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Medizinische Präventionsstrategien neben der ART

– Christian Hoffmann –

Zirkumzision

Durch die Beschneidung der männlichen Vorhaut wird das Infektionsrisiko für diverse Erreger bei ungeschütztem Geschlechtsverkehr reduziert (Übersicht: Weiss 2006). Mindestens drei große randomisierte Studien bei heterosexuellen Männern in Uganda, Kenia und Südafrika konnten dies in den letzten Jahren auch für HIV zeigen. Sie kamen zu bemerkenswert ähnlichen Ergebnissen (siehe Tabelle 12.1).

Tabelle 12.1: Große randomisierte Studien zur Zirkumzision
Ort, Referenz

n

Wesentliche Resultate

Reduktion des TR*

Kenia
(Bailey 2007)

2.784

Zwei-Jahres-HIV-Inzidenz 2.1%
(95% CI 1.2-3.0) vs 4.2% (95% CI 3.0-5.4)

53-60 %

Uganda
(Gray 2007)

4.996

Über 24 Monate HIV-Inzidenz
0,66 vs 1,33/100 Personenjahre

51-60 %

Südafrika
(Auvert 2005)

3.274

Über 18 Monate HIV-Inzidenz
0,85 vs 2,10/100 Personenjahre

60-61 %

TR = Transmissionsrisiko, teilweise unterschiedlich definiert/berechnet

Eine Metaanalyse dieser Studien ergab ein relatives Risiko von 0,44 für die Zirkumzision (Mills 2008). Die NNT (number needed to treat), also die Zahl der Behandlungen, die nötig sind, um ein Ereignis zu verhindern, lag bei 72 und war damit vergleichsweise noch günstig.

Erklärt wird die Wirkung der Zirkumzision dadurch, dass in der männlichen Vorhaut CD4-positive Langerhans-Zellen und damit primäre Zielzellen von HIV vorhanden sind. Durch die Zirkumzision sinkt auch die Häufigkeit genitaler HSV-2-Infektionen (Tobian 2008), was aber wohl nicht der Grund für den protektiven Effekt ist (Gray 2009). Es wurde geschätzt, dass allein in Afrika durch die Zirkumzision rund 2 Millionen HIV-Infektionen in den nächsten Jahren verhindert werden könnten (Williams 2006). Die WHO empfiehlt daher die Zirkumzision auch als Präventionsmaßnahme für heterosexuelle Männer. Erfreulicher Nebeneffekt: auch HPV-Infektionen werden deutlich weniger übertragen (Serwadda 2010).

Eine Zirkumzision ist allerdings nicht ohne Probleme. Chirurgische Komplikationen (Infektionen, Nachblutungen) treten in etwa 3-4 % auf (Gray 2007). Das Sexualverhalten nach Zirkumzision, ethische und logistische Probleme sind nur einige Aspekte (Lie 2006). Zu beachten ist auch, dass sich zwar das Risiko für beschnittene Männer reduziert, nicht aber für die Partnerinnen. In der randomisierten Studie in Uganda infizierten sich die Frauen der beschnittenen Männer sogar tendentiell häufiger (Waver 2008). Hauptgrund war wahrscheinlich, dass die Paare nach dem Eingriff früher als empfohlen Sex miteinander hatten. Nach dem Eingriff ist deshalb unbedingt eine mehrwöchige Karenzzeit einzuhalten.

Gibt es einen protektiven Effekt der Zirkumzision auch bei homosexuellen Männern? Wenn es ihn gibt, so ist die Datenlage im Vergleich zu heterosexuellen Männern weniger eindeutig: eine Metaanalyse von 15 sehr unterschiedlichen Studien an insgesamt 53.567 MSM (52 % mit Zirkumzision) ergab jedenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen beschnittenen und unbeschnittenen Männern (Millet 2008). Auch in einer neueren Studie blieb die Zirkumzision bei MSM ohne Effekt (Sánchez 2011). Ob sich die Effekte der Zirkumzision auf diese Patientengruppe unbeschränkt übertragen lassen, ist somit nicht geklärt.

Präventive Behandlung von HSV und anderen Erregern

Genitale Infektionen erhöhen das Risiko deutlich, sich mit HIV zu infizieren. Dies gilt vor allem für das humane Herpesvirus 2 (HSV-2). Die HIV-Viruslast steigt sowohl in Plasma als auch in Vaginalflüssigkeit, wenn eine HSV-Infektion vorliegt (LeGoff 2007). Einer Metaanalyse zufolge erhöht sich das HIV-Risiko bei HSV-2-Seropositivität – also wenn Antikörper gegen HSV-2 im Blut nachweisbar sind – für Männer um 2,7, bei Frauen um 3,1 (Freeman 2006). Ein beachtlicher Teil der HIV-Neuinfektionen ist somit auf eine begleitende HSV-Infektion zurückzuführen, die Schätzungen liegen dabei bei Frauen bei 38-69 % und 8-49 % bei Männern.

Kann man durch die medikamentöse Suppression von HSV-2 bei negativen Personen die HIV-Transmissionsrate reduzieren? HPTN 039, eine doppelblind randomisierte Phase-III-Studie, ging dieser Frage nach (Celum 2008). Insgesamt 1.871 homosexuelle Männer aus den USA und aus Peru sowie 1.380 Frauen aus Zimbabwe, Zambia und Südafrika erhielten zweimal täglich 400 mg Aciclovir oral oder Plazebo. Alle Teilnehmer waren bei Studienbeginn HIV-negativ und HSV-2-positiv. Obgleich weniger HSV-Ulzera im Verumarm beobachtet wurden, war die HIV-Inzidenz im Aciclovir-Arm mit 3,9/100 Personenjahre im Vergleich zu Plazebo (3,3/100) nicht reduziert. Die enttäuschenden Resultate wurden durch den Mwanza Trial bestätigt, der bei 821 Frauen in Tansania ebenfalls keine Reduktion fand (Watson-Jones 2008). Die Ursache dafür ist bislang unklar – Resistenzen gegen Aciclovir sind es wohl nicht (Watson-Jones 2010).

Der Ansatz, mittels einer medikamentösen HSV-Therapie mit Aciclovir HIV zu verhindern, ist nach diesen Daten somit erst einmal hinfällig. Keinen protektiven Effekt hatte übrigens auch die prophylaktische Gabe von Azithromycin, die bakterielle Geschlechtskrankheiten verhindern kann (Kaul 2004).

Lässt sich die Transmissionsrate verringern, wenn nicht die HIV-negativen, sondern die HIV-infizierten Partner mit Aciclovir behandelt werden? Eine riesige Studie an 3.408 diskordanten afrikanischen Paaren zeigte keinen Effekt auf die Transmissionsrate, trotz einer wie oben deutlich verminderten Rate an genitalen HSV-Ulcera (Celum 2010). Diese Studie zeigte allerdings als interessanten Nebeneffekt, dass es offenbar einen schwachen, aber doch messbaren Effekt von Aciclovir und seinen Derivaten auf die HI-Viruslast gibt. Er lag bei 0,25 Logstufen im Vergleich zu Plazebo und führte sogar zu einer gewissen Reduktion des HIV-Progressionsrisikos bei den unbehandelten Patienten (Lingappa 2010). Die Transmissionsrate wurde freilich auch durch die Senkung der Viruslast nicht beeinflusst. Resistenzen wurden durch Aciclovir nicht induziert (Baeten 2011). Antivirale Effekte wurden auch in zahllosen weiteren randomisierten Studien gesehen, in denen die Viruslast in Blut und zervikovaginaler Flüssigkeit durch Aciclovir oder Valaciclovir um 0,26 bis 0,53 Logstufen sank (Delany 2009, Nagot 2007, Zuckerman 2007, Baeten 2008, Dunne 2008, Paz-Bailey 2009). Möglicherweise werden neue Aciclovir-Derivate entwickelt werden können, deren antivirale Potenz bei guter Verträglichkeit hinsichtlich HIV besser ist (Vanpouille 2010).

Mikrobizide, Gleitcremes, Diaphragma

Mikrobizide sind chemische Substanzen, die, meist topisch als vaginale Gels appliziert, HIV und andere Erreger abtöten oder immobilisieren. Es werden derzeit heterogene Mechanismen untersucht. Dazu gehören inaktivierende Stoffe, die virale Strukturen zerstören, aber auch Substanzen, die das Andocken an die Zielzelle hemmen oder antiretrovirale Medikamente. Wünschenswert wären Mikrobizide, die nicht nur billig, einfach anzuwenden und nicht toxisch sind, sondern möglichst auch gegen andere Geschlechtskrankheiten aktiv sind, da diese wie oben beschrieben das Risiko für die HIV-Transmission erhöhen. Der CAPRISA-Trial (siehe unten) hat in den letzten Monaten für eine sichtbare Belebung dieses Forschungsfelds geführt.

