Schlagwort-Archive: ART

Antiretrovirale und wichtige Medikamente

– Christian Hoffmann –

3TC  (Lamivudin)

Hersteller sämtlicher Präparate: ViiV Healthcare (Glaxo Smith Kline).

Zulassung und Indikation: Als Teil einer Kombinationstherapie für unbehandelte oder vorbehandelte HIV-Patienten. Die bei HBV zugelassene niedrigere Dosierung in Zeffix® ist bei HIV zu vermeiden. 3TC ist Bestandteil folgender Präparate:

  • Epivir®-Filmtabletten: 150 mg 3TC (N3:60) oder 300 mg 3TC (N2:30).
  • Epivir®-Lösung: 10 mg 3TC pro ml (N1:240 ml).
  • Combivir®-Filmtabletten: 150 mg 3TC + 300 mg AZT.
  • Trizivir®-Filmtabletten: 150 mg 3TC + 300 mg AZT + 300 mg Abacavir.
  • Kivexa®-Filmtabletten (USA: Epzicom®): 300 mg 3TC + 600 mg Abacavir.
  • Zeffix®-Filmtabletten: 100 mg 3TC. Nur für HBV, nicht bei HIV!!
  • Zeffix®-Lösung: 5 mg pro ml (N1:240 ml). Nur für HBV, nicht bei HIV!!

Dosierung: Täglich 1 x 300 mg oder 2 x 150 mg. Kinder erhalten 4 mg/kg, maximal 2 x 150 mg. Wichtig ist die Dosisreduktion bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance: Unterhalb 30 ml/min nur die Lösung verwenden:

Kreatinin-Clearance (ml/min)

Erste Dosis

Erhaltungsdosis

> 50, 30-49

150 mg (15 ml)

1 x 150 mg (15 ml)

15–29

150 mg (15 ml)

1 x 100 mg (10 ml)

5–14

150 mg (15 ml)

1 x 50 mg (5 ml)

<5

50 mg (5 ml)

1 x 25 mg (2,5 ml

Nebenwirkungen: Bei der Einzelsubstanz selten. Beschwerden wie Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit oder Muskelschmerzen sind meist auf AZT und Abacavir zurückzuführen. Selten Polyneuropathien, sehr selten Pankreatitiden und Laktatazidosen, Anämien.

Hinweise, Bewertung: Gut verträglicher und 15 Jahre nach der Zulassung noch immer viel verschriebener NRTI (Cytidin-Analogon). In diversen Kombinationspräparaten und Dosierungen erhältlich. Rasche Resistenzentwicklung. Eine Punktmutation (M184V) genügt, die allerdings die Empfindlichkeit AZT-resistenter Viren erhöht und die virale Fitness reduziert. Wirkt auch gegen HBV (Cave: Auch rasche Resistenzentwicklung, zudem Gefahr des HBV-Rebounds beim Absetzen).

Abacavir

Hersteller sämtlicher Präparate: ViiV Healthcare (früher Glaxo Smith Kline).

Zulassung und Indikation: Als Teil einer Kombination sowohl unbehandelte als auch vorbehandelte HIV-Patienten. Abacavir ist Bestandteil folgender Präparate:

  • Ziagen®-Filmtabletten: 300 mg Abacavir (N3:60).
  • Ziagen®-Lösung: 20 mg Abacavir pro ml (N1:240 ml).
  • Kivexa®-Filmtabletten: 600 mg Abacavir + 300 mg 3TC.
  • Trizivir®-Filmtabletten: 300 mg Abacavir + 150 mg 3TC + 300 mg AZT.

Dosierung: Täglich 2 x 300 mg oder 1 x 600 mg, mit oder ohne Nahrung. Obwohl Abacavir überwiegend hepatisch metabolisiert wird, sollte es bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 20 ml) vermieden werden.

Nebenwirkungen: In 2-8 % Hypersensitivitätsreaktionen (HSR), meist in den ersten sechs Wochen. Juckreiz und Hautausschlag sind häufig, können aber fehlen. Die HSR kann sich nur durch Fieber und langsam progredientes Krankheitsgefühl bemerkbar machen. Auch gastrointestinale Beschwerden und Müdigkeit sind möglich. Selten sind erhöhte Transaminasen, Schwindel, Kurzatmigkeit, Halsschmerzen oder Husten. Ein leicht erhöhtes Risiko für Myokardinfarkte unter Abacavir wird kontrovers diskutiert, der Mechanismus ist noch ungeklärt.

Hinweise: Ein vorheriger Test auf das Vorhandensein des HLA-B*5701 Allels ist dringend zu empfehlen; er reduziert das HSR-Risiko deutlich, aber nicht vollständig. Abacavir ist kontraindiziert nach Therapieunterbrechung, wenn eine HSR retrospektiv nicht ausgeschlossen werden kann. Die HSR bei Reexposition ist potentiell lebensbedrohlich!

Bewertung: NRTI bzw. Guanosin-Analogon mit guter ZNS-Penetration. Wesentliches Problem ist die HSR (s. o.). Bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko ist Abacavir nach Auffassung einiger Experten zu vermeiden, sofern es Alternativen gibt. Sonst ist Abacavir allgemein gut verträglich und wenig mitochondrial toxisch.

Aciclovir

Hersteller: Diverse, daher zahlreiche Handelsnamen wie z. B. Aciclobeta®, Aciclostad®, Aciclovir®, Zovirax®.

Zulassung und Indikation: Herpes Zoster. Zusätzlich zur Vorbeugung schwerer Herpes-simplex-Infektionen bei stark immunsupprimierten erwachsenen Patienten.

Dosierung: Bei monosegmentalem Herpes zoster eine Woche lang täglich 5 x 800 mg oral. Bei multisegmentalem oder kompliziertem Herpes zoster besser 3 x 10 mg/kg i.v. Bei Niereninsuffizienz niedriger dosieren: bei einer Kreatinin-Clearance von 25-10 ml/min 3 x 800 mg, bei < 10 ml/min 2 x 800 mg.

Bei genitaler HSV-Infektion: Täglich 5 x 400 mg. In schweren Fällen (ulzerierender Genitalherpes) intravenöse Behandlung mit täglich 3 x 5-10 mg/kg i.v. Bei HSV-Enzephalitis oder HSV-Ösophagitis 3 x 10 mg/kg i.v.

Nebenwirkungen: Selten. Kopfschmerzen, Übelkeit, Kreatinin-Erhöhungen kommen vor. Bei intravenöser Gabe Phlebitis.

Hinweise, Bewertung: Bewährtes, gut verträgliches HZV/HSV-Medikament. Generika sind billiger als das Erstpräparat Zovirax®. Therapiebeginn bei HSV möglichst innerhalb der ersten 24 Stunden nach Auftreten der Symptome, bei VZV innerhalb der ersten 4 Tage. Auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten. Neuere Berichten weisen auf eine moderate antiretrovirale Wirkung der Substanz hin – die Weiterentwicklung von Aciclovir-Derivaten scheint wahrscheinlich.

Agenerase® siehe Amprenavir (vom Markt genommen)

Ambisome® und Ampho-Moronal® siehe Amphotericin B

Amphotericin B

Hersteller: Bristol-Myers Squibb (Amphotericin B®), Gilead Sciences (Ambisome®), Der- mapharm (Ampho-Moronal®).

Zulassung und Indikation: Unterschiedlich für die Präparate. Amphotericin B bei Organmykosen und generalisierten Mykosen, vor allem Candidosen, Aspergillose, Kryptokokkose, Histoplasmose. AmBisome® (mehr als doppelt so teuer) ist bei Mykosen nur zugelassen, wenn konventionelles Amphotericin B aufgrund Nierenschädigung oder Unverträglichkeit kontraindiziert ist, die Zulassung gilt auch für viszerale Leishmaniosen. Suspension und Tabletten sind nur zur Keimreduktion bei oralem Mundsoor zugelassen. Amphotericin ist Bestandteil folgender Präparate:

  • Amphotericin B® Durchstechflaschen mit 50 mg Pulver.
  • AmBisome® Durchstechflaschen mit 50 mg Trockensubstanz.
  • Ampho-Moronal® Suspension mit 100 mg/ml (N1:30 mg; N2:50 ml).
  • Ampho-Moronal® Lutschtabletten zu 10 mg (N1:20, N2:50, N3:100).

Dosierung (pro Tag): Bei Amphotericin B® immer erst Testdosis (siehe unten). Bei Aspergillose 1,0-1,5 mg/kg, bei den übrigen Mykosen reichen meist 0,5-1 mg/kg. Unter keinen Umständen mehr als 1,5 mg/kg, bei Überdosierung kann es zu fatalen Atem- und Herzstillständen kommen! Bei AmBisome® anfänglich Tagesdosis von 1 mg/kg, die schrittweise bis auf 3 mg/kg gesteigert werden kann.

Nebenwirkungen: Nephrotoxizität! Hypokaliämie! Gastrointestinale Beschwerden. Häufig Fieber, Schüttelfrost, Kreislaufprobleme 10-20 min nach Infusionsbeginn. Thrombophlebitis (nicht-liposomales Amphotericin B nur über zentralen Venenzugang!). Nebenwirkungen bei Ambisome® deutlich geringer ausgeprägt.

Hinweise: Täglich Elektrolyte (wegen Hypokaliämie und meist notwendiger Substitution immer ZVK! Natrium hochnormal halten), Kreatinin, Harnstoff, GPT, Blutbild. Nicht mit nephrotoxischen Substanzen kombinieren.

Stets Vorwässerung mit 1000 ml NaCl 0,9 %, bei Erstgabe immer Testdosis 5 mg in 250 ml Glukose 5 % über 30-60 min infundieren, dabei in der ersten Stunde Blutdruck, Puls messen. Nach tolerierter Testdosis am gleichen Tag die Hälfte der geplanten Dosis geben.

Bei Fieber/Schüttelfrost (kann eindrucksvoll sein!): Pethidin (z. B. Dolantin®) eine halbe Ampulle i.v. (50 mg) plus 1 Ampulle Clemastin (z. B. Tavegil®), ggf. nach 30 min wiederholen, nur bei Persistenz zusätzlich Steroide (Prednisolon 1 mg/kg). Bei schweren Nebenwirkungen auf Ambisome® umsteigen, das wahrscheinlich nicht effektiver (Fieberfreiheit, Überleben) als Amphotericin B, aber besser verträglich und weniger nephrotoxisch ist (keine Testdosis, keine Vorwässerung, kein ZVK erforderlich). Amphotericin-Infusionen niemals mischen, immer abdunkeln. Langsam infundieren! Je langsamer (> 3 Std.), desto besser wird es vertragen! Als Lösung immer Glukose 5 %!

Amprenavir (Agenerase®) 2008 eingestellt, durch Fosamprenavir ersetzt

Atazanavir

Hersteller: Bristol-Myers Squibb.

Zulassung und Indikation: Bei HIV-infizierten Erwachsenen als Teil einer Kombination, und zwar sowohl vorbehandelte als auch (seit 2008) unbehandelte HIV-Patienten. Atazanavir ist Bestandteil folgender Präparate:

  • Reyataz® Hartkapseln mit 150 mg (N1:60), 200 mg (N1:60), 300 mg (N1:30, auch als 3-Monatspackung mit N1:90)

Dosierung: Täglich 1 x 300 mg kombiniert mit 100 mg Ritonavir, zusammen mit einer Mahlzeit. Bei Ritonavir-Unverträglichkeit evtl. auch ungeboostert 1 x 400 mg (keine offizielle Zulassung! Dann Tenofovir vermeiden!). Bei Kombination mit Efavirenz und wohl auch Nevirapin sollte die Atazanavir-Dosis auch bei Ritonavir-Boosterung auf 400 mg erhöht werden.

Nebenwirkungen: Sehr häufig Bilirubinerhöhung (bis 50 %!), auch mit Ikterus, seltener Transaminasenanstieg. Relativ selten Diarrhoen, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Abdominalschmerzen. Im Gegensatz zu anderen PIs wohl weniger Dyslipidämien. Effekt auf Lipodys­trophie unklar.

Hinweise: Die Kapseln sollten unzerkaut zu einer Mahlzeit eingenommen werden. Kombination mit Indinavir vermeiden. Vorsicht bei Leberzirrhose (Child B, C).

Cave Protonenpumpenhemmer, Antazida (siehe Interaktionen)!

Kontraindiziert sind Kombinationen mit Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Simvastatin, Lovastatin, Ergotamin, Kalziumantagonisten. Lebensbedrohliche Interaktionen möglich bei Amiodaron, Lidocain (systemische Gabe), trizyklischen Antidepressiva und Chinidin (Spiegelbestimmung!). Clarithromycin: Keine Kombination mit geboostertem Atazanavir.

Keine gleichzeitige Gabe von Rifampicin (reduziert Plasmaspiegel von Atazanavir um 90 %). Dosisreduktion von Rifabutin um 75 % (statt 300 mg/Tag nur noch 150 mg jeden zweiten Tag oder dreimal pro Woche).

Bewertung: PI mit vergleichsweise günstigem Lipidprofil, der einmal täglich gegeben werden kann. Sollte mit Ritonavir geboostert werden. Wichtigste Nebenwirkung sind Bilirubin-Erhöhungen, die sich nicht selten als Ikterus manifestieren. Einige relevante Interaktionen, vor allem mit Protonenpumpenhemmern und Antazida, aber auch mit Tenofovir, Efavirenz, Nevirapin und DDI.

 Atovaquon

Hersteller: GlaxoSmithKline.

Zulassung und Indikation: Akutbehandlung milder bis mäßig schwerer PCP-Fälle bei Unverträglichkeit für Cotrimoxazol. In Kombination mit Proguanil auch zur Behandlung und Prophylaxe der Malaria. Off Label, aber auch geeignet: PCP-Prophylaxe (als Reserve), Akutbehandlung einer zerebralen Toxoplasmose. Atovaquone ist Bestandteil folgender Präparate:

  • Wellvone®  Suspension mit 750 mg Atovaquon/5 ml (N2:210 ml).
  • Malarone® Filmtabletten mit 250 mg Atovaquon und 100 mg Proguanil

Dosierung: Als PCP-(oder Toxo)-Therapie täglich 2 x 750-1500 mg (2 x 1-2 Messlöffel zu 5 ml) über 21 Tage. Zur Prophylaxe täglich 2 x 750 mg (2 x 1 Messlöffel zu 5 ml) oder täglich 1 x 1500 mg. Zur Malaria-Therapie siehe FS.

Nebenwirkungen: Häufig gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe (oft aber milde), Hautexantheme in etwa 20 %. Seltener Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit. Erhöhte Leberenzyme, Amylase. Anämie, Leukopenie (selten).

Hinweise: Zu fettreicher Mahlzeit einnehmen, da so die Resorption verbessert wird.

Rifampicin, eventuell auch Rifabutin reduzieren die Plasmaspiegel von Atovaquon um etwa 50 %. Durch Fluconazol werden die Spiegel wahrscheinlich erhöht.

Bewertung: Wird heute nur noch selten angewendet. Atovaquon ist erheblich teurer als andere Medikamente zur PCP-Prophylaxe (Kosten von ca. 1.000 Euro/Monat, gute Begründung notwendig)!!

Atripla®

Hersteller: Koproduktion von Gilead Sciences, Bristol-Myers Squibb und MSD.

Zulassung und Indikation: Erwachsene HIV-Patienten, die unter der derzeitigen ART seit mehr als 3 Monaten eine Viruslast unter 50 Kopien/ml haben und bei denen weder ein früheres virologisches Versagen noch Resistenzen vorliegen. Es muss außerdem laut Fachinfo „bekannt sein, dass…keine Mutationen vorhanden waren, die zu signifikanten Resistenzen…führen“ (also Resistenztest erforderlich).

  • Atripla®  Filmtabletten mit 600 mg Efavirenz, 200 mg FTC, 245 mg Tenofovir.

Dosierung: Eine Tablette täglich abends, unzerkaut, auf nüchternen Magen.

Hinweise, Bewertung: Die erste komplette ART in einer einzigen Tablette pro Tag; somit eine erfreuliche Vereinfachung, für die allerdings, ob sie nun wirklich sinnvoll ist oder nicht, die o.g. Indikations-Beschränkung gilt. Zu Nebenwirkungen siehe unbedingt die Abschnitte zu Tenofovir (cave Niere!), Efavirenz und Emtricitabin (FTC). Im Dezember 2010 wurde die Packungsbeilage geändert, wonach Atripla® bei älteren Patienten „mit Vorsicht“ angewandt werden sollte. Bei „mittelschwerer“ Leberfunktionsstörung ebenfalls nicht empfohlen.

Azithromycin

Hersteller: Diverse, daher zahlreiche Handelsnamen wie z. B. Azithromycin®, Zithromax ®, Ultreon®.

Zulassung und Indikation: Behandlung und Prophylaxe der MAC-Infektion. Infektionen der oberen und unteren Atem­wege, Otitis media. Unkomplizierte Gonorrhoe, unkomplizierte Genitalinfektionen durch Chlamydia trachomatis, Ulcus molle. Azithromycin ist Bestandteil folgender Präparate (Auswahl):

  • Ultreon®  Filmtabletten mit 600 mg (N1:8; N2:24).
  • Zithromax® Filmtabletten mit 250 mg (N1:6) und 500 mg (N1:3)
  • Zithromax® Trockensaft mit 200 mg pro 5 ml (N1:15 ml; N2:30 ml)

Dosierung: Primär-Prophylaxe der MAC-Infektion: Wöchentlich 1200 mg (1 x 2 Tabletten Ultreon® 600 mg pro Woche). MAC-Therapie: Täglich 1 x 1 Tablette Ultreon® 600 mg, nur in Kombination mit Ethambutol und Rifabutin.

Atemwegsinfektionen: Gesamtdosis 1500 mg, verteilt auf 3 Tage (je 1 x 500 mg)

Unkomplizierte Gonorrhoe, Ulcus molle oder unkomplizierte Genitalinfektionen durch Chlamydia trachomatis: 1000 mg Azithromycin Einzeldosis.

Nebenwirkungen: Am ehesten gastrointestinal mit Magenkrämpfen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoen. Selten Transaminasenanstiege, cholestatischer Ikterus. Reversible Ototoxizität in hohen Dosen. Selten Geschmacksirritation, Verfärbung der Zunge. Allergien!

Hinweise, Bewertung: Makrolid-Antibiotikum mit langer Halbwertszeit und guter Gewebepenetration. Bei vielen genitalen Infektionen reicht die Einmalgabe, bei Atemwegsinfektionen reichen 3-5 Tage. In der HIV-Medizin früher häufig bei MAC-Infektionen verwendet, dann auch als Dauertherapie.

AZT (Zidovudin)

Hersteller sämtlicher Präparate: ViiV Healthcare (früher GSK).

Zulassung und Indikation: Bei HIV-Infektion als Teil einer Kombinationstherapie sowohl bei unbehandelten als auch bei vorbehandelten Patienten. Auch zur maternofetalen Transmissionsprophylaxe. AZT ist Bestandteil folgender Präparate:

  • Retrovir®-Hartkapseln: 100 mg AZT (N3:100) und 250 mg AZT (N2:40)
  • Retrovir®-Filmtabletten: 300 mg AZT (N3:60)
  • Retrovir®-Lösung: 100 mg AZT pro 10 ml (N1:200 ml).
  • Retrovir®-Konzentrat: 10 mg AZT pro ml (5 Durchstechflaschen je 200 mg).
  • Combivir®-Filmtabletten: 300 mg AZT + 300 mg 3TC (N2:60)
  • Trizivir®-Filmtabletten: 300 mg AZT+150 mg 3TC+300 mg Abacavir (N3:60)

Dosierung: Täglich 2 x 250 mg. In Combivir® und Trizivir® täglich 2 x 300 mg.

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min, Hämodialyse): täglich 300 mg. Leberinsuffizienz: Täglich 3 x 100 mg.

Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Völlegefühl, Kopf- und Muskelschmerzen und Schwindel. Makrozytäre Anämie (MCV fast immer erhöht), selten Neutropenie. Auch LDH-, CK-Anstiege, erhöhte Transaminasen. Selten Laktatazidose.

Hinweise: Keine Kombination mit D4T! Verstärkte Myelotoxizität bei gleichzeitiger Gabe anderer myelosuppressiver Medikamente, vor allem Ganciclovir, aber auch Cotrimoxazol, Dapson, Pyrimethamin, Interferon, Sulfadiazin, Amphotericin B, Ribavirin und diverser Chemotherapeutika.

Ribavirin antagonisiert die antivirale Aktivität von AZT in vitro. Die gleichzeitige Anwendung von AZT mit Ribavirin sollte deshalb möglichst vermieden werden.

Anfangs monatliche Kontrollen von Blutbild, Transaminasen, CK und Bilirubin. Die gastrointestinalen Beschwerden sind symptomatisch behandelbar und klingen meist nach einigen Wochen ab. Die Anämie kann sich erst nach Monaten ausbilden.

AZT sollte möglichst immer Bestandteil von Transmissionsprophylaxen sein!

Bewertung: Der erste NRTI (Thymidin-Analogon) und das älteste HIV-Medikament überhaupt (Zulassung 1987). Noch immer Kombinationspartner einiger ART-Regime, allerdings aufgrund zahlreicher Toxizitäten (Myelotoxizität, mitochondriale Toxizität) deutlich seltener eingesetzt als früher. Wichtig noch immer in der Transmissionsprophylaxe. Umfassende Datenlage, gute Liquorgängigkeit. Eine Einmalgabe ist nicht möglich.

Caelyx® siehe Doxorubicin, liposomal

Cidofovir

Hersteller: Gilead Sciences.

Zulassung und Indikation: CMV-Retinitis bei HIV-Patienten ohne renale Dysfunktion, auch bei Resistenzen oder Kontraindikationen gegen Ganciclovir bzw. Foscarnet. Als klinischer Heilversuch (Off Label) bei PML ohne sicheren Effekt. Cidofovir ist Bestandteil folgenden Präparates:

  • Vistide® Durchstechflaschen mit 375 mg in 5 ml (= 75 mg/ml, N1:1).

Dosierung: Wöchentlich 5 mg/kg i.v. als Induktion, ab Tag 21 Erhaltung mit 5 mg/kg i.v. alle zwei Wochen. Plan (Komedikation, Hydratation, s.u.) erforderlich!

Nebenwirkungen: Niereninsuffizienz! Einzelfälle von akutem Nierenversagen nach einer Gabe. Seltener auch Neutropenie, Dyspnoe, Alopezie, verminderter Augeninnendruck, Iritis, Uveitis.

Fieber, Schüttelforst, Kopfschmerzen, Hautausschlag, Übelkeit/Erbrechen sind eher durch Probenecid bedingt, sistieren meist innerhalb von 12 Stunden und werden durch Nahrungsaufnahme, Antipyretika, Antiemetika gelindert.

Hinweise: Vor jeder Gabe Nierenfunktion (Serumkreatinin, Elektrolyte, Proteinurie) kontrollieren. Bei Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 0,3 mg/dl: Dosisreduktion auf 3 mg/kg. Bei Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 0,5 mg/dl über den Vortherapiewert: Absetzen. Cidofovir ist kontraindiziert bei Serumkreatinin > 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance < 55 ml/min oder Proteinurie > 100 mg/dl. Immer auf ausreichende Hydratation achten!

Bei normaler Nierenfunktion ist folgendes Schema empfehlenswert (Protokoll!):

Std –3 2 g Probenecid (4 Tbl. zu 500 mg), evtl. vorher 20 Trpf. Novaminsulfon plus 50 mg Prednisolon
Std –3 bis –1 1000-2000 ml NaCl 0,9 %
Std 0 bis + 2 Cidofovir in 500 ml NaCl 0,9 % über 1-2 Std. Parallel 1000 ml NaCl 0,9 %
Std +4 1 g Probenecid (2 Tbl. zu 500 mg), evtl. vorher 20 Trpf. Novaminsulfon
Std +10 1 g Probenecid (2 Tbl. zu 500 mg), evtl. vorher 20 Trpf. Novaminsulfon

Nephrotoxische Medikamente wie Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, intravenöses Pentamidin oder Vancomycin mindestens 7 Tage vorher absetzen.

Probenecid ist nötig, um die Nephrotoxizität zu reduzieren – cave Interaktionen mit Paracetamol, Aciclovir, ACE-Hemmern, ASS, Barbituraten, Benzodiazepinen, Bumetanid, Clofibrat, Methotrexat, Famotidin, Furosemid, Theophyllin.

Bewertung: Reserve-Medikament bei CMV-Erkrankungen, aufgrund der Nephrotoxität nur noch sehr selten verwendet. Der Effekt bei PML ist mehr als fraglich.

Clarithromycin

Hersteller: Diverse, daher zahlreiche Handelsnamen wie z. B. Clarithromycin-CT® Klacid®, Mavid®.

Zulassung und Indikation: Prophylaxe und Behandlung der MAC-Infektion. Infektionen des Respirationstraktes, HNO-Bereiches und der Haut. Clarithromycin ist Bestandteil folgender Präparate (Auswahl):

  • Mavid® Filmtabletten mit 500 mg (N2:50; N3:100)
  • Klacid® Filmtabletten mit 250 mg (N1:10; N2:20).

Dosierung: Bei MAC täglich 2 x 500 mg, sowohl in Primär-Prophylaxe als auch Erhaltungstherapie. Ab Kreatinin-Clearance < 30 ml/min Dosisreduktion um 50 %. Bei Atemwegsinfektionen reichen 2 x 250 mg.

Nebenwirkungen: Vor allem gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Druckgefühl, selten auch Tenesmen, Diarrhoen). Al­lergische Reak­tio­nen, Kopf­schmerzen, Erhöhungen von Trans­aminasen, alkalischer Phosphatase und Bilirubin.

Hinweise: Zahlreiche Interaktionen. Keine gleichzeitige Gabe von Rifampicin, Carbamazepin, Cisaprid, Terfenadin, Pimozid und anderen Makroliden. Lopinavir und Ritonavir erhöhen die Clarithromycin-Spiegel. Bei gleichzeitiger oraler Therapie mit Clarithromycin und AZT sollten die Medikamente im Abstand von mindestens 1 bis 2 Stunden eingenommen werden.

Bewertung: Makrolid-Antibiotikum mit kürzerer Halbwertszeit als Azithromycin. Die tägliche Dosis sollte 2 x 500 mg nicht überschreiten.

Clindamycin

Hersteller: Diverse, daher zahlreiche Handelsnamen wie z. B. Aclinda®, Clindabeta®, Clindamycin-ratiopharm®, Sobelin®.

Zulassung und Indikation: Bei HIV-Patienten vor allem bei zerebraler Toxoplasmose. Sonst auch bei schweren Infektionen durch Anaerobier, Staphylokokken (bei guter Penetration in Gewebe und Knochen auch in der Zahnmedizin).

Dosierung: Täglich 4 x 1 Amp. à 600 mg i.v. oder 4 x 1 Tbl. à 600 mg (immer plus Daraprim® und Leukovorin®). Als Erhaltungstherapie (oral) mit halber Dosis. Bei Niereninsuffizienz Reduzierung auf ein Viertel bis ein Drittel der Normaldo­sis.

Nebenwirkungen: Diarrhoe bei 10-30 % der Patienten. Allergien sind ebenfalls häufig und erfordern häufig ein Absetzen. Bei Clostridium difficile-Infektion pseudomembranöse Kolitis: Das Spektrum reicht von leichter bis zu schwerer, schleimig-blutiger Diarrhoe, Leukozytose, Fieber, schweren Bauchkrämpfen, die bei Fortschreiten Peritonitis, Schock und toxisches Megakolon hervorrufen können.

Hinweise: Clindamycin ist kontraindiziert bei entzündlichen Darmkrankheiten und bei Antibiotika‑induzierter Kolitis. Vorsicht bei einge­schränk­ter Leber‑ oder Nierenfunktion, Asthma. Cave gleichzeitige Gabe von Antiperistaltika! Bei Diarrhoen unter Clindamycin: Absetzen und Vancomycingabe.

Bewertung: Bei Toxoplasmose oft heute noch unverzichtbar, wegen der Kolitis aber mit Vorsicht einzusetzen.

Combivir®

Hersteller: ViiV Healthcare (früher GlaxoSmithKline).

Zulassung und Indikation: Bei HIV-Infektion als Teil einer Kombinationstherapie sowohl bei unbehandelten als auch bei vorbehandelten Patienten.

  • Combivir®-Filmtabletten: 300 mg AZT + 300 mg 3TC (N2:60)

Dosierung: Täglich 2 x 1 Tablette.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min) oder auch Anämie sollten statt Combivir® die Einzelsubstanzen gegeben werden, um die Dosierung von 3TC und AZT anzupassen.

Bewertung: Im Jahr 1998 das erste Kombinationspräparat in der HIV-Medizin. Lange Zeit eines der meistverwendeten Präparate, inzwischen in die zweite Reihe gerutscht, gilt aber immer noch als Alternative. Zu Nebenwirkungen siehe vor allem unter AZT.

Cotrimoxazol

Hersteller: Diverse, daher zahlreiche Handelsnamen wie zum Beispiel Cotrimratiopharm®, Cotrimstada®, Eusaprim®.

Zulassung und Indikation: Prophylaxe und Therapie der Pneumocystis-Pneumonie. Prophylaxe und Therapiereserve bei der zerebralen Toxoplasmose. Auch bei anderen Infektionen, zum Beispiel bei Harnwegsinfekten.

  • Cotrim 960® Tabl. mit 160/800 mg Trimethoprim/Sulfamethoxazol (N3:50)
  • Cotrim forte®  Tabl. mit 160/800 mg Trimethoprim/Sulfamethoxazol (N2:20)
  • Cotrim 480® Tabl. mit 80/400 mg Trimethoprim/Sulfamethoxazol (N3:50)
  • Eusaprim Saft® Erwachsene (= 16/80 mg/ml), Kinder (8/40 mg/ml) (N1:100 ml)
  • Cotrim ratiopharm Ampullen® mit 80/400 mg (N2:5)

Dosierung: PCP-Prophylaxe: täglich 80/400 mg oder dreimal pro Woche 160/800 mg Trimethoprim/Sulfamethoxazol. PCP-Therapie: 5 mg/kg (bezogen auf Trimethoprim) oral oder i.v. alle 8 Stunden für 21 Tage, also meist 3 x 5 bis 6 Amp. à 80/400 mg. Toxoplasmose-Prophylaxe: täglich 160/800 mg. Bei Nierenfunktionseinschränkung: Halbierung der Dosis bei Kreatinin-Clearance von 15 bis 50 ml/min. Unter 15 ml/min ist Cotrimoxazol kontraindiziert.

Nebenwirkungen: Allergien. In hohen Dosen Myelotoxizität (Anämie, Neutropenie!), Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Transaminasenerhöhungen. Bei leichten Allergien kann oft weiter behandelt werden.

Hinweise, Bewertung:  Vorsicht bei Sulfonamid-Allergie! Mit dem Saft bzw. Suspension für Kinder kann zur Desensibilisierung innerhalb von sechs Tagen langsam von 12.5, 25, 37.5, 50 und 75 auf 100 % der Dosis der 480 mg Tablette gesteigert werden. Cotrimoxazol kann die Wirkung von Antikoagulantien und Phenytoin verstärken und die oraler Kontrazeptiva reduzieren.

Crixivan® siehe Indinavir

Cymeven® siehe Ganciclovir

D4T (Stavudin)

Hersteller: Bristol-Myers Squibb.

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion. Seit März 2011 deutlich beschränkt! Einsatz nur, „wenn andere antiretrovirale Arzneimittel nicht angewendet werden können. Die Dauer der Behandlung sollte auf den kürzest möglichen Zeitraum begrenzt werden“, Patienten sollten „wann immer möglich auf eine geeignete Therapiealternative umgestellt werden“.

