Aktuelles

Boston

29.Februar 2016

Telegramm aus Boston – ein CROI-Kurzbericht

von Christian Hoffmann

Über 1.000 Beiträge gab es auf der diesjährigen CROI in Boston, der wichtigsten HIV-Konferenz des Jahres. Keine Lust, alles zu lesen? Hier ein Schnelldurchlauf durch die – aus klinischer Sicht – interessantesten 50 Abstracts zu den Themen Heilung, neue Ansätze, antiretrovirale Therapien, Prävention und Hepatitis.

Heilung

Breit neutralisierende Antikörper waren ein wichtiges Thema, der meist diskutierte war VRC01, der sich im letzten Jahr in ersten Pilotstudien als antiviral wirksam erwiesen hat. Nach PK-Studien sind zweiwöchentliche subkutane Gaben möglich (#90). In zwei Pilotstudien zeigte sich nun in Boston allerdings kein Effekt auf den viralen Rebound wären Therapiepausen, und zwar trotz noch vorhandener Wirkspiegel (#32LB, #311LB). Als alleiniger Antikörper reicht VRC01 wohl deshalb nicht (Kombinationen notwendig), möglicherweise sind die aus dem Tiermodell berechneten Spiegel nicht suffizient (der Mensch ist keine Maus). Auch bestand nur teilweise Selektionsdruck, wahrscheinlich gibt es präexistente Resistenzen.
Über “Shock and Kill“ wurde ebenfalls berichtet: dem Versuch, die latenten Reservoire mit einer Kombination aus Vakzinen und Romidopsin zu leeren. Die HIV-DNA sank mit dieser Prozedur um 40 %, bei 8/17 Patienten fand sich ein Anstieg der Viruslast im Sinne eines „Auswaschens“ – einen Effekt auf den Wiederanstieg während einer Therapiepause hatte das freilich auch nicht (#26LB).
Mehr oder weniger erfolgreiche Versuche wurden vorgestellt, in dem der Berlin-Patienten mittels allogener Stammzelltransplantation reproduziert werden sollte (#364-366).
Eine interessante Beobachtung war, dass PBMC von Patienten, die mit dem Tyrosinkinasehemmer Dasatinib (sonst eingesetzt bei CML) behandelt werden, resistent sind für eine HIV-Infektion. Möglicherweise könnten so latente Reservoire reduziert werden (#468).
Die Zahl der Post-Treatment-Controller ist niedrig: In einer Analyse von insgesamt 8 Studien zu Therapiepausen lag die Rate bei akut infizierten (und behandelten) Patienten etwas höher als bei chronisch infizierten: 6.6 % versus 2.5 % (#347).

Neue Ansätze und Therapien

Traditionell ein Schwerpunkt der CROI, klare Message: Die Pipeline ist auch im HIV-Bereich voll! In LATTE-2, einer Phase 2b Studie erhielten 309 Patienten nach einer Induktion entweder Cabotegravir LA + RPV LA („Long Acting“, i.m. injiziert) alle 4 bzw. 8 Wochen oder eine orale ART mit Cabotegravir plus ABC+3TC. In allen 3 Armen fanden sich hohe Raten an Patienten mit guter Virussuppression, die mit 94 % bzw. 95 % in den Injektionsarmen sogar höher waren. Allerdings wurden bei nahezu allen Patienten Reaktionen an den Einstichstellen beobachtet, nie gravierend, aber bei immerhin 17 % „moderat“ (#31LB).
EfdA oder MK-8591 ist ein nicht nukleosidischer RT Translokations Inhibitor (NRTTI), der die Translokation hemmt und sich lange in PBMC und Macrophagen anreichert bzw. dort persistiert. Die Halbwertzeit bei oraler Gabe liegt bei 150 Stunden, unter einer Einmalgabe von 10 mg (!) sank die Viruslast um 1.8 Logstufen und damit in etwa so wie mit 10 Tagen TDF/TAF. Die Verträglichkeit war bislang gut. PK Daten in Affen legen nahe, dass mit einer LA-Formulation eine einmal jährliche (!) Gabe möglich werden könnte (#98, #437).
BMS-986197, ein „Combinectin“, ist eine ganz neue, langwirksame Substanz, die auf drei verschiedenen Wegen den Eintritt von HIV in die Zielzelle hemmt. Adnectine sind kleine Proteine, die an gp41 und an CD4 binden. Günstige PK-Daten im Affenmodell legen nahe, dass einmal wöchentliche subkutane Injektionen möglich sind (#97).
BMS-955176, ein Maturationshemmer, der bereits in 2015 in klinischen Studien seine Wirksamkeit unter Beweis gestellt hatte, zeigte nun eine gute Dosis-Wirkungs-Kurve (#425). Die Wirkung bleibt zumindest in vitro auch gegen hochgradig PI-resistente Isolate bestehen (#464).
Für den HIV-1 Attachment Inhibitor BMS-663068 wurden 96-Wochen-Daten vorgestellt, in der die Substanz bei vorbehandelten Patienten gegen Atazanavir getestet wurde. Die Wirkung und Verträglichkeit waren gut (#472). Da BMS-663068 diverse Transporter-Proteine (u.a. für Statine) hemmt, werden deutliche Spiegelerhöhungen für Rosuvastatin beobachtet, eine Dosisanpassung ist erforderlich (#460). Die Resistenzmechanismen gegen Maturationsinhibitoren werden immer besser verstanden (#465).
ABX464 ist eine Substanz mit einem ganz neuen Wirkmechanismus: es hemmt die Aktivität von Rev (dieses Protein vermittelt u.a. den nukleären Export von ungespleisster viraler RNA). Eine Pilotstudie in Thailand zeigte bei oraler Gabe von 150 mg für 12 Tage immerhin bei 4/6 Patienten einen Abfall der Viruslast um mehr als eine halbe Logstufe – nicht viel, aber Proof of Concept (#461LB).
Doravirin, ein neuer NNRTI, zeigte in Phase II eine Effektivität wie Efavirenz über 48 Wochen (plus TDF+FTC). Die Verträglichkeit war besser, es gibt keine Nahrungsrestriktionen wie bei Rilpivirin (#470). Wahrscheinlich besteht auch eine Wirksamkeit gegen NNRTI-Resistenzen wie u.a. Y181C (#506).

Neues zu (bekannten) antiretrovirale Therapien

START zeigte eindrucksvoll in einer Substudie: Mit der frühen ART steigt die Lebensqualität (#475)! Weitere Substudien: Durch die frühere ART gibt es keinen positiven Effekt auf die Elastizität von Arterien (#41) oder auf die Risikoscores kardiovaskulärer Erkrankungen (#659), wohl aber auf die Inzidenz Infektions-assoziierter Krebsarten (#160) und bakterieller Infektionen (#474).
In einer großen doppelblind randomisierten Studie an 663 Patienten mit verschiedenen ART-Regimen war der Wechsel von TDF auf TAF nach 96 Wochen besser, und zwar sowohl hinsichtlich Nierenfunktion als auch der Knochendichte. Welches Regime gegeben wurde, war egal (#29).
Dolutegravir wird möglicherweise in der klinischen Routine nicht so gut vertragen wie in den Studien. Eine niederländische Gruppe fand bei 388 Patienten eine Abbruchrate von immerhin 16 %, vor allem aufgrund Schlafstörungen, gastrointestinaler aber auch psychiatrischer Nebenwirkungen (#948).
Die Raten übertragener Resistenzen (TDR) sind unverändert hoch und betragen in Deutschland knapp 11 % (#485). Bei übertragenen TAMs sind NNRTIs wahrscheinlich nicht schlechter wirksam als geboosterte PIs (#482). Die CD4-Zellen scheinen bei unbehandelten Patienten mit TDR nicht langsamer abzufallen, man kann also nicht auf eine reduzierte Fitness hoffen (#486).
Mit dem Nuke-sparing Regime Darunavir/r plus Raltegravir zeigte sich in einer NEAT 001 Substudie überraschenderweise ein höherer Anstieg in „total and truncal fat mass“, und nicht mal Grace McComsey hatte in ihrem brillianten Übersichtsvortrag dafür eine Erklärung (#45).

Prävention

Die Präexpositionsprophylaxe (PrEP) war auf der diesjährigen CROI ein Hot Spot. Zwei große Phase III-Studien mit Dapivirin-haltigen Vaginalringen, die monatlich appliziert wurden, zeigten etwa 30% Schutz (#109LB, #110LB). Gut zu wissen: der Knochendichte-Verlust ist nach Absetzen einer TDF-haltigen PrEP reversibel (#48LB). Bei 406 Patienten unter Maraviroc-haltiger PrEP kam es zu 5 HIV-Infektionen, darunter 4/5 mit niedrigen Spiegeln – es bleibt fraglich, ob Maraviroc als PrEP weiter verfolgt wird (#103). Unter Cabotegravir LA Injektionen blieben 21/24 Rhesusaffen auch bei intravenöser HIV-Exposition geschützt (#105), erste Studien an MSM zeigen die Machbarkeit und Akzeptanz dieses Ansatzes (#106, 471). Das grundsätzlich passiert, was passieren kann, zeigte ein viel beachteter Fallbericht eines Patienten, der sich trotz PREP mit einem multiresistenten Virus infizierte (#169LB). Aber braucht es die PREP eigentlich noch? Mit konsequenter Therapie (TasP) liesse die HIV-Epidemie eliminieren, wie Kalkulationen aus Kopenhagen nachwiesen: dort ist seit einiger Zeit die Zahl der Neuinfektionen unter MSM deutlich rückläufig (#1044).

Hepatitis

Wenn die Viruslast nicht zu hoch ist, reichen bei HIV-infizierten Patienten mit akuter Hepatitis C wohl 6 Wochen Sofosbuvir/Ledipasvir aus (#154LB). Diverse ART-Regime können mit Velpatasvir und Sofosbuvir kombiniert werden (#100), das gilt auch für Dolutegravir und Rilpivirin in Kombination mit Simeprevir und Sofosbuvir (#454). Mit dem pangenotypischen NS5A-Inhibitor Ravidasvir (in Ägypten entwickelt, bei uns heißt das: Daclatasvir) und Sofosbuvir ließen sich bei ägyptischen Patienten mit Genotyp 4 hohe SVR-Raten erzielen (#153).

Und sonst?

Es wurden detailliert genetische Varianten beschrieben, die das Risiko für eine HIV-Infektion nicht senken, sondern deutlich erhöhen (#17). Eine Studie aus Frankreich widmete sich den alten HIV-Patienten über 75: Mehr als die Hälfte hatten mindestens 2 relevante Komorbiditäten – wohl ein Blick in die Zukunft… (#709). Bei älteren HIV-Patienten (Achtung: hier über 27 Jahre!) ist die quadrivalente HPV-Vakzine wohl eher wirkungslos hinsichtlich der Prävention analer Präkanzerosen (#161). Auch gut zu wissen: Den Patienten „Null“ in den USA, der die Medien seit Jahrzehnten fasziniert, hat es vermutlich nie gegeben. Aufwändige Untersuchungen zeigten, dass es bereits 1978-79 bereits eine große genetische Diversität vorlag und dass es zahlreiche unabhängige „key founder events“ gab (#140).

Die besten 50 Abstracts aus klinischer Sicht

Allavena C, Bernaud C, Lariven S, et al. Ageing With HIV: Emerging Importance of Chronic Comorbidities in Patients Over 75. Abstract 709, 23rd CROI 2016, Boston.
Andrews CD, Bernhard LS, Poon A, et al. Cabotegravir Long-Acting Injection Protects Macaques Against Intravenous Challenge. Abstract 105, 23rd CROI 2016, Boston.
Baeten JM, Palanee-Phillips T, Brown ER, et al. A Phase III Trial of the Dapivirine Vaginal Ring for HIV-1 Prevention in Women. Abstract 109LB, 23rd CROI 2016, Boston..
Baker JV, Hullsiek KH, Engen NW. Early Antiretroviral Therapy Does Not Improve Vascular Function: A START Substudy. Abstract 41, 23rd CROI 2016, Boston.
Baker JV, Sharma S, et al. Changes in CVD Risk Factors With Early and Deferred ART in the START Trial. Abstract 659, 23rd CROI 2016, Boston.
Bar KJ, Harrison LJ, Overton ET, et al. ACTG 5340:The Effect of VRC01 on Viral Kinetics After Analytic Treatment Interruption. Abstract 32LB, 23rd CROI 2016, Boston.
Bernandino JI, Mocroft A, Wallet C, et al. Body Composition Changes on DRV/r + Either RAL or TDF/FTC As First-Line ART. Abstract 45, 23rd CROI 2016, Boston.
Borges AH, Neuhaus J, Babiker A, et al. Immediate ART Initiation Reduces Risk of Infection-Related Cancer in HIV Infection. Abstract 160, 23rd CROI 2016, Boston.
Chun TW, Sneller M, Seamon C, et al. Effect of Infusion of Broadly Neutralizing Antibody VRC01 on HIV Plasma Rebound. Abstract 311LB, 23rd CROI 2016, Boston.
Coiras M, Bermejo M, Garcia-Perez, et al. PBMC From Patients on Chronic Treatment With Dasatinib Are Resistant to HIV Infection. Abstract 468, 23rd CROI 2016, Boston.
DeJesus E, Martins M, Stoehr A, et al. Attachment Inhibitor Prodrug BMS-663068 in ARV-Experienced Subjects: Week 96 Analysis. Abstract 472, 23rd CROI 2016, Boston.
Esmat G, El Raziky M, Gomaa A, et al. High Response Rate in HCV-Genotype 4 Patients Treated With Ravidasvir and Sofosbuvir. Abstract 153, 23rd CROI 2016, Boston.
Etemad B, Sun X, Lederman MM, et al. Viral and Immune Characteristics of HIV Post-Treatment Controllers in ACTG Studies. Abstract 347, 23rd CROI 2016, Boston.
Friedman E, Schürmann D, Rudd DJ, et al. A Single Monotherapy Dose of MK-8591, a Novel NRTI, Suppresses HIV for 10 Days. Abstact 437LB, 23rd CROI 2016, Boston.
Gallant JE, Daar E, Raffi F, et al. Switching Tenofovir DF to Tenofovir Alafenamide in Virologically Suppressed Adults. Abstract 29, 23rd CROI 2016, Boston..
Gatell JM, Raffi F, Plettenberg A, et al. Doravirine 100mg QD vs Efavirenz +TDF/FTC in ART-Naive HIV+ Patients: Week 48 Results. Abstract 470, 23rd CROI 2016, Boston.
Geretti AM, White E, Beloukas A, et al. Impact of Transmitted Thymidine Analogue Mutations on Responses to First-Line ART. Abstract 482, 23rd CROI 2016, Boston..
Grant R, Mulligan L, McMahan V, et al. Recovery of Bone Mineral Density After Stopping Oral HIV Preexposure Prophylaxis. Abstract 48LB, 23rd CROI 2016, Boston..
Grobler J, Friedman E, Barrett SE. Long-Acting Oral and Parenteral Dosing of MK-8591 for HIV Treatment or Prophylaxis. Abstract 98, 23rd CROI 2016, Boston.
Gulick R, Wilkin TJ, Chen Y, et al. HPTN 069/ACTG 5305: Phase II Study of Maraviroc-Based Regimens for HIV PrEP in MSM. Abstract 103, 23rd CROI 2016, Boston.
Hauser A, Hofmann A, Hanke K, et al. National Molecular Surveillance of Recently Acquired HIV Infections, Germany 2013-14. Abstract 485, 23rd CROI 2016, Boston.
Knox DC, Tan DH, Harrigan R. HIV-1 Infection With Multiclass Resistance Despite Preexposure Prophylaxis (PrEP). Abstract 169aLB, 23rd CROI 2016, Boston.
Kobbe G, Kaiser R, Knops E, et al. Treatment of HIV and AML by Allogeneic CCR5-d32 Blood Stem-Cell Transplantation. Abstract 364, 23rd CROI 2016, Boston.
Koelsch KK, Zaunders JJ, Pinto A, et al. HIV-1 Viral Rebound Following Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation. Abstract 365, 23rd CROI 2016, Boston.
Krystal M, Wensel D, Sun Y et al. HIV-1 Combinectin BMS-986197: A Long-Acting Inhibitor With Multiple Modes of Action. Abstract 97, 23rd CROI 2016, Boston.
Lai MT, Sachs N, Feng MZ, et al. Suppress NNRTI-Resistant Mutants by Doravirine at Clinically Relevant Concentrations. Abstract 506, 23rd CROI 2016, Boston.
Landry I, Vakkalagadda B, Lubin S, et al. HIV-1 Attachment Inhibitor Prodrug BMS-663068: PK Assessment With Rosuvastatin. Abstract 460, 23rd CROI 2016, Boston.
Leth S, Højen J, Schleimann M. Effect of Sequential Vacc-4x/GM-CSF Immunization and Romidepsin on the HIV Reservoir. Abstract 26LB, 23rd CROI 2016, Boston.
Lifson A, Grund B, et al. Increased Quality of Life With Immediate ART Initiation: Results From the START Trial. Abstract 475, 23rd CROI 2016, Boston.
Mackelprang RD, Emond M, Bamshad MJ. Rare Host Genetic Variation Influencing Risk of Heterosexual HIV-1 Acquisition. Abstract 17, 23rd CROI 2016, Boston.
Margolis DA, González-García J, Stellbrink HJ. Cabotegravir+Rilpivirine as Long-Acting Maintenance Therapy: LATTE-2 Week 32 Results. Abstract 31LB, 23rd CROI 2016, Boston.
Markowitz M. Frank I, Grant R, et al. ÉCLAIR: Phase 2A Safety and PK Study of Cabotegravir LA in HIV-Uninfected Men. Abstract 106, 23rd CROI 2016, Boston.
Mayer KH, Seaton K, Huang Y, et al. Clinical Safety and Pharmacokinetics of IV and SC VRC01, a Broadly Neutralizing mAb. Abstract 90, 23rd CROI 2016, Boston.
Merli M, Galli L, Marinaro L, et al. Pharmacokinetics of Dolutegravir and Rilpivirine in Combination With SMV and SOF. Abstract 454, 23rd CROI 2016, Boston.
Mogalian E, Stamm LM, Osinusi A, et al. Drug Interaction Studies Between Sofosbuvir/Velpatasvir and Boosted HIV ARV Regimens. Abstract 100, 23rd CROI 2016, Boston.
Murray MI, Markowitz M, Frank I et al. Tolerability and Acceptability of Cabotegravir LA Injection: Results From ECLAIR Study. Abstract 471, 23rd CROI 2016, Boston.
Nel A, Kapiga S, Bekker LG. Safety and Efficacy of Dapivirine Vaginal Ring for HIV-1 Prevention in African Women. Abstract 110LB, 23rd CROI 2016, Boston.
O’Connor JL, Gordin F, Phillips AN, et al. Effect of Immediate ART on Risk of Severe Bacterial Infections: The START Trial. Abstract 474, 23rd CROI 2016, Boston.
Okano J, Robbins D, Palk L, et al. Using Treatment As Prevention Could Eliminate the HIV Epidemic in MSM in Copenhagen. Abstract 1044, 23rd CROI 2016, Boston.
Ray N, Li T, Protack T, et al. Maturation Inhibitor BMS-955176: Activity Against PI-Resistant Clinical Isolates. Abstract 464, 23rd CROI 2016, Boston.
Rockstroh JK, Bhagani S, Hyland RH. Ledipasvir/Sofosbuvir for 6 Weeks in HIV-Infected Patients With Acute HCV Infection. Abstract 154LB, 23rd CROI 2016, Boston.
Salgadoi M, Kwon M, Nijhuis M, et al. A Tale of Two Stem-Cell Transplantations in HIV+ Patients: Clues to Eradicate HIV. Abstract 366, 23rd CROI 2016, Boston.
Scherrer D, Steens JM, Kuanchai S, et al. Early Evidence of Antiviral Activity and Safety of ABX464 in HIV Treatment-Naïve Patients. Abstract 461LB, 23rd CROI 2016, Boston.
Schultze A, Torti C, Cozzi-Lepri A, et al. Influence of Transmitted Drug Resistance on CD4 Decline Among ART-Naïve HIV Patients. Abstract 486, 23rd CROI 2016, Boston.
Sevinsky H, Ravindran P, Schürmann D, et al. HIV-1 Maturation Inhibitor BMS-955176: Pharmacokinetic and Exposure-Response Analysis. Abstract 425, 23rd CROI 2016, Boston.
Urano E, Ablan SD, Kaplan JA, et al. Resistance Pathways for Potent and Broadly Active HIV-1 Maturation Inhibitors. Abstract 465, 23rd CROI 2016, Boston.
Van den Berk G, Oryszczyn j, Blok W, et al. Unexpectedly High Rate of Intolerance for Dolutegravir in Real-Life Setting. Abstract 948, 23rd CROI 2016, Boston.
Wilkin TJ, Chen H, Cespedes M, et al. ACTG A5298: A Phase 3 Trial of the Quadrivalent HPV Vaccine in Older HIV+ Adults. Abstract 161, 23rd CROI 2016, Boston.
Worobey M, Watts TD, McKay RA. 1970s HIV-1 Genomes Reveal the Early History of the North American HIV/AIDS Epidemic. Abstract 140, 23rd CROI 2016, Boston.

3.Januar 2016

Das Projekt HIV 2016/2017:

Mit den Arbeiten zur Deutschen Ausgabe 2016/2017 wird in Kürze begonnen. Einiges ist zu tun! Wichtige Änderungen in Nationalen und Internationalen Leitlinien werden zu berücksichtigen sein. Zahlreiche neue Medikamente werden hinzukommen, und auch einige inhaltliche Änderungen werden vorgenommen: So wird es erstmals ein eigenes Kapitel zur HIV-2-Infektion geben. Herz- und Lungenerkrankungen werden zusammen gefasst.

12.Dezember 2015

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EACS Telegramm, 16.10.2013

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Brüssel, belgische Hauptstadt, das Zentrum Europas, 14. Europäische AIDS-Konferenz, 25 Jahre Europäische AIDS-Gesellschaft (EACS), ein Grund zum Feiern! Und dennoch sei ein Wort der Kritik angebracht: Wohl selten hat es einen liebloseren Umgang mit Poster-Beiträgen gegeben. Vernünftige Kleber oder Befestigungen waren Mangelware. Folge: Ungefähr jedes zehnte Poster lag irgendwann am Boden. Andere Beiträge wurden obendrein in niedrige, klaustrophobisch-dunkle Ecken verbannt. Das finster umherstehende Personal schien es nicht zu stören, niemand machte sich die Mühe, die herabgefallenen Poster wieder aufzuhängen. Eine echte Fehlplanung und eines europäischen Kongresses unwürdig! Dabei war Vieles durchaus informativ und wichtig für den klinischen ART-Alltag. Im Folgenden eine kurze subjektive Auswahl.

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Duale Therapie mit 3TC: Sind immer zwei NRTIs notwendig oder kann man einen weglassen? Als wenig toxischer und inzwischen generischer (und vor allem deswegen interessanter) NRTI wird 3TC derzeit in mehreren randomisierten Studien mit geboosterten PIs untersucht. In der großen GARDEL-Studie an 416 Patienten war die Kombination aus 3TC und Lopinavir/r nach 48 Wochen gegenüber einer klassischen ART aus Lopinavir/r und 2 NRTIs nicht unterlegen (Cahn, LBPS7/6). In der kleineren SALT-Studie an 131 vorbehandelten Patienten, die zum Teil auf 3TC und Atazanavir/r gewechselt waren, fand eine Interimsanalyse nach 24 Wochen kein virologisches Versagen (Perez-Molina, PE7/1).

Neue HCV-Substanzen (DAAs) bei HIV/HCV-Koinfektion: Der HCV-PI Simeprevir war mit PEG/RIBA gut verträglich sehr effektiv in diversen GT1-Patientengruppen, sogar Nullresponder erreichten in 57 % eine SVR12 (Dieterich, LBPS9/5). Eine Übersichtsarbeit zeigte allerdings, dass Interaktionen mit PIs und Efavirenz zu beachten sind, diese Kombinationen sind eher zu vermeiden (Ouwerkerk-Mahadevan, PE10/7). Der HCV-PI Faldaprevir zeigte in STARTVerso4, einer Phase-III-Studie bei Patienten ohne Vortherapie bzw. ohne Relapse, ordentliche ETR-Raten (Rockstroh, PS/9/7).

Raltegravir doch einmal täglich? Eine große randomisierte Studie hat bekanntlich gezeigt, dass Raltegravir OD bei therapienaiven Patienten virologisch schlechter ist als die bislang zugelassene Zweimalgabe. Wie sieht es bei vorbehandelten Patienten aus? In einer Beobachtungsstudie zeigten 3/71 einen virologisches Versagen, alle drei Patienten hatten bereits zuvor ein Versagen unter NRTIs gehabt. Wenn die Nukes wackeln, ist Once Daily Raltegravir also auch bei vorbehandelten Patienten auf gar keinen Fall angezeigt (Caby, BPD1/7). Möglicherweise kann die Pharmakokinetik von Raltegravir 800 mg OD aber verbessert werden, wenn die Tabletten jeweils gekaut und nicht geschluckt werden. Diese zeigte eine italienische PK-Studie an gesunden Probanden (Cattaneo, PE7/10).

Neues zu Nebenwirkungen: Cave Diclofenac! In einer retrospektive Studie von Markus Bickel, die zu Recht als Vortrag gewürdigt wurde (Bickel, PS 1/1), hatten von 89 Patienten mit Diclofenac 61 TDF-haltige Regime erhalten. Von diesen entwickelten 13 einen akuten Nierenschaden, dagegen kein einziger der 28 Patienten ohne TDF. Bei der (wahrscheinlich gar nicht so seltenen) Kombination aus Tenofovir und Diclofenac scheint somit Vorsicht geboten. In einer Hamburger Kohortenstudie war die tubuläre Proteinurie unter Tenofovir nicht prädiktiv für eine Verschlechterung der Nierenfunktion (Noah, PE11/24). Eine spanische Umfrage aus dem Jahr 2012 (Sanz PE11/10) an 2.658 Patienten ergab für chronische Diarrhoen eine Prävalenz von 10,3 %, die Wahrscheinlichkeit war unter PIs verfünffacht. Fast drei Viertel der Patienten hatten in den letzten 2 Wochen eine Aktivität abbrechen müssen um zur Toilette zu hetzen, zwei Drittel hatten ihren behandelnden Ärzten bislang nichts von den chronischen Durchfällen erzählt – sowohl Patienten als auch Ärzte scheinen diesen Nebenwirkungen zu wenig Beachtung zu schenken. Eine US-Studie rechnete die beträchtlichen Behandlungskosten unerwünschter ART-Wirkungen wie Rash, Depression und Dyslipidämie auf (Dekoven, PE11/18). Aus Portugal wurde ein DRESS-Syndrom unter Raltegravir gemeldet (Beato Prata, PE11/21).

Cave Übergewicht und Efavirenz: Daten aus der COHERE-Kollaboration legen die Vermutung nahe, dass ab einem BMI von 35 ein virologisches Versagen signifikant (um ca. 24 %) häufiger ist als bei normalgewichtigen Patienten (Marzolini, PS 3/3). Um den Verdacht einer veränderten Efavirenz-Pharmakokinetik bei stark adipösen Patienten zu erhärten, sind nun PK-Studien notwendig.

PI-Monotherapie: In der offen randomisierten MODAT-Studie mit 103 Patienten, die entweder ihr Triple-Regime mit ATV/r beibehielten oder auf Atazanavir/r-Mono wechselten, zeigte sich das für PI-Monotherapiestudien gewohnte Bild: Etwas häufigeres virologisches Therapieversagen (11/51 versus 2/52), allerdings keine Resistenzen und eine gute Virussuppression durch Re-Intensivierung (Castagna, PS4/2). Dazu passte eine Metaanalyse zu den bisherigen großen Monotherapiestudien. Diese zeigte, dass PI-Mono in der „Switch-equals-Failure-Analyse“, in der auch ein späterer Therapiewechsel als Versagen gewertet wird, schlechter ist. Wenn aber die bei virologischem Versagen vollzogene Intensivierung nicht als Versagen gewertet wird („Switch included“), ist diese Strategie durchaus gleichwertig (Hill, PE7/8). Eine größere spanische Querschnittsstudie an fast 200 Patienten zeigte keine Unterschiede in neurokognitiven Funktionen zwischen Patienten mit PI-Monotherapie im Vergleich zu herkömmlicher Therapie (González-Baeza, PE8/60).

Neue Daten zu Nuke Sparing: In INROADS, einer kleinen Phase-II-Studie, war die NRTI-freie Kombination aus Darunavir/r und Etravirine bei vorbehandelten Patienten recht effektiv, nur 4/52 Patienten entwickelten nach 48 Wochen ein virologisches Versagen (Ruane, PE7/14). Ähnliches zeigte sich auch in einer retrospektiven Analyse von 68 teilweise intensiv vorbehandelten Patienten aus Italien (Gazzola, PE8/18). Ebenfalls positive, retrospektive Daten zu 60 Patienten mit Darunavir/r und Maraviroc OD kamen aus Spanien (Macias, PE8/36). In der randomisierten Berliner MITOX-Studie zeigten sich unter der Kombination aus Maraviroc und geboosterten PIs einige virologische Versagen (6/40), vor allem aufgrund von niedrigen Maraviroc-Levels und nicht aufgrund von Resistenzen (Obermeier, PE10/15).

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Keine Nukes, keine PIs – geht das? Zwei Studien wurden zu dieser derzeit noch seltenen Strategie veröffentlicht. Die Kombination aus Raltegravir und Nevirapin erwies sich in einer kleinen französischen Studie an 39 Patienten mit guter Virussuppression immerhin nun schon über drei Jahre hinweg als virologisch effektiv, zugleich verbesserten sich die Lipide (Reliquet, PE8/20). Dies zeigte sich auch in einer kleinen Pilotstudie bei 25 Patienten unter einer Kombination aus Raltegravir und Etravirine (Monteiro, PE8/26).

Neues zu Cenicriviroc: Dieser neue CCR5-Antagonist war in einer Phase 2b-Studie nach 48 Wochen etwas besser (weil verträglicher) als Efavirenz (beides mit TDF+FTC kombiniert). Allerdings gab es doch mehr virologisches Versagen, leider auch mit NRTI-Resistenz-Entwicklung, wie die Endauswertung dieser schon mehrfach vorgestellten Studie nun zeigte (Feinberg, PS4/1). Immerhin: relevante Interaktionen mit den sicher derzeit interessantesten potentiellen Kombinationspartnern Dolutegravir (Lefebvre, PE10/8) und Darunavir (Lefebvre, PE10/9) scheinen nicht zu bestehen.

Neues zu Dolutegravir: In der kürzlich auf der ICAAC erstmals präsentierten Flamingo-Studie an 484 therapienaiven Patienten zeigte sich eine bessere Wirksamkeit dieses neuen Integrasehemmers gegenüber Darunavir/r – immerhin 90 gegenüber 83 % der Patienten waren nach 48 Wochen unter der Nachweisgrenze. Die jetzige Analyse zeigte diese Unterschiede auch in verschiedenen Subgruppen, bei Patienten mit hoher Baseline-Viruslast waren sie mit 93 versus 70 % sogar noch größer. Wichtige Message: in beiden Armen zeigten sich keine Resistenzmutationen bei virologischem Versagen (Clotet, LBPS4/6). Auch bei vorbehandelten Patienten punktet Dolutegravir. So scheint die Wirksamkeit bei Integrasehemmer-Resistenzen erhalten: In der Viking-4-Studie (Akil PE7/3) an 14 Patienten mit RAL/EVG-Resistenzen fiel die Viruslast unter Monotherapie mit Dolutegravir 50 mg BD immerhin gut eine Logstufe ab (Akil, PE7/3). Mit der Zulassung Dolutegravirs (Voraussichtlicher Handelsname Tivicay) in Europa wird in den kommenden Monaten gerechnet. Auch ein Backup für Dolutegravir steht schon bereit: GSK744. In LATTE, einer Phase IIb-Studie an therapienaiven Patienten, schnitten verschiedene Dosen von GSK744 im Vergleich zu Efavirenz (kombiniert mit TDF+FTC) gut ab (Margolis PS7/1). Diese Substanz wird wahrscheinlich als so genannte Long-acting Drug weiter entwickelt – möglicherweise werden dann eines Tages Monats- oder gar Dreimonats-Spritzen Realität werden.

Hamburg, 24.9.2013

Ab sofort ist die aktuelle Buchversion 2013/2014 komplett und frei auf dieser Webseite herunter zu laden. Die große Printversion kann über das Bestellformular zum Preis von 45 Euro inklusive Versand bestellt werden. Restexemplare aus 2012 sind noch zum reduzierten Preis von 30 Euro inklusive Versand erhältlich.

Aktuell laufen bereits die Vorbereitungen für die Version 2014/2015, für die einige neue Autoren gewonnen werden konnten, Näheres dazu in Kürze. Eine englische Ausgabe ist erst wieder im nächsten Jahr geplant.

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