Inaktivierende Mikrobizide: Bislang konnte kein Produkt in klinischen Studien einen überzeugenden protektiven Effekt zeigen, teilweise stieg HIV-Transmissionsrisiko sogar, wie zum Beispiel unter Nonoxynol-9 (Van Damme 2002) oder Zellulosesulfat (van Damme 2008). Auch PRO 2000, für das anfangs erst ermutigende Resultate publiziert worden worden, blieb wirkungslos (McCormack 2010). Die Anwendung von Diaphragmen und/oder Gleitcremes zusätzlich zu Kondomen hat übrigens keinen protektiven Effekt, wie eine randomisierte Studie zeigte (Padian 2007).

Antiretrovirale Mikrobizide: Einen Durchbruch in der Mikrobizid-Forschung brachten im September 2010 die Resultate des CAPRISA-Trials, in der ein 1%iges Tenofovir-Gel doppelblind an 889 HIV-negativen Frauen in Südafrika untersucht wurde (Abdool Karim 2010). Die HIV-Inzidenz wurde durch das Gel gegenüber Plazebo von 9,1 auf 5,6/100 Jahre reduziert. Bei Frauen, die das Gel regelmässig anwendeten, wurde sogar eine Reduktion des Transmissionsrisikos um 54 % erzielt. Nach diesem ersten Erfolg („proof of concept“) konzentriert man sich in der Mikrobizidforschung voll auf antiretrovirale Substanzen, darunter neben Tenofovir auch die experimentellen NNRTIs Dapivirin und MIV-150, aber auch Maraviroc und auch Raltegravir (Review: Mertenskötter 2011).

PrEP (Präexpositions-Prophylaxe)

Unter einer PrEP wird im HIV-Bereich die prophylaktische Einnahme antiretroviraler Medikamente verstanden. Diese werden analog zur Malaria-Prophylaxe bereits vor und nicht erst nach einer Exposition eingenommen. PrEP-Ansätze in Hochrisikogruppen (vor allem Sexarbeiter) werden vor allem mit Tenofovir verfolgt, teilweise auch mit Tenofovir und FTC. Allerdings sind derartige Studien nicht ohne Kritik geblieben. Auf Druck von Aktivisten und diversen Organisationen wurde in 2004 eine Studie an kambodschanischen Prostituierten gestoppt, ebenso 2005 Studien in Kamerun und Nigeria (Cohen 2004, Sing 2005). Meist wurde den beteiligten Forschern und Firmen vorgeworfen, die Aufklärung der Studienteilnehmer zu vernachlässigen und den infizierten Patienten im Anschluss an die Studie keine medizinische Versorgung zukommen zu lassen.

Ähnlich wie mit CAPRISA bei den Mikrobiziden gelang auf dem Gebiet der PrEP Ende 2010 der Durchbruch. In der iPrEx-Studie erhielten 2.499 MSM aus sechs Ländern entweder TDF+FTC oder Plazebo. Nach einem Median von 1,2 Jahren waren 36 versus 64 Infektionen aufgetreten, was eine Reduktion des Infektionsrisikos um 44 % entsprach. In der Verumgruppe etwas mehr Übelkeit und ungeplanter Gewichtsverlust, sonst keine Unterschiede. Nur in 3/34 Patienten mit einer neuen Infektion wurde Tenofovir oder FTC im Plasma gefunden. Mag man auch über den nur unvollständigen Schutz noch streiten: Auch hier ist der Wirkungsnachweis erbracht, der Damm gebrochen. Die PrEP wird nicht aufzuhalten sein. Schon angesichts der katastrophalen Zahl von 2,2 Millionen Neuinfektionen weltweit pro Jahr.

Tabelle 12.2: Große randomisierte Studien zur PrEP, Stand März 2011
Ort

n

Risikogruppe, Art der PrEP

Status, erste Ergebnisse

Thailand

2.400

IDU: Tenofovir

Voll rekrutiert, 2012

Afrika, Partners PrEP Studie

4.758

Diskordante Paare: Tenofovir, Tenofovir+FTC

Voll rekrutiert, 2012

Afrika, FEM PrEP

3.900

Frauen: Tenofovir+FTC

49 % rekrutiert, 2013

Afrika,  VOICE/ MTN 003

5.000

Frauen: Tenofovir, Tenofovir+FTC, vaginales Tenofovir-Gel

65 % rekrutiert, 2013

Ärzte werden sich also auf Fragen nach PrEP einstellen müssen. Dabei ist noch vieles ungeklärt und wird auch durch die obigen Studien nicht beantwortet werden. Nach welchem Modus soll wer eigentlich wann, wie oft und nicht zuletzt auf wessen Kosten zukünftig eine PrEP erhalten? Wer soll die PrEP verteilen (Ambulanzen, Ärzte, Apotheken?), wie bekommen Risikogruppen besseren Zugang? Was ist mit der Sicherheit bei Schwangeren, Adoleszenten, bei Hepatitis B? Der Langzeitverträglichkeit? Es gibt inzwischen Hinweise dafür, dass Tenofovir als PrEP die Knochendichte signifikant mindert (Liu 2011, Mulligan 2011). Was ist mit der Resistenzentwicklung (bei nicht bekannter HIV-Infektion)? Sinkt der Kondomgebrauch, ändert sich das Sexualverhalten? Werden PrEP-Medikamente zukünftig auf dem Schwarzmarkt gehandelt (und von Patienten nicht mehr regelmäßig eingenommen)? Dies sind nur einige Aspekte, die zu bedenken sind. In der Schweiz hat man hierfür eine Kommission gegründet, die sich diesen Fragen schon widmet, noch bevor der Nutzen der PrEP wissenschaftlich erwiesen ist.

Fazit: Angesichts der weltweit weiterhin dramatischen Ansteckungszahlen muss die Prävention neue Wege gehen. Die sture Propagierung von Safer Sex allein reicht nicht. Unter den medizinischen Ansätzen ist die antiretrovirale Therapie die derzeit effektivste Strategie. Das EKAF-Papier wird weiter Wellen schlagen. Auch Mikrobizide und PrEP werden, ob man nun will oder nicht, die HIV-Prävention nachhaltig verändern. Patienten werden danach fragen.

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Eingeordnet unter 6.12. Prävention, Compliance, Kosten, Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART)

6.12. Prävention, Compliance, Kosten

– Christian Hoffmann –

Im Folgenden werden einige Aspekte der antiretroviralen Therapie diskutiert, die in den bisherigen Kapiteln nur am Rande zur Sprache gekommen sind.

Prävention

Rund 30 Jahre nach der Erstbeschreibung von AIDS liegt eine prophylaktische Impfung in weiter Ferne. Erst 2007 wurden zwei mit großen Erwartungen gestartete Impfstudien vorzeitig beendet. Es scheint sicher: Eine Impfung, die die HIV-Infektion wirksam verhindert, wird nicht in den nächsten zehn Jahren kommen, daran wird auch der sehr moderate, wenngleich auch überraschende Erfolg der RV144-Impfstudie nichts ändern (Rerks-Ngarm 2009, siehe auch das Kapitel Präventive Impfung). Nach Meinung vieler Experten gibt es derzeit keinen einzigen, wirklichen Erfolg versprechenden Vakzine-Kandidaten (Desrosiers 2008, Nathanson 2008). Viele fordern inzwischen, sich darauf einzustellen, dass eine Impfung möglicherweise nie kommen wird. Sie gebetsmühlenartig zu fordern oder gar Zeitpläne aufzustellen, führt jedenfalls nicht weiter. Dies gelte auch für große Impfstudien, wie sie in der Vergangenheit gemacht worden wären. Diese wären sogar kontraproduktiv und würden potentielle Geldgeber sowie die Community ermüden.

Aus diesen Gründen wird die Prävention auch in den kommenden Jahren das zentrale Instrument bleiben, um die HIV-Epidemie einzudämmen. Es ist allerdings festzuhalten, dass die bisherigen Präventionsstrategien, die sich auf die ABC-Regeln (abstinence, be faithful, condom use) fokussieren, stetig an ihre Grenzen stoßen: Im Jahr 2009 gab es laut UNAIDS weltweit etwa 2,2 Millionen Neuinfektionen. Aus nahezu jeder größeren Stadt in den USA oder Europa werden Syphilis-Endemien unter HIV-Infizierten gemeldet. In Deutschland steigt die Zahl der Neuinfektionen unter homosexuellen Männern seit 2001 beinahe kontinuierlich.

Mag auch ein Teil des Anstiegs auf ein verbessertes Test- und Meldeverhalten zurückzuführen – mit Werbespots oder Aufklärungsbroschüren kommt man allein nicht weiter. Gerade die Hochrisiko-Gruppen werden nicht erreicht. Prävention bleibt ein mühsames Geschäft. Erfolge sind oft nicht direkt sichtbar, Geld verdienen lässt sich auch nicht. Sexualverhalten ist nicht so ohne weiteres modifizierbar.