  • Zerit® Hartkapseln zu 20, 30 und 40 mg D4T (N3=56)
  • Zerit® Pulver zu Bereitung einer oralen Lösung 1 mg D4T/ml (N1:200 mg)

Dosierung: Täglich 2 x 40 mg bei Körpergewicht > 60 kg (2 x 30 mg bei < 60 kg). Nüchtern oder mit einer leichten Mahlzeit. Bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Körpergewicht Kreatinin-Clearance 26-50 ml/Min Kreatinin-Clearance unter 26 ml/Min (inkl. Dialysepatienten)*
< 60 kg 2 x 15 mg täglich 1 x 15 mg täglich
> 60 kg 2 x 20 mg täglich 1 x 20 mg täglich

*Hämodialyse: D4T nach Dialyse und zur gleichen Zeit an den dialysefreien Tagen einnehmen

Nebenwirkungen: Mehr als andere NRTIs mitochondrial toxisch, Lipoatrophie. Periphere Neuropathien (PNP), vor allem in Kombination mit DDI (bis 24 %) und anderen neurotoxischen Medikamenten (Ethambutol, Cisplatin, INH, Vincristin etc.). Selten Diarrhoe, Übelkeit, Kopfschmerzen. Steatosis hepatis, Pankreatitis. Selten, aber potentiell fatal: Laktatazidose (v.a. mit DDI, auch bei Schwangeren!).

Hinweise, Bewertung: Thymidin-Analogon, subjektiv anfangs gut verträglich und lange eine Alternative zu AZT. Aufgrund der mitochondrialen Toxizität (Lipoatrophie, Laktatazidosen, periphere Neuropathie) seit 2011 mit deutlicher Anwendungsbeschränkung (s.o.). Wird komplett vom Markt verschwinden.

Dapson

Hersteller: Fatol.

Zulassung und Indikation: Reservemedikament zur Prophylaxe von PCP und Toxoplasmose. Sonstige (seltene) Anwendungsgebiete in Dermatologie (bullöses Pemphigoid), Rheumatologie und bei Lepra.

  • Dapson-Fatol® Tabletten mit 50 mg (N2:25; N2:50; N3:100).

Dosierung: täglich 100 mg. Alternative: 1 x 1 Tbl. à 50 mg plus Pyrimethamin 1 x 2 Tbl. à 25 mg/Woche plus Folinsäure 1 x 2 Tbl. à 15 mg/Woche.

Nebenwirkungen: Allergien (Juckreiz, Hautausschlag), Fieber. Häufig auch hämolytische Anämie (LDH-Erhöhung fast obligat!), Hepatitis.

Hinweise, Bewertung: Dapson ist kontraindiziert bei schwerer Anämie und mit Vorsicht anzuwenden bei G6PD-Mangel. Mediterraner G6PD-Mangel gilt als Kontraindikation. Keine gleichzeitige Gabe von DDI, Ant­azida und H2-Blockern (Abstand von mindestens zwei Stunden). Eine LDH unter Dapson ist diagnostisch nicht verwertbar. Rifabutin, Rifampicin senken die Dapson-Spiegel.

Daraprim® siehe Pyrimethamin

Darunavir

Hersteller: Tibotec (Janssen-Cilag).

Zulassung und Indikation: Unbehandelte und vorbehandelte HIV-Patienten.

  • Prezista® Filmtabletten mit 400 und 600 mg (N1:120)
  • Prezista® Filmtabletten mit 75 mg (N1:480) und 150 mg (N1:240) für Kinder

Dosierung: Je nach Vortherapie einmal oder zweimal täglich

Therapienaiv:  Täglich 1 x 800 mg (je 2 Tbl. zu 400 mg) + 1 x 100 mg Ritonavir

Vortherapie:    Täglich 2 x 600 mg (je 1 Tbl. zu 600 mg) + 2 x 100 mg Ritonavir

Seit 2009 auch für Jugendliche ab 6 Jahre/20 kg: Dosis nach Körpergewicht. 20-30 kg 375 mg/50 mg RTV BID, 30-40 kg 450/60 mg, > 40 kg 600 mg/100 mg BID.

Nebenwirkungen: Moderate gastrointestinale Beschwerden. Dyslipiämie evtl. nicht so ausgeprägt wie bei anderen PIs, Daten zur Lipodystrophie fehlen. Hautausschlag (bis zu 7 %) in den ersten 2 Wochen, meist milde.

Hinweise: Darunavir sollte zu oder kurz nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Vorsicht bei Sulfonamidallergie.

Da Darunavir über das Cytochrom P450-System abgebaut wird, sind einige Interaktionen zu beachten. Lopinavir und Saquinavir senken die Plasmaspiegel von Darunavir, die Kombination sollte vermieden werden. Nicht kombiniert werden dürfen: Johanniskraut, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Midazolam, Triazolam, Ergotaminderivate, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin. Statt Pravastatin ist Atorvastatin in der niedrigsten Dosis (10 mg) zu verwenden.

Dosisanpassungen sind teilweise erforderlich bei Efavirenz (erniedrigte Darunavir- und erhöhte Efavirenz-Spiegel), Rifabutin (auf 150 mg alle zwei Tage reduzieren), Kalziumantagonisten (erhöhte Spiegel), Methadon (erniedrigt). Interaktionen mit empfängnisverhütenden Pillen. Maximaldosen von PDE5-Inhibitoren in Kombination mit Darunavir: 10 mg Cialis® in 72 Stunden; 2.5 mg Levitra® in 72 Stunden; 25 mg Viagra® in 48 Stunden. Für weitere Informationen (Azole, Cyclosporin, SSRIs u.a.) siehe Produktinfo.

Bewertung: Gut verträglicher und breit einsetzbarer PI mit beachtlicher Aktivität auch gegen PI-resistente Viren. Mit Ritonavir zu boostern. Verschiedene Dosierungen sowie Interaktionen sind zu beachten!

DDC (Zalcitabin)

Der Vertrieb von DDC (HIVID®) wurde in 2006 eingestellt.

DDI (Didanosin)

Hersteller: Bristol-Myers Squibb.

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion.

  • Videx® Hartkapseln zu 125, 200, 250 und 400 mg (N3=60).
  • Videx® Pulver Flaschen mit 2 g

Dosierung: Täglich 1 x 400 mg (Körpergewicht > 60 kg) bzw. 1 x 250 mg (Körpergewicht < 60 kg). DDI muss nüchtern, das heißt frühestens 2 Stunden nach oder spätestens 1 Stunde vor einer Mahlzeit eingenommen werden.

Nebenwirkungen: Diarrhoe, Übelkeit, Kopfschmerzen. DDI-spezifisch: Pankreatitis, auch bei längerer Gabe! Periphere Polyneuropathie. Selten Laktatazidose, vor allem bei Kombination mit D4T und Ribavirin.

Hinweise: Akute und chronische Pankreatitis sind Kontraindikationen, ebenso Therapie mit Ribavirin! Vorsicht bei D4T, Ethambutol, Cisplatin, Disulfiram, INH, Vincristin etc. (PNP).

Die Kombination mit Tenofovir ist möglichst zu vermeiden (Cmax und AUC von DDI steigen um 28 % bzw. 44 % an), bei fehlenden Alternativen muss die DDI-Dosis auf 250 mg reduziert und Tenofovir zwei Stunden vor oder eine Stunde nach DDI eingenommen werden. Auch mit Indinavir, Dapson, Ketoconazol, Itraconazol, Tetrazyklinen sollte ein zeitlicher Abstand von zwei Stunden eingehalten werden.

Anfangs monatlich Kontrollen von Amyla­se, Blutbild, Transaminasen, Bilirubin. Patienten über die Symptome einer Pankreatitis aufklären. DDI bei klinischem Verdacht absetzen, Reexposition vermeiden.

Bewertung: Einer der ersten NRTIs, der heute aufgrund der Nebenwirkungen (Pankreatitis!) und der mitochondrialen Toxizität kaum noch eingesetzt wird. Die Dosis ist an das Körpergewicht anzupassen, Kombinationen mit Tenofovir und D4T sollten vermieden werden.

Diflucan® siehe Fluconazol

Delavirdin

Hersteller: ViiV Healthcare.

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion. In Europa nicht zugelassen.

  • Rescriptor® Tabletten mit 100 mg und 200 mg

Dosierung: Täglich 3 x 400 mg.

Nebenwirkungen: Exanthem, das meist in den ersten sechs Wochen auftritt.  In leichten Fällen Antihistaminika, bei systemischen Symptomen (Fieber, Konjunkti-vitis, Muskelschmerzen) DLV absetzen. Übelkeit, Transaminasenerhöhungen.

Hinweise: Die Tabletten können in Wasser aufgelöst werden.

Kontraindiziert ist die gleichzeitige Behandlung mit Rifabutin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Alprazolam, Astemizol, Phenobarbital, Cisaprid, Midazolam, Terfenadin und Triazolam.

Delavirdin interagiert durch eine Reduktion der CYP3A-Aktivität mit zahlreichen Medikamenten. Es erhöht die AUC von einigen PIs (Saquinavir, Nelfinavir), Sildenafil, Dapson, Clarithromycin, Quinidin und Warfarin. Delavirdinspiegel werden erniedrigt durch DDI, H2-Blocker, Carbamazepin, Phenytoin und Antazida.

Bewertung: Wegen ungünstiger Einnahmemodalitäten, hoher Pillenzahl und Interaktionen kaum noch eingesetzter NNRTI, in Europa ohnehin nicht zugelassen.

Doxorubicin (liposomal)

Hersteller: Janssen-Cilag.

Zulassung und Indikation: AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom mit <200 CD4-Zellen/µl und ausgedehnter mukokutaner oder viszeraler Beteiligung.

  • Caelyx® Durchstechflaschen mit 10 ml (20 mg) und 25 ml (50 mg).

Dosierung: 20 mg/m² i.v. in 250 ml 5 % Glukose über 30 min, alle 2-3 Wochen.

Nebenwirkungen: Kardiomyopathie. Myelosuppression und Stomatitis (selten schwer), Hand-Fuß-Syndrom (schmerzhafte Rötungen). Therapie: Kühlung der betroffenen Stellen. Cave Paravasate (nie s.c. oder i.m., niemals Bolusgabe!)

Hinweise, Bewertung: Kontraindiziert bei Kardiomyopathie, schwerer Knochenmarksdepression (Neutrophile < 1.000/µl, Thrombozyten < 50.000/µl).

Kontraindiziert bei Kardiomyopathie, Vortherapie mit Anthrazyklindosen oberhalb der Kumulativdosis. EKG und Herzecho (linksventrikuläre Ejektionsfraktion?) vor und während Therapie, ab Kumulativdosis von 450 mg/m² vor jedem Zyklus.

Hand-Fuss-Syndrom wird durch Schwitzen, Druck, Reibung gefördert – keine engen Handschuhe, Sonne, langes Duschen. Gekühlte Getränke sind günstig!

Die Substanz ist teuer (40 mg kosten laut Roter Liste zusammen rund 1.500 Euro).

Efavirenz

Hersteller: BMS (Sustiva®); MSD (Stocrin®); Gilead/BMS/MSD (Atripla®).

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion.

  • Sustiva® Filmtabletten zu 600 mg (N2:30), in einigen Ländern auch Stocrin®
  • Sustiva® Hartkapseln zu 50 mg (N3:30), 100 mg (N:30), 200 mg (N3:90)
  • Sustiva® Lösung zum Einnehmen (30 mg/ml, N1:180 ml = 5,4 g).
  • Atripla®  Filmtabletten : 600 mg Efavirenz plus 200 mg FTC + 300 mg Tenofovir (N2:30, auch 3-Monatspackung mit 3 x 30 Filmtabletten)

Dosierung: täglich 600 mg kurz vor dem Schlafengehen, auf leeren Magen. Dosisanpassung bei Kindern/Jugendlichen unter 40 kg siehe Pädiatrie Kapitel.

Nebenwirkungen: ZNS-Symptome in den ersten Wochen häufig: Alpträume, Verwirrtheit, Schwindel, Benommenheit, Depression, Konzentrationsstörungen, Schlaflosigkeit, Depersonalisationsgefühle. Auch Exanthem (15 %) in den ersten Wochen, meist milde, meist Weiterbehandlung möglich. Erhöhung der Leber- und Gallenwerte (yGT). Dyslipidämie, gelegentlich schmerzhafte Gynäkomastie.

Hinweise: Kontraindiziert in der Schwangerschaft. Vorsicht deshalb bei Frauen in gebärfähigem Alter, etwaigen Kinderwunsch ansprechen! Keine Einnahme zu fettreichen Mahlzeiten (evtl. höhere Absorption und Nebenwirkungen).

Kontraindiziert sind die gleichzeitige Gabe von Ergotaminen, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Terfenadin und Triazolam. Keine Kombination mit der Pille.

Bei Kombination Dosiserhöhungen von Lopinavir/r (2 x 3 Tbl/Tag = TDM!), Atazanavir/r (400/100 mg), Rifabutin (450 mg), Methadon (20-30 %) und Maraviroc (2 x 600 mg, wenn kein geboosterter PI gegeben wird).

Bewertung: Viel verwendeter und gut wirksamer NNRTI, dessen wesentliches Problem die vielfältigen ZNS-Nebenwirkungen sind. Weitere Nachteile sind die für alle NNRTIs geltende Anfälligkeit für Kreuzresistenzen.

Emtricitabin (FTC)

Hersteller: Gilead (Emtriva® und Truvada®); Gilead+BMS+MSD (Atripla®).

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion.

  • Emtriva® Hartkapseln: 200 mg FTC (N2:30).
  • Emtriva® Lösung: 10 mg FTC pro ml (N2:170 ml)
  • Truvada® Filmtabletten: 200 mg FTC + 300 mg Tenofovir (N2:30)
  • Atripla® Filmtbl.: 200 mg FTC + 300 mg Tenofovir + 600 mg Efavirenz (N2:30).

Dosierung: täglich 1 x 200 mg (Lösung 240 mg = 24 ml empfohlen). Bei verminderter Kreatinin-Clearance statt Kombinationspräparate Einzelpräparate verwenden (Dosis siehe dort). Emtricitabin wird wie folgt angepasst:

Kreatinin-Clearance (ml/min) Dosierung
30–49 200 mg alle 2 Tage
15–29 200 mg alle 3 Tage
unter 14 oder Dialyse 200 mg alle 4 Tage

Nebenwirkungen: Selten, am ehesten Kopfschmerzen, Übelkeit, Diarrhoe, Hautausschlag. Möglicherweise auch Hyperpigmentationen.

Hinweise, Bewertung: Gut verträgliches Cytidin-Analogon, das biochemisch und im Resistenzspektrum 3TC ähnelt, allerdings eine längere Halbwertszeit hat. Als Kombinationspartner in Truvada® und Atripla® viel verwendet. Bei HBV-Koinfektion Gefahr des Rebounds der Hepatitis nach Absetzen von FTC. Möglichst nicht absetzen, oder Leberwerte kontrollieren.

Ausführliche Diskussion in diesem Buch: Seite xxx13

Emtriva® siehe Emtricitabin

Enfuvirtide siehe T-20

Epivir® siehe 3TC (am Anfang des Medikamententeils)

Eremfat® siehe Rifampicin

Erypro® siehe Erythropoetin

Erythropoetin

Hersteller: Janssen-Cilag.

Zulassung und Indikation: Anämie bei chronischem Nierenversagen, Reduktion des Transfusionsbedarfs von Tumor-Patienten, die eine Chemotherapie erhalten und bei denen das Risiko einer Transfusion besteht.  Asymptomatisch frühestens bei Hb unter 10-11 g/dl, falls der endogene Erythropoetin-Spiegel unter 500 mU/ml liegt).

  • Erypo® Fertigspritzen (0,5 ml mit 1000 I.E oder 2000 I.E., 0,3 ml mit 3000 I.E., 0,4 ml mit 4000 I.E.

Dosierung: Je nach Indikation 3 x 50-100 I.E./kg/Woche s.c. bis Hämatokrit von 30-35 %. Bei fehlendem Ansprechen Dosissteigerung, falls kein Ansprechen nach weiteren 6 Wochen: Absetzen. Bei Ansprechen reicht Erhaltungsdosis von 100-200 I.E./kg/Woche. Ab Hämatokrit > 40 % oder Hb > 13 g/dl: Absetzen.

Nebenwirkungen: Insbesondere anfangs grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, Schwächegefühl, Benommenheit, Müdigkeit.

Hinweise: Erythropoetin ist kontraindiziert bei unkontrolliertem Bluthochdruck. Es ist teuer und sollte sehr sparsam eingesetzt werden. Vor Beginn der Behandlung sind andere Ursachen der Anämie auszuschließen. Hierzu zählen Vitamin-B12-Mangel, Folsäure-Mangel, Eisenmangel, okkulter Blutverlust, hämatologische Krankheiten wie Thalassämie und Myelodysplasien. Zudem AIDS-Erkrankungen mit Knochenmarkbeteiligung wie MAC-Infektion, Tuberkulose, CMV-Infektion, maligne Lymphome, Kaposi-Sarkom. Anfangs engmaschige Blutdruckkontrollen!

Kontraindiziert ist die subkutane Verabreichung von Erypo® bei chronisch-niereninsuffizienten Patienten wegen des Risikos einer Antikörper-vermittelten Ery-throblastopenie (Pure Red Cell Aplasia). Erypro® bei 2-8° Celsius in der Originalverpackung lagern. Nicht einfrieren!

Wechselwirkungen: Erythropoetin kann die Wirkung gleichzeitig verabreichter Antihypertensiva vermindern. Bei gleichzeitiger antikonvulsiver Therapie ist eine Erhöhung der Krampfneigung möglich.

Filgrastim siehe G-CSF

Ethambutol

Hersteller: u.a. Riemser, Fatol.

Zulassung und Indikation: Tuberkulose, MAC-Infektionen.

  • EMB-Fatol® Tabletten mit 100 mg (N2:50; N3:100).
  • EMB-Fatol® Filmtabletten mit 250 mg, 400 mg und 500 mg (N2:50; N3:100).
  • EMB-Fatol® Injektionslösung mit 1 g in 10 ml (N2:10).
  • Myambutol® Filmtabletten mit 400 mg (N2:50; N3:100).
  • Myambutol® Injektionslsg. mit 400 mg/4 ml (N2:10) und 1000 mg/10 ml (N2:5)

Dosierung: Täglich 15 bis 25 mg/kg (maximal 2 g), meist täglich 1 x 3 Tabletten zu 400 mg. Ethambutol sollte nur in einer Kombinationstherapie eingesetzt werden.

Dosisreduktion bei Nierenfunktionseinschränkung:

Kreatinin-Clearance Dosierung
über 75 ml/min 25 mg/kg
  40-75 ml/min 15 mg/kg
  30-40 ml/min 15 mg/kg jeden zweiten Tag
 <30 ml/min Serumspiegelbestimmung  erforderlich*
Die Serumspiegel sollten nach 2-4 Stunden im Bereich der minimalen Hemmkonzentrationen 2-5 µg/ml liegen

Nebenwirkungen: Ethambutol kann eine Optikusneuritis mit Visusstörungen (Abnahme der Sehkraft, Gesichtsfeldeinschränkungen und Ausfall des Farbsinnes im Rot-Grün-Bereich) verursachen. Sie ist reversibel, wenn Ethambutol sofort abgesetzt wird.  Weitere Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Schwindel. Pruritus, Gelenkschmerzen, erhöhte Serum-Harnsäurespiegel (akute Gichtanfälle möglich!), abnorme Leberfunktionstests.

Hinweise: Ethambutol ist kontraindiziert bei vorbestehender Schädigung des Nervus opti­cus. Augenärztliche Untersuchung vor Therapiebeginn und danach in 4-wöchigen Abständen (Farbsehen, Gesichtsfeld, Sehschärfe). Bei Auftreten medikamentös bedingter Sehstörungen ist das Präparat sofort abzusetzen, um eine Optikusatrophie zu vermeiden.

Die Patienten sind vor Beginn der Behandlung daher auf die Möglichkeit des Auftretens von Sehstörungen hinzuweisen und aufzufordern, diese sofort dem behandelnden Arzt zu melden.

Aluminiumhydroxyd reduziert die Absorption von Ethambutol; daher sollte letzteres mindestens 1 Stunde vor einem Antazidum eingenommen werden.

Leberwerte, Harnsäure monatlich kontrollieren.

Etravirin (TMC-125)

Hersteller: Tibotec (Janssen-Cilag).

Zulassung und Indikation: Vorbehandelte erwachsene Patienten. Nur in ART-Kombinationen, die einen geboosterten PI enthalten.

  • Intelence® Tabletten zu 100 mg (N2:120)

Dosierung: 2 x 200 mg (2 x 2 Pillen) nach einer Mahlzeit.

Nebenwirkungen: Meist milder Hautausschlag („Rash“) in der zweiten Woche, selten Übelkeit. Bei einem milden Exanthem kann meist weiterbehandelt werden. Einzelfälle von Toxischer Epidermaler Nekrolyse und DRESS-Syndrom. Bei schwerem Exanthem sofort absetzen.

Hinweise: Die Tabletten sind in Wasser auflösbar.

Etravirin ist ein Substrat des CYP P450-Enzymsystems, gleichzeitig aber auch ein Induktor von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP2C9 – somit sind zahlreiche Interaktionen zu erwarten. So verringert Etravirin die Serumkonzentrationen von Atazanavir, Maraviroc und Raltegravir und erhöht die von Fosamprenavir. Andererseits werden die Etravirin-Spiegel deutlich verringert durch Tipranavir, Efavirenz und Nevirapin, nur mäßig hingegen durch Darunavir, Saquinavir und Tenofovir. Lopinavir und Delavirdin erhöhen die Etravirin-Spiegel.

Fazit: Etravirin sollte nicht mit den folgenden Medikamenten eingesetzt werden: Atazanavir, Fosamprenavir, Tipranavir, ungeboosterten PIs oder anderen NNRTIs. Vermeiden auch Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanneskraut. Weitere Einzelheiten in der Fachinformation.

Bewertung: Etravirin ist der erste Zweitgenerations-NNRTI, der 2008 für vorbehandelte Patienten zugelassen wurde. Er ist gut verträglich und wirksam gegen NNRTI-resistente HIV-Stämme mit klassischen NNRTI-Mutationen wie K103N. Sollte immer mit geboostertem PI (Darunavir!) kombiniert werden.

Fortovase® siehe Saquinavir

Fosamprenavir

Hersteller: ViiV Healthcare (früher GlaxoSmithKline).

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion, sowohl therapienaive als auch vorbehandelte Patienten, zu den Indikationsbeschränkungen siehe unten.

  • Telzir® Filmtabletten mit 700 mg (N3:60) (USA: Lexiva®)
  • Telzir® Suspension mit 50 mg/ml (225 ml Flasche = N1)

Dosierung: ist für therapienaive Patienten variabel:

  • 2 x 700 mg + 2 x 100 mg Ritonavir (2 x 2 Pillen, übliche Dosis)
  • 2 x 1400 mg (ohne Ritonavir, in Europa nicht zugelassen!).
  • 1 x 1400 mg + 1 x 200 mg Ritonavir (1 x 4 Pillen; nicht in Europa).

Für PI-vorbehandelte Patienten kommt nur die folgende Dosierung in Frage:

  • 2 x 700 mg + 2 x 100 mg Ritonavir (2 x 2 Pillen)

Nebenwirkungen: am häufigsten Diarrhoen. Seltener Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag (bis 20 %). Selten Stevens-Johnson-Syndrom (<1 %).

Hinweise, Bewertung: Fosamprenavir kann nüchtern oder zum Essen eingenommen werden.

Kontraindiziert sind Cisaprid, Pimozid, Midazolam, Triazolam, Ergotamin. Bei Boosterung mit Ritonavir sind Flecainid und Propafenon kontraindiziert. Lebensbedrohliche Interaktionen möglich bei Amiodaron, Lidocain (systemisch), trizyklischen Antidepressiva und Chinidin. Keine gleichzeitige Gabe von Rifampicin (reduziert die Plasmaspiegel von Amprenavir um 90 %), Delavirdin oder Johanniskraut; Zurückhaltung mit Simvastatin, Lovastatin, Sildenafil, Vardenafil. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Dexamethason können die Plasmaspiegel von Amprenavir senken. Dosisreduktion von Rifabutin um 50 %, bei Fosamprenavir-Boosterung sogar um 75 % (statt 300 mg pro Tag nur 150 mg jeden zweiten Tag oder 150 mg 3 x/Woche). Methadondosis evtl. erhöhen.

Efavirenz kann die Plasmaspiegel deutlich (wahrscheinlich klinisch relevant) senken. Dies gilt nicht, wenn Fosamprenavir geboostert wird. Allerdings: Bei Once Daily Fosamprenavir/r sollte die Ritonavirdosis auf 1 x 300 mg erhöht werden: Cave Kombination mit Lopinavir (Plasmaspiegel beider Substanzen sinken). Ketoconazol, Itraconazol: Bei Gabe von >400 mg/Tag eventuell Dosisreduktion des Azols. Bei Ritonavir-Boosterung maximal 200 mg/Tag. Vorsicht bei Sulfonamidallergie, reduzierter Leberfunktion. Ungeboostert nicht mit Posaconazol.

Bewertung: Ist als ein Kalzium-Phophatester von Amprenavir besser löslich und resorbierbar, die Pillenzahl ist daher deutlich reduziert. Abgesehen von Diarrhoen recht gut verträglich, variable Einnahmemöglichkeiten.

Foscarnet

Hersteller: AstraZeneca.

Zulassung und Indikation: Reservemittel für die Induktions- und Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis. Schwere, Aciclovir-resistente Herpes- oder Varizella-Zoster-Infektionen.

  • Foscavir® Infusionsflaschen zu 250 ml mit 24 mg/ml (N1:3, N3:10)

Dosierung: Während der Induktionstherapie (2-3 Wochen) der CMV-Retinitis täglich 2 x 90 mg/kg i.v. über mindestens 2 Stunden. Erhaltungstherapie: täglich 1 x 90-120 mg/kg über 2 Stunden. HSV- und VZV: 2 x 60 mg/kg i.v. für 2 Wochen.

Nebenwirkungen: Nephrotoxizität! Meist reversibel nach Absetzen. Elektrolytverschiebungen (Hypokalzämie, Hypokaliämie) ebenfalls häufig. Seltener Anämie, Neutropenie, Fieber, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe. Oft schmerzhafte Penis-Ulzera (Waschen nach jedem Wasserlassen!)

Hinweise, Bewertung: Hydratation! Mindestens 2,5 Liter Flüssigkeit täglich. Um Hypokalzämien zu vermeiden, unmittelbar vor der Foscarnet-Infusion eine Ampulle 10%ige Kalzium-Lösung in 100 ml 5%iger Glukose infundieren. Vor oder nach der Foscarnet-Gabe 500-1000 ml 5%ige Glukose geben. Infusionen nicht mischen. Anfangs 3 x/Woche Kontrolle von Na, K, Ca, Kreatinin, Blutbild.

Keine gleichzeitige Therapie mit anderen nephrotoxischen Medikamenten. Bei Nierenfunktionseinschränkung Dosis anpassen.

Fluconazol

Hersteller: Pfizer, diverse andere Firmen, daher viele Handelsnamen, darunter Diflucan®, Fluconazol CT®/Stada, oder Flucobeta®.

Zulassung und Indikation: Candida-Infektionen, Kryptokokkose, einige seltene Mykosen.

  • Fluconazol Kapseln® mit 50 mg, 100 mg, 200 mg (N1:20; N2:50; N3:100).
  • Diflucan Saft® mit 50 mg pro 10 ml (N1:150 ml). Trockensaft mit 50 mg in 5 ml.
  • Fluconazol ratiopharm® Infusionsfl. mit 100, 200 und 400 mg (jeweils: N1:5).

Dosierung: Bei oropharyngealer Candidose täglich oral 1 x 100 mg, bei Soor-Ösophagitis 1 x 200 mg für 7-10 Tage. Am ersten Tag die doppelte Dosis. Bei Persistenz nach 10 Tagen Versuch mit höherer Dosis (bis 800 mg täglich) möglich.

Kryptokokken-Meningitis: Initial täglich 400-800 mg, möglichst kombiniert mit Flucytosin und Amphotericin B. Nach Ende der Akutbehandlung – in der Regel nach 6 Wochen – Suppressionstherapie mit täglich 200 mg Fluconazol. Nierenfunktionsstörung: Dosis halbieren bei Kreatinin-Clearance von 50 bis 10 ml/min; Dosis auf 25 % reduzieren bei Werten <10 ml/min.

Nebenwirkungen: selten gastrointestinale Beschwerden und Transaminasen-erhöhungen. Reversible Alopezie bei etwa 10 % bei Dosierungen über 400 mg/Tag.

Hinweise: Bei Langzeitanwendung Azol-resistente Candida-Stämme. Keine Wirkung gegen C. krusei, Aspergillen. Bei C. glabrata höher dosieren. Reduzierte Fluconazolspiegel bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin/Rifampicin. Fluconazol erhöht Serumkonzentrationen von Rifabutin, Atovaquon, Clarithromycin, Theophyllin, Opiaten, Marcumar, Benzodiazepinen, Cyclosporin, Tacrolimus, Phenytoin, Antikonvulsiva sowie von AZT.

Bewertung: Mittel der Wahl bei Candidosen bei HIV-Infektion und zur Sekundärprophylaxe der Kryptokokkose (auch Bestandteil der Akuttherapie). Die Tabletten werden gut resorbiert, Infusionen (2-3 mal teurer) sind nur bei mangelnder Adhärenz, schwerer Mukositis bzw. Resorptionsproblemen sinnvoll.

Fuzeon® siehe T-20

Ganciclovir

Hersteller: Hoffmann-La Roche.

Zulassung und Indikation: CMV-Retinitis.

  • Cymeven® Injektionsflaschen mit 500 mg (N1:1).

Dosierung: Akuttherapie bei normaler Nierenfunktion: Täglich 2 x 5 mg/kg als i.v. Infusion über eine Stunde. Therapiedauer: 14 bis 21 Tage. Erhaltungstherapie: Täglich 1 x 6 mg/kg i.v. an 5 Tagen der Woche.

Nebenwirkungen: Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie sind dosislimitierend. Seltener Übelkeit, Erbrechen. Zentralner­vöse Beschwerden wie Verwirrtheit.

Hinweise: Alle zwei Tage Blutbildkontrolle. Absetzen bei Neutrophilenwerten unter 500/µl (ggf. G-CSF). Kontraindikation bei Neutropenie < 500/µl, Thrombozytope­nie < 25.000/ml sowie gleichzeitiger Chemotherapie (KS, NHL). Vorsicht mit AZT und DDI (erhöhte Toxizität!). Ganciclovir ist potenziell teratogen. Bei Nierenfunktionseinschränkung Dosis anpassen.

Bewertung: Wird von einigen Experten bei akut den Visus bedrohenden Läsionen dem oralen Valganciclovir vorgezogen, Einsatz sonst nur noch in Ausnahmefällen.

G-CSF

Hersteller: Amgen, Chugai. Neuerdings diverse, billigere Generika, Biosimilars!

Zulassung und Indikation: Neutropenie, v. a. medikamentös-induziert (AZT, Ganciclovir, Interferon; myelosuppressive Chemotherapie), seltener HIV-bedingt.

  • Neupogen® Fertigspritzen mit 300 µg Filgastrim (30 Mio. IE) in 0.5 ml (N2:5)
  • Neupogen® Fertigspritzen mit 480 µg Filgastrim (48 Mio. IE) in 0.5 ml (N2:5)
  • Neulasta® Fertigspritzen mit 6 mg Pegfilgastrim (Mio. IE) in 0.6 ml (N1:1)
  • Granocyte® Durchstechfl. mit 13,4 und 33,6 Mio. IE Lenogastrim (N1:1; N2:5)

Dosierung: Bei Chemotherapien meist zu festgelegten Tagen ca. 5 µg/kg Neupogen® täglich. Außerhalb von Chemotherapieprotokollen 1-3 x/Woche 1-5 µg/kg Neupogen®, Dosis austitrieren. Angestrebt werden 1.000 Neutrophile/µl. Dosierung Granocyte® siehe Produktinformation.

Nebenwirkungen: Knochen-, Rücken- oder Muskelschmerzen in 10 bis 20 %,  gelegentlich schwer (großzügige Analgesie). Reizungen an der Einstichstelle.

Hinweise, Bewertung: G-CSF ist teuer. Eine Dauermedikation ist möglichst zu vermeiden (Neutropenie-auslösende Medikation möglichst wechseln). Reste einer Ampulle sollten daher im Kühlschrank in einer Spritze aufbewahrt werden. Blutbild zweimal wöchentlich. Biosimilars und Generika sind billiger (Apotheke!).

HIVID® siehe DDC – nicht mehr auf dem Markt

Indinavir

Hersteller: MSD.

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion.

  • Crixivan® Hartkapseln zu 200 mg (N2:360) und 400 mg (N1:180)

Dosierung: Zwei gängige Dosierungen, geboostert:

2 x 800 mg (2 x 2 Kps. à 400 mg) plus 2 x 100 mg Ritonavir (2 x 1 Kps. à 100 mg). 2 x 400 mg (2 x 1 Kps. à 400 mg) plus 2 x 400 mg Ritonavir (2 x 4 Kps. à 100 mg). Unter TDM oft Dosisreduktion möglich. Ungeboosterte Dosierung (unüblich!): 3 x 800 mg (3 x 2 Kps. à 400 mg) eine Stunde vor/zwei Stunden nach dem Essen.

Nebenwirkungen: Nierensteine (bis 25 %), seltener Nephrotoxizität mit erhöhtem Serum-Kreatinin. Diarrhoe, Übelkeit/Erbrechen. Hyperbilirubinämie.

Häufig Sicca-Syndrom (trockene Haut, Mund und Augenschleimhäute), Alopezie, Einwachsen der Zehennägel und Nagelbett-Entzündungen, selten Haarausfall.

Lipodystrophie („Crixbelly“), Dyslipidämie, Störungen des Glukose-Metabolismus.

Hinweise, Bewertung: Täglich mindestens 1,5 Liter Flüssigkeitsaufnahme, um Nierensteinen vorzubeugen. Nierensteine und wahrscheinlich auch Hautprobleme korrelieren mit Plasmaspiegeln. Keine gleichzeitige Gabe von DDI.

Bei Kombination mit Ritonavir kann Indinavir zweimal täglich und zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

Kontraindiziert sind Rifampicin, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Triazolam, Ergotamin, Sim-/Lovastatin, Johanniskraut. Dosisanpassungen sind notwendig bei:

Rifabutin: Bei Boosterung mit Ritonavir: 150 mg Rifabutin alle zwei Tage oder dreimal pro Woche. Ketoconazol und Itraconazol: Täglich 3 x 600 mg Indinavir.

Sildenafil: maximal 25 mg Sildenafil alle 48 Stunden.

Bewertung: War 1996 einer der ersten PIs, wird inzwischen aufgrund von Nebenwirkungen kaum noch eingesetzt. Sollte mit Ritonavir geboostert werden.

Interferon alpha 2a/2b

Hersteller: Essex (Interferon α-2b als Intron A®, pegyliert auch als PegIntron®) und Roche (Interferon α-2a als Roferon®, pegyliert auch als Pegasys®).

Zulassung und Indikation: Chronische Hepatitis C (IFN α-2b und IFN α-2a), chronische Hepatitis B (nur α-2a). Kaposi-Sarkom (KS) bei > 250 CD4-Zellen/µl (nur α-2a). Pegylierte Interferone sind beim KS offiziell nicht zugelassen.

  • PegIntron®: Injektoren mit 50, 80, 100, 120, 150 µg in 0,5 ml (N1:4, N2:12)
  • Pegasys®: Fertigspritzen mit 135, 180 µg (N1:4, N2:12)
  • Roferon-A®: Fertigspritzen zu 3, 4.5, 9, 18 Mio. IE (N1:6, N3:6/30)
  • Intron A®: Pens mit 18, 30, 60 Mio. IE (N1:2, N2:8)

Dosierung: PegIntron® 1,5 µg/kg 1 x pro Woche. Pegasys® 180 µg 1 x pro Woche.

Standard-Interferone: 6 Millionen Einheiten 3 x pro Woche.

Dauer bei KS je nach Erfolg, bei HCV in Abhängigkeit von HCV-Genotyp und Therapieerfolg. Interferon wird subkutan gespritzt.

Nebenwirkungen: Häufig grippeähnliche Symptome wie Fieber, Muskelschmerzen. Depression (bis hin zu Suizidalität), Abgeschlagenheit, Schlafstörungen, Persönlichkeitsveränderungen. Anämie, Thrombopenie und Leukopenie. Autoimmunthyreoiditis. Reversibler Haarausfall. Evtl. auch Visusstörungen.

Hinweise, Bewertung: Die grippeähnlichen Symptome treten meist einige Stunden nach der Gabe auf und können durch Paracetamol (vorweg 1.000 mg!) gemildert werden. Alle Nebenwirkungen sind in der Regel reversibel.

Kontraindikationen sind schwere Herz-, Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, Knochenmarkschädigung, ZNS-Erkrankungen (z. B. Anfallsleiden, schwere Depressionen), nicht kompensierte Schilddrüsen-Funktionsstörungen.

Blutbild zunächst alle zwei Wochen kontrollieren, später monatlich. TSH alle drei Monate. Interferone müssen im Kühlschrank gelagert werden.

Bei Hepatitiden sollten nur die pegylierten Interferone verwendet werden. Die teilweise beschränkten Indikationsbereiche beim KS sollten beachtet werden.

Intelence® siehe Etravirin

Intron A® siehe Interferon

Invirase® siehe Saquinavir

Isentress® siehe Raltegravir

Isoniazid

Hersteller: diverse, deshalb viele Handelsnamen.

Zulassung und Indikation: Kombinationsbehandlung der Tuberkulose. Prophylaktische Behandlung bei Tuberkulinkonversion.

  • Isozid comp® Filmtabletten mit 200, 300, 400 mg INH und 40, 60, 80 mg Vitamin B6 (Pyridoxin-HCl) (N2:50, N3:100)
  • Auch in diversen Kombinationspräparaten (siehe Rifampicin)

Dosierung: Täglich 1 x 200 bis 300 mg (4 bis 5 mg/kg, maximal 300 mg) oral, nur in schweren Fällen i.v. während der ersten beiden Therapiewochen. Zur Prophylaxe von peripheren Neuropathien einmal täglich 100 mg Pyridoxin oral. In Isozid comp® ist Pyridoxin in der Dosierung von 20 mg pro 100 mg Isoniazid enthalten.

Dosierung bei Kindern: Täglich 1 x 6 (bis 10) mg/kg, maxi­mal 300 mg.

Nebenwirkungen: Toxische Hepatitis, häufiger bei älteren Patienten, bei Lebererkrankungen und bei Alkoholabusus. Cave periphere Neuropathie! Isoniazid dann absetzen und mehrere Wochen Pyrido­xin und Vitamin B12. Psychosen, ZNS-Symptome. Fieber, Ausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Anämie, Leukope­nie, Thrombozyto­penie.

Hinweise: Kontraindikationen sind akute Hepati­tis sowie die Anamnese einer INH-induzierten Hepa­topathie bzw. ausgeprägter fieberhafter Reaktionen, ferner periphere Neuropathie, Makro­hämaturie. Immer kombinieren mit Vitamin B6.

Diverse Interaktionen mit Barbituraten, Cycloserin, Theophyllin, Phenytoin und Rifampicin, deren Dosis wegen ZNS-Störungen gegebenenfalls reduziert werden muss. Herabgesetzte Absorption bei gleichzeitiger Gabe Aluminium-haltiger Antazida. Keine Kombination mit D4T, DDI (PNP-Risiko), Vorsicht mit Alkohol.

Zunächst zweiwöchentlich Blutbild, Transaminasen (TA), Bilirubin, Nierenfunktion kontrollieren. Isoniazid absetzen bei TA-Anstieg auf über das 3-fache des Ausgangswertes und Symptomen; bei Anstiegen um das 5-fache auch ohne Symptome.

Itraconazol

Hersteller: Diverse, deswegen diverse Handelsnamen.

Zulassung und Indikation: Histoplasmose, Asper­gillose, resistente Candida-Infektionen (2. Wahl). Auch bei Derma/Nagelmykosen.

  • Sempera Kapseln® à 100 mg (N1:15; N2:30)
  • Sempera 7 Kapseln® à 100 mg (N1:14; N2:28).
  • Sempera Liquid® Saft à 10 mg/ml (150 ml).

Dosierung: Fluconazolresistente Candidosen: 1-2 x 100 mg (bis 2 x 200 mg) täglich, am besten als Saft. Histoplasmose, Aspergillose täglich 2 x 200 mg/Tag.

Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Exanthem, Schwindel. Toxische Hepatitis.

Hinweise: Um die Resorption zu erhöhen, sind die Kapseln unmittelbar nach einer vollen Mahlzeit einzunehmen. Saure Getränke wie Cola und Apfelsinensaft fördern die Resorption.

Keine gleichzeitige Gabe der Kapseln mit DDI, H2-Blockern, Omeprazol, Antazida. Keine gleichzeitige Gabe (egal ob Kapseln oder Saft) von Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Simvastatin, Lovastatin und Isoniazid (senken die Bioverfügbarkeit von Itraconazol).

Itraconazol erhöht die Serumspiegel von Cyclosporin, Kalzium-Antagonisten, Digoxin, Lovastatin, Simvastatin und Indinavir. Itraconazol hat einen negativ inotropen Effekt und sollte bei herzinsuffizienten Patienten nicht eingesetzt werden.

Bewertung: Wegen zahlreicher Interaktionen und unsicherer Plasmaspiegel ist die Gabe von Itraconazol problematisch. Im Gegensatz zu Fluconazol wirkt es jedoch bei vielen Non-Albicans-Stämmen, Aspergillen, Histoplasmose.

Kaletra® siehe Lopinavir

Kivexa® (USA: Epzicom®)

Hersteller: ViiV Healthcare (früher GlaxoSmithKline).

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion.

  • Kivexa® Filmtabletten mit 600 mg Abacavir und 300 mg 3TC (N2:30, N3:3×30)

Dosierung: Täglich 1 Tablette.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min) sollten statt Kivexa® die Einzelsubstanzen gegeben werden, um die Dosis von 3TC anzupassen.

Nebenwirkungen: Hypersensitivitätsreaktion (HSR) auf Abacavir (siehe dort!). Fraglich leicht erhöhtes Myokardinfarktrisiko (wird kontrovers diskutiert).

Hinweise, Bewertung: Relativ viel verwendetes Kombinationspräparat, bei hoher Viruslast möglicherweise etwas weniger potent, dafür weniger renale und ossäre Probleme als unter der Konkurrenz Truvada®. Bei Abacavir (auch in Ziagen®) ist die Hypersensitivitätsreaktion zu beachten, die mit einer vorherigen HLA-Testung relativ sicher vermieden werden kann. Siehe sonst auch unter 3TC und Abacavir.

Ausführliche Diskussion in diesem Buch: Seite xxx17

Klacid® siehe Clarithromycin

Lamivudin® siehe 3TC (am Anfang des Medikamententeils)

Lexiva® siehe Fosamprenavir

Lopinavir

Hersteller: Abbott.

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion.

  • Kaletra® Filmtabletten mit 200 mg Lopinavir + 50 mg Ritonavir (N1:120)
  • Kaletra® Filmtabletten mit 100 mg Lopinavir + 25 mg Ritonavir (N1:60)
  • Kaletra® Lösung mit 80 mg Lopinavir + 20 mg Ritonavir pro ml (N2:300 ml)

Dosierung: 2 x 2 Tabletten (400 mg Lopinavir/100 mg Ritonavir) oder 2 x 5 ml Lösung. In den USA auch 1 x 4 Tabletten. Die Tabletten mit der niedrigeren Dosis wurden für Kinder entwickelt (in anderen Ländern als Aluvia®)

In Kombination mit Efavirenz (möglicherweise auch Nevirapin) muss die Dosis wahrscheinlich auf 2 x 3 Tabletten oder 2 x 6,5 ml Lösung erhöht werden. Spiegelmessungen!

Nebenwirkungen: Vor allem Diarrhoen, Übelkeit, Dyslipidämien. Seltener Kopfschmerzen, Erhöhungen von Transaminasen.

Hinweise: Die Lösung sollte im Kühlschrank aufbewahrt werden. Bei den Tabletten ist dies nicht erforderlich. Die Lösung enthält Ethanol. Die Einnahme ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Zahlreiche Interaktionen sind zu beachten. Kontraindiziert sind Medikamente, die CYP3A- oder CYP2D6-vermittelt metabolisiert werden: u.a. Flecainid, Propafenon, Terfenadin, Ergotamine, Cisaprid, Midazolam, Triazolam.

Rifampicin und Johanniskraut reduzieren die Wirksamkeit von Lopinavir.

Cave Lovastatin, Simvastatin (Rhabdomyolyse), Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Sildenafil (Blutdruckabfall), Amiodaron, Marcumar, Lidocain, trizyklische Antidepressiva, Quinidin, Cyclosporin, Tacrolimus. Spiegelbestimmungen bei eingeschränkter Leberfunktion, Transaminasenerhöhungen.

Wenn Lopinavir mit DDI kombiniert wird, sollte DDI eine Stunde vor oder zwei Stunden nach Lopinavir eingenommen werden. Die Lopinavir-Lösung enthält Alkohol, daher keine gleichzeitige Gabe von Disulfiram oder Metroconazol. Cave Pille (Kontrazeption unsicher). Evtl. Erhöhung der Methadondosis erforderlich.

Rifabutin-Dosis reduzieren um 75 %, also 1 x 150 mg alle zwei Tage.

Bewertung: Gut wirksamer PI sowohl bei therapienaiven als auch bei vorbehandelten Patienten und noch immer eines der meistverwendeten Medikamente in der HIV-Therapie. Nachteile sind die Diarrhoen und oft erheblichen Dyslipidämien, die möglicherweise ausgeprägter sind als unter einigen anderen PIs.

Wie bei allen PIs sind Lipodystrophie und diverse Interaktionen zu beachten.

Maraviroc

Hersteller: ViiV Healthcare (früher Pfizer).

Zulassung und Indikation: Vorbehandelte erwachsene Patienten mit CCR5-tropen HIV-Stämmen. In den USA Zulassung auch für therapienaive Patienten.

  • Celsentri® Tabletten mit 150 mg (N1:60) und 300 mg (N1:60)

Dosierung: Zweimal täglich 300 mg unabhängig von Nahrungsaufnahme. Je nach begleitender ART sind Dosierungsanpassungen von Maraviroc zu empfehlen:

Medikament Maraviroc-Dosis
Nevirapin, Tenofovir, andere NRTIs keine
Efavirenz ohne gleichzeitigen PI oder anderen starken CYP3A4-Hemmer 2 x 600 mg
Rifampicin ohne gleichzeitigen CYP3A4-Hemmer 2 x 600 mg
Geboosterte PIs (Ausnahme: Tipranavir/r und Fosamprenavir/r → Standarddosierung) 2 x 150 mg
Efavirenz plus gleichzeitigen PI (Ausnahme: Fosamprenavir/r) 2 x 150 mg
Rifabutin + gleichzeitige Gabe von PIs (Ausnahme: Tipranavir/r oder Fosamprenavir/r → Standarddosierung) 2 x 150 mg
Itraconazol, Ketoconazol, Clarithromycin, Telithromycin 2 x 150 mg

Wichtigste Merksätze: In der Kombination richtet sich die Dosierung immer nach dem PI, bei Kombination aus Inhibitor und Induktor dominiert der Inhibitor.

Bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance werden folgende Anpassungen empfohlen:

Krea-
Clear.
(ml/min)

Ohne Komedikation mit starken CYP3A4-Hemmern oder zusam-men mit Tipranavir/r

Bei Komedikation mit starken CYP3A4-Hemmern, z.B.
Lopinavir/r, Darunavir/r,
Atazanavir/r, Ketoconazol

Bei
Komedikation mit Saquinavir/r

50-80

keine Anpassung des Dosierungsintervalls

alle 24 Stunden

alle 24 Stunden

30-49

alle 48 Stunden

<30

alle 72 Stunden

Nebenwirkungen: Gut verträglich, selten Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Übelkeit. In hohen Dosen orthostatische Hypotonie. Vereinzelt Berichte zu CK-Er-höhungen, Mykositiden. Langzeitdaten über mehr als 48 Wochen liegen nicht vor.

Hinweise: Die gleichzeitige Gabe von Maraviroc mit Rifampicin plus Efavirenz wird nicht empfohlen. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Gabe von INH plus Cotrimoxazol geboten (Hepatotoxizität). Johanniskraut kann den Maraviroc-Spiegel senken, die Kombination ist zu vermeiden.

Ein Tropismus-Test ist vor dem Einsatz obligat! Derzeit unklare Finanzierung, Anträge an Krankenkassen u.U. erforderlich.

Bewertung: Der erste CCR5-Antagonist bzw. der erste orale Entry-Inhibitor, der für die HIV-Therapie zugelassen wurde. Da Maraviroc nur CCR5-trope Viren hemmt, muss vor einer Therapie der Korezeptortropismus bestimmt werden. Sehr gut verträglich, nicht ganz unkomplizierte Dosisvorschriften.

Mycobutin® siehe Rifabutin

Nelfinavir

Hersteller: Hoffmann-La Roche (Deutschland), Pfizer (USA).

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion.

  • Viracept® Filmtabletten® mit 250 mg (N2:300), außerhalb Europas auch als Filmtabletten mit 625 mg
  • Viracept Pulver®  mit 50 mg/g (N1: 144 g).

Dosierung: Täglich 2 x 1250 mg (2 x 5 Tabletten) oder 3 x 750 mg (3 x 3) zu den Mahlzeiten. Eine Boosterung mit Ritonavir ist nicht sinnvoll.

Nebenwirkungen: Diarrhoen sehr häufig! Auch Meteorismus, seltener Übelkeit. Lipodystrophie, Dyslipidämie, verminderte Glukosetoleranz.

Hinweise: Kontraindiziert sind gleichzeitig u.a. Rifampicin, „Pille“, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Triazolam, Ergotamin, Simvastatin, Lovastatin, Johanniskraut. Rifabutin: Rifabutin 1 x 150 mg/Tag und Erhöhung der Nelfinavir-Dosis auf 2 x 1.250 mg oder 3 x 1.000 mg.

Methadon: eventuell Dosiserhöhung. Sildenafil: maximal 25 mg alle 48 Stunden.

Diarrhoen oft durch Loperamid (maximal 16 mg/Tag) beherrschbar.

Bewertung: Abgesehen von häufigen Diarrhoen gut verträglicher PI, der allerdings schwächer ist als geboosterte PIs oder NNRTIs. Auch die hohe Tablettenzahl limitiert den Einsatz. Eine wirkliche Begründung für den Einsatz gibt es kaum noch, u.U. noch in der Pädiatrie, evtl. auch in der Schwangerschaft.

Neupogen® siehe G-CSF

Nevirapin

Hersteller: Boehringer-Ingelheim.

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion. Therapienaive Patienten mit gutem Immunstatus (Frauen > 250, Männer > 400 CD4-Zellen/µl) sollten wegen eines erhöhten Risikos für Hepatotoxizität (siehe unten) Nevirapin eher vermeiden.

Viramune Tabletten® zu 200 mg (N2:60, N3:120).

Viramune Suspension® (N1:240 ml) mit 10 mg/ml.

Dosierung: Täglich 2 x 1 Tablette nüchtern oder zu den Mahlzeiten. Eine zweiwöchige Einschleichphase (1 x 1 Tablette/Tag) reduziert die Exanthemrate.

Nebenwirkungen: Hepatotoxizität (Transaminasenerhöhung 10-15 %), Arzneiexanthem – Vorsicht insbesondere bei gleichzeitigem Auftreten (s.u.). Selten Fieber, Übelkeit, Schläfrigkeit, Kopf- und Muskelschmerzen. Diese können mit und ohne Hepatotoxizität und/oder Exanthem auftreten. Moderate γGT-Erhöhungen.

Wegen der möglichen Hepatotoxizität (mindestens dreifacher Transaminasen-anstieg) sollten die Leberwerte in den ersten zwei Monaten zweiwöchentlich kontrolliert werden – danach zunächst monatlich, da mehr als die Hälfte der hepatotoxischen Episoden nach den ersten 3 Monaten auftreten. Bei Hepatotoxizität ist die Therapie zu unterbrechen, bis die Leberwerte wieder die Ausgangswerte erreicht haben. Wiederbeginn mit 1 x 200 mg. Dosiserhöhung auf 2 x 200 mg erst nach ausgedehnter Beobachtungszeit. Bei erneutem Wiederanstieg definitiv absetzen. Das Risiko ist bei therapienaiven Patienten mit guten CD4-Zellen erhöht (Frauen > 250/µl: 12-fach, Männer > 400/µl: 5-fach). Kein erhöhtes Risiko bei vorbehandelten Patienten.

Ein oft juckendes Exanthem tritt meist in den ersten sechs Wochen auf. Es  kann – bei fehlender Schleimhautbeteiligung und normalen Transaminasen – meist mit Antihistaminika beherrscht werden. Bei schweren Exanthemen Nevirapin absetzen und Steroide geben (zum Beispiel 1 mg/kg Decortin® für 3-5 Tage), ebenso bei zusätzlichen Symptomen wie Fieber, Konjunktivitis, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Unwohlsein. Wenn das Exanthem während der ersten zwei Wochen auftritt, sollte die Dosis bis zur vollständigen Rückbildung nicht erhöht werden. Eine Steroid- oder Antihistaminika-Prophylaxe ist nicht sinnvoll.

Hinweise: Vorsicht bei Leberfunktionsstörungen (Spiegelmessungen). Möglichst keine Kombination mit Rifampicin, Ketoconazol, Johanniskraut und der „Pille“. Dosisanpassung bei Kombination mit Azolen (am ehesten Fluconazol, cave Anstieg des NVP-Plasmaspiegels), Methadon (bei Entzugssymptomatik eventuell Dosiserhöhung von Methadon), Lopinavir (evtl. Dosiserhöhung Kaletra® auf 2 x 4), Atazanavir. Günstiges Langzeitprofil. Insbesondere die Lipide werden meist günstig beeinflusst. Bei längerer Gabe ist die γGT fast immer erhöht (Werte bis 150 U/l können toleriert werden). Nevirapin sollte nicht in der Postexpositionsprophylaxe eingesetzt werden.

Bewertung: Häufig verwendeter NNRTI, der auch erfolgreich in der Prophylaxe der Mutter-Kind-Übertragung eingesetzt wird. Wie bei allen NNRTIs rasche Resistenz-entwicklung. Anfangs durch Allergien und Hepatotoxizität (Dosis einschleichen) etwas belastet, ist die Langzeitverträglichkeit hervorragend (günstiges Lipidprofil!). In 2011 wird mit einer Retard-Formulierung gerechnet.

Norvir® siehe Ritonavir

Pegasys® siehe Interferon

PegIntron® siehe Interferon

Pentacarinat® siehe Pentamidin

Pentamidin

Hersteller: Sanofi Aventis/GlaxoSmithKline.

Zulassung und Indikation: Therapie und Sekundärprophylaxe der Pneumocystis-Pneumonie bei Kontraindikation für Cotrimoxazol (Überempfindlichkeit, Therapieresistenz). Auch bei viszeraler Leishmaniose.

  • Pentacarinat® Durchstechflaschen mit 300 mg (N1:5; N2:20).

Dosierung: Therapie: Täglich Pentacarinat® 200-300 mg i.v. 5 Tage (4 mg/kg), dann halbe Dosis. In sehr leichten Fällen tägliche Inhalationen mit 300 mg. Bei Nierenfunktionsstörung mit Kreatinin-Clearance von 50 bis 10 ml/min: 4 mg/kg alle 24 bis 36 Stunden; unter 10 ml/min: 4 mg/kg alle zwei Tage.

Prophylaxe: Inhalationen von 300 mg 1-2 x / Monat.

Nebenwirkungen: Bei intravenöser Gabe häufig! Übelkeit, Erbrechen, metallischer Geschmack; Nephrotoxizität (Kreatininanstieg in der 2. Therapiewoche) bis zum Nie­renversagen. Hypo- oder Hyperglykä­mien (noch Monate nach Therapieende möglich), Blutdruckabfall, Herzrhythmusstörungen, Pankreatitis. Leukopenie, Thrombozytopenie. Bei Inhalation gelegentlich Hustenreiz, selten Asthma-Anfall.

Hinweise: Inhalation: Pentamidin ist als Aerosol kontraindiziert bei Asthma bronchiale und Therapie mit Betablockern. Bei diversen Lungenerkrankungen ist die Inhalation ineffektiv. Vorher 2 Hübe mit einem ß-Mimetikum (z. B. Berotec®).

Infusionen: Vorsicht bei Leber- oder Niereninsuffizienz, Hyper- oder Hypotonie, Hyperglykämie, Zytopenie. Auf ausreichende Elektrolyt- und Flüssigkeitszufuhr achten. Cave nephrotoxische Medikamente (Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet). Vor, während und nach Infusion von Pentamidin sollte der Patient liegen (Blutdruckabfall!). Pentamidin langsam über 2 Stunden infundieren! Täglich Kontrolle von Harnstoff, Kreatinin, Blutbild, Nüchtern-Blutzucker, Urinstatus und Serumelektrolyte, wöchentlich Bilirubin, alkalische Phosphatase, Transaminasen.

Pyrimethamin

Hersteller: GlaxoSmithKline.

Zulassung und Indikation: Prophylaxe und Behandlung der zerebralen Toxoplasmose. Prophylaxe der Pneumocystis-Pneumonie.

  • Daraprim® Tabletten mit 25 mg (N2:30)

Dosierung: Toxoplasmosebehandlung: Daraprim® 2 x 2 Tbl. à 25 mg (für 3 Tage, dann Dosis halbieren) plus Leucovorin® 3 x 1 Tbl. à 15 mg/Wo plus entweder Sulfadiazin, Clindamycin oder Atovaquon (zweite Wahl).

In der PCP-Prophylaxe zusammen mit Dapson: Daraprim® 1 x 2 Tbl. à 25 mg/Wo plus Dapson-Fatol® 1 x 1 Tbl. à 50 mg plus Leucovorin® 1 x 2 Tbl. à 15 mg/Wo.

Nebenwirkungen: Übelkeit, Koliken, Erbrechen, Diarrhoe; Leukopenie, Anämie oder Thrombozytopenie. Selten Krampfanfälle, Tre­mor oder Ataxie.

Hinweise, Bewertung: Pyrimethamin ist kontraindiziert bei einer megaloblastären Anämie nach Folsäuremangel. Vorsicht bei Patienten mit Krampfanfällen, Niereninsuffizienz, Asthma bronchiale oder G6PD-Mangel. Alle Patienten, die Pyrimethamin erhalten, sollten mit Folinsäure substituiert werden, um das Risiko einer Knochenmarksuppression zu verringern. Folsäure bringt nichts, da es in Gegenwart von Pyrimethamin nicht umgewandelt werden kann.

Blutbild anfangs wöchentlich kontrollieren.

Raltegravir

Hersteller: MSD.

Zulassung und Indikation: Vorbehandelte und unbehandelte HIV-Patienten.

  • Isentress® Filmtabletten zu 400 mg (N1:60).

Dosierung: 2 x 1 Tablette zu 400 mg täglich, mit oder ohne Mahlzeiten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nebenwirkungen: Raltegravir ist sehr gut verträglich. In einer Häufigkeit von 1 % bis 10 % beschrieben: Schwindel, Bauchschmerzen, Flatulenz, Obstipation, Hyperhidrose, Arthralgie, Müdigkeit, Schwäche (in den Studien keine Unterschiede versus Plazebo). Wegen des Schwindels kann die Verkehrstüchtigkeit beeinträchtigt sein (bislang so nicht gesehen, d. Autor). Rash (mild, selten den Abbruch erfordernd, ebenfalls bislang nicht gesehen). Neuere Fallberichte zu CK-Erhöhungen, Rhadomyolyse, Hepatitis, Schlafstörungen.

Hinweise: Raltegravir wird im Wesentlichen über UGT1A1-vermittelte Glukuronidierung eliminiert, so dass relevante Interaktionen mit anderen antiretroviralen Substanzen unwahrscheinlich sind. Vorsicht bei starken Induktoren der UGT1A1 –  Rifampicin erniedrigt die Plasmaspiegel von Raltegravir; wenn eine Kombination unvermeidlich sein, eventuell Verdoppelung der Raltegravir-Dosis. Omeprazol oder andere magensäurehemmende Medikamente erhöhen die Plasmaspiegel von Raltegravir. Nur kombinieren, wenn unvermeidlich.

Bewertung: Der erste Integraseinhibitor in der HIV-Therapie; beeindruckend gut verträglich, erstaunliche Wirksamkeit auch bei multiplen Resistenzen. Seit Ende 2009 für therapienaive Patienten zugelassen, dort in bisherigen Studien hocheffektiv. Kommt bei fehlenden Langzeitdaten und der notwendigen BID-Gabe täglich in dieser Patientengruppe aber noch eher zögerlich zum Einsatz.

Rebetol® siehe Ribavirin

Ribavirin

Hersteller: Roche und Essex.

Zulassung und Indikation: Chronische Hepatitis C, nur in Kombination mit Interferon. Die Zulassung für HIV/HCV-Patienten gilt explizit nur für Copegus®.

Dosierung: Täglich 800 mg bei einem Körpergewicht <65 kg, 1000 mg bei 65-85 kg, 1200 mg bei >85 kg. Die Kapseln werden auf 2 Tagesgaben verteilt und zum Essen eingenommen. Therapiedauer abhängig von Genotyp und Therapieerfolg.

  • Copegus Filmtabletten® zu 200 mg (N1:28/42, N2:112/168), 400 mg (N1:14/56)
  • Rebetol Hartkapseln® zu 200 mg (N1:84; N2:168)
  • Rebetol Lösung® mit 40 mg/ml (N1:100 ml)

Nebenwirkungen: Am häufigsten ist eine hämolytische Anämie (Hb-Abfall um mindestens 2 g/dl obligat), daneben gastrointestinale Beschwerden, Kopfschmerzen, Müdigkeit. In Kombination mit NRTIs selten Laktatazidosen, Pankreatitiden.

Hinweise, Bewertung: Ribavirin ist kontraindiziert bei schwerer Herz­erkran­kung, Niereninsuffizienz, dekompensierter Leberzirrhose, Hämoglobinopathien. Potentiell teratogen, kein Einsatz während der Schwangerschaft.

Bei Hämoglobin-Werten < 10 g/dl oder Abfall von deutlich mehr als 2 g/dl: Dosis auf 600-800 mg/Tag reduzieren. Bei < 8,5 g/dl absetzen. Vor Reduktion/Abbruch immer Erythropoetin, Transfusionen erwägen: Dosisreduktionen bei Ribavirin gefährden den Therapieerfolg.

Gleichzeitige Gabe anderer myelosuppressiver Medikamente (AZT!) vermeiden.

Ribavirin erhöht in Kombination mit anderen NRTIs das Risiko einer Laktatazidose. Kontraindikation DDI, aber auch bei D4T und anderen NRTIs Vorsicht! Möglicherweise Antagonismus mit Abacavir (kontrovers).

Eine unter Efavirenz auftretende Depression kann durch Ribavirin verstärkt werden.

Blutkontrollen (Blutbild, OT, PT, Amylase, Lipase) zunächst alle zwei Wochen, später monatlich. Bei unspezifischer Symptomatik Laktat bestimmen!

Rescriptor® siehe Delavirdin

Retrovir® siehe AZT

Reyataz® siehe Atazanavir

Rifabutin

Hersteller: Pharmacia.

Zulassung und Indikation: Infektionen mit Mycobacterium avium complex (MAC) in Kombination mit anderen Substanzen (meist Ethambutol und Azithromycin). Evtl. auch bei Tuberkulose.