Die Präventionsmedizin geht bei der HIV-Infektion längst neue, mitunter auch ungewöhnliche Wege, um die entscheidenden Zielgruppen besser zu erreichen. Begriffe wie Serosorting, Seropositioning, Dipping oder Strategic Positioning (eine Übersicht: http://www.aids.ch/d/information/pdf/SAN_2_08_D.pdf) machen deutlich, dass man gelernt hat, sich der Realität zu stellen: dass Menschen Sex haben und vielen die ABC-Regel herzlich egal ist. Zum Serosorting, also der bewussten Auswahl des Sexualpartners nach dessen HIV-Serostatus, gibt es bereits Studien, die auf einen präventiven Effekt hinweisen (Morin 2008).

Im Folgenden sollen jedoch vor allem die medizinischen Präventionsstrategien diskutiert werden. Hier hat es in 2010 vor allem hinsichtlich der PrEP und der Mikrobizide bahnbrechende neue Erkenntnisse gegeben, die die HIV-Prävention nachhaltig verändern werden.

ART und Prävention

Die antiretrovirale Therapie ist ein wichtiger Beitrag zur Prävention, vielleicht sogar der wichtigste (Hosseinipour 2002). Dazu die Studien:

  • Bei 415 HIV-diskordanten Paaren in Uganda, in der über 30 Monate lang 90 Neuinfektionen diagnostiziert wurden, gab es keine einzige Infektion durch infizierte Partner mit einer Viruslast unterhalb von 1.500 Kopien/ml. Mit jeder Logstufe erhöhte sich das Infektionsrisiko um den Faktor 2,45 (Quinn 2000).
  • In einer thailändischen Studie an 493 diskordanten Paaren lag der Faktor bei 1,81. Es wurde keine einzige Infektion unterhalb von 1.094 Kopien/ml beobachtet (Tovanabutra 2002).
  • In einer Studie aus Spanien an 393 heterosexuellen, HIV-diskordanten Paaren kam es zwischen 1991 und 2003 zu einer Transmissionsrate von 8,6 %. Standen die infizierten Partner unter ART, wurde keine Infektion beobachtet.
  • Unter 534 MSM in San Francisco sank die Infektiosität, gemessen an der Transmissionswahrscheinlichkeit pro Partnerschaft, zwischen 1994 und 1998 um ca. 60 % (Porco 2004). Die HIV-Inzidenz sank dabei trotz einer berichteten höheren Zahl von Partnern und Risikokontakten und obwohl längst nicht alle HIV-infizierten Männer antiretroviral therapiert worden waren.
  • In einer spanischen Studie kam es bei 62 HIV-diskordanten Paaren (22 HIV-infizierte Frauen, 40 HIV-infizierte Männer, alle antiretroviral behandelt) auf natürlichem Wege zu 76 Schwangerschaften. Keine einzige HIV-Infektion des nicht infizierten Partners wurde beobachtet (Barreiro 2006).

Die oben genannten klinischen Studien zeigen somit eindeutig: Je niedriger die Viruslast im Plasma, desto geringer ist die Infektiosität des Patienten. In einer aktuellen Metaanalyse von 11 Kohorten mit 5.021 heterosexuellen Paaren (und 461 HIV-Transmissionsereignissen) lag die Transmissionsrate bei Patienten unter ART bei 0,46 pro 100 Personenjahre (5 Ereignisse). Unterhalb von 400 Kopien/ml wurde keine einzige Übertragung gesehen (Attia 2009).

Alle testen und sofort behandeln?

Ende 2008 sorgte ein statistisches Paper für Diskussionen: Eine Forschergruppe um WHO-Direktor Kevin De Cock rechnete vor, wie der weltweiten HIV-Epidemie zumindest theoretisch wirksam Einhalt geboten, ja wie HIV sogar eliminiert werden könnte (Granich 2008). Man konzentrierte sich dabei ganz auf den präventiven Effekt antiretroviraler Therapien. Verglichen wurde dafür die jetzige Praxis, eine ART nur bei symptomatischen Patienten bzw. erst ab bestimmten CD4-Zellen zu beginnen, mit einer theoretischen Strategie, die ebenso simpel wie utopisch erscheint: Jeder Mensch wird im Schnitt einmal im Jahr auf HIV getestet und, sofern er positiv ist, sofort antiretroviral behandelt, und zwar unabhängig von CD4-Zellen oder Viruslast. Zugrunde gelegt wurden Populations-Daten aus Südafrika, wo inzwischen rund 17 % der erwachsenen Bevölkerung HIV-infiziert sind, sowie Adhärenz- bzw. Therapieerfolgs-Daten aus Malawi. Weitere Bedingungen des Rechenmodells, auf das an dieser Stelle nicht detailliert eingegangen werden kann: Die Infektiosität behandelter gegenüber unbehandelten Patienten wurde auf 1 % geschätzt. Entscheidend für die Berechnungen war die Fall-Reproduktions-Zahl, die sogenannte R0 – die Zahl weiterer Neuinfektionen, die durch eine Infektion verursacht werden. Die banale Annahme dazu: um eine Reduktion der Inzidenz und langfristig eine Elimination von HIV zu erreichen, ist dauerhaft eine R0 von < 1 erforderlich. Als Elimination wurde eine Inzidenz von weniger als ein neuer Fall auf 1000 Personenjahre definiert.

Zu den wesentlichen Resultaten: Aktuell führt jede unbehandelte HIV-infizierte Person im Laufe ihres Lebens zu 7 weiteren HIV-Infektionen (R0 = 7). Bei einer regelmäßigen Testung aller Menschen und einem Therapiebeginn ab 200 CD4-Zellen/µl ließe sich R0 auf 4 reduzieren, bei 350 CD4-Zellen/µl sogar auf 3. Eine Reduktion von R0 auf unter 1 wäre so allerdings in keinem Fall möglich, eine Eindämmung der Epidemie durch ART alleine bliebe utopisch. Das ändert sich jedoch bei regelmäßiger Testung und einer Sofortbehandlung aller als positiv getesteten Personen – dadurch würde sich eine Elimination dagegen selbst in einem so schwer betroffenen Land wie Südafrika schon bis 2020, also innerhalb eines Jahrzehnts, erreichen lassen. Verglichen mit der heutigen Praxis, erst bei bestimmten CD4-Zellen mit einer ART zu beginnen, ließe sich durch die Sofortbehandlung die Zahl der AIDS-Toten bis zum Jahr 2050 halbieren. Kostenberechnungen ergaben, dass sich etwa ab 2032 eine solche – anfangs natürlich noch deutlich teurere – Strategie sogar auch finanziell zu lohnen begänne.

Das Echo auf die WHO-Veröffentlichung war natürlich geteilt und reichte von „provokativ“ (Cohen 2008) bis hin zu „extrem radikal“ (Garnett 2008). Kritiker gaben die Risiken zu bedenken, die von ethischen (fehlende Akzeptanz, eingeschränkte Autonomie der Menschen, verändertes Sexualverhalten), medizinischen (Compliance-Probleme, Gefahr von Resistenzen, Nebenwirkungen und Über-Behandlungen) bis hin zu finanziellen Bedenken reichten (Südafrika müsste mindestens dreimal so viele Mittel aufwenden wie heute).

Nun sind derartige Berechnungen ja nicht ganz neu. Andere Gruppen kamen in der Vergangenheit durchaus zu ähnlichen Ergebnissen (Velasco-Hernandez 20002, Montaner 2006). Neu ist allerdings, dass die heutigen antiretroviralen Therapien besser verträglich und potentiell besser geeignet wären für solche Programme als noch vor wenigen Jahren. Zudem reift die Erkenntnis, dass die derzeitigen Präventionsmaßnahmen nur mühsam verbessert werden können und weder Impfung noch Mikrobizide mittelfristig zur Verfügung stehen werden. Derzeit wissen etwa 80 % aller Menschen mit HIV in SubSahara-Afrika nichts von ihrer Infektion. Mehr als 90 % wissen nicht, ob der eigene Partner infiziert ist – ein Riesenpotential für eine weitere Ausbreitung der Epidemie.

So mögen diese Zahlenspiele auf den ersten Blick unrealistisch erscheinen. Dennoch, trotz aller Einwände, gleich ob methodischer, ethischer, finanzieller oder logistischer Art: Angesichts einer Zahl von 2,2 Millionen Neuinfektionen pro Jahr, von der nicht anzunehmen ist, dass sie in der Zukunft entscheidend abfallen wird, aber auch in Anbetracht des großen Scheiterns vieler Impf- und Präventionsstudien, ist eines deutlich geworden: Die antiretrovirale Therapie ist zu einer der wichtigsten Säulen in der Präventionsarbeit geworden. Der jetzt von der WHO eingeschlagene Gedankenweg muss weiter gegangen, neue, ungewöhnliche Strategien müssen entwickelt werden. Mehr Therapie unter die Leute zu bringen kann wohl in jedem Fall nicht schaden – schon mit Blick auf die geschätzt 6.7 Millionen Menschen weltweit, die Ende 2007 dringend eine ART gebraucht hätten und sie nicht bekamen.

ART und die Viruslast in anderen Körperflüssigkeiten

Aber gehen Viruslast im Plasma und Viruslast in anderen Körperflüssigkeiten parallel? Auch dazu ein paar Studien:

  • In einer italienischen Studie sank die Viruslast unter PI-haltiger ART um mehrere Logstufen sowohl im Plasma als auch Sperma (Liuzzi 1999).
  • In einer Schweizer Studie von 114 antiretroviral behandelten Männern mit einer Plasmavirämie unter 400 Kopien/ml war nur bei 2 (2 %) eine isolierte Viruslast im Sperma nachweisbar, verglichen mit 67 % in unbehandelten Kontrollen.
  • Bei 205 HIV-infizierten Frauen mit einer Plasmavirämie unter 400, 400-9.999 und über 10.000 Kopien/ml lagen die Raten detektierbarer HIV-1 RNA im Genitaltrakt bei 3, 17 und 48 % (Cu-Uvin 2000). Bei sieben ART-naiven Frauen sank die Viruslast um 0,7-2,1 Logstufen innerhalb der ersten 14 Tage ART. Ähnliches wurde bei 11 brasilianischen Frauen beobachtet (Vettore 2006).
  • Bei 290 Frauen mit einer Plasmavirämie unter 500 Kopien/ml hatten 44 (15 %) eine detektierbare HIV-1 RNA in cervicalen Abstrichen (Neely 2007). Im Vergleich zu PI-haltiger ART war das Risiko unter NNRTIs zweifach erhöht.
  • In einer Studie von 34 Frauen mit einer Plasmavirämie von unter 80 Kopien/ml unter ART über mindestens 6 Monate wurde im Verlauf nur bei einer Frau eine Viruslast von über 80 Kopien/ml in der cervicovaginalen Flüssigkeit (CVF) festgestellt, verglichen mit 7 Rebounds im Plasma (Kwara 2008).
  • Bei 122 Proben cervicovaginaler Lavage korrelierte die Viruslast in der Lavage eng mit der Plasma-Viruslast (Fiore 2003). Allerdings wurden in 25 % der Fälle trotz nicht nachweisbarer Plasmavirämie Viren in der Lavage nachgewiesen.
  • In einer Studie an 233 homosexuellen Männern (Untersuchungszeitraum 1996-1997) wurden unter ART deutlich niedrigere Virusmengen in anorektalen Abstrichpräparaten gefunden. Bei den Patienten mit weniger als 50 Kopien/ml im Plasma wurde bei einem Patienten (1/54, 2 %) HIV-1-RNA in anorektalen Abstrichen detektiert, allerdings bei immerhin 14/50 (28 %) HIV-1-DNA.
  • Bei 225 Proben-Paaren von Männern mit einer Plasmaviruslast unter ART unter 40 Kopien/ml wurde bei 7 (3 %) eine isolierte Viruslast im Sperma nachgewiesen (Marcelin 2009). Die 7 Patienten waren alle länger unter ART, die zudem auch aus Substanzen bestand, die im Sperma nachgewiesen werden.
  • In 25 prospektiv beobachteten, kanadischen Patienten unter ART wurde eine isolierte Viruslast im Sperma in 19 von 116 (14 %) Proben nachgewiesen (Sheth 2009). Auch in dieser Studie bestand keine Assoziation zu der Konzentration der Medikamente in der Spermaflüssigkeit.

Fazit: In den meisten Fällen verhalten sich Viruslast in Plasma und Viruslast in Körperflüssigkeiten parallel. Wenn die Viruslast im Plasma sinkt, tut sie das sehr rasch auch in Sperma oder Vaginalflüssigkeit. Unter der Nachweisgrenze im Plasma bedeutet deshalb meist auch unter der Nachweisgrenze in anderen Körperflüssigkeiten. Allerdings gibt es offensichtlich durchaus Ausnahmen. Die Wahrscheinlichkeiten dafür lagen in den obigen Studien zwischen 1 und 14 %. Wenngleich es Hinweise dafür gibt, dass es sich zum Beispiel bei den im Sperma nachgewiesenen Viren nicht um vollständige, tatsächlich infektiöse Viren handelt (Nunnari 2002), ist es somit also nicht ausgeschlossen, dass ein Patient auch unter ansonsten suffizienter ART potentiell infektiös bleibt.

In Zusammenschau mit den klinischen Daten scheint eine Übertragung bei niedriger Viruslast aber sehr unwahrscheinlich. Bislang gibt es nur wenige publizierte Fälle, in denen es trotz wirksamer ART zu einer Transmission kam (Stürmer 2008). Diese anekdotischen Fälle zeigen ohne Zweifel, dass es ein Restrisiko gibt. Die entscheidende Frage ist allerdings, wie dieses Restrisiko beurteilt wird.

Das EKAF-Papier

Im Januar 2008 wurde von der Eidgenössischen Kommission für AIDS-Fragen (EKAF) ein Papier veröffentlicht, dessen Brisanz schon im Titel erkennbar war: „HIV-infizierte Menschen ohne andere STD sind unter wirksamer antiretroviraler Therapie sexuell nicht infektiös“. Das Manuskript findet sich unter: http://www.saez.ch/pdf_d/2008/2008-05/2008-05-089.PDF

Die EKAF stellte dabei fest, dass eine HIV-infizierte Person das Virus nicht weiter gibt, wenn die folgenden drei Bedingungen erfüllt sind:

1. Die ART wird eingehalten und durch den behandelnden Arzt überwacht

2. Die Viruslast liegt seit mindestens sechs Monaten unter der Nachweisgrenze

3. Es bestehen keine Infektionen mit anderen sexuell übertragbaren Erregern

Es liegt auf der Hand, dass dieses Statement hohe Wellen geschlagen hat. Kritiker befürchten, dass diese Veröffentlichung trotz ihrer Differenzierungen als Entwarnung missverstanden wird und dadurch Menschen sich oder ihren Partner dem Risiko einer HIV-Infektion aussetzen.

Die Datenlage sei nicht ausreichend, insbesondere für das Risiko bei analen Sexualkontakten, so die Kritik. Die Infektionswahrscheinlichkeit sei zwar sicher unter 1:100.000, aber eben auch nicht 0 (Wilson 2009). Den präventiven Effekten der antiretroviralen Therapie könnte zudem eine erhöhte Risikobereitschaft der Betroffenen entgegenstehen. In mathematischen Modellen wurde errechnet, dass schon ein um 10 % erhöhtes Risikoverhalten die ART-Effekte wieder „wettmachen“ dürfte (Blower 2001, Law 2001). Eine Metaanalyse kam allerdings zu dem Schluss, dass ART die Risikobereitschaft der Patienten nicht erhöht, selbst wenn die Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt (Crepaz 2004).

HIV-Ärzte müssen sich auf die durch das EKAF-Papier losgetretene Diskussion einstellen. Die Patienten stellen mehr denn je Fragen: muss ich wirklich lebenslang ein Kondom benutzen? Man tut gut daran, in dieser Frage differenziert und individuell zu beraten. Vieles hängt auch vom nicht-infizierten Partner ab, er sollte auf keinen Fall unter Druck gesetzt werden. Die Informationen können andererseits sehr entlastend und erleichternd für viele Patienten und ihre Partner sein. Auch könnte das EKAF-Papier Hochrisiko-Patienten motivieren, sich endlich antiretroviral behandeln zu lassen (was möglicherweise deutlich mehr Infektionen verhindert, als durch die allgemeine „Entwarnung“ riskiert würden).

Allerdings ist immer wieder zu betonen, dass sich das EKAF-Statement auf stabile Beziehungen beschränkt. Gerade bei Gelegenheitskontakten ist weiterhin Safer Sex anzuraten, auch um andere sexuell übertragbare Infektionen zu verhindern.

Medizinische Präventionsstrategien neben der ART

Zirkumzision

Durch die Beschneidung der männlichen Vorhaut wird das Infektionsrisiko für diverse Erreger bei ungeschütztem Geschlechtsverkehr reduziert (Übersicht: Weiss 2006). Mindestens drei große randomisierte Studien bei heterosexuellen Männern in Uganda, Kenia und Südafrika konnten dies in den letzten Jahren auch für HIV zeigen. Sie kamen zu bemerkenswert ähnlichen Ergebnissen (siehe Tabelle 12.1).