  • Mycobutin®, früher Alfacid® (seit 2007 aus dem Handel) Kapseln mit 150 mg  (N2:30; N3:90).

Dosierung: Täglich 300 mg Rifabutin (+ Azithromycin + Ethambutol).

Nieren­funk­tionsstörung: Dosisreduktion um 50 % bei Kreatinin-Clearance < 30 ml/min. Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Gabe antiretroviraler Medikamente:

Medikament Empfehlung
Atazanavir/r*, Darunavir/r, Fosampre-navir/r, Indinavir/r, Lopinavir/r, Saquinavir/r, Tipranavir/r Rifabutin: 150 mg alle zwei Tage oder dreimal pro Woche (siehe Produktinformation)
Nelfinavir Nelfinavir 2 x 1250 mg + Rifabutin 150 mg/Tag
Delavirdin Rifabutin ist kontraindiziert
Efavirenz Rifabutin: 450 mg/Tag oder 2-3 x 600 mg/Woche
Nevirapin Standarddosierung

* /r = geboostert mit Ritonavir

 

Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Anstieg der Leberenzyme, Ikterus. Uveitis meist nur bei Tagesdosis > 300 mg und gleichzeitiger Therapie mit Clarithromycin oder Fluconazol. Rotfärbung von Urin, Haut- und Körpersekreten (Patienten sollten darüber informiert werden!).

Hinweise: kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen Rifabutin und Rifampicin; ferner bei Throm­bozytopenie und schweren Leberfunktionsstörungen. Anfangs zweiwöchentlich, später monatlich Kontrollen von Blutbild und Leberenzymen. Rifabutin kann u.a. die Wirksamkeit folgender Medikamente herabsetzen: Analgetika, Antikoagulantien, Kortikosteroide, Cyclosporine, Digitalis (mit Ausnahme von Digoxin), Dapson, orale Antidiabetika, orale Kontrazeptiva, narkotische Analgetika, Phenytoin und Chinidin. Erythromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol und Clarithromycin können die Plasmaspiegel von Rifabutin erhöhen. Antazida frühestens drei Stunden nach Rifabutin einnehmen.

Bewertung: Problematische Substanz mit zahlreichen Interaktionen, die in die Hände erfahrener Ärzte gehört.

Rifampicin

Hersteller: Diverse, daher zahlreiche Handelsnamen, auch in Kombinationen (s.u.).

Zulassung und Indikation: Tuberkulose. Nur in Kombinationstherapien!

  • Rifa® Tabletten mit 150, 300, 450, 600 mg Rifampicin (N2:50; N3:100)
  • Eremfat® Sirup mit 20 mg Rifampicin pro ml (N1:60 ml)
  • Eremfat® Injektionsflaschen mit 300 mg und 600 mg (N1:1).
  • Rifinah® oder Tebesium duo®: Filmtabletten mit jeweils 300 mg Rifampicin und 150 mg Isoniazid (N2:50, N3:100)
  • Rifater® oder Tebesium trio®: Dragee bzw. Filmtablette mit jeweils 120 mg Rifampicin, 50 mg Isoniazid, 300 mg Pyrazinamid (N2:50, N3:100)

Dosierung: Täglich 600 mg (Körpergewicht > 50 kg) bzw. 450 mg (Körpergewicht < 50 kg). Am besten morgens und nüchtern nehmen!

Nebenwirkungen: Toxische Hepatitis (bis zu 20 %), Cholestase. Rotfärbung von Urin und anderen Körperflüssigkeiten (Patienten informieren!). Weiche Kontaktlinsen können sich permanent rötlich färben. Häufig sind Allergien. Gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoen.

Hinweise: Vorsicht bei chronischen Lebererkrankungen. Rifampicin absetzen bei GPT > 100 U/l oder Bilirubin-Erhöhungen (vorsichtige, einschleichende Reexposition nach Normalisierung möglich), ferner bei schweren und an­haltenden Diarrhoen (cave: pseudomem­branöse Kolitis!).

Rifampicin sollte möglichst nicht mit NNRTIs oder PIs kombiniert werden.

Rifampicin beschleunigt den Metabolismus zahlreicher Pharmaka, wodurch deren Wirksamkeit herabgesetzt wird. Dies gilt für Atovaquon, Marcumar, Barbiturate, Benzodiazepine, Beta-Blocker, Clarithromycin, Kontrazeptiva, Steroide, orale Antidiabetika, Cyclosporin, Dapson, Digitalis, Doxycyclin, Erythromycin, Haloperidol, Ketoconazol, Methadon, Phenytoin, Theophyllin, Trimethoprim, Verapamil.  Die Kombination mit Ketoconazol oder Voriconazol ist kontraindiziert.

Antazida, Opiate und Anticholinergika reduzieren die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig oral verabreichtem Rifampicin. Um diese Interaktion zu vermeiden, muss Rifampicin einige Stunden vor diesen Präparaten verabreicht werden.

Kein Einsatz in der Schwangerschaft. Blutbild und Leberwerte sollten alle zwei Wochen kontrolliert werden.

Bewertung: Siehe Rifabutin. Nicht mit PIs und NNRTIs kombinieren.

Ritonavir

Hersteller: Abbott.

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion. Als Bestandteil a. in Kaletra® (s. dort).

  • Norvir® Tabletten zu 100 mg (N1:30)
  • Norvir® Saft mit 80 mg pro ml (7,5 ml = 600 mg, N2:450 ml).

Dosierung: Als alleiniger PI nur noch in Ausnahmen: Dann täglich 2 x 600 mg (steigern: 2 x 300 mg Tag 1-2, 2 x 400 mg Tag 3-5; 2 x 500 mg Tag 6-13).             Möglichst nur als Boosterung anderer PIs verwenden. Tägliche Dosierungen:

  • Atazanavir (Reyataz®, 1 x 300 mg): 1 x 100 mg Ritonavir
  • Darunavir (Prezista®, 2 x 600 mg): 2 x 100 mg Ritonavir
  • Darunavir (Prezista®, 1 x 800 mg): 1 x 100 mg Ritonavir
    • Fosamprenavir (Telzir®, 2 x 700 mg): 2 x 100 mg Ritonavir, evtl. auch 1 x 200 mg + 1 x 1400 mg Fosamprenavir (nur unvorbehandelte, nur in USA)
    • Indinavir (Crixivan®, 2 x 800 mg): 2 x 100 mg Ritonavir, evtl. auch 2 x 400 mg Ritonavir + 2 x 400 mg Indinavir.
    • Lopinavir (Kaletra®): Feste Kombination, siehe unter Lopinavir.
    • Saquinavir (Invirase®, 2 x 1000 mg): 2 x 100 mg Ritonavir
    • Tipranavir (Aptivus®): 2 x 200 mg Ritonavir

Nebenwirkungen: Dosisabhängig häufig Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, periorale Parästhesien (Kribbeln), elektrisierende Gefühle an Armen/Beinen. Erhöhte Transaminasen/γGT, Dyslipidämie, Lipodystrophie, selten Diabetes mellitus.

Hinweise: Auch bei den niedrigen Booster-Dosen zahlreiche Interaktionen! Kontraindiziert sind Rifampicin, Amiodaron, Astemizol, Bepridil, Terfenadin, Encainid, Flecainid, Cisaprid, Triazolam, Ergotamin, Simvastatin, Lovastatin, Quinidin, Johanniskraut. Auch Sildenafil sollte vermieden werden.

Vorsicht bzw. möglichst Spiegelmessung bei: Methadon, Immunsuppressiva (Cyclosporin, Tacrolimus), Makroliden (Erythromycin, Clarithromycin), Steroiden, Kalziumantagonisten, trizyklischen und anderen Antidepressiva, Neuroleptika (Haloperidol, Risperidon, Thioridazin), Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Carbamazepin, Tolbutamid, Rifabutin, Theophyllin, Marcumar.

Bewertung: Einer der ersten PIs, der in der therapeutischen Dosis wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen vermieden werden sollte. In niedrigeren Dosen dagegen als „Boosterung“ für fast alle anderen PIs unverzichtbar, dann auch besser verträglich. Zahlreiche Interaktionen. Die 2010 eingeführten Tabletten müssen nicht mehr gekühlt gelagert werden.

Saquinavir

Hersteller: Hoffmann-La Roche.

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion.

  • Invirase 500® Filmtabletten mit 500 mg Saquinavir (N1:120).

Dosierung: Die Kombination mit Ritonavir ist der Standard: 2 x 1000 mg Saquinavir + 2 x 100 mg Ritonavir.

Nebenwirkungen: Vor allem gastrointestinal: Diarrhoe, Übelkeit, Völlegefühl, Meteorismus. Sonst gut verträglich. Selten Transaminasen- und γGT-Erhöhungen, Kopfschmerzen. Wie bei allen PIs bei längerer Einnahme Lipodystrophie, Dyslipidämie, verminderte Glukosetoleranz.

Hinweise: Kontraindiziert ist die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Triazolam, Ergotamin, Simvastatin, Lovastatin, Johanniskraut. Wenn Saquinavir nicht mit anderen Proteaseinhibitoren kombiniert wird, muss es zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

Bewertung: Saquinavir war 1995 der erste PI, der für die HIV-Therapie zugelassen wurde. Abgesehen von Magen-Darm-Problemen gut verträglich. Aufgrund der Pillenzahl in den Hintergrund gerutscht.

Sempera® siehe Itraconazol

Sobelin® siehe Clindamycin

Stavudin® siehe D4T

Stocrin® siehe Efavirenz

Sulfadiazin

Hersteller: Heyl.

Zulassung und Indikation: Therapie und Prophylaxe der zerebralen Toxoplasmose, nur in Kombination mit Pyrimethamin.

  • Sulfadiazin-Heyl® Tabletten mit 500 mg (N2:30; N3:100).

Dosierung: Als Therapie täglich 4 x 2-3 Tabletten zu 500 mg (Tagesdosis 4-6 g). Als Prophylaxe halbe Dosis (4 x 1 Tablette zu 500 mg) verwenden!

Nierenfunktionseinschränkung: Bei Kreatinin-Clearance von 50 bis 10 ml/min: halbe Dosis. Bei Werten unter 10 ml/min: ein Drittel der Dosis.

Nebenwirkungen: Sehr häufig Allergien mit Pruritus, Fieber und Urtikaria, oft therapielimitierend. Selten Stevens-Johnson-Syndrom. Gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoen. Renale Probleme mit Niereninsuffizienz, Kristallurie, Nephrolithiasis in bis zu 7 %. Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Erhöhung der Leberwerte.

Hinweise, Bewertung: Sulfadiazin ist kontraindiziert bei Sulfonamid-Überempfindlichkeit und bei Allergie auf Antidiabetika vom Sulfonyl-Harnstofftyp, Acetazolamid oder Thiazid-Diuretika; ferner bei G6PD-Mangel, Niereninsuffizienz und schweren Leberschäden oder Leberfunktionsstörungen (z. B. akute Hepatitis); und während Schwan­ger­schaft und Still­periode.

Sulfadiazin kann die Wirkung von Sulfonylharnstoffen (orale Antidiabetika), Antikoagulantien, Diphenylhydantoin verstärken.

Bei gleichzeitiger Gabe eines Antazidums wird Sulfadiazin in geringerem Ausmaß resorbiert (getrennte Verabreichung im Abstand von 1-2 Stunden).

Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten (mindestens 2 l pro Tag).

Anfangs mindestens wöchentlich Blutbild, GPT, Kreatinin, Harnstoff kontrollieren. Auch Urinkontrollen! Bei Kristallurie Harn alkalisieren.

Sustiva® siehe Efavirenz

T-20 (Enfuvirtide)

Hersteller: Hoffmann-La Roche.

Zulassung und Indikation: Vorbehandelte HIV-Patienten mit Therapieversagen/Unverträglichkeit unter ART-Regimen, die zumindest je einen PI, NRTI oder NNRTI enthielten.

  • Fuzeon®  90 mg/ml Pulver und Lösungsmittel (N2:60)

Dosierung: Täglich 2 x 90 mg subkutan.

Nebenwirkungen: Allgemein gut verträglich. Fast alle Patienten haben aber zum Teil schmerzhafte Haut­reaktionen an der Injektionsstelle: Rötung, Entzündung, Verhärtung, Exanthem. In den Zulassungsstudien benötigten etwa 10 % der Patienten zeitweilig Analgetika oder waren kurzfristig in ihren normalen Aktivitäten eingeschränkt. Möglicherweise besteht unter T-20 ein erhöhtes Risiko für bakterielle Pneumonien. Bei Patienten mit Risikofaktoren (geringe CD4-Zahl, hohe Viruslast, Drogenabhängige, Raucher, Lungenerkrankungen in der Anamnese) ist daher erhöhte Wachsamkeit geboten.

Hypersensitivitätsreaktionen mit Hautausschlag, Fieber, Übelkeit, Schüttelfrost, Hypotension oder Transaminasenerhöhungen sind selten (unter 1 %).

Hinweise: Wechselwirkungen nicht bekannt. Injektionsorte: Oberarm, vorderer Hüfte, Abdomen. Injektionsstellen wechseln! Am Rücken möglicherweise weniger Reizungen. Keine Injektion an Stellen mit Entzündungszeichen von früheren Injektionen, in Naevi, Narben oder Hautabschürfungen.

T-20 ist sehr teuer. Nach Roter Liste (Stand Februar 2011) kosten 60 Durchstechflaschen (Pulver + Lösungsmittel) 2371 Euro.

Bewertung: T-20 ist ein Entry-Inhibitor, der nur noch selten bei intensiv vorbehandelten Patienten eingesetzt wird. T-20 muss zweimal täglich subkutan gespritzt werden, ist aber abgesehen von lokalen Hautreizungen sonst gut verträglich. Einsatz wird vor allem limitiert durch die Applikationsform und durch die lokalen Hauterscheinungen.

Ausführliche Diskussion in diesem Buch: Seite xxx25

Tenofovir

Hersteller: Gilead Sciences.

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion. Chronische Hepatitis B.

  • Viread® Filmtabletten:300 mg Tenofovir Disoproxilfumarat (N2: 30, N3:3×30)
  • Truvada® Filmtabletten: 300 mg Tenofovir + 200 mg FTC  (N2:30, N3:3×30)
  • Atripla® Filmtbl.: 300 mg Tenofovir + 200 mg FTC + 600 mg Efavirenz (N2:30).

Dosierung: Täglich 1 x 300 mg zu einer Mahlzeit.

Vorsicht Niere: Bei mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) Dosisintervall verdoppeln (alle 48 Stunden). Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (< 30 ml/min) Tenofovir generell vermeiden (nur in Ausnahmen, bei fehlenden Alternativen: alle 72-96 Stunden), bei Hämodialyse alle 7 Tage im Anschluss an eine Hämodialyse.

Nebenwirkungen: Meist sehr gut verträglich. Renale Nebenwirkungen eher selten (Nierenversagen, Tubulopathien einschließlich Fanconi-Syndrom, nephrogener Diabetes insipidus). Möglicherweise Knochenveränderungen (im Tierversuch beobachtet), zunehmend Hinweise auf eine Osteomalazie. Selten Erhöhungen der Leberenzyme. Typisch sind CK-Erhöhungen, die in bis zu 48 % beobachtet werden (Makro-CK, Krankheitswert unklar).

Hinweise: Patienten mit Nierenschäden sollten generell kein Tenofovir erhalten. Dosisreduktion nur bei fehlenden Alternativen. Kontrollen (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat): vor Therapiebeginn, dann alle vier Wochen im ersten Behandlungsjahr und danach alle drei Monate.

Bei Serumphosphatspiegel von < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder Kreatinin-Clearance < 50 ml/min: Nierenfunktion innerhalb einer Woche kontrollieren. Gleichzeitig Bestimmung von Glukose und Kalium im Blut sowie Glukose im Urin. Eventuell Therapieunterbrechung bei Kreatinin-Clearance < 50 ml/min oder Serumphosphat-Konzentration < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Die Kreatinin-Clearance – ausgedrückt in ml/min – berechnet sich wie folgt:

Frauen: (1,04 x (140-Alter) x kg) / Kreatinin (µmol/l)

Männer: (1,23 x (140-Alter) x kg) / Kreatinin (µmol/l)

Die gleichzeitige Gabe mit Medikamenten, die ebenfalls durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann zu erhöhten Serumkonzentrationen beider Substanzen führen: Cidofovir, Aciclovir, Valaciclovir, Ganciclovir, Valganciclovir.

Die Kombination mit DDI sollte generell vermieden werden (bei gleichzeitiger Gabe steigen die Cmax und AUC von DDI um 28 % bzw. 44 % an). Wenn unvermeidbar: DDI-Dosis auf 250 mg reduzieren und zeitlichen Abstand von 2 Stunden einhalten). Atazanavir und Lopinavir erhöhen die Tenofovir-Spiegel. Tenofovir senkt die Plasmaspiegel von Atazanavir (immer mit 100 mg Ritonavir boostern).

Bewertung: Tenofovir DF ist die oral bioverfügbare Prodrug von Tenofovir, einem azyklischen Nukleotidanalogon. Insgesamt gut verträglich, gering mitochondrial toxisch. Zu beachten sind allerdings die potentielle Nephrotoxizität und einige Interaktionen (DDI, Atazanavir). Hervorragend wirksam gegen Hepatitis-B-Viren, seit April 2008 auch offiziell für die Therapie der Hepatitis B zugelassen.

Tipranavir

Hersteller: Boehringer-Ingelheim.

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion bei erwachsenen Patienten, die entweder mehrfach vorbehandelt sind und Resistenzen gegen mehrere PIs haben.

  • Aptivus® Weichkapseln mit 250 mg (N1:120).

Dosierung: 2 x 500 mg Tipranavir plus 2 x 200 mg Ritonavir zu den Mahlzeiten.

Nebenwirkungen: vor allem gastrointestinal: Diarrhoe, Übelkeit. Transaminasen-erhöhungen werden bei mindestens 6 % der Patienten beobachtet, in seltenen Fällen klinische Hepatitis bis zum Leberversagen. Häufiger als bei anderen PIs Dyslipidämien (20 %). Selten Hautausschlag (urtikariell oder makulopapulös). Vereinzelte Berichte zu intrakraniellen Blutungen bei Risikopatienten (Kausalität unklar).

Hinweise: Tipranavir ist Substrat, Aktivator und Hemmstoff von Cytochrom CYP3A und sowohl Substrat als auch Hemmstoff des P-Glykoproteins. Es muss daher mit diversen Interaktionen gerechnet werden (siehe Tabelle). Tipranavir senkt die Serumspiegel anderer PIs deutlich (keine Kombination!). Fluconazol und Clarithromycin erhöhen die Serumspiegel von Tipranavir (TDM!), Antazida reduzieren sie um 30 %: zeitlich versetzt dosieren. Rifampicin reduziert die Tipranavir-Spiegel um 80 %: kontraindiziert. Tipranavir/r erhöht die Serumspiegel von Atorvastatin um das 8-10 fache (andere Statine wie Pravastatin oder Fluvastatin verwenden). Dosisreduktion um mindestens 75 % auch für Rifabutin: 150 mg alle zwei Tage oder dreimal pro Woche. Tipranavir senkt die Plasmaspiegel von Abacavir und AZT um 40 bzw. 35 % (Relevanz unklar). DDI nur in zweistündigem Abstand einnehmen.

 

Medikamente, die unter Tipranavir-Behandlung kontraindiziert sind*
Antiarrhythmika Amiodaron, Bepridil, Flecainid, Propafenon, Quinidin
Antihistaminika Astemizol, Terfenadin
Ergotamin-Derivate (Dihydro)-Ergotamin, (Methyl)-Ergonovin
Prokinetika Cisaprid
Neuroleptika Pimozid
Sedativa/Hypnotika Midazolam oral, Triazolam

Kontraindiziert bei Leberzirrhose (Child-Pugh B and C). Cave chronische Hepatitis B- oder Hepatitis C. Vor und während der Therapie Transaminasen (in den ersten 6 Monaten monatlich!), Cholesterin und Triglyzeride bestimmen. Bei Verhütungsmitteln auf Östrogen-Basis scheint ein Hautausschlag häufiger zu sein.

Bewertung: Der erste nicht-peptidische PI, der in zwei großen Studien an intensiv vorbehandelten Patienten anderen geboosterten PIs überlegen war. Wichtige Salvage-Substanz, moderat hepatotoxisch, muss mit erhöhten Ritonavir-Dosen geboostert werden. Zahlreiche Interaktionen sind zu beachten.

Trizivir®

Hersteller: ViiV Healthcare (früher GlaxoSmithKline).

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion.

  • Trizivir Filmtabl.® mit 150 mg 3TC + 300 mg AZT + 300 mg Abacavir (N3: 60).

Dosierung: Täglich 2 x 1 Tablette. Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min) sollten statt Trizivir® die Einzelsubstanzen gegeben werden, um die Dosierung von 3TC und AZT anzupassen.

Nebenwirkungen: Vor allem gastrointestinal, siehe auch die Einzelsubstanzen. Hinsichtlich mitochondrialer Toxizität bestehen möglicherweise additive Effekte.

Hinweise, Bewertung: Hypersensitivitätsreaktion beachten (siehe Abacavir, Einzelsubstanzen. Trizivir® ist nicht so effektiv wie „divergente“ Kombinationen. Weitere Nachteile: Mitochondriale Toxizität, Abacavir-HSR, einmal tägliche Gabe nicht möglich. Deswegen ist Trizivir® heute nur noch Option bei Compliance-Problemen und interaktionsträchtiger Komedikation (Tuberkulostase). Wegen Abacavir evtl. Vorsicht bei kardiovaskulären Risikoprofil.

Truvada®

Hersteller: Gilead Sciences.

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion.

  • Truvada® Filmtabletten: 300 mg Tenofovir + 200 mg FTC  (N2:30, N3:3×30)

Dosierung: Truvada®: Täglich 1 x 1 Tablette.

Vorsicht bei Nierenfunktionsstörungen, hier Truvada® generell vermeiden. Wenn keine Alternativen möglich sind: bei einer Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min Dosisreduktion auf 1 Tablette alle zwei Tage, darunter Truvada® nicht einsetzen.

Nebenwirkungen: Monitoring der Nierenwerte, siehe Tenofovir.

Hinweise: Siehe Tenofovir. Bei koinfizierten Patienten mit chronischer Hepatitis B ist Truvada® vorzugsweise zu verwenden, da sowohl Tenofovir und FTC eine HBV-Wirkung besitzen – bei Absetzen ist eine Exazerbation der Hepatitis möglich. Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Resorption von Truvada® nicht.

Bewertung: Gilt als Standard-Backbone jeder Therapie. Insgesamt subjektiv sehr gut verträglich und momentan wohl das meistverschriebene HIV-Präparat überhaupt. Allerdings sind renale und ossäre Funktionsstörungen zu beachten (siehe Tenofovir).

Valcyte® siehe Valganciclovir

Valganciclovir

Hersteller: Hoffmann-La Roche.

Zulassung und Indikation: Orale Induktions- und Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis.

  • Valcyte® Tabletten mit 450 mg (N1:60).

Dosierung: Als Induktion täglich 2 x 900 mg über 3 Wochen (oder bis zur Vernarbung der CMV-Läsionen), danach Suppressionstherapie 1 x 900 mg täglich. Sollte zu den Mahlzeiten eingenommen werden!

Bei Nierenfunktionseinschränkung gelten folgende Dosierungen:

KrCl (mL/min) Induktionstherapie Suppressionstherapie
60 900 mg zweimal täglich 900 mg einmal täglich
40 – 59 450 mg zweimal täglich 450 mg einmal täglich
25 – 39 450 mg einmal täglich 450 mg jeden zweiten Tag
10 – 24 450 mg jeden zweiten Tag 450 mg zweimal pro Woche

Nebenwirkungen: häufig Leukopenie, aber auch Thrombozytopenie, Anämie. Gastrointestinale Beschwerden mit Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe sind häufiger als bei intravenöser Therapie mit Ganciclovir.

Hinweise: Während der Induktion mindestens 2-3 x/Woche Blutbildkontrolle. Absetzen bei Neutrophilen unter 500/µl (ggf. G-CSF!). Kontraindikation bei Neutropenie < 500/µl, Thrombopenie < 25.000/µl sowie gleichzeitiger Chemotherapie (Kaposi-Sarkom, NHL). Vorsicht bei DDI, da Valganciclovir die DDI-Spiegel verdoppelt (Toxizität!). Valganciclovir ist potenziell teratogen und karzinogen; eine sichere Empfängnisverhütung ist daher notwendig.

Die Substanz ist sehr teuer! Sie sollte bei ausreichender Immunrekonstitution abgesetzt werden (siehe Kapitel AIDS).

Bewertung: Das erste oral gut wirksame CMV-Medikament, hat alle anderen CMV-Therapien weitgehend verdrängt. Als Prodrug von Ganciclovir ähnliches Nebenwirkungsprofil: Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie.

Vfend® siehe Voriconazol

Videx® siehe DDI

Viracept® siehe Nelfinavir

Viramune® siehe Nevirapin

Viread® siehe Tenofovir

Vistide® siehe Cidofovir

Voriconazol

Hersteller: Pfizer.

Zulassung und Indikation: Invasive Aspergillosen; Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten; Fluconazol-resistente, schwere invasive Candida-Infektionen (auch mit C. krusei); Behandlung schwerer Infektionen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

  • Vfend® Tabletten mit 50 mg und 200 mg (N1:30, N3:100)
  • Vfend® Trockensaft mit 40 mg/ml (N1:1).
  • Vfend® Injektionsflaschen mit 200 mg (N1:1 Flasche).

Dosierung – Intravenöse Gabe: Initialdosis am Tag 1: 6 mg/kg alle 12 h; dann 4 mg/kg alle 12 h. Orale Gabe: Initialdosis am Tag 1: 400 mg alle 12 h; dann 200 mg alle 12 h. Unter 40 kg orale Dosierungen halbieren.

Kinder (2 bis <12 Jahre): 7 mg/kg 2x/d intravenös; 200 mg 2x/d oral.

Nebenwirkungen: Am ehesten erhöhte Transaminasen, Hautausschlag und Sehstörungen (zu helle Bilder, verschwommenes Sehen, Lichtempfindlichkeit oder Veränderungen des Farbsehens) in ca. 30 %, treten meist 30 Minuten nach Einnahme von Voriconazol auf und dauern etwa 30 Minuten an.

Eher selten bestehen Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, abdominale Schmerzen.

Hinweise: Voriconazol wird durch Cytochrom 450-Enzyme metabolisiert. Die Serumspiegel von Voriconazol werden durch einige Medikamente so stark reduziert, dass die gleichzeitige Gabe kontraindiziert ist: Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirkende Barbiturate.

Die Serumspiegel einiger Medikamente werden durch Voriconazol so stark erhöht, dass eine Komedikation kontraindiziert ist: Sirolimus, Ergotamin-Derivate, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid and Chinidin.

Kontraindiziert ist ferner die gleichzeitige Gabe von Rifabutin.

Bei gleichzeitiger Gabe von NNRTIs oder PIs (Ausnahme: Indinavir) oder  einer Reihe weiterer Substanzen (Cyclosporin, Tacrolimus, Antikoagulantien, Digoxin, Statine, Kalzium-Antagonisten, Vincristin, Vinblastin, Phenytoin, Omeprazol) sind eventuell Dosismodifikationen notwendig. Näheres siehe Produktinformation.

Voriconazol-Tabletten sollten eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Starke Sonnenexposition der Haut vermeiden. Nachts nicht Autofahren (wegen potentieller Sehstörungen).

Bewertung: Oral verfügbares Azol-Antimykotikum, das bei invasiver Aspergillose Mittel der Wahl ist. Wirksam auch bei invasiven Candida-Infektionen und verschiedenen Hyphomyceten.

Zerit® siehe D4T

Ziagen® siehe Abacavir

Zidovudin® siehe Retrovir

Zovirax® siehe Aciclovir

Advertisements

Hinterlasse einen Kommentar

Eingeordnet unter Antiretrovirale und wichtige Medikamente, Teil 7 Medikamente

6.5. Wann mit ART anfangen?

– Christian Hoffmann –

„It’s the most important question in HIV therapy“ (A. Fauci)

Die Indikation für die antiretrovirale Therapie steht auf drei Säulen: Klinik, CD4-Zellen und Viruslast. Sie sind die wichtigsten Entscheidungshilfen bei der Frage, ob eine ART begonnen werden soll oder noch gewartet werden kann. Es scheint auf den ersten Blick einfach zu sein: Je kränker der Patient, je niedriger die CD4-Zellen und je höher die Viruslast, desto höher ist das AIDS-Risiko (Mellors 1997, Lyles 2000) – und umso dringlicher die Therapieindikation.

Der optimale Zeitpunkt für den Therapiebeginn wird dennoch weiter kontrovers diskutiert. Gegen das AIDS-Risiko muss das Risiko viraler Resistenzen und, wahrscheinlich relevanter, Langzeittoxizitäten aufgerechnet werden. Diese Risiken und die Erkenntnis, dass eine Eradikation bis auf weiteres nicht möglich sein wird, führten dazu, dass nationale und internationale Therapie-Empfehlungen in den letzten Jahren immer wieder modifiziert wurden. In der Tabelle 5.1 sind aktuelle Empfehlungen aus den USA, Europa und Deutschland aufgeführt. Gerade bei Patienten mit hohen CD4-Zellen gibt es bemerkenswerte Unterschiede.

Tabelle 5.1: Verschiedene Leitlinien zum Zeitpunkt des Therapiebeginns
Klinisch

CD4-Zellen/µl

Der ART Beginn ist…. 
CDC B+C

Alle Werte

„zu empfehlen“ (DHSS, DÖ, EACS)
CDC A

< 200

„zu empfehlen“ (DHSS, DÖ, EACS)
CDC A

200-350

„zu empfehlen“ (DHSS)„zu empfehlen“ (DHSS, DÖ, EACS) , bei < 10 % relativer CD4-Zellzahl eindeutig zu empfehlen“ (DÖ)„zu empfehlen“ (EACS)
CDC A

350-500

„zu empfehlen“ (DHSS)„bei Zusatzkriterien* im allgemeinen ratsam, sonst vertretbar“ (DÖ)„zu empfehlen“ bei u.a. Viruslast über 100.000, Koinfektion, Alter > 50, hohes Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen, Malignom, Schwangerschaft“ (EACS)
CDC A

> 500

„Panel kontrovers: empfehlen oder optional“ (DHSS)„bei Zusatzkriterien vertretbar, sonst im allgemeinen abzulehnen“ (DÖ)„generell aufzuschieben“, aber: „kann angeboten werden bei mindestens einem der bei 350-500 aufgeführten Punkte“ (EACS)
DHHS: US Department of Health and Human Services. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Januar 2011. http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf
DÖ: Deutsch-Österreichische Leitlinien zur Therapie der HIV-Infektion. März 2010. http://www.daignet.de *Als Zusatzkriterien gelten eine Viruslast über 100.000 Kopien/ml, HCV- oder HBV-Infektion, Alter über 50 Jahre, Framingham-Score über 20 %/10 Jahre, sowie eine rasch sinkende CD4-Zellzahl.
EACS: European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines for the clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe. November 2009. http://www.eacs.eu

Auch die Behandlungspraxis ändert sich stetig. In Europa hatte sich die mediane CD4-Zahl zu ART-Beginn in den letzten Jahren bei 200/μl eingependelt, nachdem sie 1998 noch bei 270/μl lag (May 2006). Allerdings ist in jüngster Zeit wieder ein gegenläufiger Trend zu beobachten: das Pendel schwingt zurück. Angesichts der immer besseren, verträglicheren Medikamente wird wieder früher begonnen.