Tabelle 12.1: Große randomisierte Studien zur Zirkumzision
Ort, Referenz

n

Wesentliche Resultate

Reduktion des TR*

Kenia
(Bailey 2007)

2.784

Zwei-Jahres-HIV-Inzidenz 2.1%
(95% CI 1.2-3.0) vs 4.2% (95% CI 3.0-5.4)

53-60 %

Uganda
(Gray 2007)

4.996

Über 24 Monate HIV-Inzidenz
0,66 vs 1,33/100 Personenjahre

51-60 %

Südafrika
(Auvert 2005)

3.274

Über 18 Monate HIV-Inzidenz
0,85 vs 2,10/100 Personenjahre

60-61 %

TR = Transmissionsrisiko, teilweise unterschiedlich definiert/berechnet

Eine Metaanalyse dieser Studien ergab ein relatives Risiko von 0,44 für die Zirkumzision (Mills 2008). Die NNT (number needed to treat), also die Zahl der Behandlungen, die nötig sind, um ein Ereignis zu verhindern, lag bei 72 und war damit vergleichsweise noch günstig.

Erklärt wird die Wirkung der Zirkumzision dadurch, dass in der männlichen Vorhaut CD4-positive Langerhans-Zellen und damit primäre Zielzellen von HIV vorhanden sind. Durch die Zirkumzision sinkt auch die Häufigkeit genitaler HSV-2-Infektionen (Tobian 2008), was aber wohl nicht der Grund für den protektiven Effekt ist (Gray 2009). Es wurde geschätzt, dass allein in Afrika durch die Zirkumzision rund 2 Millionen HIV-Infektionen in den nächsten Jahren verhindert werden könnten (Williams 2006). Die WHO empfiehlt daher die Zirkumzision auch als Präventionsmaßnahme für heterosexuelle Männer. Erfreulicher Nebeneffekt: auch HPV-Infektionen werden deutlich weniger übertragen (Serwadda 2010).

Eine Zirkumzision ist allerdings nicht ohne Probleme. Chirurgische Komplikationen (Infektionen, Nachblutungen) treten in etwa 3-4 % auf (Gray 2007). Das Sexualverhalten nach Zirkumzision, ethische und logistische Probleme sind nur einige Aspekte (Lie 2006). Zu beachten ist auch, dass sich zwar das Risiko für beschnittene Männer reduziert, nicht aber für die Partnerinnen. In der randomisierten Studie in Uganda infizierten sich die Frauen der beschnittenen Männer sogar tendentiell häufiger (Waver 2008). Hauptgrund war wahrscheinlich, dass die Paare nach dem Eingriff früher als empfohlen Sex miteinander hatten. Nach dem Eingriff ist deshalb unbedingt eine mehrwöchige Karenzzeit einzuhalten.

Gibt es einen protektiven Effekt der Zirkumzision auch bei homosexuellen Männern? Wenn es ihn gibt, so ist die Datenlage im Vergleich zu heterosexuellen Männern weniger eindeutig: eine Metaanalyse von 15 sehr unterschiedlichen Studien an insgesamt 53.567 MSM (52 % mit Zirkumzision) ergab jedenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen beschnittenen und unbeschnittenen Männern (Millet 2008). Auch in einer neueren Studie blieb die Zirkumzision bei MSM ohne Effekt (Sánchez 2011). Ob sich die Effekte der Zirkumzision auf diese Patientengruppe unbeschränkt übertragen lassen, ist somit nicht geklärt.

Präventive Behandlung von HSV und anderen Erregern

Genitale Infektionen erhöhen das Risiko deutlich, sich mit HIV zu infizieren. Dies gilt vor allem für das humane Herpesvirus 2 (HSV-2). Die HIV-Viruslast steigt sowohl in Plasma als auch in Vaginalflüssigkeit, wenn eine HSV-Infektion vorliegt (LeGoff 2007). Einer Metaanalyse zufolge erhöht sich das HIV-Risiko bei HSV-2-Seropositivität – also wenn Antikörper gegen HSV-2 im Blut nachweisbar sind – für Männer um 2,7, bei Frauen um 3,1 (Freeman 2006). Ein beachtlicher Teil der HIV-Neuinfektionen ist somit auf eine begleitende HSV-Infektion zurückzuführen, die Schätzungen liegen dabei bei Frauen bei 38-69 % und 8-49 % bei Männern.

Kann man durch die medikamentöse Suppression von HSV-2 bei negativen Personen die HIV-Transmissionsrate reduzieren? HPTN 039, eine doppelblind randomisierte Phase-III-Studie, ging dieser Frage nach (Celum 2008). Insgesamt 1.871 homosexuelle Männer aus den USA und aus Peru sowie 1.380 Frauen aus Zimbabwe, Zambia und Südafrika erhielten zweimal täglich 400 mg Aciclovir oral oder Plazebo. Alle Teilnehmer waren bei Studienbeginn HIV-negativ und HSV-2-positiv. Obgleich weniger HSV-Ulzera im Verumarm beobachtet wurden, war die HIV-Inzidenz im Aciclovir-Arm mit 3,9/100 Personenjahre im Vergleich zu Plazebo (3,3/100) nicht reduziert. Die enttäuschenden Resultate wurden durch den Mwanza Trial bestätigt, der bei 821 Frauen in Tansania ebenfalls keine Reduktion fand (Watson-Jones 2008). Die Ursache dafür ist bislang unklar – Resistenzen gegen Aciclovir sind es wohl nicht (Watson-Jones 2010).

Der Ansatz, mittels einer medikamentösen HSV-Therapie mit Aciclovir HIV zu verhindern, ist nach diesen Daten somit erst einmal hinfällig. Keinen protektiven Effekt hatte übrigens auch die prophylaktische Gabe von Azithromycin, die bakterielle Geschlechtskrankheiten verhindern kann (Kaul 2004).

Lässt sich die Transmissionsrate verringern, wenn nicht die HIV-negativen, sondern die HIV-infizierten Partner mit Aciclovir behandelt werden? Eine riesige Studie an 3.408 diskordanten afrikanischen Paaren zeigte keinen Effekt auf die Transmissionsrate, trotz einer wie oben deutlich verminderten Rate an genitalen HSV-Ulcera (Celum 2010). Diese Studie zeigte allerdings als interessanten Nebeneffekt, dass es offenbar einen schwachen, aber doch messbaren Effekt von Aciclovir und seinen Derivaten auf die HI-Viruslast gibt. Er lag bei 0,25 Logstufen im Vergleich zu Plazebo und führte sogar zu einer gewissen Reduktion des HIV-Progressionsrisikos bei den unbehandelten Patienten (Lingappa 2010). Die Transmissionsrate wurde freilich auch durch die Senkung der Viruslast nicht beeinflusst. Resistenzen wurden durch Aciclovir nicht induziert (Baeten 2011). Antivirale Effekte wurden auch in zahllosen weiteren randomisierten Studien gesehen, in denen die Viruslast in Blut und zervikovaginaler Flüssigkeit durch Aciclovir oder Valaciclovir um 0,26 bis 0,53 Logstufen sank (Delany 2009, Nagot 2007, Zuckerman 2007, Baeten 2008, Dunne 2008, Paz-Bailey 2009). Möglicherweise werden neue Aciclovir-Derivate entwickelt werden können, deren antivirale Potenz bei guter Verträglichkeit hinsichtlich HIV besser ist (Vanpouille 2010).

Mikrobizide, Gleitcremes, Diaphragma

Mikrobizide sind chemische Substanzen, die, meist topisch als vaginale Gels appliziert, HIV und andere Erreger abtöten oder immobilisieren. Es werden derzeit heterogene Mechanismen untersucht. Dazu gehören inaktivierende Stoffe, die virale Strukturen zerstören, aber auch Substanzen, die das Andocken an die Zielzelle hemmen oder antiretrovirale Medikamente. Wünschenswert wären Mikrobizide, die nicht nur billig, einfach anzuwenden und nicht toxisch sind, sondern möglichst auch gegen andere Geschlechtskrankheiten aktiv sind, da diese wie oben beschrieben das Risiko für die HIV-Transmission erhöhen. Der CAPRISA-Trial (siehe unten) hat in den letzten Monaten für eine sichtbare Belebung dieses Forschungsfelds geführt.

Inaktivierende Mikrobizide: Bislang konnte kein Produkt in klinischen Studien einen überzeugenden protektiven Effekt zeigen, teilweise stieg HIV-Transmissionsrisiko sogar, wie zum Beispiel unter Nonoxynol-9 (Van Damme 2002) oder Zellulosesulfat (van Damme 2008). Auch PRO 2000, für das anfangs erst ermutigende Resultate publiziert worden worden, blieb wirkungslos (McCormack 2010). Die Anwendung von Diaphragmen und/oder Gleitcremes zusätzlich zu Kondomen hat übrigens keinen protektiven Effekt, wie eine randomisierte Studie zeigte (Padian 2007).

Antiretrovirale Mikrobizide: Einen Durchbruch in der Mikrobizid-Forschung brachten im September 2010 die Resultate des CAPRISA-Trials, in der ein 1%iges Tenofovir-Gel doppelblind an 889 HIV-negativen Frauen in Südafrika untersucht wurde (Abdool Karim 2010). Die HIV-Inzidenz wurde durch das Gel gegenüber Plazebo von 9,1 auf 5,6/100 Jahre reduziert. Bei Frauen, die das Gel regelmässig anwendeten, wurde sogar eine Reduktion des Transmissionsrisikos um 54 % erzielt. Nach diesem ersten Erfolg („proof of concept“) konzentriert man sich in der Mikrobizidforschung voll auf antiretrovirale Substanzen, darunter neben Tenofovir auch die experimentellen NNRTIs Dapivirin und MIV-150, aber auch Maraviroc und auch Raltegravir (Review: Mertenskötter 2011).

PrEP (Präexpositions-Prophylaxe)

Unter einer PrEP wird im HIV-Bereich die prophylaktische Einnahme antiretroviraler Medikamente verstanden. Diese werden analog zur Malaria-Prophylaxe bereits vor und nicht erst nach einer Exposition eingenommen. PrEP-Ansätze in Hochrisikogruppen (vor allem Sexarbeiter) werden vor allem mit Tenofovir verfolgt, teilweise auch mit Tenofovir und FTC. Allerdings sind derartige Studien nicht ohne Kritik geblieben. Auf Druck von Aktivisten und diversen Organisationen wurde in 2004 eine Studie an kambodschanischen Prostituierten gestoppt, ebenso 2005 Studien in Kamerun und Nigeria (Cohen 2004, Sing 2005). Meist wurde den beteiligten Forschern und Firmen vorgeworfen, die Aufklärung der Studienteilnehmer zu vernachlässigen und den infizierten Patienten im Anschluss an die Studie keine medizinische Versorgung zukommen zu lassen.

Ähnlich wie mit CAPRISA bei den Mikrobiziden gelang auf dem Gebiet der PrEP Ende 2010 der Durchbruch. In der iPrEx-Studie erhielten 2.499 MSM aus sechs Ländern entweder TDF+FTC oder Plazebo. Nach einem Median von 1,2 Jahren waren 36 versus 64 Infektionen aufgetreten, was eine Reduktion des Infektionsrisikos um 44 % entsprach. In der Verumgruppe etwas mehr Übelkeit und ungeplanter Gewichtsverlust, sonst keine Unterschiede. Nur in 3/34 Patienten mit einer neuen Infektion wurde Tenofovir oder FTC im Plasma gefunden. Mag man auch über den nur unvollständigen Schutz noch streiten: Auch hier ist der Wirkungsnachweis erbracht, der Damm gebrochen. Die PrEP wird nicht aufzuhalten sein. Schon angesichts der katastrophalen Zahl von 2,2 Millionen Neuinfektionen weltweit pro Jahr.

Tabelle 12.2: Große randomisierte Studien zur PrEP, Stand März 2011
Ort

n

Risikogruppe, Art der PrEP

Status, erste Ergebnisse

Thailand

2.400

IDU: Tenofovir

Voll rekrutiert, 2012

Afrika, Partners PrEP Studie

4.758

Diskordante Paare: Tenofovir, Tenofovir+FTC

Voll rekrutiert, 2012

Afrika, FEM PrEP

3.900

Frauen: Tenofovir+FTC

49 % rekrutiert, 2013

Afrika,  VOICE/ MTN 003

5.000

Frauen: Tenofovir, Tenofovir+FTC, vaginales Tenofovir-Gel

65 % rekrutiert, 2013

Ärzte werden sich also auf Fragen nach PrEP einstellen müssen. Dabei ist noch vieles ungeklärt und wird auch durch die obigen Studien nicht beantwortet werden. Nach welchem Modus soll wer eigentlich wann, wie oft und nicht zuletzt auf wessen Kosten zukünftig eine PrEP erhalten? Wer soll die PrEP verteilen (Ambulanzen, Ärzte, Apotheken?), wie bekommen Risikogruppen besseren Zugang? Was ist mit der Sicherheit bei Schwangeren, Adoleszenten, bei Hepatitis B? Der Langzeitverträglichkeit? Es gibt inzwischen Hinweise dafür, dass Tenofovir als PrEP die Knochendichte signifikant mindert (Liu 2011, Mulligan 2011). Was ist mit der Resistenzentwicklung (bei nicht bekannter HIV-Infektion)? Sinkt der Kondomgebrauch, ändert sich das Sexualverhalten? Werden PrEP-Medikamente zukünftig auf dem Schwarzmarkt gehandelt (und von Patienten nicht mehr regelmäßig eingenommen)? Dies sind nur einige Aspekte, die zu bedenken sind. In der Schweiz hat man hierfür eine Kommission gegründet, die sich diesen Fragen schon widmet, noch bevor der Nutzen der PrEP wissenschaftlich erwiesen ist.

Fazit: Angesichts der weltweit weiterhin dramatischen Ansteckungszahlen muss die Prävention neue Wege gehen. Die sture Propagierung von Safer Sex allein reicht nicht. Unter den medizinischen Ansätzen ist die antiretrovirale Therapie die derzeit effektivste Strategie. Das EKAF-Papier wird weiter Wellen schlagen. Auch Mikrobizide und PrEP werden, ob man nun will oder nicht, die HIV-Prävention nachhaltig verändern. Patienten werden danach fragen.

Compliance

Die Compliance ist die Achillesferse der antiretroviralen Therapie – eine schlechte Compliance ist ein wesentlicher, wahrscheinlich sogar der wichtigste Faktor für die Resistenzentwicklung und damit für das Therapieversagen (Review: Turner 2002). Durch eine nur partielle Virussuppression und die gleichzeitig vorhandenen, aber insuffizienten Medikamentenspiegel werden Resistenzen geradezu gezüchtet. Keine Frage – die ART muss konsequent eingenommen werden. Ganz oder gar nicht: Im Hinblick auf die Resistenzbildung ist es immer noch besser, keine Therapie zu nehmen. Die Einnahme von entweder mehr als 90 % oder weniger als 69 % der Pillen war mit einem reduzierten Resistenzrisiko verbunden (Sethi 2003). Unter Compliance versteht man das Einwilligen und Akzeptieren einer Therapie durch den Patienten. Mitte der 90er Jahre wehte aus dem angloamerikanischen Sprachraum der Begriff „Adherence“ herüber. Seither wird auch hierzulande, politisch korrekt, mehr vom Begriff der Adhärenz gesprochen. Dieser Begriff meint die Einhaltung der gemeinsam von Arzt und Patient erarbeiteten Vorgaben und soll den Aspekt hervorheben, dass nicht nur der Patient am Therapieversagen schuld ist. Adhärenz beinhaltet sämtliche Faktoren, die eine „Therapietreue“ beeinflussen, im Sinne einer „Akzeptierbarkeit“. Welchen Begriff man auch immer anwendet: der Duden kennt keinen der beiden Begriffe, weder Compliance noch Adhärenz, aber Tatsache bleiben drei Dinge:

  1. Wenn man Pillen unregelmässig nimmt, gerät der Therapieerfolg in Gefahr
  2. Ärzte überschätzen grundsätzlich die Compliance ihrer Patienten
  3. Je komplexer die Therapie, umso schlechter die Compliance

„Risikopatienten“ für eine schlechte Compliance sind nicht nur Drogenkonsumenten, Alkoholkranke oder Patienten mit Nebenwirkungen. Auch depressive, allein lebende und jüngere Patienten sind in vielen Studien als Problemgruppen identifiziert worden (Murri 2001, Frank 2002, Glass 2006). Günstig sind dagegen die Erfahrung des Arztes, der Glauben des Patienten an ART sowie die soziale Unterstützung. Keine Rolle scheinen Rasse, Geschlecht oder das Stadium der Erkrankung zu spielen. Weitere Faktoren liegen in dem individuellen Weltbild von Krankheit und Gesundheit, in der Akzeptanz der Schulmedizin oder in der Angst vor Nebenwirkungen. Allerdings besteht eine große Varianz, und letztlich kann die Compliance im Einzelfall nur schlecht vorausgesagt werden (Lerner 1998). Erfahrung und Intuition des Behandlers bleiben gefragt.