Einig sind sich die Leitlinien derzeit, dass alle symptomatischen Patienten und solche mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl behandelt werden müssen. Seit kurzem haben zudem die meisten Leitlinien 350 statt 200 CD4-Zellen/µl als definitive Grenze für den Therapiebeginn festgelegt, in den USA gelten neuerdings sogar schon 500 CD4-Zellen/µl als Grenze. Mangels randomisierter Studien stützt man sich bei diesen Empfehlungen auf Kohortenstudien, Metaanalysen und Datenbanken. Diese Daten sind jedoch nicht unproblematisch, weil sie oft wesentliche Aspekte wie Compliance nicht erfassen und heterogene Patientenpopulationen betreffen. Eine kürzliche Cochrane-Analyse kam zu dem Schluss, dass eine lediglich „Evidenz moderater Qualität dafür gibt, dass der ART-Beginn bei CD4-Zahlen oberhalb von 200 oder 250/μl! die Mortalität bei asymptomatischen Patienten reduziert (Siegfried 2010).

Leitlinien können deshalb nur Anhaltspunkte sein. Sie sind keine in Stein gemeißelten Gesetze. Obwohl sie durchaus wissenschaftlich begründet sind – in der realen Situation muss, bedingt durch zum Beispiel Komorbiditäten oder psychosozialer Situation, bisweilen von den Leitlinien abgewichen werden. Eine ART darf auch früher, kann individuell aber auch später begonnen werden. Nicht zuletzt muss der Patient auch bereit sein, die ART einzunehmen. Gerade bei der – neudeutsch „Readiness“ – sind besonders die Erfahrung und das Fingerspitzengefühl des HIV-Behandlers gefragt.

Wie hoch ist das Progressions-Risiko?

Es macht Sinn, sich das aktuelle Risiko eines Patienten, an AIDS zu erkranken, zu vergegenwärtigen, sofern keine ART begonnen wird. In Tabelle 5.2 sind (ausgewählte) Risiken für AIDS innerhalb der nächsten sechs Monate aufgeführt, die aus über 3.000 Patienten aus der „Prä-HAART-Ära“ ermittelt wurden (Phillips 2004). Die Spannbreite des Progressionsrisikos, lediglich berechnet aus Alter, CD4-Zellzahl und Viruslast, reicht von fast 0 bis fast 50 %. Dies verdeutlicht, wie hilfreich diese Surrogatmarker sind, um die Therapieindikation zu stellen.

Tabelle 5.2: Das prozentuale Risiko, innerhalb von 6 Monaten ohne Therapie an AIDS zu erkranken, nach Alter, Höhe der Viruslast und CD4-Zellen (Daten aus der „Prä-HAART-Ära“)

100 CD4/μl

200 CD4/μl

350 CD4/μl

35 Jahre
    Viruslast 10.000

5,3

2,0

1,1

    Viruslast 100.000

10,6

4,1

2,3

55 Jahre
    Viruslast 10.000

10,7

4,6

1,8

    Viruslast 100.000

20,5

9,2

3,6

Aus: Phillips A, CASCADE Collaboration. AIDS 2004, 18:51-8.

Aber auch nach Beginn mit ART bleiben sehr unterschiedliche Risiken bestehen. Tabelle 5.3 zeigt ausgewählte Risiken nach Therapiebeginn für verschiedene Altersgruppen. Die Daten für diese Kalkulationen wurden aus 12 Kohorten in Europa und Nordamerika ermittelt, in denen weit über 20.000 Patienten zwischen 1995 und 2003 eine ART begonnen hatten (May 2007). Zu beachten ist, dass diese Angaben nur für asymptomatischen Patienten ohne intravenösen Drogenkonsum gelten. Bei bereits bestehender AIDS-Erkrankung oder Drogenkonsum können die Progressionsrisiken zum Teil deutlich ansteigen. Auf der anderen Seite ist es angesichts der alten und teilweise noch aus den Anfängen der ART stammenden Daten denkbar, dass die Risiken heute, angesichts der besseren Kombinationen, niedriger sind. Auch der Umstand, dass Unterbrechungen der ART nicht berücksichtigt wurden (jeder Patient, der eine Therapie begann, galt als kontinuierlich behandelt), könnte dazu führen, dass das Progressionsrisiko etwas überschätzt wird. Die in der Tabelle angegebenen Risiken sind somit sicherlich nur grobe Richtwerte. Sie können aber mitunter in der Diskussion mit dem Patienten eine Argumentationshilfe sein. Andererseits sollte man die Patienten auch nicht verängstigen oder unter Druck setzen.

Ein Problem vieler Kohortenstudien liegt oft darin, dass der individuelle Erfolg der ART nicht berücksichtigt wird. Eine Analyse von fast 10.000 Patienten, in der neben den Baseline-Werten auch die Werte nach jeweils sechs Monaten in die Berechnungen aufgenommen wurde (Chene 2003), kam zu dem Resultat: vor allem der ART-Erfolg ist für das Risiko entscheidend, später an AIDS zu erkranken und/oder zu sterben. Die Ausgangswerte spielten eher eine untergeordnete Rolle.

Tabelle 5.3: Das prozentuale Risiko, innerhalb des nächsten Jahres (in Klammern: innerhalb der nächsten 5 Jahre) nach Beginn mit ART an AIDS zu erkranken oder zu sterben. Risiko gilt für Patienten ohne AIDS und ohne intravenösen Drogenkonsum

< 25 CD4/μl

25-49 CD4/μl

50-99 CD4/μl

100-199 CD4/μl

200-350 CD4/μl

> 350 CD4/μl

16-29 Jahre
    VL<100.000

10 (19)

8 (17)

7 (16)

5 (11)

2 (7)

2 (6)

    VL>100.000

12 (23)

10 (21)

9 (19)

6 (13)

3 (8)

2 (7)

30-39 Jahre
    VL<100.000

12 (22)

10 (19)

8 (18)

5 (12)

3 (8)

2 (6)

    VL>100.000

14 (26)

12 (23)

10 (22)

6 (15)

3 (10)

2 (8)

40-49 Jahre
    VL<100.000

13 (25)

11 (22)

10 (20)

6 (14)

3 (9)

2 (7)

    VL>100.000

16 (29)

13 (26)

12 (24)

7 (17)

4(11)

3 (9)

ab 50 Jahre
    VL<100.000

16 (29)

13 (26)

12 (24)

7 (17)

4 (11)

3 (9)

    VL>100.000

19 (35)

16 (31)

14 (29)

9 (21)

5 (13)

3 (11)

Aus: http://www.art-cohort-collaboration.org

Wer es für den Einzelfall genau wissen will, kann das individuelle Progressionsrisiko anhand weniger Parameter auf www.art-cohort-collaboration.org bestimmen (May 2007). Es ist auf dieser Website auch möglich, das Risiko 6 Monate nach Beginn der ART auch im Hinblick auf den Therapieerfolg erneut zu berechnen.

Erfahrungen aus der Praxis

Selbst bei eindeutiger ART-Indikation sollte vorab geklärt werden, ob der Patient wirklich bereit ist, eine Therapie anzufangen. Nicht auf das Anfangen, sondern auf das Durchhalten kommt es an. Mitunter wird die Entscheidung vorschnell getroffen. Einem Patienten bei der ersten Vorstellung gleich eine ART zu verschreiben, ist meist unklug. Man sollte sich ein Bild von dem Patienten machen und versuchen, etwas über seine Lebensweise und Motive zu erfahren, warum er zum Arzt gegangen ist und was er eigentlich erwartet.

Oft kommt es vor, dass sich Patienten unnötig unter Druck setzen oder gesetzt werden. Ein einziger gesunkener CD4-Wert, eine „verschleppte“ Grippe, die auf ein geschwächtes Immunsystem hinzudeuten scheint („früher hatte ich so etwas nicht“), Frühjahrsmüdigkeit, eine neue Studie, ein viel versprechendes Medikament aus der Zeitung („von den Eintrittshemmern habe ich viel gehört“), ein Partner, der mit einer Therapie begonnen hat – dies sind keine Therapie-Indikationen. Insbesondere Patienten aus anderen Kulturen ist es oft schwer vermittelbar, dass nicht jeder Mensch mit einer HIV-Infektion sofort eine Therapie benötigt.

Auf der anderen Seite sollte der Wunsch des Patienten nach einer Therapie respektiert werden. Jemandem, der nach ausführlicher Diskussion eine antiretrovirale Therapie beginnen möchte, obwohl die Werte eher noch ein Zuwarten rechtfertigen würden, sollte man diese nicht vorenthalten. So manchem Patienten kann die ART auch psychologischen Halt geben. Nicht jeder schläft ruhig in dem Wissen, dass in seinem Körper täglich ein paar Hundert Millionen Viren produziert und große Mengen Helferzellen zerstört werden.

Wenn ein Urlaub ansteht, sollte, sofern die Werte nicht zu schlecht sind, besser gewartet werden, da Therapieerfolg und Nebenwirkungen aus der Ferne nicht überwacht werden können. Andererseits werden vom Patienten bisweilen immer wieder neue Begründungen (beruflicher Stress, Prüfungen, Arbeitswechsel) vorgeschoben. Viele Patienten haben Angst vor AIDS, aber oft genauso große Angst vor der Therapie („Pillen sind der Anfang vom Ende!“). Oft bestehen mangels Information absurde Vorstellungen – der Beginn einer Therapie bedeutet nicht, dass man täglich Infusionen bekommt und arbeitsunfähig wird! Was er ungefähr bedeutet, sollte daher jedem Patienten auch dann klargemacht werden, wenn noch gar keine ART notwendig ist. Es macht zudem Sinn, gerade mit zögerlichen Patienten rechtzeitig individuelle Schwellenwerte zu definieren, bei deren Unterschreitung die ART begonnen wird. Unsere Erfahrung ist, dass die Patienten dann motivierter sind.

Meistens kann und sollte man sich also Zeit lassen. Der Patient mit der besten Compliance ist der informierte Patient! Es empfiehlt sich, Patienten mehrfach einzubestellen, um sie emotional auf die ART vorzubereiten. Nur zwei Situationen bilden eine Ausnahme: die akute HIV-Infektion (siehe das entsprechende Kapitel) und ein schwerer Immundefekt (siehe unten). Aber: auch dann geht es nicht um ein, zwei Tage, auch dann will eine Therapie vorbereitet sein. Kommt der Patient überhaupt wieder? Wir beginnen in diesen Fällen mit einer PCP-Prophylaxe und nutzen die ersten Tage für Untersuchungen (Funduskopie! Röntgen-Thorax, Sonografie) und Informationsgespräche, in denen geklärt wird, ob der Patient für Studien in Frage kommt. Auch sollte man sich ein Bild von der psychosozialen Situation machen. Bedürfnisse hinsichtlich der Pillenzahl und der Einnahmemodalitäten sollten angesprochen werden. Erst wenn diese Dinge geklärt sind, wird mit ART begonnen.

Wir tendieren außerdem dazu, bei Patienten über 50 Jahre früher mit der ART zu beginnen, da die immunologische Regenerationskapazität älterer Menschen deutlich reduziert ist (Lederman 2002, Grabar 2004). Mehr noch: Das OI-Risiko ist abhängig vom Lebensalter (Phillips 2004). Ein Beispiel aus der oben erwähnten CASCADE-Studie (Tabelle 5.3) mag das verdeutlichen: Ein 25jähriger Patient mit 100 CD4-Zellen/μl und einer Viruslast von 100.000 Kopien/ml hat ein Risiko von ungefähr 10 %, innerhalb von sechs Monaten an AIDS zu erkranken – mit 55 Jahren besteht ein ähnliches Risiko schon bei 150 CD4-Zellen/μl und 30.000 Kopien/ml. Auch in der Tabelle 5.3 zeigt sich eine deutliche Altersabhängigkeit. Mittlerweile haben viele Leitlinien, darunter auch die Deutsch-Österreichischen, darauf hingewiesen, dass Patienten über 50 Jahren auch schon bei hohen CD4-Zellen eine Therapie angeboten werden sollte. Auch bei Hepatitis-Koinfektionen, HIV-assoziierter Nephropathie, aber auch bei Patienten mit kardiovaskulärem Risiko oder malignen Erkrankungen empfehlen Leitlinien auch bei hohen CD4-Zellen den Therapiebeginn.

Praktische Hinweise zum Therapiebeginn

Unterhalb von 200 CD4-Zellen/µl und bei AIDS

  • Zügig mit ART beginnen! Das Ende einer PCP-Therapie muss nicht abgewartet werden
  • Sich trotzdem Zeit nehmen, um den Patienten kennen zu lernen (warum kommt er so spät?), zu untersuchen, aufzuklären und Prophylaxen zu beginnen

Zwischen 200 und 350 CD4-Zellen/µl

  • Hier hat man etwas mehr Zeit
  • Ängste und Vorbehalte des Patienten vor der Therapie ansprechen
  • Möglichst kein Therapiestart vor einem Urlaub oder anderen großen Ereig-nissen, aber sich auch nicht ewig vom Patienten vertrösten lassen

Oberhalb von 350 CD4-Zellen/µl

  • Auch hier frühzeitig über ART sprechen, damit sich der Patient zumindest grob etwas darunter vorstellen kann
  • Rechtzeitig Schwellenwerte definieren, bei deren Unterschreitung man eine ART beginnen würde (nach den Leitlinien heute 350/µl)
  • Nicht nur die absoluten CD4-Zellen bewerten – auch auf andere individuelle Faktoren achten: Koinfektion? Alter > 50? Malignome? Schwangerschaft? Dann früher beginnen!
  • Patientenwunsch nach Therapiebeginn respektieren
  • Rechtzeitig prüfen, ob der Patient für eine klinische Studie in Frage kommt!

Sinnvoll ist auch, dass neben den absoluten auch die prozentualen CD4-Zellen beachtet werden. Bei hohen absoluten Werten sind die CD4-Prozente ein wichtiger Prädiktor für das AIDS-Risiko. So war das Progressionsrisiko oberhalb 350 CD4-Zellen/μl in einer Studie um das Vierfache erhöht, wenn sie unter 17 % lagen (Hulgan 2005). Allerdings gibt es auch Studien, die lediglich ein schlechteres immunologisches Ansprechen, nicht aber ein klinisches Risiko bei Patienten fanden, deren relativen CD4-Zellen im Vergleich zu den absoluten Werten ungewöhnlich niedrig lag (Gompels 2008).

Nicht vergessen werden sollte letztlich, dass CD4-Zellen letztlich nur ein Surrogatmarker sind. Sie sind als „Surrogat“, als Ersatz für klinische Endpunkte gedacht. Deshalb können sie die klinische Realität nur ungefähr wiedergeben. Obwohl sie dies meist ganz hervorragend tun und obwohl die CD4-Zellen sicherlich einer der besten Surrogatmarker in der Medizin überhaupt sind: Sie sind nicht alles. Der Patient muss auch untersucht werden!

Asymptomatische Patienten über 200 CD4-Zellen/µl

200-350 CD4-Zellen/μl: Bei dieser Patientengruppe empfehlen die Leitlinien durchweg einen Therapiebeginn. Auch wenn randomisierte Studien mit ausreichender Power fehlen und das Erkrankungsrisiko gering ist – langfristig ist das AIDS-Risiko erhöht (Emery 2008). Man sollte sich nicht in Sicherheit wiegen. Wir haben Patienten gesehen, die in diesen CD4-Bereichen ein Kaposi-Sarkom, eine PML oder ein Lymphom entwickelt haben. Als grober Anhaltspunkt für das individuelle Risiko genügt ein Blick in den oben beschriebenen Kalkulator (May 2007): Ein 45jähriger, asymptomatischer Patient mit 200-350 CD4-Zellen/µl, einer Viruslast unter 100.000 Kopien/ml und ohne Drogenkonsum hat nach ART-Beginn ein AIDS/Sterbe-Risiko von 3,1 % nach einem Jahr, nach fünf Jahren von 8,7 %. Bei über 350 CD4-Zellen/µl zu ART-Beginn verringern sich die Risiken bei dem gleichen Patienten auf 2,0 % und 7,3 %. Ist der Patient über 50 Jahre alt und liegt die Viruslast über 100.000 Kopien/ml, verringert sich das Fünfjahresrisiko von 13,1 % auf 11,0 %. Diese „Reduktion“ um 1 oder 2 % mag auf den ersten Blick marginal erscheinen. Und dennoch: In der heutigen Zeit gut verträglicher ART ist ein solches Risiko, an AIDS zu erkranken oder zu sterben, relevant geworden. Ist an Lebensqualität wirklich etwas gewonnen, um die Patienten ohne Not der AIDS-Gefahr auszusetzen? Was wird durch ein, zwei oder drei therapiefreie Jahre, die man jetzt vielleicht noch „herausholen“ kann, über einen Zeitraum von zwanzig oder dreißig Jahren tatsächlich an Langzeittoxizitäten eingespart? Je weniger Sorge man um leztere haben muss, umso früher wird man ART in Zukunft einsetzen.

Eine kürzlich hochrangig publizierte, randomisierte Studie aus Haiti zeigte, dass ein sofortiger Beginn auch in den so genannten Entwicklungsländern Sinn macht: Bei 812 Patienten mit 200-350 CD4-Zellen/µl traten unter sofortiger ART nur 6 Todesfälle auf, verglichen mit 23 in der Gruppe, die erst mit ART begann. Auch die Zahl der inzidenten TBC-Fälle wurde signifikant reduziert, und zwar von 36 auf 18 (Severe 2010).

Über 350 CD4-Zellen/μl: für diese Patienten gilt in den Deutsch-Österreichischen Leitlinien ein Therapiebeginn „vertretbar“, bei bestimmten Zusatzfaktoren „im allgemeinen ratsam (z.B. Hepatitis-Koinfektion, ältere Patienten über 50). In den USA wird ein Beginn zumindest bis 500 CD4-Zellen/µl uneingeschränkt empfohlen.

Es scheint auch oberhalb dieses Wertes schon ein eng mit den CD4-Zellen zusammenhängendes Risiko für AIDS oder Tod zu bestehen. In einer großen britischen Kohorte therapienaiver Patienten betrug das Risiko pro 1.000 Patientenjahre 24,9 bei 350-499 CD4-Zellen/µl, verglichen mit 15,4 bei 500-649 und 9,6 bei mehr als 650 CD4-Zellen/µl. In der amerikanischen HOPS-Kohorte gab es Hinweise für einen Überlebensvorteil, wenn mit der ART oberhalb von 350 CD4-Zellen/µl begonnen wurde (Palella 2003). Allerdings wurden dort auch Patienten berücksichtigt, die nur eine Mono- oder Zweifachtherapie begonnen hatten. Mit den heutigen Therapien wäre ein Unterschied möglicherweise nicht mehr sichtbar gewesen. Das Mortalitätsrisiko war zudem gering. Nach neueren Daten (Lichtenstein 2006) betrug es bei 200-349 CD4-Zellen/µl 15,9/1.000 Personenjahre (350-500/µl: 11,5; über 500/µl: 7,5). In einer neuen Studie aus den USA wurden insgesamt rund 17,517 asymptomatische Patienten ausgewertet, die zwischen 1996 und 2005 erstmals eine ART begonnen hatten (Kitahata 2009). In dieser sehr komplexen (für den Laien nicht nachvollziehbaren) Analyse ergab sich ebenfalls ein Vorteil schon oberhalb von 500 CD4-Zellen/µl. Andere Studien fanden dagegen keinen solchen Vorteil (Sterling 2003). Dies galt auch für die große ART-Cohort-Collaboration, in der über 20.000 Patienten aus 15 überwiegend aus Europa stammenden Kohorten untersucht wurden, die nach 1997 mit einer ART angefangen hatten. Oberhalb von 450 CD4-Zellen/µl zeigte sich kein Vorteil einer frühen Therapie (Sterne 2009).

Bringt also, ketzerisch formuliert, ein früher Therapiebeginn nur einen Vorteil in den USA, nicht aber in Europa? Oder sind – wahrscheinlicher – methodische Probleme, die Kohortenanalysen trotz oder gerade wegen der notwendigen statistischen Winkelzüge mit sich bringen, der Grund für diese Diskrepanz? Die Diskussion bleibt spannend. Eine weltweite, randomisierte Studie zum optimalen Therapiebeginn bei asymptomatischen Patienten mit guten CD4-Zellen ist daher dringend notwendig. In die so genannte START-Studie werden seit 2009 weltweit rund 3.000 Patienten mit mehr als 500 CD4-Zellen/µl aufgenommen. Die eine Hälfte wird sofort mit ART beginnen, die andere Hälfte warten, bis die CD4-Zellen unter 350 CD4-Zellen/µl gefallen sind oder Symptome auftreten. Erste Daten wird es vermutlich in zwei bis drei Jahren geben.

Wichtig ist, dass bei allen asymptomatischen Patienten mit vermeintlich guten Werten diese trotzdem regelmäßig kontrolliert werden. Auch sollte man nicht nur auf die absolute CD4-Zellzahl, sondern auch auf andere Dinge achten, siehe dazu auch den folgenden Kasten.

Faktoren, auf die auch bei guten CD4-Zellen geachtet werden sollte

  • Ist eine fallende Tendenz erkennbar: wie rasch ist der Abfall? → immer auch relative Werte (Prozente) und CD4/CD8-Ratio beachten, oft schwanken die absoluten Werte erheblich
  • Angesichts dieser Schwankungen sollte ein einzelner CD4-Zellwert immer kontrolliert werden, bevor mit einer Therapie begonnen wird
  • Wie hoch ist die Viruslast, passt das Bild zusammen? → bei niedriger Viruslast (< 10.000 Kopien/ml) sind „echte“ CD4-Zellzahl-Abfälle eher ungewöhnlich
  • Von was für Werten kommt der Patient? → jemand, dessen CD4-Zellen immer bei 1.000 lagen und jetzt auf 350 abgesunken ist, hat wahrscheinlich einen deutlicheren Immundefekt als jemand, der von 450 CD4-Zellen kommt
  • Wie bereit ist der Patient für eine Therapie, wie gut informiert, wie compliant  ist er? → je ablehnender und ängstlicher er ist, umso mehr Zeit muss man sich lassen und umso besser den Therapiestart in Gesprächen vorbereiten
  • Wie alt ist der Patient? Die immunologische Regenerationskapazität nimmt mit zunehmendem Alter ab → je älter, umso früher beginnen
  • Liegen nicht doch Symptome vor, die der Patient nicht bemerkt oder erwähnenswert findet → regelmäßig körperlich untersuchen! OHL, Mundsoor, Mykosen etc?
  • Ein Abfall von mehr als 50-100 CD4-Zellen/µl pro Jahr ist zu viel! Bei diesen Patienten nicht zu lange warten!

Late Presenter: AIDS und/oder unter 200 CD4-Zellen/µl

Trotz dramatisch verbesserter Behandlungsmöglichkeiten stellen sich viele Patienten erst sehr spät im Verlauf ihrer HIV-Infektion vor. Für diese Patienten stellt sich die Frage nach dem optimalen Therapiestart nicht, denn er ist mehr oder weniger dringend indiziert. Obwohl bislang nicht eindeutig definiert, hat sich dafür auch hierzulande der neudeutsche Begriff vom „Late Presenter“ etabliert. Meistens gilt eine CD4-Zellzahl unterhalb 200/μl und/oder eine manifeste AIDS-Erkrankung bei der HIV-Diagnose als Kriterium für Late Presenter. Was „bei der HIV-Diagnose“ bedeutet, ist allerdings unterschiedlich weit gefasst und reicht von drei Monate bis drei Jahre. Zudem unterscheiden einige Autoren von „late presenters“ noch „late testers“, „very late presenters“ oder auch „long-term non-presenters“.

Auf der 2. Konferenz “HIV in Europe” wurde im November 2009 postuliert, dass zukünftig alle Patienten mit einer CD4-Zellzahl unterhalb 350/μl bei der Erstvorstellung als Late Presenter gelten sollen (Antinori 2011). In den USA, aber wahrscheinlich auch in anderen Ländern, ist das immer noch mehr als die Hälfte der Patienten (Althoff 2011). Ob sich diese gesundheitspolitisch sinnvolle Definition – die Patienten kommen „spät“, weil sie den empfohlenen Schwellenwert für den Therapiebeginn bereits unterschritten haben – bewähren wird, wird sich zeigen. Für die klinische Forschung wirft sie eher Probleme auf, da so sehr heterogene Patientengruppen zusammen geführt werden. Im Folgenden beschränkt sich der Begriff daher auf Patienten mit AIDS oder mit weniger als 200 CD4-Zellen/μl.

Inzidenz und Risikofaktoren einer späten HIV-Diagnose

Wie häufig sind Late-Presenter? Mangels einer einheitlichen Definition werden aktuell in Europa bzw. den USA Raten von 10-44 % berichtet, bei einer zuletzt insgesamt leicht rückläufigen Tendenz (Tabelle 5.4).

Verlässliche Daten für Deutschland liegen leider nicht vor. Die großen Kohorten-Projekte (Clin Surv, Kompetenznetz) geben nur ein ungenaues Bild, da der Einschluss in die jeweilige Kohorte nicht mit dem Zeitpunkt der HIV-Erstdiagnose gleichzusetzen ist. Auch die im Rahmen der Routine-HIV-Surveillance dem Robert-Koch-Institut gemeldeten Daten zum CDC-Stadium und zur CD4-Zellzahl bleiben unscharf, da HIV-Diagnose und CD4-Zellmessung meist zu unterschiedlichen Zeitpunkten und durch unterschiedliche Ärzte erfolgen. So fehlen bei den Erstmeldungen seit 2001 in 72 % der Fälle die Angaben zur CD4-Zellzahl. Trotz dieser Limitationen schätzt das RKI, dass derzeit etwa 30-50 % der HIV-Infektionen „zu spät“, also unterhalb von 350 CD4-Zellen/μl diagnostiziert werden (RKI 2009).

Tabelle 5.4: Häufigkeit später Diagnosen in Europa
Land

Zeitraum

(n)

Definition der späten Diagnose

% (ADE)

Trend über die Zeit

Italien(Borghi 2008)

1992–2006

(884)

CD4 < 200 Zellen/μl oder AIDS < 3 Mo

39 (24)

Abnahme

von 43 auf 35 %

Frankreich(Delpierre 2008)

1996–2006

(6.805)

CD4 < 200 Zellen/μl oder AIDS < 1 Jahr

38 (17)

Abnahme

von 43 auf 32 %

Spanien(Carnicer 2009)

1987-2006

(6.186)

AIDS < 3 Monate

(44)

K.A.

Großbritannien (HPA 2009)

2008

(7.218)

CD4 < 200 Zellen/μl

32

K.A.

USA(CDC 2009)

1996-2005

(281.421)

CD4 < 200 Zellen/μl oder AIDS < 1 Jahr

38

Abnahme

von 43 auf 36 %

Großbritannien (UK Chic 2010)

1996-2006

(15.775)

CD4 < 200 Zellen/μl

27 (10)

k.A.

Schweiz(Wolbers 2009)

1998–2007

(1.915)

CD4  < 200 Zellen/μl

31

Kein eindeutiger Trend

Erklärung: ADE = AIDS-definierende Erkrankung. Mo = Monate. K.A. Angabe

Zahlreiche Studien beschäftigten sich in den letzten Jahren mit Risikofaktoren für eine späte Diagnose (Tabelle 5.5). Die in vielen Ländern zu beobachtenden Charakteristika (höheres Lebensalter, Migranten, heterosexueller Transmissionsweg) sprechen dafür, dass die Gründe für die späte Diagnose vielschichtig sind. Sie betreffen vermutlich sowohl Patienten (verminderter Zugang zum Gesundheitssystem, mangelnde Aufklärung, Angst vor Stigmatisierung), aber auch die Ärzte bzw. Angehörigen des Gesundheitssystems (u.a. verminderte „HIV-awareness“ bei bestimmten Patientengruppen). Zahlreiche Studien legen den Verdacht nahe, dass auch heute noch selbst bei Hochrisikopatienten zahlreiche Gelegenheiten verpasst werden, HIV früher zu diagnostizieren (Duffus 2009, Jenness 2009). So hatten in London von 263 afrikanischen Patienten im Jahr vor ihrer HIV-Erstdiagnose immerhin 76 % ihren Hausarzt aufgesucht. Immerhin 38 % bzw. 15 % waren in einer Ambulanz bzw. stationär behandelt worden (Burns 2008).

Tabelle 5.5: Risikofaktoren für späte Diagnosen in Europa
Land (Referenz)

Risikofaktoren

Italien (Borghi 2008)

Höheres Alter, männliches Geschlecht, ausländische Herkunft

Frankreich (Delpierre 2008) Alter über 30, Non-MSM, Hepatitis-Koinfektion, HIV-Diagnose vor 2003
Spanien (Carnicer 2009) Männliches Geschlecht, Alter unter 30 oder über 40, MSM oder heterosexueller Transmissionsweg. Protektiv: IVDU
USA (CDC 2009)

Höheres Alter, männliches Geschlecht, ethnische Herkunft nicht-weiß

Großbritannien (UK Chic 2010) Heterosexueller Transmissionsweg
Schweiz  (Wolbers 2009) Höheres Alter, ethnische Herkunft nicht weiß. Protektiv: MSM, IVDU, allein lebend

Morbidität, Mortalität – Die Folgen einer späten HIV-Diagnose

Bis zu 90 % der AIDS-definierenden Erkrankungen treten heutzutage bei virämischen – also zumeist unbehandelten – Patienten auf. Dies gilt vor allem für klassische opportunistische Infektionen wie PCP oder CMV-Retinitis, aber auch, wenn auch weniger strikt, für Tuberkulose oder Non-Hodgkin-Lymphome (ART CC 2009). In der deutschen Lymphom-Kohorte haben etwa zwei Drittel der Patienten mit neu diagnostiziertem NHL zuvor keine ART erhalten. Bei fast 40 % der Patienten mit dieser AIDS-Erkrankung, die auch heute noch mit der höchsten Mortalität assoziiert ist, werden NHL und HIV-Infektion gleichzeitig diagnostiziert (Hoffmann 2009). In einer britischen Analyse von 387 Todesfällen bei HIV-Patienten in den Jahren 2004/2005, war eine späte HIV-Diagnose für immerhin 24 % aller Todesfälle und für 35 % aller HIV/AIDS-bedingten Todesfälle verantwortlich (Lucas 2008). In einer Kostenanalyse erhöhten sich die Behandlungskosten bei Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen zum Zeitpunkt der HIV-Diagnose um 200 % (Krentz 2004). Dies dürfte auch auf das Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) zurückzuführen sein, dass bei Late Presentern häufig ist (siehe AIDS Kapitel).

Es besteht kein Zweifel, dass eine späte HIV-Diagnose mit einem erhöhten Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko assoziiert ist. Je schlechter die CD4-Zellen bei Therapiebeginn, desto höher das Risiko (Egger 2002, Sterne 2009). In einer Analyse von therapienaiven Patienten dreier großer europäischer Kohortenstudien wurden bei weniger als 200 CD4-Zellen/µl zum Therapiebeginn 8,3 neue AIDS-Fälle pro 100 Patientenjahre beobachtet – bei mindestens 350 CD4-Zellen/µl waren es lediglich 1,8/100 Patientenjahre. Die Mortalitätsrate war mit 2,9 versus 0,7/100 ebenfalls etwas erhöht (Phillips 2001). Auch viele andere Kohortenstudien fanden einen klaren Zusammenhang zwischen den CD4-Zellen zum Therapiebeginn und den AIDS- und Todesraten (Cozzi-Lepri 2001, Kaplan 2003, Palella 2003, Braitstein 2006). Je niedriger die CD4-Zellen, umso höher bleibt in der Folgezeit, auch über viele Jahre, das Risiko (Lanoy 2007). So ist bei besonders niedrigen Werten (unter 25 CD4-Zellen/µl) selbst sechs Jahre nach ART-Beginn (und wahrscheinlich noch länger) noch eine erhöhte Mortalität zu erkennen (ART CC 2007).

Die Immunrekonstitution ist zudem bei schlechter Ausgangslage selten vollständig – je schlechter das Immunsystem, umso unwahrscheinlicher wird eine komplette Erholung (Garcia 2004, Kaufmann 2005, Gras 2007). Daran ändert auch eine langjährige Virussuppression nichts. In einer Studie an Patienten, die unter ART über wenigstens vier Jahre eine konstant niedrige Viruslast von unter 1.000 Kopien/ml erreicht hatten, verfehlten 44 % der Patienten mit weniger als 100 CD4-Zellen/µl zum ART-Beginn auch nach 7,5 Jahren den Normalwert von 500 CD4-Zellen/µl. Für Patienten mit 100-200 CD4-Zellen/µl lag das Risiko immerhin noch bei 25 % (Kelley 2009). Neben niedrigen CD4-Zellen ist dabei vor allem ein höheres Lebensalter, wie es bei Late Presentern öfters beobachtet wird, ein Risikofaktor. Mit zunehmendem Alter nimmt die Regenerationsfähigkeit des Immunsystems ab, was wahrscheinlich an der Thymusdegeneration liegt (Lederman 2000, Viard 2001, Grabar 2004). Ein später Start kann auch zur Folge haben, dass die antigenspezifische Immunrekonstitution schlecht bleibt, sowohl gegen HIV als auch gegen opportunistische Erreger. Diverse Arbeiten legen den Verdacht nahe, dass die qualitative Immunrekonstitution mit der quantitativen oft nicht Schritt hält (Gorochov 1998, Lange 2002). Es leuchtet ein: Wo einmal Wüste war, dauert es seine Zeit, bis wieder ein Blumenbeet steht. Erstmal wächst Unkraut. Die Frage ist derzeit nur: Warum geht dann das AIDS-Risiko mit steigenden CD4-Zellen so deutlich und so rasch zurück? So schlecht scheint das Unkraut dann doch nicht zu sein. Warum können sogar schwer immunsupprimierte Patienten relativ gefahrlos ihre Prophylaxen absetzen, sobald die CD4-Zellen auf über 200/µl angestiegen sind? Die klinischen Beobachtungen sprechen – zumindest kurzfristig – eine andere Sprache.

Die Relevanz einer eingeschränkten Immunrekonstitution auf lange Sicht ist ebenfalls nicht geklärt. So suggerieren die kürzlich vorgestellten Daten aus der ClinSurv-Kohorte, dass ein diskordantes Ansprechen (trotz guter Virussuppression weiterhin niedrige CD4-Zellen) nur in den ersten Monaten mit einem erhöhten AIDS-Risiko assoziiert ist. Bei viral gut supprimierten Patienten sind die CD4-Zellen offensichtlich kein guter Surrogatmarker für das AIDS-Risiko mehr (Zoufaly 2009).

Im Gegensatz zum immunologischen Ansprechen ist das virologische Ansprechen bei Late Presentern übrigens meist nicht schlechter. So erreichten von 760 Patienten mit einer AIDS-Erkrankung bei HIV-Diagnose immerhin 89 % eine Viruslast von unter 500 Kopien/ml (Mussini 2008).

Beginn mit ART – immer sofort?

Patienten mit schlechtem Immunstatus und/oder Symptomen sollten möglichst rasch eine ART beginnen. Dies gilt für das CDC-Stadium C (AIDS-definierende Erkrankungen), aber auch für alle Erkrankungen des Stadium B.

Noch nicht abschließend ist indes geklärt, wie schnell im Kontext einer akuten OI mit einer ART begonnen werden muss. Bislang zogen es viele Behandler vor, sich zunächst nur der OI zu widmen und mit ART noch einige Wochen zu warten, um angesichts des hohen Komplikationspotentials der OI-Therapien nicht unnötig therapeutische Optionen zu riskieren. Die erste größere, randomisierte Studie zu dieser Frage hat zu einem Umdenken geführt (Zolopa 2009). In ACTG A5164 wurden 282 Patienten mit einer akuten OI (63 % PCP, Tuberkulose-Fälle waren ausgeschlossen worden) randomisiert, entweder sofort oder frühestens nach Beendigung der OI-Therapie mit einer ART zu beginnen. Im Median begann die „sofort“ behandelte Gruppe 12 Tage nach Beginn der OI-Therapie mit einer ART, die „verzögert“ behandelte Gruppe nach 45 Tagen. Trotz dieser vergleichsweise kurzen Zeitspanne traten nach 48 Wochen deutliche Unterschiede zutage: in der Gruppe der sofort behandelten Patienten traten signifikant weniger Todesfälle bzw. neue AIDS-Fälle auf. Das Risiko, die ART umstellen zu müssen, war zwar etwas erhöht, nicht jedoch die Zahl schwerer unerwünschter Ereignisse, Krankenhausaufenthalte oder IRIS-Fälle. Die Autoren kamen zu dem Ergebnis, dass es wohl doch besser ist, bei Patienten mit akuten OI (zumindest der PCP) unverzüglich die ART einzuleiten. In Deutschland wird in 2011 die IDEAL-Studie bei PCP- und Toxoplasmose-Patienten diese Ergebnisse überprüfen (Kontakt über hoffmann@ich-hamburg.de).

Auch zwei andere randomisierte Studien, SAPIT und STRIDE, die bei TBC einen sofortigen ART-Beginn mit einem verzögertem Beginn verglichen, ergaben Vorteile einer sofortigen ART (Abdool 2010, Havlir 2011). Demgegenüber stehen die Ergebnisse zweier randomisierten Studien, die sowohl bei der Kryptokokkenmeningitis als auch bei der tuberkulösen Meningitis eher ungünstige Effekte durch eine frühe ART ergeben hatten (Makadzange 2010, Torok 2009) – möglicherweise wird man in Zukunft je nach OI differenzieren müssen (Lawn 2011). Kontrovers diskutiert wird auch noch die Frage, ob man bei Patienten mit malignen Lymphomen und neu diagnostizierter HIV-Infektion sofort oder erst nach Abschluss der Chemotherapie eine ART beginnen soll (siehe Lymphom-Kapitel).

Mit welcher ART bei Late Presentern beginnen?

Eine aktive OI ist obligat unter den entscheidenden Ausschlusskriterien in fast allen klinischen Trials. Diese Patientengruppe ist somit bei der Evaluierung klinischer Wirksamkeitsdaten chronisch unterrepräsentiert. Ob Late Presenter mit speziellen antiretroviralen Therapien behandelt werden müssen, ist daher unklar und mehr noch als bei anderen Patienten eine individuelle Entscheidung (Manzardo 2007), siehe dazu auch das Kapitel Womit anfangen?. Hinsichtlich des immunologischen Erfolgs zeigen sich bei Late Presentern keine relevanten Unterschiede zwischen NNRTI- und PI-basierten Regimen (Landay 2003, Samri 2007). Auch neuere Substanzgruppen sind durchaus zu erwägen. Für Raltegravir spricht neben des geringen Interaktionspotentials und der guten Verträglichkeit vor allem die rasche Absenkung der Viruslast, die gerade in den ersten Wochen eindrucksvoller ist als zum Beispiel unter Efavirenz (Murray 2007). Für den CCR5-Antagonisten Maraviroc (der in Europa bislang nicht für die Primärtherapie zugelassen ist) konnte in einer Metaanalyse sämtlicher großer Studien gezeigt werden, dass die CD4-Anstiege insgesamt besser sind als unter anderen Substanzen (Wilkin 2008). Die Resultate zum Einsatz als Immunmodulator waren allerdings ernüchternd (Stepanyuk 2009, Wilkin 2010). Dies gilt auch für Raltegravir (Hatano 2010) und T-20 (Joly 2010), die ebenfalls keine Effekte auf die Immunrekonstitution hatten.

Zu beachten ist, dass gerade bei schlechten CD4-Zellen vermehrt mit dualtropen Viren zu rechnen ist, die den Einsatz von CCR5-Antagonisten verhindern. Eine neuere Untersuchung zeigte jedoch relativ hohe Raten R5-troper Viren bei Late Presentern, so dass zumindest einige Patienten in Frage kommen (Simon 2010).

Literatur zum Therapiestart und Late Presentern

ART Cohort Collaboration. Importance of baseline prognostic factors with increasing time since initiation of highly active antiretroviral therapy: collaborative analysis of cohorts of HIV-1-infected patients. J AIDS 2007;46:607-15.

Abdool Karim SS, Naidoo K, Grobler A, et al. Timing of initiation of antiretroviral drugs during tuberculosis therapy. N Engl J Med 2010, 362:697-706.

Althoff KN, Gange SJ, Klein MB, et al. Late presentation for human immunodeficiency virus care in the United States and Canada. Clin Infect Dis 2010, 50:1512-20.

Antinori A, Coenen T, Costagiola D, et al. Late presentation of HIV infection: a consensus definition. HIV Med 2011, 12:61-4.

ART Cohort Collaboration. Importance of baseline prognostic factors with increasing time since initiation of highly active antiretroviral therapy: collaborative analysis of cohorts of HIV-1-infected patients. J AIDS 2007;46:607-15.

ART-CC, Mocroft A, Sterne JA, et al. Variable impact on mortality of AIDS-defining events diagnosed during combination antiretroviral therapy: not all AIDS-defining conditions are created equal. Clin Infect Dis 2009, 48:1138-51.

Borghi V, Girardi E, Bellelli S, et al. Late presenters in an HIV surveillance system in Italy during the period 1992-2006. J Acquir Immune Defic Syndr 2008, 49:282-6.

Braitstein P, Brinkhof MW, Dabis F, et al. Mortality of HIV-1-infected patients in the first year of antiretroviral therapy: comparison between low-income and high-income countries. Lancet 2006, 367:817–24.

Burns FM, Johnson AM, Nazroo J, et al. Missed opportunities for earlier HIV diagnosis within primary and secondary healthcare settings in the UK. AIDS 2008, 22:115-22.

Carnicer-Pont D, de Olalla PG, Caylă JA; AIDS Working Group. HIV infection late detection in AIDS patients of an European city with increased immigration since mid 1990s. Curr HIV Res 2009, 7:237-43.

Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Late HIV testing – 34 states, 1996-2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009,58:661-5.

Cozzi-Lepri A, Phillips AN, d’Arminio Monforte A, et al. When to start HAART in chronically HIV-infected patients: evidence from the ICONA study. AIDS 2001; 15:983-90.

Delpierre C, Lauwers-Cances V, Pugliese P, et al. Characteristics trends, mortality and morbidity in persons newly diagnosed HIV positive during the last decade: the profile of new HIV diagnosed people. Eur J Public Health 2008, 18:345-7.

Duffus WA, Youmans E, Stephens T, Gibson JJ, Albrecht H, Potter RH. Missed opportunities for early HIV diagnosis in correctional facilities. AIDS Patient Care STDS 2009, 23:1025-32.

Egger M, May M, Chêne G, et al. Prognosis of HIV-1-infected patients starting highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies. Lancet 2002, 360:119-29.

Emery S, Neuhaus JA, Phillips AN, et al. Major clinical outcomes in antiretroviral therapy (ART)-naive participants and in those not receiving ART at baseline in the SMART study. J Infect Dis 2008, 197:1133-44.

Garcia F, De Lazzari E, Plana M, et al. Long-Term CD4+ T-Cell Response to Highly Active Antiretroviral Therapy According to Baseline CD4+ T-Cell Count. J AIDS 2004, 36:702-713.

Gompels M, Sabin C, Phillips A, et al. The frequency and clinical implications of a discordant CD4 count and CD4 percentage. Abstract 343, 15th CROI 2008, Boston.

Gorochov G, Neumann AU, Kereveur A, et al. Perturbation of CD4+ and CD8+ T-cell repertoires during progression to AIDS and regulation of the CD4+ repertoire during antiviral therapy. Nat Med 1998; 4: 215-21.

Grabar S, Kousignian I, Sobel A, et al. Immunologic and clinical responses to highly active antiretroviral therapy over 50 years of age. Results from the French Hospital Database on HIV. AIDS 2004, 18:2029-2038.

Gras L, Kesselring AM, Griffin JT, et al.  CD4 cell counts of 800 cells/mm3 or greater after 7 years of highly active antiretroviral therapy are feasible in most patients starting with 350 cells/mm3 or greater. J AIDS 2007, 45:183-92.

Hatano H, Hayes T, Dahl V, et al. raltegravir intensification in antiretroviral-treated patients exhibiting a suboptimal CD4+ T cell response. Abstract 101LB, 17th CROI 2010, San Francisco.

Havlir D, Ive P, Kendall M, et al. International Randomized Trial of Immediate vs Early ART in HIV+ Patients Treated for TB: ACTG 5221 STRIDE Study. Abstract 38, 18th CROI 2011, Boston.

HPA (Health Protection Agency). HIV in the United Kingdom: 2009 Report. http://www.hpa.org.uk

Hulgan T, Raffanti S, Kheshti A, et al. CD4 lymphocyte percentage predicts disease progression in HIV-infected patients initiating HAART with CD4 lymphocyte counts >350 lymphocytes/mm3. J Infect Dis 2005, 192:950-7.

Jenness SM, Murrill CS, Liu KL, Wendel T, Begier E, Hagan H. Missed opportunities for HIV testing among high-risk heterosexuals. Sex Transm Dis 2009, 36:704-10.

Joly V, Fagard C, Descamps D, et al. Intensification of HAART through the addition of enfuvirtide in naive HIV-infected patients with severe immunosuppression does not improve immunological response: results of a prospective randomised multicenter trial. Abstract 282, 17th CROI 2010, San Francisco.

Kaplan JE, Hanson DL, Cohn DL, et al. When to begin HAART? Evidence supporting initiation of therapy at CD4+ lymphocyte counts <350 cells/uL. Clin Infect Dis 2003; 37:951-8.

Kaufmann GR, Furrer H, Ledergerber B, et al. Characteristics, determinants, and clinical relevance of CD4 T cell recovery to <500 cells/uL in HIV type 1-infected individuals receiving potent antiretroviral therapy. CID 2005, 41:361-72.

Kelley CF, Kitchen CM, Hunt PW, et al. Incomplete peripheral CD4+ cell count restoration in HIV-infected patients receiving long-term antiretroviral treatment. Clin Infect Dis 2009, 48:787-94.

Kitahata MM, Gange SJ, Abraham AG, et al. Effect of early versus deferred antiretroviral therapy for HIV on survival. N Engl J Med. 2009 Apr 1.

Krentz HB, Auld MC, Gill MJ. The high cost of medical care for patients who present late (CD4 <200 cells/microL) with HIV infection. HIV Med  2004, 5:93-8.

Landay AL, Spritzler J, Kessler H, et al. Immune reconstitution is comparable in antiretroviral-naive subjects after 1 year of successful therapy with a nucleoside reverse-transcriptase inhibitor- or protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. J Infect Dis 2003, 188:1444-54.

Lange CG, Valdez H, Medvik K, Asaad R, Lederman MM. CD4+ T-lymphocyte nadir and the effect of highly active antiretroviral therapy on phenotypic and functional immune restoration in HIV-1 infection. Clin Immunol 2002, 102:154-61.

Lanoy E, Mary-Krause M, Tattevin P, et al. Frequency, determinants and consequences of delayed access to care for HIV infection in France. Antivir Ther 2007, 12:89-96.

Lawn SD, Török ME, Wood R. Optimum time to start antiretroviral therapy during HIV-associated opportunistic infections. Curr Opin Infect Dis 2011, 24:34-42.

Lederman MM, McKinnis R, Kelleher D, et al. Cellular restoration in HIV infected persons treated with abacavir and a protease inhibitor: age inversely predicts naive CD4 cell count increase. AIDS 2000, 14: 2635-42.

Lichtenstein K, Armon C, Buchacz K, et al. Early, uninterrupted ART is associated with improved outcomes and fewer toxicities in the HIV Outpatient Study (HOPS). Abstract 769, 13th CROI 2006, Denver.

Lucas SB, Curtis H, Johnson MA. National review of deaths among HIV-infected adults. Clin Med 2008, 8:250-2.

Lyles RH, Munoz A, Yamashita TE, et al. Natural history of HIV type 1 viremia after seroconversion and proximal to AIDS in a large cohort of homosexual men. J Infect Dis 2000, 181:872-880.

Makadzange AT, Ndhlovu CE, Takarinda K, et al. Early versus delayed initiation of antiretroviral therapy for concurrent HIV infection and cryptococcal meningitis in sub-saharan Africa. Clin Infect Dis 2010, 50:1532-8.

Manzardo C, Zaccarelli M, Agüero F, Antinori A, Miró JM. Optimal timing and best antiretroviral regimen in treatment-naive HIV-infected individuals with advanced disease. J Acquir Immune Defic Syndr 2007, 46 Suppl 1:S9-18.

May M, Sterne JA, Sabin C, et al. Prognosis of HIV-1-infected patients up to 5 years after initiation of HAART: collaborative analysis of prospective studies. AIDS 2007;21:1185-97.

May MT, Sterne JA, Costagliola D, et al. HIV treatment response and prognosis in Europe and North America in the first decade of highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis. Lancet 2006; 368: 451-8.

Mellors JW, Munoz AM, Giorgi JV, et al. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med. 1997, 126:946-954.

Murray JM, Emery S, Kelleher AD, et al. Antiretroviral therapy with the integrase inhibitor raltegravir alters decay kinetics of HIV, significantly reducing the second phase. AIDS 2007, 21:2315-21.

Mussini C, Manzardo C, Johnson M, et al. Patients presenting with AIDS in the HAART era: a collaborative cohort analysis. AIDS 2008, 22:2461-9.

Palella FJ Jr, Deloria-Knoll M, Chmiel JS, et al. Survival benefit of initiating antiretroviral therapy in HIV-infected persons in different CD4+ cell strata. Ann Intern Med 2003; 138:620-6.

Phillips A, CASCADE Collaboration. Short-term risk of AIDS according to current CD4 cell count and viral load in antiretroviral drug-naive individuals and those treated in the monotherapy era. AIDS 2004, 18:51-8.

Phillips AN, Staszewski S, Weber R, et al. HIV viral load response to ART according to the baseline CD4 cell count and viral load. JAMA 2001, 286:2560-7.

Robert-Koch-Institut. Epidemiologisches Bulletin Nr. 48, 30.11.2009. http://www.rki.de/nn_196014/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2009/48__09,templateId=raw,property=publicationFile.pdf/48_09.pdf

Samri A, Goodall R, Burton C, et al. Three-year immune reconstitution in PI-sparing and PI-containing antiretroviral regimens in advanced HIV-1 disease. Antivir Ther 2007, 12:553-8.

Severe P, Juste MA, Ambroise A, et al. Early versus standard antiretroviral therapy for HIV-infected adults in Haiti. N Engl J Med 2010, 363:257-65.

Siegfried N, Uthman OA, Rutherford GW. Optimal time for initiation of antiretroviral therapy in asymptomatic, HIV-infected, treatment-naive adults. Cochrane Database Syst Rev 2010, 17;(3):CD008272.

Simon B, Grabmeier-Pfistershammer K, Rieger A, et al. HIV coreceptor tropism in antiretroviral treatment-naive patients newly diagnosed at a late stage of HIV infection. AIDS 2010, 24:2051-8.

Stepanyuk O, Chiang TS, Dever LL, et al. Impact of adding maraviroc to antiretroviral regimens in patients with full viral suppression but impaired CD4 recovery. AIDS 2009, 23:1911-3.

Sterling TR, Chaisson RE, Moore RD. HIV-1 RNA, CD4 T-lymphocytes, and clinical response to HAART. AIDS 2001, 15:2251-7.

Sterne JA, May M, Costagliola D, et al. Timing of initiation of antiretroviral therapy in AIDS-free HIV-1-infected patients: a collaborative analysis of 18 HIV cohort studies. Lancet 2009, 373:1352-63.

Torok ME. Randomized controlled trial of immediate versus deferred antiretroviral therapy in HIV-associated tuberculous meningitis. Abstract H-1224, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

UK Collaborative HIV Cohort (UK CHIC) Steering Committee. Late diagnosis in the HAART era: proposed common definitions and associations with mortality. AIDS 2010, 24:723-7.

Viard JP, Mocroft A, Chiesi A, et al. Influence of age on CD4 cell recovery in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy: evidence from the EuroSIDA study. J Infect Dis 2001, 183: 1290-4.

Wilkin T, Lalama C, Tenorio A, et al. Maraviroc intensification for suboptimal CD4+ cell response despite sustained virologic suppression: ACTG 5256. Abstract 285, 17th CROI 2010, San Francisco.

Wilkin T, Ribaudo H, Gulick R. The relationship of CCR5 inhibitors to CD4 cell count Changes: A meta-analysis of recent clinical trials in treatment-experienced subjects Abstract 800, 15th CROI 2008, Boston.

Wolbers M, Bucher HC, Furrer H, et al. Delayed diagnosis of HIV infection and late initiation of antiretroviral therapy in the Swiss HIV Cohort Study. HIV Med 2008, 9:397-405.

Zolopa A, Andersen J, Powderly W, et al. Early antiretroviral therapy reduces AIDS progression/death in individuals with acute opportunistic infections: a multicenter randomized strategy trial. PLoS 2009, 4:e5575.

Zoufaly A, Kreuzberg C, an der Heiden M, Kollan C, Hamouda O, van Lunzen J. Risk of new AIDS defining events in patients with advanced immunodeficiency during suppressive HAART. SÖDAK 2009, St. Gallen.

Hinterlasse einen Kommentar

Eingeordnet unter 6. ART 2011/ 2012, 6.5. Wann mit ART anfangen?, Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART)

6.12. Prävention, Compliance, Kosten

– Christian Hoffmann –

Im Folgenden werden einige Aspekte der antiretroviralen Therapie diskutiert, die in den bisherigen Kapiteln nur am Rande zur Sprache gekommen sind.

Prävention

Rund 30 Jahre nach der Erstbeschreibung von AIDS liegt eine prophylaktische Impfung in weiter Ferne. Erst 2007 wurden zwei mit großen Erwartungen gestartete Impfstudien vorzeitig beendet. Es scheint sicher: Eine Impfung, die die HIV-Infektion wirksam verhindert, wird nicht in den nächsten zehn Jahren kommen, daran wird auch der sehr moderate, wenngleich auch überraschende Erfolg der RV144-Impfstudie nichts ändern (Rerks-Ngarm 2009, siehe auch das Kapitel Präventive Impfung). Nach Meinung vieler Experten gibt es derzeit keinen einzigen, wirklichen Erfolg versprechenden Vakzine-Kandidaten (Desrosiers 2008, Nathanson 2008). Viele fordern inzwischen, sich darauf einzustellen, dass eine Impfung möglicherweise nie kommen wird. Sie gebetsmühlenartig zu fordern oder gar Zeitpläne aufzustellen, führt jedenfalls nicht weiter. Dies gelte auch für große Impfstudien, wie sie in der Vergangenheit gemacht worden wären. Diese wären sogar kontraproduktiv und würden potentielle Geldgeber sowie die Community ermüden.

Aus diesen Gründen wird die Prävention auch in den kommenden Jahren das zentrale Instrument bleiben, um die HIV-Epidemie einzudämmen. Es ist allerdings festzuhalten, dass die bisherigen Präventionsstrategien, die sich auf die ABC-Regeln (abstinence, be faithful, condom use) fokussieren, stetig an ihre Grenzen stoßen: Im Jahr 2009 gab es laut UNAIDS weltweit etwa 2,2 Millionen Neuinfektionen. Aus nahezu jeder größeren Stadt in den USA oder Europa werden Syphilis-Endemien unter HIV-Infizierten gemeldet. In Deutschland steigt die Zahl der Neuinfektionen unter homosexuellen Männern seit 2001 beinahe kontinuierlich.

Mag auch ein Teil des Anstiegs auf ein verbessertes Test- und Meldeverhalten zurückzuführen – mit Werbespots oder Aufklärungsbroschüren kommt man allein nicht weiter. Gerade die Hochrisiko-Gruppen werden nicht erreicht. Prävention bleibt ein mühsames Geschäft. Erfolge sind oft nicht direkt sichtbar, Geld verdienen lässt sich auch nicht. Sexualverhalten ist nicht so ohne weiteres modifizierbar.

Die Präventionsmedizin geht bei der HIV-Infektion längst neue, mitunter auch ungewöhnliche Wege, um die entscheidenden Zielgruppen besser zu erreichen. Begriffe wie Serosorting, Seropositioning, Dipping oder Strategic Positioning (eine Übersicht: http://www.aids.ch/d/information/pdf/SAN_2_08_D.pdf) machen deutlich, dass man gelernt hat, sich der Realität zu stellen: dass Menschen Sex haben und vielen die ABC-Regel herzlich egal ist. Zum Serosorting, also der bewussten Auswahl des Sexualpartners nach dessen HIV-Serostatus, gibt es bereits Studien, die auf einen präventiven Effekt hinweisen (Morin 2008).

Im Folgenden sollen jedoch vor allem die medizinischen Präventionsstrategien diskutiert werden. Hier hat es in 2010 vor allem hinsichtlich der PrEP und der Mikrobizide bahnbrechende neue Erkenntnisse gegeben, die die HIV-Prävention nachhaltig verändern werden.

ART und Prävention

Die antiretrovirale Therapie ist ein wichtiger Beitrag zur Prävention, vielleicht sogar der wichtigste (Hosseinipour 2002). Dazu die Studien:

  • Bei 415 HIV-diskordanten Paaren in Uganda, in der über 30 Monate lang 90 Neuinfektionen diagnostiziert wurden, gab es keine einzige Infektion durch infizierte Partner mit einer Viruslast unterhalb von 1.500 Kopien/ml. Mit jeder Logstufe erhöhte sich das Infektionsrisiko um den Faktor 2,45 (Quinn 2000).
  • In einer thailändischen Studie an 493 diskordanten Paaren lag der Faktor bei 1,81. Es wurde keine einzige Infektion unterhalb von 1.094 Kopien/ml beobachtet (Tovanabutra 2002).
  • In einer Studie aus Spanien an 393 heterosexuellen, HIV-diskordanten Paaren kam es zwischen 1991 und 2003 zu einer Transmissionsrate von 8,6 %. Standen die infizierten Partner unter ART, wurde keine Infektion beobachtet.
  • Unter 534 MSM in San Francisco sank die Infektiosität, gemessen an der Transmissionswahrscheinlichkeit pro Partnerschaft, zwischen 1994 und 1998 um ca. 60 % (Porco 2004). Die HIV-Inzidenz sank dabei trotz einer berichteten höheren Zahl von Partnern und Risikokontakten und obwohl längst nicht alle HIV-infizierten Männer antiretroviral therapiert worden waren.
  • In einer spanischen Studie kam es bei 62 HIV-diskordanten Paaren (22 HIV-infizierte Frauen, 40 HIV-infizierte Männer, alle antiretroviral behandelt) auf natürlichem Wege zu 76 Schwangerschaften. Keine einzige HIV-Infektion des nicht infizierten Partners wurde beobachtet (Barreiro 2006).

Die oben genannten klinischen Studien zeigen somit eindeutig: Je niedriger die Viruslast im Plasma, desto geringer ist die Infektiosität des Patienten. In einer aktuellen Metaanalyse von 11 Kohorten mit 5.021 heterosexuellen Paaren (und 461 HIV-Transmissionsereignissen) lag die Transmissionsrate bei Patienten unter ART bei 0,46 pro 100 Personenjahre (5 Ereignisse). Unterhalb von 400 Kopien/ml wurde keine einzige Übertragung gesehen (Attia 2009).

Alle testen und sofort behandeln?

Ende 2008 sorgte ein statistisches Paper für Diskussionen: Eine Forschergruppe um WHO-Direktor Kevin De Cock rechnete vor, wie der weltweiten HIV-Epidemie zumindest theoretisch wirksam Einhalt geboten, ja wie HIV sogar eliminiert werden könnte (Granich 2008). Man konzentrierte sich dabei ganz auf den präventiven Effekt antiretroviraler Therapien. Verglichen wurde dafür die jetzige Praxis, eine ART nur bei symptomatischen Patienten bzw. erst ab bestimmten CD4-Zellen zu beginnen, mit einer theoretischen Strategie, die ebenso simpel wie utopisch erscheint: Jeder Mensch wird im Schnitt einmal im Jahr auf HIV getestet und, sofern er positiv ist, sofort antiretroviral behandelt, und zwar unabhängig von CD4-Zellen oder Viruslast. Zugrunde gelegt wurden Populations-Daten aus Südafrika, wo inzwischen rund 17 % der erwachsenen Bevölkerung HIV-infiziert sind, sowie Adhärenz- bzw. Therapieerfolgs-Daten aus Malawi. Weitere Bedingungen des Rechenmodells, auf das an dieser Stelle nicht detailliert eingegangen werden kann: Die Infektiosität behandelter gegenüber unbehandelten Patienten wurde auf 1 % geschätzt. Entscheidend für die Berechnungen war die Fall-Reproduktions-Zahl, die sogenannte R0 – die Zahl weiterer Neuinfektionen, die durch eine Infektion verursacht werden. Die banale Annahme dazu: um eine Reduktion der Inzidenz und langfristig eine Elimination von HIV zu erreichen, ist dauerhaft eine R0 von < 1 erforderlich. Als Elimination wurde eine Inzidenz von weniger als ein neuer Fall auf 1000 Personenjahre definiert.

Zu den wesentlichen Resultaten: Aktuell führt jede unbehandelte HIV-infizierte Person im Laufe ihres Lebens zu 7 weiteren HIV-Infektionen (R0 = 7). Bei einer regelmäßigen Testung aller Menschen und einem Therapiebeginn ab 200 CD4-Zellen/µl ließe sich R0 auf 4 reduzieren, bei 350 CD4-Zellen/µl sogar auf 3. Eine Reduktion von R0 auf unter 1 wäre so allerdings in keinem Fall möglich, eine Eindämmung der Epidemie durch ART alleine bliebe utopisch. Das ändert sich jedoch bei regelmäßiger Testung und einer Sofortbehandlung aller als positiv getesteten Personen – dadurch würde sich eine Elimination dagegen selbst in einem so schwer betroffenen Land wie Südafrika schon bis 2020, also innerhalb eines Jahrzehnts, erreichen lassen. Verglichen mit der heutigen Praxis, erst bei bestimmten CD4-Zellen mit einer ART zu beginnen, ließe sich durch die Sofortbehandlung die Zahl der AIDS-Toten bis zum Jahr 2050 halbieren. Kostenberechnungen ergaben, dass sich etwa ab 2032 eine solche – anfangs natürlich noch deutlich teurere – Strategie sogar auch finanziell zu lohnen begänne.

Das Echo auf die WHO-Veröffentlichung war natürlich geteilt und reichte von „provokativ“ (Cohen 2008) bis hin zu „extrem radikal“ (Garnett 2008). Kritiker gaben die Risiken zu bedenken, die von ethischen (fehlende Akzeptanz, eingeschränkte Autonomie der Menschen, verändertes Sexualverhalten), medizinischen (Compliance-Probleme, Gefahr von Resistenzen, Nebenwirkungen und Über-Behandlungen) bis hin zu finanziellen Bedenken reichten (Südafrika müsste mindestens dreimal so viele Mittel aufwenden wie heute).

Nun sind derartige Berechnungen ja nicht ganz neu. Andere Gruppen kamen in der Vergangenheit durchaus zu ähnlichen Ergebnissen (Velasco-Hernandez 20002, Montaner 2006). Neu ist allerdings, dass die heutigen antiretroviralen Therapien besser verträglich und potentiell besser geeignet wären für solche Programme als noch vor wenigen Jahren. Zudem reift die Erkenntnis, dass die derzeitigen Präventionsmaßnahmen nur mühsam verbessert werden können und weder Impfung noch Mikrobizide mittelfristig zur Verfügung stehen werden. Derzeit wissen etwa 80 % aller Menschen mit HIV in SubSahara-Afrika nichts von ihrer Infektion. Mehr als 90 % wissen nicht, ob der eigene Partner infiziert ist – ein Riesenpotential für eine weitere Ausbreitung der Epidemie.