Wie wichtig die regelmäßige Einnahme der Medikamente ist, haben unzählige Studien gezeigt. Einige der wichtigsten sollen herausgegriffen werden: In einer Untersuchung an 99 Patienten, bei denen die Compliance mittels eines elektronischen Monitoringsystems überwacht wurde, lagen die Raten eines virologischen Therapieversagens bei einer mindestens 95 %igen Compliance (95 % der Dosen eingenommen) bei nur 22 %. Bei Patienten mit 80-94 % bzw. < 80 % Compliance lagen die Versagerraten schon bei 61 % bzw. sogar bei 80 % (Paterson 2000). Zu beachten ist allerdings, dass diese viel zitierte Studie schon relativ alt ist. Neuere Substanzen wie Darunavir mit längerer Halbwertszeit, einer höheren Resistenzbarriere und insgesamt günstigerer Pharmakokinetik „verzeihen“ möglicherweise deutlich mehr „Incompliance“ (Nelson 2010). In der oben genannten Studie wurden immerhin 41 % der Patienten hinsichtlich ihrer Compliance von ihren Ärzten falsch eingeschätzt. Krankenschwestern hatten offenbar einen besseren Zugang zu den Patienten – die Rate der Fehleinschätzungen lag bei ihnen bei lediglich 30 % (Paterson 2000). Auch in anderen Studien wurde die Compliance eher überschätzt (Miller 2002). Wie wichtig die Compliance ist, zeigen auch die Erfolge bei Patienten mit Directly-Observed-Therapy (DOT) oder DAART (directly administered antiretroviral therapy), wie sie in einigen Gefängnissen in den USA praktiziert wird. In Floridas Strafanstalten erreichten 100 % der Teilnehmer einer DOT-Studie eine Viruslast von unter 400 Kopien/ml nach 48 Wochen, verglichen mit 81 % bei einer Kontrollgruppe draußen und ohne Überwachung (Fischl 2001). Eine randomisierte Studie zeigte bei Drogenabhängigen ein verbessertes Ansprechen unter DAART (Altice 2007). Neuere Daten weisen allerdings darauf hin, dass der Effekt bei PI-basierten Regimen marginal ist und rasch schwindet, sobald die Patienten wieder sich selbst überlassen sind (Gross 2009).

Eine schlechte Compliance bedeutet nicht nur virologisches Versagen. Sie hat auch immunologische Konsequenzen. In einer Analyse von zwei prospektiven Studien hatten Patienten mit einer Compliance von 100 %, 80-99 % und 0-79 % die Viruslast nach einem Jahr um 2,77, 2,33 und 0,67 Logstufen gesenkt. Zeitgleich waren die CD4-Zellen um 179, 159 und 53 CD4-Zellen angestiegen (Mannheimer 2002). Eine schlechte Compliance zeigt über die Surrogatmarker hinaus auch klinisch Wirkung. Patienten, die mehr als 10 % ihrer Medikamente nicht einnehmen, hatten in einer spanischen Untersuchung ein fast um den Faktor 4 erhöhtes Mortalitätsrisiko (Garcia 2002). Dieses wurde auch in anderen Studien festgestellt (Maher 1999, Hogg 2000, Wood 2004). Auch Krankenhausaufenthalte sind bei Patienten mit hoher Compliance seltener (Paterson 2000). Es ist außerdem damit zu rechnen, dass durch nicht compliante Patienten das Risiko steigt, dass primär resistente Viren übertragen werden.

Patienten sollten zumindest die Grundzüge der Resistenzentwicklung erklärt werden. Wichtig ist der Hinweis, dass einmal generierte Resistenzen nicht verschwinden, sondern bestehen bleiben, und dass in diesem Punkt ein wichtiger Unterschied zu anderen chronischen Erkrankungen besteht. Bewährt hat sich das Beispiel des Diabetes oder der Hypertonie: Während es bei diesen Erkrankungen verzeihlich ist, mal eine Tablette wegzulassen, verhält es sich bei HIV anders. Blutzucker oder Blutdruck lassen sich am nächsten Tag wieder gut senken, bei HIV ist das nicht sicher. Schon kurzfristiges Schludern kann irreversible Folgen haben, und mit jeder Resistenz wird die Therapie komplizierter und schwieriger. Patienten müssen auf diese Gefahren hingewiesen werden. Dies sollte von Zeit zu Zeit wiederholt werden und ein Bestandteil der Routinebetreuung sein.

Darüber hinaus sind sehr unterschiedliche compliance-fördernde Strategien untersucht worden. Sie reichen vom Einsatz zusätzlicher Krankenschwestern bis hin zu regelmäßigen Anrufen bei den Patienten. Zumindest regelmäßige telefonische Erinnerungen scheinen keinen Effekt zu haben (Collier 2005).

Bewährt hat sich dagegen die Kooperation mit speziellen Therapie-Sprechstunden, wie sie von einigen AIDS-Hilfen angeboten wird. Als besonders positives Beispiel sei die unermüdliche Arbeit der Münchner „Therapie-Hotline“ herausgehoben: http://www.muenchner-aidshilfe.de/index.php?ord=beratung&dat=hiv

Wenn die Compliance schlecht bleibt

Trotz aller Mühen wird es bei einigen Patienten nicht gelingen, die Compliance zu verbessern. Ärzte und Behandler sind gut beraten, eine schlechte Compliance nicht als Affront gegen sich selbst zu werten. Man sollte nicht beleidigt sein, wenn der Patient nicht an den Fortschritten der Medizin teilhaben möchte. Wenngleich es manchmal schwierig ist, andere Vorstellungen von Leben, Krankheit und Therapie zu akzeptieren – Toleranz und Akzeptanz sollten das ärztliche Handeln bestimmen. Manche Behandler, vor allem aus universitären Zentren, verkennen gelegentlich die Behandlungsrealität außerhalb ihres selektionierten Patientenkollektivs. Das Beharren auf schulmedizinischen Prinzipien bringt meist nichts. Den Patienten unter Druck zu setzen, bringt noch weniger. Wichtig ist, dass die eigenen Standpunkte deutlich vertreten und gut begründet werden.

Zwölf Dinge, durch die die Compliance verbessert wird

  1. Jeder Patient sollte einen schriftlichen (lesbaren!) Therapieplan bekommen, der gemeinsam am Ende des Gespräches noch einmal durchgegangen werden sollte. Auf dem Plan sollte eine Telefonnummer für Rückfragen stehen.
  2. Patient und Arzt sollten sich über den Therapieplan einig sein. Vorbehalte und skeptische Fragen seitens des Patienten sollten diskutiert worden sein.
  3. Der Patient sollte das Gefühl haben, dass die Therapie nicht beliebig ausgewählt, sondern auf seine Bedürfnisse hin zugeschnitten wurde.
  4. Eine neue Therapie oder eine Umstellung zu erklären erfordert Zeit und geht nicht zwischen Tür und Angel – alle Fragen sollten beantwortet sein.
  5. Dem Patienten sollte in groben Zügen erklärt werden, warum Compliance wichtig ist. Es macht Sinn, solche Gespräche zu wiederholen – sie sollten nicht nur bei Therapie-Start oder -Wechsel geführt werden, sondern Teil der Routinebetreuung sein.
  6. Es sollte erklärt werden, mit welchen Nebenwirkungen zu rechnen ist und was man dagegen tun kann.
  7. Support Groups und andere Angebote sollten erwähnt bzw. vermittelt werden.
  8. Wichtig ist der Hinweis, dass der Patient sofort kommen kann und soll, wenn es Probleme mit der ART gibt – lieber gemeinsam ändern, als den Patienten zu Hause werkeln lassen.
  9. Der Patient sollte wissen, dass die Therapie auf keinen Fall partiell reduziert werden darf („die großen Pillen habe ich dann den letzten Monat weggelassen…“)
  10. Das Ausstellen von Rezepten sollte notiert werden, damit die Einnahme wenigstens grob überprüft werden kann. Falls Unregelmäßigkeiten auffallen, sollten diese offen angesprochen werden.
  11. Gerade am Anfang, wenn die Viruslast sinkt und die CD4-Zellen steigen, sollte der Erfolg dem Patienten mitgeteilt werden.
  12. Depressionen behandeln!

Die Frage, ob incompliante Patienten weiter antiretroviral behandelt werden sollen, ist nicht immer leicht zu beantworten. Auf der einen Seite gibt es Patienten, die auch von einer schlechten Therapie profitieren; andererseits sind die Medikamente sehr teuer und sollten nicht leichtfertig verschrieben werden. Resistenzen können übertragen werden. Wenn eine schlechte Compliance schon beim ersten Gespräch offensichtlich wird, ist erst einmal Zurückhaltung geboten.

Auf der Hut sein sollte man vor kriminellen Machenschaften – es gibt immer wieder Berichte von Patienten, die sich über Deals mit Apothekern (Schwarze Schafe gibt es überall!) andere Medikamente (Methadon usw.) oder Geld verschafften. Ausgestellte Rezepte sollten dokumentiert werden. Bei begründeten Zweifeln an der Compliance oder an der Ehrlichkeit des Patienten kann man auch die Messung von Plasmaspiegeln veranlassen (möglichst ohne Ankündigung).

Die Duesberg-Sekte

Ein Sonderfall sind Patienten, die die antiretrovirale Therapie aus Prinzip ablehnen. Oft sind diese Patienten in Behandlung bei jenen (fürchterlich fehlgeleiteten) Ärzten, die sich als sogenannte „Duesbergianer“ verstehen (nach Peter Duesberg, einem US-Virologen und AIDS-Dissidenten, der immer noch einen Zusammenhang von HIV und Krankheit leugnet). Für Behandler kann es mitunter sehr schwierig sein, die Patienten sehenden Auges in ihr Verderben laufen zu sehen, ohne etwas tun zu können. Aufklärungsgespräche sollten möglichst ausführlich sein und schriftlich niedergelegt werden. Dazu ein Beispiel aus der Behandlungsrealität:

Ca. 40-jähriger Patient mit langjährig bekannter, bislang nicht behandelter HIV-Infektion, 30 CD4-Zellen/µl und einer zerebralen Toxoplasmose, die sich nach vier Wochen Akutbehandlung nun deutlich zurückgebildet hat (im letzten MRT sind noch vereinzelte Läsionen nachweisbar). Der Patient stellt sich in der HIV-Ambulanz vor. Klinisch in recht gutem Zustand und geistig voll orientiert, soll er heute entlassen werden. In einem Gespräch lehnt es der Patient kategorisch ab, mit der dringlich empfohlenen ART zu beginnen. Sein Hausarzt hätte ihm von einer HIV-Therapie grundsätzlich abgeraten („an AZT kann man sterben, die anderen Medikamente sind auch nicht viel besser“), und Antibiotika lehne er ohnehin ab. Die Toxoplasmose-Erhaltungstherapie könne er deswegen wohl auch nicht weiternehmen, zumal er seit dem ersten Tag im Krankenhaus an Durchfällen (Anmerkung: vielleicht Kryptosporidien?), Hautproblemen (seborrhoische Dermatitis, Soor?) und außerdem an starker Gewichtsabnahme (MAC?) leide. Er müsse sich nun vor allem erst einmal in Ruhe erholen.

In Fällen wie diesen haben wir uns Aufklärungsgespräche schon vom Patienten unterschreiben lassen. Jeder Patient darf und soll über sich selbst entscheiden (wenn er voll orientiert ist) – er muss nur wissen bzw. hinreichend aufgeklärt sein über das, was er tut. Wichtig ist die Botschaft an den Patienten: Wenn er es sich anders überlegt (und natürlich, ohne bei obigem Beispiel sarkastisch zu werden: wenn das Toxoplasmose-Rezidiv da ist), darf er wiederkommen!

Eine inhaltliche Auseinandersetzung mit ärztlichen Duesbergianern führt nach unserer Erfahrung zu nichts. Das Weltbild dieser Sektierer ist in sich geschlossen. Eine Diskussion gegen die gebetsmühlenartig wiederholten Uralt-Argumente bindet und vergeudet nur Kräfte.

Zum Glück sind solche Fälle seltener geworden. Die anfänglich recht verbreitete Skepsis gegenüber ART hat angesichts der überwältigenden Erfolge der letzten Jahre deutlich abgenommen. Und: Um Peter Duesberg ist es (gottlob) auch ruhiger geworden, zumindest was seine HIV-Aktivitäten angeht. Die Sekte schrumpft.

Kosten

Antiretrovirale Medikamente sind teuer. Die Präparate kosten in Deutschland zwischen 272 (Videx®) und über 2.400 Euro (Fuzeon®) pro Monat, gängige Dreifachtherapien liegen zwischen 14.000 und 21.000 Euro pro Jahr. Beachtliche Unterschiede liegen selbst innerhalb der Wirkstoffklassen. So ist der (kaum noch verwendete) PI Crixivan® vergleichsweise billig, Aptivus® mehr als dreimal so teuer. Selbst bei den in den Leitlinien empfohlenen Primär-Therapien bestehen große Unterschiede: PIs sind meist fast doppelt so teuer wie NNRTIs. So liegen die Jahres-Therapiekosten von Kivexa®+Sustiva® um mehr als 7.200 Euro niedriger als für Truvada®+Prezista® oder auch Truvada®+Isentress®. Für eine Salvagetherapie eines Patienten mit multiresistenten Viren kommen im Jahr mitunter 40.000 Euro und mehr zusammen. Auch wenn die Kosten (noch) nicht die Therapieentscheidung beeinflussen sollten und Deutschland ein vergleichsweise kleiner Markt ist: Es ist wichtig, als Behandler ein Kostenbewusstsein für die Präparate zu haben.

Die Preispolitik der pharmazeutischen Industrie ist dabei schwer durchschaubar. Warum einige direkt konkurrierende Präparate fast auf den Cent genau gleich viel kosten, andere Substanzen aus der gleichen Wirkstoffklasse sich dagegen gleich um 200-300 % unterscheiden, ist durch Entwicklungskosten allein jedenfalls nicht begründbar. Und warum kosten die verfügbaren Dosen von Maraviroc (150 mg und 300 mg) genau gleich viel, Videx® 250 mg jedoch 879 Euro im Jahr mehr (!) als Videx® 400 mg? Auch Kombinationspräparate sind mal billiger (Atripla®), mal um einiges teurer (Trizivir®) als die Einzelsubstanzen. Keine Frage: es wird viel Geld mit ART verdient. Der Markt ist umkämpft, Monopole werden genutzt.

Bei aller Kritik und Kostendiskussion dürfen zwei Dinge nicht vergessen werden: Erstens die enormen Entwicklungskosten neuer Medikamente, die teilweise eine Milliarde Dollar und mehr betragen. Die weitaus meisten Substanzen schaffen es ohnehin nie auf den Markt. Selbst bei einer zugelassenen Substanz wie T-20 ist fraglich, ob die Entwicklungskosten überhaupt wieder eingespielt werden. Nach Angaben von Roche verschlang allein die Entwicklung 600 Millionen Dollar. Um dies und die hohen Produktionskosten zu decken, müssten weltweit viele Tausend Patienten über Jahre mit T-20 behandelt werden – ein unrealistisches Szenario.

Zweitens gibt es wohl kaum eine effektivere Therapie als die antiretrovirale. US-Schätzungen gehen von Kosten zwischen $ 13.000 und $ 23.000 pro gewonnenem QUALY-Jahr aus (quality-adjusted year of life; Freedberg 2001). Im Vergleich zu anderen Therapien ist das billig. Behandlungen von AIDS, Krankenhaus- und Pflegekosten können durch ART eingespart werden. In der Hannoveraner Kohorte sanken die jährlichen Gesamtkosten pro Patient in den Jahren 1997-2001 von 35.865 auf 24.482 Euro (Stoll 2002). Die Patienten bleiben arbeitsfähig, so dass volkswirtschaftlich sogar Kosten reduziert werden (Sendi 1999).

Dies sollte man sich vergegenwärtigen, wenn es darum geht, sich gegen Krankenkassen zur Wehr zu setzen. Dort wird nämlich inzwischen nicht nur genauer hingeschaut, sondern es werden teilweise absurde Rückfragen auf die HIV-Ärzte losgelassen. Auch durch Versuche der Krankenkassen, im Zuge des GKV-Modernisierungsgesetzes antiretrovirale Medikamente als Me-too-Präparate zu disqualifizieren, sollte man sich nicht unter Druck setzen lassen. Für jedes antiretrovirale Medikament gibt es gute Gründe. Allerdings ist man gut beraten, einen Einsatz außerhalb der bestehenden Indikationen gut begründen zu können.

Dennoch bleibt unterm Strich die Tatsache: ART ist teuer. Es ist einem Patienten deshalb zuzumuten, Vorräte und Packungen noch aufzubrauchen, wenn nur aus Gründen der Pillenreduktion oder aus Sorge vor Langzeittoxizitäten umgestellt werden soll. Privatpatienten merken sie sowieso selbst, aber auch Kassenpatienten können durchaus auf die Kosten der Medikamente aufmerksam gemacht werden – nicht um Schuldgefühle zu verursachen und die Unzulänglichkeiten des Gesundheitssystems auf den Patienten abzuwälzen, sondern um ein Bewusstsein für den Wert dieser Therapie zu schaffen.

Es sollte vor allem am Anfang nur Monats-Packungen verschrieben werden. Dies gilt auch, wenn eine Umstellung im Raum steht. Nur so kann vermieden werden, dass man bei Unverträglichkeiten oder mangelnder Wirksamkeit auf Pillenbergen sitzen bleibt. Wenn die ART vertragen wird und konstant wirkt, kann man auch für mehrere Monate rezeptieren. Viele Firmen bieten mittlerweile Dreimonatspackungen an. Die Verschreibung von mehr als drei Monatspackungen sollte auf jeden Fall vermieden werden. Aufgrund der Zuzahlungspflicht für jede Packung winken da viele Patienten sowieso ab.

Es wird sicherlich in Zukunft immer wichtiger, sich kontinuierlich über die Kosten der ART zu informieren. Die erste Patente enden oder sind bereits ausgelaufen: AZT, DDI, 3TC, D4T, Abacavir aber auch Saquinavir. Auch Efavirenz und Nevirapin werden bald folgen. Man darf gespannt sein, wie sich die Preise entwickeln werden, wenn Generika auf den Markt kommen.

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