So mögen diese Zahlenspiele auf den ersten Blick unrealistisch erscheinen. Dennoch, trotz aller Einwände, gleich ob methodischer, ethischer, finanzieller oder logistischer Art: Angesichts einer Zahl von 2,2 Millionen Neuinfektionen pro Jahr, von der nicht anzunehmen ist, dass sie in der Zukunft entscheidend abfallen wird, aber auch in Anbetracht des großen Scheiterns vieler Impf- und Präventionsstudien, ist eines deutlich geworden: Die antiretrovirale Therapie ist zu einer der wichtigsten Säulen in der Präventionsarbeit geworden. Der jetzt von der WHO eingeschlagene Gedankenweg muss weiter gegangen, neue, ungewöhnliche Strategien müssen entwickelt werden. Mehr Therapie unter die Leute zu bringen kann wohl in jedem Fall nicht schaden – schon mit Blick auf die geschätzt 6.7 Millionen Menschen weltweit, die Ende 2007 dringend eine ART gebraucht hätten und sie nicht bekamen.

ART und die Viruslast in anderen Körperflüssigkeiten

Aber gehen Viruslast im Plasma und Viruslast in anderen Körperflüssigkeiten parallel? Auch dazu ein paar Studien:

  • In einer italienischen Studie sank die Viruslast unter PI-haltiger ART um mehrere Logstufen sowohl im Plasma als auch Sperma (Liuzzi 1999).
  • In einer Schweizer Studie von 114 antiretroviral behandelten Männern mit einer Plasmavirämie unter 400 Kopien/ml war nur bei 2 (2 %) eine isolierte Viruslast im Sperma nachweisbar, verglichen mit 67 % in unbehandelten Kontrollen.
  • Bei 205 HIV-infizierten Frauen mit einer Plasmavirämie unter 400, 400-9.999 und über 10.000 Kopien/ml lagen die Raten detektierbarer HIV-1 RNA im Genitaltrakt bei 3, 17 und 48 % (Cu-Uvin 2000). Bei sieben ART-naiven Frauen sank die Viruslast um 0,7-2,1 Logstufen innerhalb der ersten 14 Tage ART. Ähnliches wurde bei 11 brasilianischen Frauen beobachtet (Vettore 2006).
  • Bei 290 Frauen mit einer Plasmavirämie unter 500 Kopien/ml hatten 44 (15 %) eine detektierbare HIV-1 RNA in cervicalen Abstrichen (Neely 2007). Im Vergleich zu PI-haltiger ART war das Risiko unter NNRTIs zweifach erhöht.
  • In einer Studie von 34 Frauen mit einer Plasmavirämie von unter 80 Kopien/ml unter ART über mindestens 6 Monate wurde im Verlauf nur bei einer Frau eine Viruslast von über 80 Kopien/ml in der cervicovaginalen Flüssigkeit (CVF) festgestellt, verglichen mit 7 Rebounds im Plasma (Kwara 2008).
  • Bei 122 Proben cervicovaginaler Lavage korrelierte die Viruslast in der Lavage eng mit der Plasma-Viruslast (Fiore 2003). Allerdings wurden in 25 % der Fälle trotz nicht nachweisbarer Plasmavirämie Viren in der Lavage nachgewiesen.
  • In einer Studie an 233 homosexuellen Männern (Untersuchungszeitraum 1996-1997) wurden unter ART deutlich niedrigere Virusmengen in anorektalen Abstrichpräparaten gefunden. Bei den Patienten mit weniger als 50 Kopien/ml im Plasma wurde bei einem Patienten (1/54, 2 %) HIV-1-RNA in anorektalen Abstrichen detektiert, allerdings bei immerhin 14/50 (28 %) HIV-1-DNA.
  • Bei 225 Proben-Paaren von Männern mit einer Plasmaviruslast unter ART unter 40 Kopien/ml wurde bei 7 (3 %) eine isolierte Viruslast im Sperma nachgewiesen (Marcelin 2009). Die 7 Patienten waren alle länger unter ART, die zudem auch aus Substanzen bestand, die im Sperma nachgewiesen werden.
  • In 25 prospektiv beobachteten, kanadischen Patienten unter ART wurde eine isolierte Viruslast im Sperma in 19 von 116 (14 %) Proben nachgewiesen (Sheth 2009). Auch in dieser Studie bestand keine Assoziation zu der Konzentration der Medikamente in der Spermaflüssigkeit.

Fazit: In den meisten Fällen verhalten sich Viruslast in Plasma und Viruslast in Körperflüssigkeiten parallel. Wenn die Viruslast im Plasma sinkt, tut sie das sehr rasch auch in Sperma oder Vaginalflüssigkeit. Unter der Nachweisgrenze im Plasma bedeutet deshalb meist auch unter der Nachweisgrenze in anderen Körperflüssigkeiten. Allerdings gibt es offensichtlich durchaus Ausnahmen. Die Wahrscheinlichkeiten dafür lagen in den obigen Studien zwischen 1 und 14 %. Wenngleich es Hinweise dafür gibt, dass es sich zum Beispiel bei den im Sperma nachgewiesenen Viren nicht um vollständige, tatsächlich infektiöse Viren handelt (Nunnari 2002), ist es somit also nicht ausgeschlossen, dass ein Patient auch unter ansonsten suffizienter ART potentiell infektiös bleibt.

In Zusammenschau mit den klinischen Daten scheint eine Übertragung bei niedriger Viruslast aber sehr unwahrscheinlich. Bislang gibt es nur wenige publizierte Fälle, in denen es trotz wirksamer ART zu einer Transmission kam (Stürmer 2008). Diese anekdotischen Fälle zeigen ohne Zweifel, dass es ein Restrisiko gibt. Die entscheidende Frage ist allerdings, wie dieses Restrisiko beurteilt wird.

Das EKAF-Papier

Im Januar 2008 wurde von der Eidgenössischen Kommission für AIDS-Fragen (EKAF) ein Papier veröffentlicht, dessen Brisanz schon im Titel erkennbar war: „HIV-infizierte Menschen ohne andere STD sind unter wirksamer antiretroviraler Therapie sexuell nicht infektiös“. Das Manuskript findet sich unter: http://www.saez.ch/pdf_d/2008/2008-05/2008-05-089.PDF

Die EKAF stellte dabei fest, dass eine HIV-infizierte Person das Virus nicht weiter gibt, wenn die folgenden drei Bedingungen erfüllt sind:

1. Die ART wird eingehalten und durch den behandelnden Arzt überwacht

2. Die Viruslast liegt seit mindestens sechs Monaten unter der Nachweisgrenze

3. Es bestehen keine Infektionen mit anderen sexuell übertragbaren Erregern

Es liegt auf der Hand, dass dieses Statement hohe Wellen geschlagen hat. Kritiker befürchten, dass diese Veröffentlichung trotz ihrer Differenzierungen als Entwarnung missverstanden wird und dadurch Menschen sich oder ihren Partner dem Risiko einer HIV-Infektion aussetzen.

Die Datenlage sei nicht ausreichend, insbesondere für das Risiko bei analen Sexualkontakten, so die Kritik. Die Infektionswahrscheinlichkeit sei zwar sicher unter 1:100.000, aber eben auch nicht 0 (Wilson 2009). Den präventiven Effekten der antiretroviralen Therapie könnte zudem eine erhöhte Risikobereitschaft der Betroffenen entgegenstehen. In mathematischen Modellen wurde errechnet, dass schon ein um 10 % erhöhtes Risikoverhalten die ART-Effekte wieder „wettmachen“ dürfte (Blower 2001, Law 2001). Eine Metaanalyse kam allerdings zu dem Schluss, dass ART die Risikobereitschaft der Patienten nicht erhöht, selbst wenn die Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt (Crepaz 2004).

HIV-Ärzte müssen sich auf die durch das EKAF-Papier losgetretene Diskussion einstellen. Die Patienten stellen mehr denn je Fragen: muss ich wirklich lebenslang ein Kondom benutzen? Man tut gut daran, in dieser Frage differenziert und individuell zu beraten. Vieles hängt auch vom nicht-infizierten Partner ab, er sollte auf keinen Fall unter Druck gesetzt werden. Die Informationen können andererseits sehr entlastend und erleichternd für viele Patienten und ihre Partner sein. Auch könnte das EKAF-Papier Hochrisiko-Patienten motivieren, sich endlich antiretroviral behandeln zu lassen (was möglicherweise deutlich mehr Infektionen verhindert, als durch die allgemeine „Entwarnung“ riskiert würden).

Allerdings ist immer wieder zu betonen, dass sich das EKAF-Statement auf stabile Beziehungen beschränkt. Gerade bei Gelegenheitskontakten ist weiterhin Safer Sex anzuraten, auch um andere sexuell übertragbare Infektionen zu verhindern.

Medizinische Präventionsstrategien neben der ART

Zirkumzision

Durch die Beschneidung der männlichen Vorhaut wird das Infektionsrisiko für diverse Erreger bei ungeschütztem Geschlechtsverkehr reduziert (Übersicht: Weiss 2006). Mindestens drei große randomisierte Studien bei heterosexuellen Männern in Uganda, Kenia und Südafrika konnten dies in den letzten Jahren auch für HIV zeigen. Sie kamen zu bemerkenswert ähnlichen Ergebnissen (siehe Tabelle 12.1).

Tabelle 12.1: Große randomisierte Studien zur Zirkumzision
Ort, Referenz

n

Wesentliche Resultate

Reduktion des TR*

Kenia
(Bailey 2007)

2.784

Zwei-Jahres-HIV-Inzidenz 2.1%
(95% CI 1.2-3.0) vs 4.2% (95% CI 3.0-5.4)

53-60 %

Uganda
(Gray 2007)

4.996

Über 24 Monate HIV-Inzidenz
0,66 vs 1,33/100 Personenjahre

51-60 %

Südafrika
(Auvert 2005)

3.274

Über 18 Monate HIV-Inzidenz
0,85 vs 2,10/100 Personenjahre

60-61 %

TR = Transmissionsrisiko, teilweise unterschiedlich definiert/berechnet

Eine Metaanalyse dieser Studien ergab ein relatives Risiko von 0,44 für die Zirkumzision (Mills 2008). Die NNT (number needed to treat), also die Zahl der Behandlungen, die nötig sind, um ein Ereignis zu verhindern, lag bei 72 und war damit vergleichsweise noch günstig.

Erklärt wird die Wirkung der Zirkumzision dadurch, dass in der männlichen Vorhaut CD4-positive Langerhans-Zellen und damit primäre Zielzellen von HIV vorhanden sind. Durch die Zirkumzision sinkt auch die Häufigkeit genitaler HSV-2-Infektionen (Tobian 2008), was aber wohl nicht der Grund für den protektiven Effekt ist (Gray 2009). Es wurde geschätzt, dass allein in Afrika durch die Zirkumzision rund 2 Millionen HIV-Infektionen in den nächsten Jahren verhindert werden könnten (Williams 2006). Die WHO empfiehlt daher die Zirkumzision auch als Präventionsmaßnahme für heterosexuelle Männer. Erfreulicher Nebeneffekt: auch HPV-Infektionen werden deutlich weniger übertragen (Serwadda 2010).

Eine Zirkumzision ist allerdings nicht ohne Probleme. Chirurgische Komplikationen (Infektionen, Nachblutungen) treten in etwa 3-4 % auf (Gray 2007). Das Sexualverhalten nach Zirkumzision, ethische und logistische Probleme sind nur einige Aspekte (Lie 2006). Zu beachten ist auch, dass sich zwar das Risiko für beschnittene Männer reduziert, nicht aber für die Partnerinnen. In der randomisierten Studie in Uganda infizierten sich die Frauen der beschnittenen Männer sogar tendentiell häufiger (Waver 2008). Hauptgrund war wahrscheinlich, dass die Paare nach dem Eingriff früher als empfohlen Sex miteinander hatten. Nach dem Eingriff ist deshalb unbedingt eine mehrwöchige Karenzzeit einzuhalten.

Gibt es einen protektiven Effekt der Zirkumzision auch bei homosexuellen Männern? Wenn es ihn gibt, so ist die Datenlage im Vergleich zu heterosexuellen Männern weniger eindeutig: eine Metaanalyse von 15 sehr unterschiedlichen Studien an insgesamt 53.567 MSM (52 % mit Zirkumzision) ergab jedenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen beschnittenen und unbeschnittenen Männern (Millet 2008). Auch in einer neueren Studie blieb die Zirkumzision bei MSM ohne Effekt (Sánchez 2011). Ob sich die Effekte der Zirkumzision auf diese Patientengruppe unbeschränkt übertragen lassen, ist somit nicht geklärt.

Präventive Behandlung von HSV und anderen Erregern

Genitale Infektionen erhöhen das Risiko deutlich, sich mit HIV zu infizieren. Dies gilt vor allem für das humane Herpesvirus 2 (HSV-2). Die HIV-Viruslast steigt sowohl in Plasma als auch in Vaginalflüssigkeit, wenn eine HSV-Infektion vorliegt (LeGoff 2007). Einer Metaanalyse zufolge erhöht sich das HIV-Risiko bei HSV-2-Seropositivität – also wenn Antikörper gegen HSV-2 im Blut nachweisbar sind – für Männer um 2,7, bei Frauen um 3,1 (Freeman 2006). Ein beachtlicher Teil der HIV-Neuinfektionen ist somit auf eine begleitende HSV-Infektion zurückzuführen, die Schätzungen liegen dabei bei Frauen bei 38-69 % und 8-49 % bei Männern.

Kann man durch die medikamentöse Suppression von HSV-2 bei negativen Personen die HIV-Transmissionsrate reduzieren? HPTN 039, eine doppelblind randomisierte Phase-III-Studie, ging dieser Frage nach (Celum 2008). Insgesamt 1.871 homosexuelle Männer aus den USA und aus Peru sowie 1.380 Frauen aus Zimbabwe, Zambia und Südafrika erhielten zweimal täglich 400 mg Aciclovir oral oder Plazebo. Alle Teilnehmer waren bei Studienbeginn HIV-negativ und HSV-2-positiv. Obgleich weniger HSV-Ulzera im Verumarm beobachtet wurden, war die HIV-Inzidenz im Aciclovir-Arm mit 3,9/100 Personenjahre im Vergleich zu Plazebo (3,3/100) nicht reduziert. Die enttäuschenden Resultate wurden durch den Mwanza Trial bestätigt, der bei 821 Frauen in Tansania ebenfalls keine Reduktion fand (Watson-Jones 2008). Die Ursache dafür ist bislang unklar – Resistenzen gegen Aciclovir sind es wohl nicht (Watson-Jones 2010).

Der Ansatz, mittels einer medikamentösen HSV-Therapie mit Aciclovir HIV zu verhindern, ist nach diesen Daten somit erst einmal hinfällig. Keinen protektiven Effekt hatte übrigens auch die prophylaktische Gabe von Azithromycin, die bakterielle Geschlechtskrankheiten verhindern kann (Kaul 2004).

Lässt sich die Transmissionsrate verringern, wenn nicht die HIV-negativen, sondern die HIV-infizierten Partner mit Aciclovir behandelt werden? Eine riesige Studie an 3.408 diskordanten afrikanischen Paaren zeigte keinen Effekt auf die Transmissionsrate, trotz einer wie oben deutlich verminderten Rate an genitalen HSV-Ulcera (Celum 2010). Diese Studie zeigte allerdings als interessanten Nebeneffekt, dass es offenbar einen schwachen, aber doch messbaren Effekt von Aciclovir und seinen Derivaten auf die HI-Viruslast gibt. Er lag bei 0,25 Logstufen im Vergleich zu Plazebo und führte sogar zu einer gewissen Reduktion des HIV-Progressionsrisikos bei den unbehandelten Patienten (Lingappa 2010). Die Transmissionsrate wurde freilich auch durch die Senkung der Viruslast nicht beeinflusst. Resistenzen wurden durch Aciclovir nicht induziert (Baeten 2011). Antivirale Effekte wurden auch in zahllosen weiteren randomisierten Studien gesehen, in denen die Viruslast in Blut und zervikovaginaler Flüssigkeit durch Aciclovir oder Valaciclovir um 0,26 bis 0,53 Logstufen sank (Delany 2009, Nagot 2007, Zuckerman 2007, Baeten 2008, Dunne 2008, Paz-Bailey 2009). Möglicherweise werden neue Aciclovir-Derivate entwickelt werden können, deren antivirale Potenz bei guter Verträglichkeit hinsichtlich HIV besser ist (Vanpouille 2010).

Mikrobizide, Gleitcremes, Diaphragma

Mikrobizide sind chemische Substanzen, die, meist topisch als vaginale Gels appliziert, HIV und andere Erreger abtöten oder immobilisieren. Es werden derzeit heterogene Mechanismen untersucht. Dazu gehören inaktivierende Stoffe, die virale Strukturen zerstören, aber auch Substanzen, die das Andocken an die Zielzelle hemmen oder antiretrovirale Medikamente. Wünschenswert wären Mikrobizide, die nicht nur billig, einfach anzuwenden und nicht toxisch sind, sondern möglichst auch gegen andere Geschlechtskrankheiten aktiv sind, da diese wie oben beschrieben das Risiko für die HIV-Transmission erhöhen. Der CAPRISA-Trial (siehe unten) hat in den letzten Monaten für eine sichtbare Belebung dieses Forschungsfelds geführt.

Inaktivierende Mikrobizide: Bislang konnte kein Produkt in klinischen Studien einen überzeugenden protektiven Effekt zeigen, teilweise stieg HIV-Transmissionsrisiko sogar, wie zum Beispiel unter Nonoxynol-9 (Van Damme 2002) oder Zellulosesulfat (van Damme 2008). Auch PRO 2000, für das anfangs erst ermutigende Resultate publiziert worden worden, blieb wirkungslos (McCormack 2010). Die Anwendung von Diaphragmen und/oder Gleitcremes zusätzlich zu Kondomen hat übrigens keinen protektiven Effekt, wie eine randomisierte Studie zeigte (Padian 2007).

Antiretrovirale Mikrobizide: Einen Durchbruch in der Mikrobizid-Forschung brachten im September 2010 die Resultate des CAPRISA-Trials, in der ein 1%iges Tenofovir-Gel doppelblind an 889 HIV-negativen Frauen in Südafrika untersucht wurde (Abdool Karim 2010). Die HIV-Inzidenz wurde durch das Gel gegenüber Plazebo von 9,1 auf 5,6/100 Jahre reduziert. Bei Frauen, die das Gel regelmässig anwendeten, wurde sogar eine Reduktion des Transmissionsrisikos um 54 % erzielt. Nach diesem ersten Erfolg („proof of concept“) konzentriert man sich in der Mikrobizidforschung voll auf antiretrovirale Substanzen, darunter neben Tenofovir auch die experimentellen NNRTIs Dapivirin und MIV-150, aber auch Maraviroc und auch Raltegravir (Review: Mertenskötter 2011).

PrEP (Präexpositions-Prophylaxe)

Unter einer PrEP wird im HIV-Bereich die prophylaktische Einnahme antiretroviraler Medikamente verstanden. Diese werden analog zur Malaria-Prophylaxe bereits vor und nicht erst nach einer Exposition eingenommen. PrEP-Ansätze in Hochrisikogruppen (vor allem Sexarbeiter) werden vor allem mit Tenofovir verfolgt, teilweise auch mit Tenofovir und FTC. Allerdings sind derartige Studien nicht ohne Kritik geblieben. Auf Druck von Aktivisten und diversen Organisationen wurde in 2004 eine Studie an kambodschanischen Prostituierten gestoppt, ebenso 2005 Studien in Kamerun und Nigeria (Cohen 2004, Sing 2005). Meist wurde den beteiligten Forschern und Firmen vorgeworfen, die Aufklärung der Studienteilnehmer zu vernachlässigen und den infizierten Patienten im Anschluss an die Studie keine medizinische Versorgung zukommen zu lassen.

Ähnlich wie mit CAPRISA bei den Mikrobiziden gelang auf dem Gebiet der PrEP Ende 2010 der Durchbruch. In der iPrEx-Studie erhielten 2.499 MSM aus sechs Ländern entweder TDF+FTC oder Plazebo. Nach einem Median von 1,2 Jahren waren 36 versus 64 Infektionen aufgetreten, was eine Reduktion des Infektionsrisikos um 44 % entsprach. In der Verumgruppe etwas mehr Übelkeit und ungeplanter Gewichtsverlust, sonst keine Unterschiede. Nur in 3/34 Patienten mit einer neuen Infektion wurde Tenofovir oder FTC im Plasma gefunden. Mag man auch über den nur unvollständigen Schutz noch streiten: Auch hier ist der Wirkungsnachweis erbracht, der Damm gebrochen. Die PrEP wird nicht aufzuhalten sein. Schon angesichts der katastrophalen Zahl von 2,2 Millionen Neuinfektionen weltweit pro Jahr.

Tabelle 12.2: Große randomisierte Studien zur PrEP, Stand März 2011
Ort

n

Risikogruppe, Art der PrEP

Status, erste Ergebnisse

Thailand

2.400

IDU: Tenofovir

Voll rekrutiert, 2012

Afrika, Partners PrEP Studie

4.758

Diskordante Paare: Tenofovir, Tenofovir+FTC

Voll rekrutiert, 2012

Afrika, FEM PrEP

3.900

Frauen: Tenofovir+FTC

49 % rekrutiert, 2013

Afrika,  VOICE/ MTN 003

5.000

Frauen: Tenofovir, Tenofovir+FTC, vaginales Tenofovir-Gel

65 % rekrutiert, 2013

Ärzte werden sich also auf Fragen nach PrEP einstellen müssen. Dabei ist noch vieles ungeklärt und wird auch durch die obigen Studien nicht beantwortet werden. Nach welchem Modus soll wer eigentlich wann, wie oft und nicht zuletzt auf wessen Kosten zukünftig eine PrEP erhalten? Wer soll die PrEP verteilen (Ambulanzen, Ärzte, Apotheken?), wie bekommen Risikogruppen besseren Zugang? Was ist mit der Sicherheit bei Schwangeren, Adoleszenten, bei Hepatitis B? Der Langzeitverträglichkeit? Es gibt inzwischen Hinweise dafür, dass Tenofovir als PrEP die Knochendichte signifikant mindert (Liu 2011, Mulligan 2011). Was ist mit der Resistenzentwicklung (bei nicht bekannter HIV-Infektion)? Sinkt der Kondomgebrauch, ändert sich das Sexualverhalten? Werden PrEP-Medikamente zukünftig auf dem Schwarzmarkt gehandelt (und von Patienten nicht mehr regelmäßig eingenommen)? Dies sind nur einige Aspekte, die zu bedenken sind. In der Schweiz hat man hierfür eine Kommission gegründet, die sich diesen Fragen schon widmet, noch bevor der Nutzen der PrEP wissenschaftlich erwiesen ist.

Fazit: Angesichts der weltweit weiterhin dramatischen Ansteckungszahlen muss die Prävention neue Wege gehen. Die sture Propagierung von Safer Sex allein reicht nicht. Unter den medizinischen Ansätzen ist die antiretrovirale Therapie die derzeit effektivste Strategie. Das EKAF-Papier wird weiter Wellen schlagen. Auch Mikrobizide und PrEP werden, ob man nun will oder nicht, die HIV-Prävention nachhaltig verändern. Patienten werden danach fragen.

Compliance

Die Compliance ist die Achillesferse der antiretroviralen Therapie – eine schlechte Compliance ist ein wesentlicher, wahrscheinlich sogar der wichtigste Faktor für die Resistenzentwicklung und damit für das Therapieversagen (Review: Turner 2002). Durch eine nur partielle Virussuppression und die gleichzeitig vorhandenen, aber insuffizienten Medikamentenspiegel werden Resistenzen geradezu gezüchtet. Keine Frage – die ART muss konsequent eingenommen werden. Ganz oder gar nicht: Im Hinblick auf die Resistenzbildung ist es immer noch besser, keine Therapie zu nehmen. Die Einnahme von entweder mehr als 90 % oder weniger als 69 % der Pillen war mit einem reduzierten Resistenzrisiko verbunden (Sethi 2003). Unter Compliance versteht man das Einwilligen und Akzeptieren einer Therapie durch den Patienten. Mitte der 90er Jahre wehte aus dem angloamerikanischen Sprachraum der Begriff „Adherence“ herüber. Seither wird auch hierzulande, politisch korrekt, mehr vom Begriff der Adhärenz gesprochen. Dieser Begriff meint die Einhaltung der gemeinsam von Arzt und Patient erarbeiteten Vorgaben und soll den Aspekt hervorheben, dass nicht nur der Patient am Therapieversagen schuld ist. Adhärenz beinhaltet sämtliche Faktoren, die eine „Therapietreue“ beeinflussen, im Sinne einer „Akzeptierbarkeit“. Welchen Begriff man auch immer anwendet: der Duden kennt keinen der beiden Begriffe, weder Compliance noch Adhärenz, aber Tatsache bleiben drei Dinge:

  1. Wenn man Pillen unregelmässig nimmt, gerät der Therapieerfolg in Gefahr
  2. Ärzte überschätzen grundsätzlich die Compliance ihrer Patienten
  3. Je komplexer die Therapie, umso schlechter die Compliance

„Risikopatienten“ für eine schlechte Compliance sind nicht nur Drogenkonsumenten, Alkoholkranke oder Patienten mit Nebenwirkungen. Auch depressive, allein lebende und jüngere Patienten sind in vielen Studien als Problemgruppen identifiziert worden (Murri 2001, Frank 2002, Glass 2006). Günstig sind dagegen die Erfahrung des Arztes, der Glauben des Patienten an ART sowie die soziale Unterstützung. Keine Rolle scheinen Rasse, Geschlecht oder das Stadium der Erkrankung zu spielen. Weitere Faktoren liegen in dem individuellen Weltbild von Krankheit und Gesundheit, in der Akzeptanz der Schulmedizin oder in der Angst vor Nebenwirkungen. Allerdings besteht eine große Varianz, und letztlich kann die Compliance im Einzelfall nur schlecht vorausgesagt werden (Lerner 1998). Erfahrung und Intuition des Behandlers bleiben gefragt.

Wie wichtig die regelmäßige Einnahme der Medikamente ist, haben unzählige Studien gezeigt. Einige der wichtigsten sollen herausgegriffen werden: In einer Untersuchung an 99 Patienten, bei denen die Compliance mittels eines elektronischen Monitoringsystems überwacht wurde, lagen die Raten eines virologischen Therapieversagens bei einer mindestens 95 %igen Compliance (95 % der Dosen eingenommen) bei nur 22 %. Bei Patienten mit 80-94 % bzw. < 80 % Compliance lagen die Versagerraten schon bei 61 % bzw. sogar bei 80 % (Paterson 2000). Zu beachten ist allerdings, dass diese viel zitierte Studie schon relativ alt ist. Neuere Substanzen wie Darunavir mit längerer Halbwertszeit, einer höheren Resistenzbarriere und insgesamt günstigerer Pharmakokinetik „verzeihen“ möglicherweise deutlich mehr „Incompliance“ (Nelson 2010). In der oben genannten Studie wurden immerhin 41 % der Patienten hinsichtlich ihrer Compliance von ihren Ärzten falsch eingeschätzt. Krankenschwestern hatten offenbar einen besseren Zugang zu den Patienten – die Rate der Fehleinschätzungen lag bei ihnen bei lediglich 30 % (Paterson 2000). Auch in anderen Studien wurde die Compliance eher überschätzt (Miller 2002). Wie wichtig die Compliance ist, zeigen auch die Erfolge bei Patienten mit Directly-Observed-Therapy (DOT) oder DAART (directly administered antiretroviral therapy), wie sie in einigen Gefängnissen in den USA praktiziert wird. In Floridas Strafanstalten erreichten 100 % der Teilnehmer einer DOT-Studie eine Viruslast von unter 400 Kopien/ml nach 48 Wochen, verglichen mit 81 % bei einer Kontrollgruppe draußen und ohne Überwachung (Fischl 2001). Eine randomisierte Studie zeigte bei Drogenabhängigen ein verbessertes Ansprechen unter DAART (Altice 2007). Neuere Daten weisen allerdings darauf hin, dass der Effekt bei PI-basierten Regimen marginal ist und rasch schwindet, sobald die Patienten wieder sich selbst überlassen sind (Gross 2009).

Eine schlechte Compliance bedeutet nicht nur virologisches Versagen. Sie hat auch immunologische Konsequenzen. In einer Analyse von zwei prospektiven Studien hatten Patienten mit einer Compliance von 100 %, 80-99 % und 0-79 % die Viruslast nach einem Jahr um 2,77, 2,33 und 0,67 Logstufen gesenkt. Zeitgleich waren die CD4-Zellen um 179, 159 und 53 CD4-Zellen angestiegen (Mannheimer 2002). Eine schlechte Compliance zeigt über die Surrogatmarker hinaus auch klinisch Wirkung. Patienten, die mehr als 10 % ihrer Medikamente nicht einnehmen, hatten in einer spanischen Untersuchung ein fast um den Faktor 4 erhöhtes Mortalitätsrisiko (Garcia 2002). Dieses wurde auch in anderen Studien festgestellt (Maher 1999, Hogg 2000, Wood 2004). Auch Krankenhausaufenthalte sind bei Patienten mit hoher Compliance seltener (Paterson 2000). Es ist außerdem damit zu rechnen, dass durch nicht compliante Patienten das Risiko steigt, dass primär resistente Viren übertragen werden.

Patienten sollten zumindest die Grundzüge der Resistenzentwicklung erklärt werden. Wichtig ist der Hinweis, dass einmal generierte Resistenzen nicht verschwinden, sondern bestehen bleiben, und dass in diesem Punkt ein wichtiger Unterschied zu anderen chronischen Erkrankungen besteht. Bewährt hat sich das Beispiel des Diabetes oder der Hypertonie: Während es bei diesen Erkrankungen verzeihlich ist, mal eine Tablette wegzulassen, verhält es sich bei HIV anders. Blutzucker oder Blutdruck lassen sich am nächsten Tag wieder gut senken, bei HIV ist das nicht sicher. Schon kurzfristiges Schludern kann irreversible Folgen haben, und mit jeder Resistenz wird die Therapie komplizierter und schwieriger. Patienten müssen auf diese Gefahren hingewiesen werden. Dies sollte von Zeit zu Zeit wiederholt werden und ein Bestandteil der Routinebetreuung sein.

Darüber hinaus sind sehr unterschiedliche compliance-fördernde Strategien untersucht worden. Sie reichen vom Einsatz zusätzlicher Krankenschwestern bis hin zu regelmäßigen Anrufen bei den Patienten. Zumindest regelmäßige telefonische Erinnerungen scheinen keinen Effekt zu haben (Collier 2005).

Bewährt hat sich dagegen die Kooperation mit speziellen Therapie-Sprechstunden, wie sie von einigen AIDS-Hilfen angeboten wird. Als besonders positives Beispiel sei die unermüdliche Arbeit der Münchner „Therapie-Hotline“ herausgehoben: http://www.muenchner-aidshilfe.de/index.php?ord=beratung&dat=hiv

Wenn die Compliance schlecht bleibt

Trotz aller Mühen wird es bei einigen Patienten nicht gelingen, die Compliance zu verbessern. Ärzte und Behandler sind gut beraten, eine schlechte Compliance nicht als Affront gegen sich selbst zu werten. Man sollte nicht beleidigt sein, wenn der Patient nicht an den Fortschritten der Medizin teilhaben möchte. Wenngleich es manchmal schwierig ist, andere Vorstellungen von Leben, Krankheit und Therapie zu akzeptieren – Toleranz und Akzeptanz sollten das ärztliche Handeln bestimmen. Manche Behandler, vor allem aus universitären Zentren, verkennen gelegentlich die Behandlungsrealität außerhalb ihres selektionierten Patientenkollektivs. Das Beharren auf schulmedizinischen Prinzipien bringt meist nichts. Den Patienten unter Druck zu setzen, bringt noch weniger. Wichtig ist, dass die eigenen Standpunkte deutlich vertreten und gut begründet werden.

Zwölf Dinge, durch die die Compliance verbessert wird

  1. Jeder Patient sollte einen schriftlichen (lesbaren!) Therapieplan bekommen, der gemeinsam am Ende des Gespräches noch einmal durchgegangen werden sollte. Auf dem Plan sollte eine Telefonnummer für Rückfragen stehen.
  2. Patient und Arzt sollten sich über den Therapieplan einig sein. Vorbehalte und skeptische Fragen seitens des Patienten sollten diskutiert worden sein.
  3. Der Patient sollte das Gefühl haben, dass die Therapie nicht beliebig ausgewählt, sondern auf seine Bedürfnisse hin zugeschnitten wurde.
  4. Eine neue Therapie oder eine Umstellung zu erklären erfordert Zeit und geht nicht zwischen Tür und Angel – alle Fragen sollten beantwortet sein.
  5. Dem Patienten sollte in groben Zügen erklärt werden, warum Compliance wichtig ist. Es macht Sinn, solche Gespräche zu wiederholen – sie sollten nicht nur bei Therapie-Start oder -Wechsel geführt werden, sondern Teil der Routinebetreuung sein.
  6. Es sollte erklärt werden, mit welchen Nebenwirkungen zu rechnen ist und was man dagegen tun kann.
  7. Support Groups und andere Angebote sollten erwähnt bzw. vermittelt werden.
  8. Wichtig ist der Hinweis, dass der Patient sofort kommen kann und soll, wenn es Probleme mit der ART gibt – lieber gemeinsam ändern, als den Patienten zu Hause werkeln lassen.
  9. Der Patient sollte wissen, dass die Therapie auf keinen Fall partiell reduziert werden darf („die großen Pillen habe ich dann den letzten Monat weggelassen…“)
  10. Das Ausstellen von Rezepten sollte notiert werden, damit die Einnahme wenigstens grob überprüft werden kann. Falls Unregelmäßigkeiten auffallen, sollten diese offen angesprochen werden.
  11. Gerade am Anfang, wenn die Viruslast sinkt und die CD4-Zellen steigen, sollte der Erfolg dem Patienten mitgeteilt werden.
  12. Depressionen behandeln!

Die Frage, ob incompliante Patienten weiter antiretroviral behandelt werden sollen, ist nicht immer leicht zu beantworten. Auf der einen Seite gibt es Patienten, die auch von einer schlechten Therapie profitieren; andererseits sind die Medikamente sehr teuer und sollten nicht leichtfertig verschrieben werden. Resistenzen können übertragen werden. Wenn eine schlechte Compliance schon beim ersten Gespräch offensichtlich wird, ist erst einmal Zurückhaltung geboten.

Auf der Hut sein sollte man vor kriminellen Machenschaften – es gibt immer wieder Berichte von Patienten, die sich über Deals mit Apothekern (Schwarze Schafe gibt es überall!) andere Medikamente (Methadon usw.) oder Geld verschafften. Ausgestellte Rezepte sollten dokumentiert werden. Bei begründeten Zweifeln an der Compliance oder an der Ehrlichkeit des Patienten kann man auch die Messung von Plasmaspiegeln veranlassen (möglichst ohne Ankündigung).

Die Duesberg-Sekte

Ein Sonderfall sind Patienten, die die antiretrovirale Therapie aus Prinzip ablehnen. Oft sind diese Patienten in Behandlung bei jenen (fürchterlich fehlgeleiteten) Ärzten, die sich als sogenannte „Duesbergianer“ verstehen (nach Peter Duesberg, einem US-Virologen und AIDS-Dissidenten, der immer noch einen Zusammenhang von HIV und Krankheit leugnet). Für Behandler kann es mitunter sehr schwierig sein, die Patienten sehenden Auges in ihr Verderben laufen zu sehen, ohne etwas tun zu können. Aufklärungsgespräche sollten möglichst ausführlich sein und schriftlich niedergelegt werden. Dazu ein Beispiel aus der Behandlungsrealität:

Ca. 40-jähriger Patient mit langjährig bekannter, bislang nicht behandelter HIV-Infektion, 30 CD4-Zellen/µl und einer zerebralen Toxoplasmose, die sich nach vier Wochen Akutbehandlung nun deutlich zurückgebildet hat (im letzten MRT sind noch vereinzelte Läsionen nachweisbar). Der Patient stellt sich in der HIV-Ambulanz vor. Klinisch in recht gutem Zustand und geistig voll orientiert, soll er heute entlassen werden. In einem Gespräch lehnt es der Patient kategorisch ab, mit der dringlich empfohlenen ART zu beginnen. Sein Hausarzt hätte ihm von einer HIV-Therapie grundsätzlich abgeraten („an AZT kann man sterben, die anderen Medikamente sind auch nicht viel besser“), und Antibiotika lehne er ohnehin ab. Die Toxoplasmose-Erhaltungstherapie könne er deswegen wohl auch nicht weiternehmen, zumal er seit dem ersten Tag im Krankenhaus an Durchfällen (Anmerkung: vielleicht Kryptosporidien?), Hautproblemen (seborrhoische Dermatitis, Soor?) und außerdem an starker Gewichtsabnahme (MAC?) leide. Er müsse sich nun vor allem erst einmal in Ruhe erholen.

In Fällen wie diesen haben wir uns Aufklärungsgespräche schon vom Patienten unterschreiben lassen. Jeder Patient darf und soll über sich selbst entscheiden (wenn er voll orientiert ist) – er muss nur wissen bzw. hinreichend aufgeklärt sein über das, was er tut. Wichtig ist die Botschaft an den Patienten: Wenn er es sich anders überlegt (und natürlich, ohne bei obigem Beispiel sarkastisch zu werden: wenn das Toxoplasmose-Rezidiv da ist), darf er wiederkommen!

Eine inhaltliche Auseinandersetzung mit ärztlichen Duesbergianern führt nach unserer Erfahrung zu nichts. Das Weltbild dieser Sektierer ist in sich geschlossen. Eine Diskussion gegen die gebetsmühlenartig wiederholten Uralt-Argumente bindet und vergeudet nur Kräfte.

Zum Glück sind solche Fälle seltener geworden. Die anfänglich recht verbreitete Skepsis gegenüber ART hat angesichts der überwältigenden Erfolge der letzten Jahre deutlich abgenommen. Und: Um Peter Duesberg ist es (gottlob) auch ruhiger geworden, zumindest was seine HIV-Aktivitäten angeht. Die Sekte schrumpft.

Kosten

Antiretrovirale Medikamente sind teuer. Die Präparate kosten in Deutschland zwischen 272 (Videx®) und über 2.400 Euro (Fuzeon®) pro Monat, gängige Dreifachtherapien liegen zwischen 14.000 und 21.000 Euro pro Jahr. Beachtliche Unterschiede liegen selbst innerhalb der Wirkstoffklassen. So ist der (kaum noch verwendete) PI Crixivan® vergleichsweise billig, Aptivus® mehr als dreimal so teuer. Selbst bei den in den Leitlinien empfohlenen Primär-Therapien bestehen große Unterschiede: PIs sind meist fast doppelt so teuer wie NNRTIs. So liegen die Jahres-Therapiekosten von Kivexa®+Sustiva® um mehr als 7.200 Euro niedriger als für Truvada®+Prezista® oder auch Truvada®+Isentress®. Für eine Salvagetherapie eines Patienten mit multiresistenten Viren kommen im Jahr mitunter 40.000 Euro und mehr zusammen. Auch wenn die Kosten (noch) nicht die Therapieentscheidung beeinflussen sollten und Deutschland ein vergleichsweise kleiner Markt ist: Es ist wichtig, als Behandler ein Kostenbewusstsein für die Präparate zu haben.

Die Preispolitik der pharmazeutischen Industrie ist dabei schwer durchschaubar. Warum einige direkt konkurrierende Präparate fast auf den Cent genau gleich viel kosten, andere Substanzen aus der gleichen Wirkstoffklasse sich dagegen gleich um 200-300 % unterscheiden, ist durch Entwicklungskosten allein jedenfalls nicht begründbar. Und warum kosten die verfügbaren Dosen von Maraviroc (150 mg und 300 mg) genau gleich viel, Videx® 250 mg jedoch 879 Euro im Jahr mehr (!) als Videx® 400 mg? Auch Kombinationspräparate sind mal billiger (Atripla®), mal um einiges teurer (Trizivir®) als die Einzelsubstanzen. Keine Frage: es wird viel Geld mit ART verdient. Der Markt ist umkämpft, Monopole werden genutzt.

Bei aller Kritik und Kostendiskussion dürfen zwei Dinge nicht vergessen werden: Erstens die enormen Entwicklungskosten neuer Medikamente, die teilweise eine Milliarde Dollar und mehr betragen. Die weitaus meisten Substanzen schaffen es ohnehin nie auf den Markt. Selbst bei einer zugelassenen Substanz wie T-20 ist fraglich, ob die Entwicklungskosten überhaupt wieder eingespielt werden. Nach Angaben von Roche verschlang allein die Entwicklung 600 Millionen Dollar. Um dies und die hohen Produktionskosten zu decken, müssten weltweit viele Tausend Patienten über Jahre mit T-20 behandelt werden – ein unrealistisches Szenario.

Zweitens gibt es wohl kaum eine effektivere Therapie als die antiretrovirale. US-Schätzungen gehen von Kosten zwischen $ 13.000 und $ 23.000 pro gewonnenem QUALY-Jahr aus (quality-adjusted year of life; Freedberg 2001). Im Vergleich zu anderen Therapien ist das billig. Behandlungen von AIDS, Krankenhaus- und Pflegekosten können durch ART eingespart werden. In der Hannoveraner Kohorte sanken die jährlichen Gesamtkosten pro Patient in den Jahren 1997-2001 von 35.865 auf 24.482 Euro (Stoll 2002). Die Patienten bleiben arbeitsfähig, so dass volkswirtschaftlich sogar Kosten reduziert werden (Sendi 1999).

Dies sollte man sich vergegenwärtigen, wenn es darum geht, sich gegen Krankenkassen zur Wehr zu setzen. Dort wird nämlich inzwischen nicht nur genauer hingeschaut, sondern es werden teilweise absurde Rückfragen auf die HIV-Ärzte losgelassen. Auch durch Versuche der Krankenkassen, im Zuge des GKV-Modernisierungsgesetzes antiretrovirale Medikamente als Me-too-Präparate zu disqualifizieren, sollte man sich nicht unter Druck setzen lassen. Für jedes antiretrovirale Medikament gibt es gute Gründe. Allerdings ist man gut beraten, einen Einsatz außerhalb der bestehenden Indikationen gut begründen zu können.

Dennoch bleibt unterm Strich die Tatsache: ART ist teuer. Es ist einem Patienten deshalb zuzumuten, Vorräte und Packungen noch aufzubrauchen, wenn nur aus Gründen der Pillenreduktion oder aus Sorge vor Langzeittoxizitäten umgestellt werden soll. Privatpatienten merken sie sowieso selbst, aber auch Kassenpatienten können durchaus auf die Kosten der Medikamente aufmerksam gemacht werden – nicht um Schuldgefühle zu verursachen und die Unzulänglichkeiten des Gesundheitssystems auf den Patienten abzuwälzen, sondern um ein Bewusstsein für den Wert dieser Therapie zu schaffen.

Es sollte vor allem am Anfang nur Monats-Packungen verschrieben werden. Dies gilt auch, wenn eine Umstellung im Raum steht. Nur so kann vermieden werden, dass man bei Unverträglichkeiten oder mangelnder Wirksamkeit auf Pillenbergen sitzen bleibt. Wenn die ART vertragen wird und konstant wirkt, kann man auch für mehrere Monate rezeptieren. Viele Firmen bieten mittlerweile Dreimonatspackungen an. Die Verschreibung von mehr als drei Monatspackungen sollte auf jeden Fall vermieden werden. Aufgrund der Zuzahlungspflicht für jede Packung winken da viele Patienten sowieso ab.

Es wird sicherlich in Zukunft immer wichtiger, sich kontinuierlich über die Kosten der ART zu informieren. Die erste Patente enden oder sind bereits ausgelaufen: AZT, DDI, 3TC, D4T, Abacavir aber auch Saquinavir. Auch Efavirenz und Nevirapin werden bald folgen. Man darf gespannt sein, wie sich die Preise entwickeln werden, wenn Generika auf den Markt kommen.

Literatur zu Prävention, Compliance, Kosten

Abdool Karim Q, Abdool Karim SS, Frohlich JA, et al. Effectiveness and safety of tenofovir gel, an antiretroviral microbicide, for the prevention of HIV infection in women. Science 2010, 329:1168-74.

Altice FL, Maru DS, Bruce RD, et al. Superiority of directly administered antiretroviral therapy over self-administered therapy among HIV-infected drug users: a prospective, randomized, controlled trial. CID 2007;45:770-8.

Attia S, Egger M, Müller M, Zwahlen M, Low N. Sexual transmission of HIV according to viral load and antiretroviral therapy: systematic review and meta-analysis. AIDS. 2009, 23:1397-404.Apr 17.

Auvert B, Taljaard D, Lagarde E, et al. Randomized, controlled intervention trial of male circumcision for reduction of HIV infection risk: the ANRS 1265 Trial. PLoS Med 2005; 2: 298.

Baeten JM, Lingappa J, Beck I, et al. Herpes simplex virus type 2 suppressive therapy with acyclovir or valacyclovir does not select for specific HIV-1 resistance in HIV-1/HSV-2 dually infected persons. J Infect Dis 2011, 203:117-21.

Baeten JM, Strick LB, Lucchetti A, et al. Herpes simplex virus (HSV)-suppressive therapy decreases plasma and genital HIV-1 levels in HSV-2/HIV-1 coinfected women: a randomized, placebo-controlled, cross-over trial. J Infect Dis 2008, 198:1804-8.

Bailey RC, Moses S, Parker CB, et al. Male circumcision for HIV prevention in young men in Kisumu, Kenya: a randomised controlled trial. Lancet 2007;369:643-56.

Barreiro P, del Romero J, Leal M, et al. Natural pregnancies in HIV-serodiscordant couples receiving successful antiretroviral therapy. J AIDS 2006;43:324-6.

Blower SM, Aschenbach AN, Gershengorn HB, Kahn JO. Predicting the unpredictable: transmission of drug-resistant HIV. Nat Med 2001, 7:1016-20.

Castilla J, Del Romero J, Hernando V, Marincovich B, Garcia S, Rodriguez C. Effectiveness of highly active antiretroviral therapy in reducing heterosexual transmission of HIV. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 40: 96-101.

Celum C, Wald A, Hughes J, et al. Effect of aciclovir on HIV-1 acquisition in herpes simplex virus 2 seropositive women and men who have sex with men: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008, 371:2109-19.

Celum C, Wald A, Lingappa JR, et al. Acyclovir and transmission of HIV-1 from persons infected with HIV-1 and HSV-2. NEJM 2010, 362:427-39.

Cohen J. Cambodian leader throws novel prevention trial into limbo. Science 2004, 305:1092.

Cohen J. Treat Everyone Now? A ‚Radical‘ Model to Stop HIV’s Spread. Science. 2008;322:1453.

Collier AC, Ribaudo H, Mukherjee AL, et al. A randomized study of serial telephone call support to increase adherence and thereby improve virologic outcome in persons initiating antiretroviral therapy. J Infect Dis 2005, 192:1398-406.

Crepaz N, Hart TA, Marks G. Highly active antiretroviral therapy and sexual risk behavior: a meta-analytic review. JAMA 2004, 292:224-36.

Cu-Uvin S, Caliendo AM, Reinert S, et al. Effect of HAART on cervicovaginal HIV-1 RNA. AIDS 2000, 14: 415-21.

De Cock KM , Gilks CF, Lo YR, et al. Can antiretroviral therapy eliminate HIV transmission? Lancet. 2008. Nov 25.

Delany S, Mlaba N, Clayton T, et al.  Impact of aciclovir on genital and plasma HIV-1 RNA in HSV-2/HIV-1 co-infected women: a randomized placebo-controlled trial in South Africa. AIDS 2009, 23:461-9.

Delany S, Mlaba N, Clayton T, et al. Impact of aciclovir on genital and plasma HIV-1 RNA in HSV-2/HIV-1 co-infected women: a randomized placebo-controlled trial in South Africa. AIDS 2009, 23:461–9.

Desquilbet L, Deveau C, Goujard C, et al. Increase in at-risk sexual behaviour among HIV-1-infected patients followed in the French PRIMO cohort. AIDS 2002, 16:2329-33.

Desrosiers R. Scientific obstacles to an effective HIV vaccine. Abstract 91, 15th CROI 2008, Boston.

Dunne EF, Whitehead S, Sternberg M, et al. Suppressive acyclovir therapy reduces HIV cervicovaginal shedding in HIVand HSV-2-infected women, Chiang Rai, Thailand. J AIDS 2008, 49:77–83.

Fiore JR, Suligoi B, Saracino A, et al. Correlates of HIV-1 shedding in cervicovaginal secretions and effects of antiretroviral therapies. AIDS 2003;17:2169-76.

Fischl M, Castro J, Monroig R, et al. Impact of directly observed therapy on long-term outcomes in HIV clinical trials. Abstract 528, 8th CROI 2001, Chicago, USA.

Frank I. Once-daily HAART: toward a new treatment paradigm. J AAIDS 2002, 31 Suppl 1:S10-5, discussion S24-5. Review.

Freedberg KA, Losina E, Weinstein MC, et al. The cost effectiveness of combination antiretroviral therapy for HIV disease. NEJM 2001;344:824-31.

Freeman EE, Weiss HA, Glynn JR, Cross PL, Whitworth JA, Hayes RJ. Herpes simplex virus 2 infection increases HIV acquisition in men and women: systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. AIDS 2006;20:73-83.

Friedland GH, Williams A. Attaining higher goals in HIV treatment: the central importance of adherence. AIDS 1999, 13 Suppl 1: S61-72.

Garcia de Olalla P, Knobel H, Carmona A, et al. Impact of adherence and HAART on survival in HIV-infected patients. J AIDS 2002, 30:105-10.

Garnett GP , Baggaley RF. Treating our way out of the HIV pandemic: could we, would we, should we? Lancet. 2008. Nov 25.

Glass TR, De Geest S, Weber R, et al. Correlates of Self-Reported Nonadherence to Antiretroviral Therapy in HIV-Infected Patients: The Swiss HIV Cohort Study. J AIDS 2006, 41:385-392.

Granich RM , Gilks CF, Dye C, et al. Universal voluntary HIV testing with immediate antiretroviral therapy as a strategy for elimination of HIV transmission: a mathematical model. Lancet. 2008. Nov 25.

Grant RM, Lama JR, Anderson PL, et al. Preexposure chemoprophylaxis for HIV prevention in men who have sex with men. N Engl J Med 2010, 363:2587-99.

Gray R, Kigozi G, Serwadda D, et al. Randomized trial of male circumcision for HIV prevention in Rakai, Uganda, Abstract 155LB, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Gray RH, Serwadda D, Tobian AA, et al. Effects of genital ulcer disease and herpes simplex virus type 2 on the efficacy of male circumcision for HIV prevention: Analyses from the Rakai trials. PLoS Med 2009, 6:e1000187.

Gross R, Tierney C, Andrade A, et. Modified directly observed antiretroviral therapy compared with self-administered therapy in treatment-naive HIV-1-infected patients: a randomized trial. Arch Intern Med 2009, 169:1224-32.

Hogg R, Yip B, Chan K. Non-adherence to triple combination therapy is predictive of AIDS progression and death in HIV-positive men and women. Abstract TuOrB419, 13th International AIDS Conference 2000, Durban, South Africa.

Hosseinipour M, Cohen MS, Vernazza PL, Kashuba AD. Can antiretroviral therapy be used to prevent sexual transmission of HIV type 1? Clin Infect Dis 2002, 34:1391-5.

Kaul R, Kimani J, Nagelkerke NJ, et al. Monthly antibiotic chemoprophylaxis and incidence of sexually transmitted infections and HIV-1 infection in Kenyan sex workers: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:2555-62.

Kwara A, Delong A, Rezk N, et al. Antiretroviral drug concentrations and HIV RNA in the genital tract of HIV-infected women receiving long-term highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2008;46:719-25.

Lampinen TM, Critchlow CW, Kuypers JM, et al. Association of antiretroviral therapy with detection of HIV-1 RNA and DNA in the anorectal mucosa of homosexual men. AIDS 2000;14:

Law MG, Prestage G, Grulich A, Van de Ven P, Kippax S. Modelling the effect of combination antiretroviral treatment on HIV incidence. AIDS 2001, 15:1287-94.

LeGoff J, Weiss HA, Gresenguet G, et al. Cervicovaginal HIV-1 and herpes simplex virus type 2 shedding during genital ulcer disease episodes. AIDS 2007;21:1569-78.

Lerner BH, Gulick RM, Dubler NN. Rethinking nonadherence: historical perspectives on triple-drug therapy for HIV disease. Ann Intern Med 1998, 129:573-8.

Lie RK, Emanuel EJ, Grady C. Circumcision and HIV prevention research: an ethical analysis. Lancet 2006; 368: 522-5.

Lingappa JR, Baeten JM, Wald A, et al. Daily aciclovir for HIV-1 disease progression in people dually infected with HIV-1 and herpes simplex virus type 2: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2010, 375:824-33.

Liu A, Vittinghoff E, Irby R, et al. BMD Loss in HIV– Men Participating in a TDF PrEP Clinical Trial in San Francisco. Abstract 93, 18th CROI 2011, Boston.

Liuzzi G, Chirianni A, Bagnarelli P, Clementi M, Piazza M. A combination of nucleoside analogues and a protease inhibitor reduces HIV-1 RNA levels in semen: implications for sexual transmission of HIV infection. Antivir Ther.1999, 4:95-9.

Maher K, Klimas N, Fletcher MA. Disease progression, adherence, and response to protease inhibitor therapy for HIV infection in an Urban Veterans Affairs Medical Center. J Acquir Immune Defic Syndr 1999,  22:358-63.

Mannheimer S, Friedland G, Matts J, et al. The consistency of adherence to antiretroviral therapy predicts biologic outcomes for HIV-infected persons in clinical trials. Clin Infect Dis 2002, 34: 1115-21.

Marcelin AG, Tubiana R, Lambert-Niclot S, et al, and the Pitie-Salpetriere AMP a Risque Viral Study Group. Detection of HIV-1 RNA in seminal plasma samples from treated patients with undetectable HIV-1 RNA in blood plasma. Abstract 51, 16th CROI 2009 Montréal.

McCormack S, Ramjee G, Kamali A, et al. PRO2000 vaginal gel for prevention of HIV-1 infection (Microbicides Development Programme 301): a phase 3, randomised, double-blind, parallel-group trial. Lancet 2010, 376:1329-37.

Mertenskötter T, Kaptur PE. Update on microbicide research and development – seeking new HIV prevention tools for woman. Eur J Med Res 2011, 16:1-6.

Miller LG, Liu H, Hays RD, et al. How well do clinicians estimate patients´ adherence to combination antiretroviral therapy? J Gen Intern Med 2002; 17: 1-11.

Millett GA, Flores SA, Marks G, Reed JB, Herbst JH. Circumcision status and risk of HIV and sexually transmitted infections among men who have sex with men: a meta-analysis. JAMA 2008, 300:1674-84.

Mills E, Cooper C, Anema A, Guyatt G. Male circumcision for the prevention of heterosexually acquired HIV infection: a meta-analysis of randomized trials involving 11,050 men. HIV Med 2008, 9:332-5. Review.

Montaner JS, Hogg R, Wood E, Kerr T, Tyndall M, Levy AR, Harrigan PR. The case for expanding access to highly active antiretroviral therapy to curb the growth of the HIV epidemic. Lancet 2006, 368:531-536.

Morin SF, Shade SB, Steward WT, et al. A behavioral intervention reduces HIV transmission risk by promoting sustained serosorting practices among HIV-infected men who have sex with men. J AIDS 2008, 49:544-51.

Mulligan K, Glidden D, Gonzales P, et a l. Effects of FTC/TDF on bone mineral density in seronegative men from 4 continents: DEXA results of the Global iPrEx Study. Abstract 94LB, 18th CROI 2011, Boston.

Murri R, Ammassari A, De Luca A, et al. Self-reported nonadherence with antiretroviral drugs predicts persistent condition. HIV Clin Trials 2001, 2:323-9.

Nagot N, Ouedraogo A, Foulongne V, et al. Reduction of HIV-1 RNA levels with therapy to suppress herpes simplex virus. NEJM 2007;356:790-9.

Nathanson N. AIDS vaccine at the crossroads. Abstract 92, 15th CROI 2008, Boston.

Neely MN, Benning L, Xu J, et al. Cervical shedding of HIV-1 RNA among women with low levels of viremia while receiving highly active antiretroviral therapy. J AIDS 2007;44:38-42.

Nelson M, Girard PM, Demasi R, et al. Suboptimal adherence to darunavir/ritonavir has minimal effect on efficacy compared with lopinavir/ritonavir in treatment-naive, HIV-infected patients: 96 week ARTEMIS data. J Antimicrob Chemother 2010, 65:1505-9.

Nunnari G, Otero M, Dornadula G, et al. Residual HIV-1 disease in seminal cells of HIV-1-infected men on suppressive HAART: latency without on-going cellular infections. AIDS 2002;16:39-45.

Padian NS, van der Straten A, Ramjee G, et al. Diaphragm and lubricant gel for prevention of HIV acquisition in southern African women: a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:251-61.

Paterson DL, Swindells S, Mohr J. Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection. Ann Intern Med 2000, 133:21-30.

Paz-Bailey G, Sternberg M, Puren AJ, et al. Improvement in healing and reduction in HIV shedding with episodic acyclovir therapy as part of syndromic management among men: a randomized, controlled trial. J Infect Dis 2009, 200:1039-49.

Porco TC, Martin JN, Page-Shafer KA, et al. Decline in HIV infectivity following the introduction of HAART. AIDS 2004, 18:81-8.

Quinn TC, Wawer MJ, Sewankambo N, et al. Viral load and heterosexual transmission of HIV type 1. N Engl J Med 2000, 342:9219.

Rerks-Ngarm S, Pitisuttithum P, Nitayaphan S, et al. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. N Engl J Med 2009, 361:2209-20.

Sánchez J, Sal Y Rosas VG, Hughes JP, et al. Male circumcision and risk of HIV acquisition among MSM. AIDS 2011, 25:519-23.

Schwarze S. Getretener Quark wird breit, nicht stark: Was man von den „AIDS-Skeptikern“ wirklich lernen kann.

Schwebke JR. Abnormal vaginal flora as a biological risk factor for acquisition of HIV infection and sexually transmitted diseases. J Infect Dis 2005, 192:1315-7.

Sendi PP, Bucher HC, Harr T, et al. Cost effectiveness of HAART in HIV-infected patients. Swiss HIV Cohort Study. AIDS 1999, 13:1115-22.

Serwadda D, Wawer MJ, Makumbi F, et al. Circumcision of HIV-infected men: effects on high-risk human papillomavirus infections in a randomized trial in Rakai, Uganda. J Infect Dis 2010, 201:1463-9.

Sethi AK, Celentano DD, Gange SJ, Moore RD, Gallant JE. Association between adherence to antiretroviral therapy and HIV drug resistance. Clin Infect Dis 2003;37:1112-8.

Sheth P, Kovacs C, Kemal K, et al, and the Toronto Mucosal HIV Res Group. Persistent HIV RNA shedding in semen despite effective ART. Abstract 50, 16th CROI 2009 Montréal.

Siegfried N, Muller M, Deeks J, et al. HIV and male circumcision–a systematic review with assessment of the quality of studies. Lancet Infect Dis 2005; 5: 165-73.

Singh JA, Mills EJ. The abandoned trials of pre-exposure prophylaxis for HIV: what went wrong? PLoS Med 2005, 2:e234.

Stoll M, Claes C, Schulte E, et al. Direct costs for the treatment of HIV-infection in a German cohort after the introduction of HAART. Eur J Med Res 2002, 7:463-471

Stone A, Jiang S. Microbicides: stopping HIV at the gate. Lancet 2006; 368: 431-3.

Stürmer M, Doerr HW, Berger A, Gute P. Is transmission of HIV-1 in non-viraemic serodiscordant couples possible? Antivir Ther 2008, 13:729-32.

Tobian A, Serwadda D, Quinn T, et al. Trial of male circumcision: prevention of HSV-2 in men and vaginal infections in female partners, Rakai, Uganda. Abstract 28LB, 15th CROI 2008, Boston.

Tovanabutra S, Robison V, Wongtrakul J, et al. Male viral load and heterosexual transmission of HIV-1 subtype E in northern Thailand. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002. 29:275-83.

Turner BJ. Adherence to antiretroviral therapy by HIV-infected patients. J Infect Dis 2002; 185 Suppl 2: S143-51.

Van Damme L, Govinden R, Mirembe FM, et al. Lack of effectiveness of cellulose sulfate gel for the prevention of vaginal HIV transmission. N Engl J Med 2008, 359:463-72.

Van Damme L, Ramjee G, Alary M, et al. Effectiveness of COL-1492, a nonoxynol-9 vaginal gel, on HIV-1 transmission in female sex workers: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 971-7.

Van de Perre P, Segondy M, Foulongne V, et al. Herpes simplex virus and HIV-1: deciphering viral synergy. Lancet Infect Dis 2008, 8:490-7.

Vanpouille C, Lisco A, Derudas M, et al. A new class of dual-targeted antivirals: monophosphorylated acyclovir prodrug derivatives suppress both human immunodeficiency virus type 1 and herpes simplex virus type 2. J Infect Dis 2010, 201:635-43.

Velasco-Hernandez JX, Gershengorn HB, Blower SM. Could widespread use of combination antiretroviral therapy eradicate HIV epidemics? Lancet Infect Dis 2002, 2:487-93.

Vernazza PL, Troiani L, Flepp MJ, et al. Potent antiretroviral treatment of HIV-infection results in suppression of the seminal shedding of HIV. The Swiss HIV Cohort Study. AIDS 2000;14:117-21.

Vettore MV, Schechter M, Melo MF, Boechat LJ, Barroso PF. Genital HIV-1 viral load is correlated with blood plasma HIV-1 viral load in Brazilian women and is reduced by antiretroviral therapy. J Infect 2006;52:290-3.

Watson-Jones D, Wald A, Celum C, et al. Use of acyclovir for suppression of human immunodeficiency virus infection is not associated with genotypic evidence of herpes simplex virus type 2 resistance to acyclovir: analysis of specimens from three phase III trials. J Clin Microbiol 2010, 48:3496-503.

Watson-Jones D, Weiss HA, Rusizoka M, et al. Effect of herpes simplex suppression on incidence of HIV among women in tanzania. N Engl J Med 2008, 358:1560-71.

Wawer M, Kigozi G, Serwadda D, et al. Trial of male circumcision in hiv+ men, rakai, uganda: effects in HIV+ men and in women partners. Abstract 33LB, 15th CROI 2008, Boston.

Weiss HA, Thomas SL, Munabi SK, Hayes RJ. Male circumcision and risk of syphilis, chancroid, and genital herpes: a systematic review and meta-analysis. Sex Transm Infect 2006; 82: 101-9

Williams BG, Lloyd-Smith JO, Gouws E, et al. The potential impact of male circumcision on HIV in Sub-Saharan Africa. PLoS Med 2006; 3:

Wilson DP, Law MG, Grulich AE, et al. Relation between HIV viral load and infectiousness: a model-based analysis. Lancet 2008, 372:314-20.

Wood E, Hogg RS, Yip B, et al. The impact of adherence on CD4 cell count responses among HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2004, 35:261-8.

Yang O, Daar E, Jamieson B, et al. HIV-1 Clade B superinfection: evidence for differential immune containment of distinct clade b strains. J Virol 2005; 79:860-8

Zuckerman RA, Lucchetti A, Whittington WL, et al. Herpes simplex virus (HSV) suppression with valacyclovir reduces rectal and blood plasma HIV-1 levels in HIV-1/HSV-2-seropositive men: a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial. J Infect Dis 2007, 196: 1500–8.

Hinterlasse einen Kommentar

Eingeordnet unter 6. ART 2011/ 2012, 6.12. Prävention, Compliance, Kosten, Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART)