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Tuberkulose

– Christian Herzmann, Christoph Lange –

Gut 12 % Prozent aller Tuberkuloseerkrankungen weltweit treten bei Menschen mit einer HIV-Infektion auf, in manchen afrikanischen Ländern sind es sogar bis zu 80 % (UNAIDS 2010, WHO 2010a). Die Tuberkulose ist damit global die bedeutendste opportunistische Erkrankung bei HIV-Infizierten.

Während die Tuberkulosefälle in Deutschland seit Jahren zurückgehen (5,5 pro 100.000 Einwohner in 2008), finden sich deutlich höhere und teilweise steigende Fallzahlen in Osteuropa. Russland und die Ukraine wiesen im Vergleich zu Deutschland 2008 die 21-fache Inzidenz auf (WHO 2009). Die Zunahme ist dabei eng mit der HIV-Epidemie verbunden (Corbett 2003, Abbildung 1).

Abbildung 1: HIV-Prävalenz (%) bei neu diagnostizierten Tuberkulosefällen (WHO 2009)

Beunruhigend ist, dass die Immunschwäche auch die Verbreitung multiresistenter Stämme fördert (Dubrovina 2008). Die weitaus meisten multiresistenten Tuberkulosefälle treten in Russland, China und Indien auf. Von multiresistenter oder MDR-Tuberkulose (engl. multi-drug resistant) spricht man beim Nachweis einer Resistenz gegen Isoniazid und Rifampicin. Obwohl die offiziell gemeldeten MDR-Fälle zuletzt geringfügig rückläufig waren (2007: 30.000; 2008: 29.000), lässt sich derzeit nicht abschätzen, welchen Verlauf die MDR-Tuberkuloseepidemie nehmen wird  (WHO 2009+2010b).

In Ländern mit funktionierenden ART-Programmen kam es trotz steigender HIV-Prävalenz zu einer kontinuierlichen Abnahme der Tuberkuloseinzidenz. Gerade in Hochprävalenzländern kann also durch eine frühe ART die Inzidenz der HIV-assoziierten Tuberkulose deutlich reduziert werden (Nahid 2006, Severe 2010, Williams 2010).

Interaktionen von HIV und Tuberkulose

HIV und Tuberkulose fördern sich gegenseitig. In Ländern mit niedriger HIV-Prävalenz ist das relative TB-Risiko für HIV-Infizierte 36,7 mal höher als für HIV-negative; bei hoher HIV-Prävalenz ist es immer noch 20,6 mal erhöht (Getahun 2010). Nach HIV-Serokonversion TB-Hochinzidenzländern kann sich das TB-Risiko in bereits im ersten Jahr verdoppeln (Sonnenberg 2005). Tuberkulose war in einer ugandischen Studie für mehr als die Hälfte der Todesfälle hospitalisierter HIV-Patienten ursächlich (Kyeyune 2010). Auch bei verfügbarer Therapie bleibt die Mortalität erhöht. In den USA lag die Gesamtmortalität unter Tuberkulosetherapie 2006 bei 9 %, bei gleichzeitiger HIV-Infektion jedoch bei 20 % (CDC 2010).

Andererseits fördert die Tuberkulose den Progress der Immundefizienz (Toossi 2003), und auch nach erfolgreicher Therapie im frühen Stadium der HIV-Infektion bleiben Morbidität und Mortalität im Vergleich zu HIV-Patienten ohne Tuberkulose deutlich erhöht (Whalen 2000, Manas 2004, Glynn 2010).

Während andere opportunistischen Infektionen einschließlich aller übrigen Mykobakteriosen meist in fortgeschrittenen Stadien der HIV-Infektion auftreten, kann eine Tuberkulose unabhängig von der CD4-Zellzahl auftreten (Ackah 1995). Mehr als 50 % der pulmonalen Tuberkulosen treten bei Patienten mit mehr als 200 CD4-Zellen/µl auf. Die Inzidenz steigt aber mit fortgeschrittenem Immundefekt (Wood 2000, Van Rie 2010). Welche Faktoren zum Ausbruch einer latenten Tuberkulose führen, ist bislang nicht geklärt.

Klinik

Bei den Reaktivierungen latenter MTB-Infektionen in frühen Stadien der HIV-Infektion handelt es sich meist um klassische pulmonale Verlaufsformen mit den Symptomen Fieber, Gewichtsverlust und Nachtschweiß. Insgesamt finden sich jedoch extrapulmonale Verlaufsformen häufiger (40-80 %) als bei HIV-negativen Personen (ca. 10-20 %) (Chaisson 1987).

Pulmonale TB: Typisch bei Patienten mit mehr als 200 CD4-Zellen/µl sind infiltrative, oberlappen-betonte Herde mit Hohlraumbildungen analog zum Krankheitsbild bei HIV-seronegativen Patienten. Im Sputum sind häufig säurefeste Stäbchen nachweisbar. Mit fortschreitender Immundefizienz treten vermehrt atypische pulmonale Verlaufsformen ohne Kavernenbildung oder tuberkuloide Pleuritiden auf (siehe Tafeln am Ende des Buches). Bronchopulmonale Symptome wie Husten und Hämoptysen sind dann seltener. Bei fortgeschrittener Immundefizienz sind die typischen Granulome in histopathologischen Untersuchungen des Gewebes nicht zu finden, da zur Granulombildung CD4-Zellen notwendig sind (Nambuya 1988). Mit zunehmender Immundefizienz treten durch hämatogene und lymphatische Verbreitung der Bakterien auch miliare (Elliott 1993) sowie rein extrapulmonale Verlaufsformen auf (Kingkaew 2009).

Extrapulmonale TB: Die extrapulmonale Tuberkulose tritt vor allem bei CD4-Zellzahlen unter 200/µl auf. Die häufigste Form ist die (meist zervikal auftretende) Lymphknotentuberkulose (siehe Tafeln). Die betroffenen Lymphknoten sind oft derb und kaum druckdolent. Abszesse und Fisteln sind häufig. Oft werden die Lymphknotenschwellungen von Allgemeinsymptomen begleitet. Die Diagnose einer tuberkulösen Meningitis ist wegen der oft unspezifischen Prodromalsymptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen häufig schwierig zu stellen. Mit meningealen Symptomen treten gleichzeitig subfebrile Temperaturen auf. Da in der Regel die basalen Hirnhäute betroffen sind, kann es zu Ausfällen der Hirnnerven kommen, vor allem des N. oculomotorius und des N. abducens. Es können Mono-, Hemi- oder Paraparesen und epileptische Anfälle vorkommen.

Bei fiebernden Patienten mit abdominalen Schmerzen und Aszites muss eine Peritonealtuberkulose differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden.

Bei einer Miliartuberkulose sieht man im Röntgen-Thorax eine an Hirsekörner (Milium effusum = Hirse) erinnernde noduläre Zeichnungsvermehrung (siehe Tafeln). Die miliare TB ist radiologisch nicht von einer pulmonalen Kryptokokkose (selten in Deutschland) zu unterscheiden. Oft sind radiologische Veränderungen auch an den Meningen, der Leber und der Milz darstellbar. Auch die Nebennieren (Morbus Addison! – Nachweis durch Synacthen®-Test) können beteiligt sein.

Weitere Formen der extrapulmonalen Tuberkulose sind: Perikarditis, osteoartikuläre TB, urogenitale TB oder Haut TB. Praktisch jedes Organ kann von einer Tuberkulose betroffen sein.

Diagnose

Die WHO empfiehlt bei HIV-Infizierten in TB-Hochinzidenzländern das „3I’s“-Schema, um die Epidemie einzudämmen: die intensivierte aktive Suche nach TB-Patienten bei vorliegender HIV-Infektion, Infektionsschutz bei offener Tuberkulose und Isoniazid-Prophylaxe (Granich 2010, Kranzer 2010).

In Deutschland besteht nach dem Infektionsschutzgesetz eine Meldepflicht innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung.

Die Stufendiagnostik unterscheidet sich bei HIV-infizierten Patienten nicht vom üblichen Vorgehen (Lange 2004). Die Diagnose wird klinisch, mikrobiologisch, immunologisch und radiologisch gestellt. Differentialdiagnostisch ist die TB, also die Infektion mit Mycobacterium tuberculosis-Komplex (M. tuberculosis, M. africanum, M. bovis, M. canetti, M. microti oder M. pinnipedii – MTB), insbesondere von nicht tuberkulösen Mykobakteriosen, Lymphomen, malignen Erkrankungen, einer Kryptokokkose und der Sarkoidose abzugrenzen.

Die radiologischen Veränderungen sind oft unspezifisch und können sehr variieren, andere pneumologische Krankheitsbilder imitieren oder ganz fehlen. Je schwerer der Immundefekt, desto weniger pathologische Veränderungen lassen sich im konventionellen Röntgenthorax darstellen (Chamie 2010). In einer ugandischen Studie hatten TB-Patienten mit weniger als 50 CD4-Zellen/µl in über 50 % ein unauffälliges Röntgenbild, bei über 500 CD4-Zellen/µl jedoch nur in 2 %. Klassische Befunde sind unscharf abgegrenzte Lungeninfiltrationen mit kavernösen Einschmelzungen vor allem in den Oberlappen, bilaterale Infiltrate, Kalzifikationen durch alte abgeheilte Läsionen, alte narbig-fibrotische Lungenveränderungen mit streifigen Indurationen und zirrhotische Kranialraffung der Hili; bei Miliartuberkulose ferner feinfleckige, disseminierte (miliare) Lungeninfiltrationen. Bei fortgeschrittenem Immundefekt kann frühzeitig ein Pleuraerguss auch ohne pulmonale Infiltrate auftreten, aus dem sich häufiger MTB isolieren lässt als beim HIV-Negativen. Wir empfehlen bei allen unsicheren Befunden ein CT-Thorax vor Beginn einer Therapie. Ein Röntgen-Thorax sollte auch bei Verdacht auf eine extrapulmonale TB angefertigt werden, da häufig gleichzeitig eine Lungen-TB besteht. Ergänzend sollte sonographisch nach intraabdominalen Abszessen, Darmwandverdickungen und Aszites gesucht werden.

Bei klinischem Verdacht auf eine Lungentuberkulose werden wenigstens drei morgendliche Sputumproben von verschiedenen Tagen untersucht. Ist es dem Patienten nicht möglich, Sputum zu produzieren, kann man mittels Inhalation hypertoner Kochsalzlösung die Sputumproduktion provozieren. Die Untersuchung von Magensaft ist bei verfügbarer Bronchoskopie nicht mehr indiziert. Die Proben werden nach Ziehl-Neelsen (ZN)-Färbung mikroskopisch auf säurefeste Stäbchen untersucht und auf Mykobakterienkultur angelegt. Eine Abgrenzung zu nicht-tuberkulösen Mykobakterien ist mikroskopisch nicht möglich. Die Differenzialdiagnose umfasst zudem Nocardien und Rhodokokken (selten). Die Sensitivität der Fluoreszenzmikroskopie (49 %) ist der konventionellen Lichtmikroskopie (38 %) überlegen (Cattamanchi 2009). Auch die Spezifität der Sputummikroskopie ist gering. Bei etwa 50 % der Patienten mit kulturellem Nachweis von MTB im Sputum oder Bronchialsekret sind auch in drei an verschiedenen Tagen gewonnenen Sputumproben keine säurefesten Stäbchen nachweisbar – für den Nachweis müssen mindestens 5.000-10.000 Mykobakterien/ml vorhanden sein. Bei HIV-Patienten mit schwerem Immundefekt ist die Wahrscheinlichkeit einer positiven Sputumprobe vermindert (Chamie 2010).

Bei fehlendem mikroskopischen Erregernachweis ist in der Regel eine Lungenspiegelung indiziert. Bronchoskopisch gewonnenes Sekret ist zwar induziertem Sputum zur Diagnose einer Tuberkulose bei HIV-infizierten Personen nicht überlegen (Conde 2000), bei mikroskopisch-negativen Befunden ist die Bronchoskopie aber zur Differentialdiagnose unerlässlich (Narayanswami 2003). Außerdem kann die histologische Bewertung von transbronchialen Biopsien dazu beitragen, die Diagnose einer TB durch den Nachweis von verkäsenden Granulomen/Riesenzellen oder säurefester Stäbchen zu erhärten. Nach der Bronchoskopie sollte am Folgetag erneut Sputum untersucht werden, da diese Proben häufig den Nachweis säurefester Stäbchen erbringen, selbst wenn die Bronchiallavage negativ ist.

Für die Diagnose einer extrapulmonalen TB sollten je nach Lokalisation biologische Proben gewonnen werden, z. B. Heparinblut, Urin (drei morgendliche Proben), Liquor, Pleura-, Peritoneal- und Perikardflüssigkeiten. Auch Biopsien von Lymphknoten, Pleura, Peritoneum, Synovia, Perikard etc. kommen in Frage. Der Goldstandard ist der kulturelle Nachweis von Tuberkulosebakterien in Flüssigmedien (ca. 2-4 Wochen) oder Festmedien (ca. 3-5 Wochen). Bei fehlendem mikroskopischem Nachweis von säurefesten Stäbchen wird eine Probe erst nach 6-8 Wochen als kulturell negativ gewertet. Nicht-tuberkulöse Mykobakterien wachsen oft sehr viel schneller und werden in spezialisierten Laboratorien in der Regel innerhalb von 2 Wochen diagnostiziert. Ein Resistenztest ist bei kulturellem Nachweis von MTB immer erforderlich.

Daneben gibt es Testsysteme, mit deren Hilfe Mykobakterien-Nukleinsäure innerhalb kurzer Zeit identifiziert werden können (z. B. PCR). Mit der MTB-PCR können in Sputumproben, in denen mikroskopisch säurefeste Stäbchen beobachtet wurden, Tuberkulosebakterien mit einer Sensitivität von über 95 % nachgewiesen werden. In mikroskopisch negativen Proben sinkt die Sensitivität der PCR aber auf 40–77 % (Barnes 1997). Die PCR eignet sich vor allem zur raschen Differenzierung gegenüber nicht-tuberkulösen Mykobakterien. Mit modernen Verfahren (z.B. Xpert MTB/RIF) lassen sich Resistenzmutationen innerhalb weniger Stunden nachweisen (Boehme 2010). Bei der extrapulmonalen TB wie z. B. bei der TB-Meningitis, bei der eine schnelle Diagnose notwendig ist, aber auch bei der pleuralen, abdominalen oder urogenitalen TB ist die PCR eine sinnvolle Ergänzung. Sie sollte insbesondere bei der TB-Meningitis Teil der Erstdiagnostik sein und kann evtl. durch den unten beschriebenen Elispot (T-Spot.TB) ergänzt werden (Patel 2010).

Biopsien sollten für die PCR nicht in Formalin, sondern in „HOPE“ (Hepes-glutamic acid buffer mediated organic solvent protection effect) fixiert werden (Olert 2001). Da mit der Nukleinsäureamplifikation eine Reihe falsch-negativer und selten auch falsch-positive Befunde erhoben werden, ist das PCR-Ergebnis immer kritisch zu interpretieren.

Ein positiver Tuberkulin-Hauttest (THT) kann einen früheren Kontakt mit MTB anzeigen. Die Reaktion wird durch regulatorische T-Zellen im Blut unterdrückt und fällt bei HIV-Patienten mit niedrigen zirkulierenden CD4-Zellen und vermehrter Immunaktivierung häufig negativ aus (Sarrazin 2009). So genannte IGRAs (interferon-γ release assays), die M. tuberculosis-spezifische T-Lymphozyten nachweisen, sind dem Tuberkulin-Haut-Test auch bei HIV-seropositiven Personen in der Diagnose latenter TB-Infektionen überlegen (Chapman 2002, Pai 2004, Ferrara 2006, Rangaka 2007b, Jones 2007, Luetkemeyer 2007).

Dazu zählen der QuantiFERON-TB-Gold (in tube) Test (ELISA) und der T-SPOT™ TB-Test (ELISPOT). Letzterer ist bei pulmonaler und extrapulmonaler Tuberkulose vom CD4-Status des Patienten unabhängig (Rangaka 2007a, Hammond 2008, Stephan 2008, Kim 2009, Chen 2010, Leidl 2010). Drei Studien zeigten eine etwas größere Sensitivität des ELISPOTs (Lawn 2007, Mandalakas 2008, Komiya 2010). Spezifität und Sensitivität können möglicherweise noch verbessert werden, wenn das Ergebnis in Relation zur CD4-Zellzahl des Patienten gesetzt wird (Oni 2010). Diese vorläufigen Ergebnisse sind allerdings insbesondere in Ländern mit niedriger TB-Inzidenz mit Vorsicht zu interpretieren (Talati 2009). Als Screeningmethode zur Diagnose einer aktiven Erkrankung sind IGRAs nicht geeignet (Cattamanchi 2010, Chen 2010).

Therapie

Trotz Immundefizienz kann die unkomplizierte Tuberkulose bei den meisten HIV-Patienten mit einer Standardtherapie über 6 Monate erfolgreich behandelt werden. Die Medikamente der ersten Wahl sind Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol, Pyrazinamid und Streptomycin. Isoniazid und Rifampicin sind am potentesten. Streptomycin kann nur intramuskulär oder intravenös verabreicht werden und wird daher nur noch bei Kontraindikationen gegen die vier anderen Medikamente, bei Resistenzen oder bei Unverträglichkeiten verwendet.

Um Resistenzen zu vermeiden, sollte eine aktive TB anfänglich immer mit einer Vierfachkombination behandelt werden. Standard ist die zunächst zweimonatige Gabe von Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol und Pyrazinamid, gefolgt von mindestens vier Monaten Rifampicin und Isoniazid. Um einer peripheren Polyneuropathie vorzubeugen, muss Isoniazid mit Vitamin B6 (Pyridoxin) kombiniert werden, beide Substanzen sind in fixer Kombination erhältlich. Mit Kombinationspräparaten wie Rifampicin/Isoniazid (Rifinah®) bzw. Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid (Rifater®) lassen sich Tabletten sparen. Die tägliche Gabe ist wichtig; eine intermittierende Therapie erhöht die Rate an Therapieversagen (Weiner 2005, Li 2005). Die Dauer der Infektiosität nach begonnener antituberkulösen Therapie hängt vom Ausmaß der pulmonalen Herde ab. Auch unter Therapie muss das Sputum regelmäßig (anfangs wöchentlich) untersucht werden. Wenn mikroskopisch wiederholt keine säurefesten Stäbchen mehr nachweisbar sind, ist die Ansteckungsgefahr gering. Meist lassen sich aber noch über einige Wochen nach der mikroskopischen Sputumnegativierung Tuberkulosebakterien aus dem Sputum anzüchten. Die Dauer bis zur Sputumnegativierung bzw. Kulturnegativierung unterscheidet sich bei HIV-Patienten nicht von der bei HIV-negativen Patienten (Bliven 2010, Senkoro 2010).

Bei Nachweis säurefester Stäbchen im Sputum sollte der Patient in jedem Fall stationär behandelt und isoliert werden. Die Isolation sollte so lange aufrecht erhalten werden, bis wiederholt (an drei verschiedenen Tagen) ZN-negativer Sputen vorhanden sind (oder bis zum Nachweis anderer säurefester Erreger). Patienten mit multiresistenter Tuberkulose werden in unserer Klinik bis zur kulturellen Sputumnegativierung stationär behandelt. Verbindliche Richtlinien für die Dauer der Isolation existieren aber nicht. Für die stationäre Versorgung eignen sich besonders spezielle Infektionsstationen mit Unterdruckräumen.

Auch nach Negativierung der Kulturen sind monatliche Sputumuntersuchungen bis zum Ende der Therapie ratsam. Rezidive treten vor allem bei fehlender Compliance, zu kurzer Therapiedauer oder Resistenzen auf (Korenromp 2003). Individuell kann daher eine Verlängerung der Therapie auf neun oder mehr Monate notwendig werden. Dies ist vor allem dann der Fall, wenn die Sputumkulturen nach zwei Monaten Therapie noch positiv sind. Rezidive nach erfolgreicher Therapie treten bei HIV-Patienten häufiger auf (Sonnenberg 2001). Eine kanadische Metaanalyse beschrieb eine höhere Rückfallquote, wenn Rifampicin bzw. Rifabutin nicht mindestens 8 Monate gegeben wurden (Khan 2010). Dies sollte in weiteren Studien validiert werden. Wenn anfangs keine Standardtherapie verwendet wurde, sollte immer mindestens neun Monate behandelt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen sind ein häufiges Problem der antituberkulösen Therapie (siehe Tabelle 1). Überdies treten schwere (Grad III/IV) Nebenwirkungen bei HIV-Patienten deutlich häufiger auf als bei HIV-negativen Patienten (in einer Studie 40 % versus 26 %), allerdings wird die Therapie nicht häufiger abgebrochen (Breen 2006). Vor und während der Behandlung sind bei Ethambutol die Kontrolle des Farbsehens mit standardisierten Farbtafeln und bei Streptomycin audiometrische Kontrollen notwendig. Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz müssen die Dosen von Ethambutol und Pyrazinamid angepasst werden. Bei Lebererkrankungen oder einer medikamentös induzierten Hepatitis ist zu beachten, dass Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid Leberschäden hervorrufen können. Alternativ ist eine Therapie mit Ethambutol, Streptomycin und Reservemedikamenten wie Ofloxacin oder Moxifloxazin, Cycloserin und ggf. Linezolid möglich. Eine solche Behandlung, die sich nicht von der Behandlung der multiresistenten Tuberkulose (MDR-TB) unterscheidet, sollte in einem erfahrenen Zentrum eingeleitet werden.

Unter antituberkulotischer Therapie sollten Blutbild, Leberwerte und Kreatinin anfangs wöchentlich, später in zwei- bis vierwöchentlichen Abständen kontrolliert werden. Unter Pyrazinamid kommt es regelmäßig zu einer Erhöhung der Harnsäure im Serum. Bei Arthralgien ist dann eine zusätzliche Therapie mit Allopurinol und je nach Symptomatik mit nichtsteroidalen Antiphlogistika indiziert. Allerdings können Arthralgien auch durch Rifampicin oder Rifabutin hervorgerufen werden.

Tabelle 1: Antituberkulöse Medikamente

Medikament

 

Dosierung
Tagesdosis

Unerwünschte
Wirkungen

Interaktionen /
Bemerkungen

Rifampicin (RMP)

Eremfat®, Rifa®
Rifater®

10 mg / kg

also:

> 50 kg: 600 mg

< 50 kg: 450 mg

(max. 600 mg/d)

Leberwerterhöhung, cholestatischer Ikterus, toxische Hepatitis, Allergien, Fieber, gastrointestinale Sympto-me, Rotfärbung von Körperflüssigkeiten, Thrombopenie

Zahlreiche Interaktionen, reduziert die Wirksamkeit oraler Kontrazeption.

Cave Kombination mit PI, NNRTI, Maraviroc, Integrasehemmern

Leberwertkontrollen

Rifabutin (RB)

Mycobutin®

300 – 450 mg/d

Rotfärbung von Körperflüssigkeiten, Uveitis, Myelotoxizität, Leberwerterhöhung, Arthralgien, gastrointestinale Symptome

Bei Kombination mit geboosterten PIs Dosis auf 3 x 150 mg/Woche reduzieren (halbieren bei NFV, erhöhen bei EFV). Leberwerte!

Isoniazid (INH)

Isozid® , Isozid comp®

5 mg/kg (maximal 300 mg/d)

Immer Gabe von Vitamin B6!

PNP, Hepatitis, Leber-werterhöhung, Psycho-sen, ZNS-Symptome, Krampfanfälle

Cave D4T, DDI, Alkohol, Leberschäden

Ethambutol (EMB)

Myambutol®

40-55 kg: 800 mg/d

56-75 kg:1,2 g/d

76-90 kg:1,6 g/d

Neuritis nervi optici, Hyperurikämie,

periphere Neuropathie (selten)

Augenarzt-Kontrollen! Kontraindiziert bei Opti-kusläsionen, Antazida vermindern Resorption

Pyrazinamid (PZA)

Pyrafat®

ca. 30 mg/kg

Hyperurikämie, Arthral-gien, Hepatitis, Leber-werterhöhung, gastro-intestinale Symptome

evtl. wegen Erhöhung der Harnsäure Gabe von Allopurinol,

Leberwertkontrolle

Streptomycin (SM)

Streptomycin®

i.v./i.m.

0,75 – 1 g

Kumulative Maxi-maldosis 50 g

> 50 kg: 1 g

< 50 kg: 0,75 g

Ototoxizität, Störung des N. vestibularis, Nephrotoxizität, Allergien, Schwindel,
Hautreaktion, Blutbildveränderungen

Audiometrie, Kumulativdosis beachten! Kontrolle der Nierenwerte. Nicht in der Schwangerschaft

Amikacin

i.v./i.m.

1 g

Kumulative Maximaldosis 50 g!

Hör- und Vestibularis-schäden

Audiometrie, Kontrolle der Nierenwerte. Nicht in der Schwangerschaft

Capreomycin

Capastat®

15 – 30 mg/kg (maximal 1 g)

Kumulative  Maximaldosis 50 g

> 50 kg: 1 g

< 50 kg: 0,75 g

Nephrotoxizität, Pseudo-Schwartz-Bartter-Syndrom, Ototoxizität

Audiometrie, Kumula-tivdosis beachten, Kontrolle der Nierenwerte. Nicht in der Schwangerschaft

Prothionamid (PTH)

Peteha®

0,75 g – 1 g

ZNS-Symptome, Leberschäden, gastrointestinale Beschwerden

Dosis einschleichen; Kontrolle der Leberwerte

Moxifloxacin (MOX)

Actimax®, Avalox®

1 x 400 mg

GI-Beschwerden, Hal-luzinationen, Schwindel, Kopfschmerzen

bislang kaum Resistenzen

Levofloxacin

Tavanic®

500 -1000 mg

Gastrointestinale Beschwerden, ZNS-Stö-rungen, Achillessehnenruptur (selten)

Für Kinder nicht zugelassen, bei Erwachsenen Moxifloxacin bevorzugen

Ciprofloxacin (CFL)

Ciprobay®

2 x 500 mg oder

1 x 750 mg

Gastrointestinale Beschwerden, ZNS-Stö-rungen, Achillessehnenruptur (selten)

Für Kinder nicht zugelassen, bei Erwachsenen Moxifloxacin bevorzugen

Cycloserin

10 – 15 mg/kg (maximal 1000 mg)

ZNS-Störungen, Angst-störungen, Verwirrtheit, Kopfschmerzen

Verstärkt ZNS-NW von INH und PTH, meist in den ersten 2 Wochen. Kontraindiziert bei Epilepsie.

Linezolid

Zyvoxid®

1 x 600 mg

Anämie, Thrombozyto-penie, ZNS-Störungen, Polyneuropathie (PNP)

Keine randomisierten Studien, häufige unerwünschte Arzneimittelreaktionen (v.a. Anämie, PNP), sehr teuer

Schwere Nebenwirkungen sollten stationär behandelt werden. Treten bei Streptomycin ein Hörverlust, bei Ethambutol Sehveränderungen und bei Rifampicin Nierenversagen, Schock oder Thrombozytopenie auf, ist eine Reexposition kontraindiziert. Die Therapie muss dann mit anderen Medikamenten fortgeführt werden.

Bei einer toxischen Hepatitis sollte die Therapie bis zum Rückgang des Ikterus und der Leberwerte ausgesetzt werden. Oft ist es möglich, die Behandlung mit dem auslösenden Medikament – meist Isoniazid, Rifampicin oder Pyrazinamid – einschleichend wieder zu beginnen, ohne dass es erneut zu einer Hepatitis kommt.

Wenn alle Medikamente abgesetzt wurden und die Symptome rückläufig sind, sollten die Substanzen einzeln wieder eingeführt werden. Man beginnt mit den Substanzen, die am wenigsten als Auslöser in Frage kommen. Weiterhin ist es sinnvoll, mit einer kleinen Dosis zu starten (Tabelle 2), diese dann zu erhöhen und nach drei Tagen eine weitere Substanz hinzuzufügen. Als letztes sollte die am wahrscheinlichsten für die Reaktion in Betracht kommende Substanz angesetzt werden. Ist Pyrazinamid, Ethambutol oder Streptomycin für die Reaktion am ehesten verantwortlich, sollte die Therapie ohne diese Substanzen fortgeführt werden. In solchen Fällen ist es in der Regel notwendig, die Therapiedauer zu verlängern.

Tabelle 2: Wiederbeginn einer antituberkulösen Therapie nach unerwünschten Wirkungen

Medikament

Tag 1

Tag 2

Tag 3

INH

50 mg

300 mg

300 mg

Rifampicin

75 mg

300 mg

Standarddosis

Pyrazinamid

250 mg

1 g

Standarddosis

Ethambutol

100 mg

500 mg

Standarddosis

Streptomycin

125 mg

500 mg

Standarddosis

ART und Therapie der Tuberkulose

Durch ART werden Morbidität und Mortalität bei HIV-infizierten Patienten mit Tuberkulose deutlich gesenkt (Dheda 2004). Bei HIV/MTB-koinfizierten Patienten konnten mit einer sechsmonatigen TBC-Standardtherapie vergleichbare Erfolge erzielt werden wie bei HIV-negativen Patienten (Burman 2001, Hung 2003).

Obwohl eine große retrospektive und eine große offen-randomisierte Studie einen Überlebensvorteil unter synchroner antiretroviraler und antituberkulöser Therapie zeigten, ist dies in der Praxis aufgrund von Wechselwirkungen und Nebenwirkungen oft problematisch (Velasco 2009, Abdool Karim 2010). Bei tuberkulöser Meningitis sind Nebenwirkungen in den ersten zwei Monaten häufiger, wenn die antiretrovirale und die antituberkulöse Therapie zeitgleich begonnen werden. Hier kann die ART zwei Monate verzögert initiiert werden, ohne dass eine erhöhte Mortalität zu beobachten ist (Torok 2009). Bei anderen Tuberkuloseformen entwickeln 25-60 % der Patienten innerhalb von drei Monaten nach Beginn der ART ein Immunrekonstitutionssyndrom bzw. IRIS (Michailidis 2005). Die Kriterien zur Diagnose des TB-IRIS wurden 2008 vereinheitlicht (Meintjes 2008). Zusammenfassend sind klassische Symptome einer Tuberkulose (Fieber, Lymphadenopathie, pulmonale Infiltrate, neurologische Auffälligkeiten, Serositis) erforderlich. Ist zudem eine vorbehandelte Tuberkulose bekannt, spricht man von einem „paradoxen“ TB-assoziierten IRIS. Patienten mit CD4-Zellen unter 100/μl, raschem CD4-Anstieg in den ersten Monaten und Patienten mit disseminierter TB sind häufiger von einem IRIS betroffen. Ursächlich ist eine überschießende Immunantwort von T-Helferzell-1 (TH-1) gegen mykobakterielle Antigene (Bourgarit 2006). Die Rolle der involvierten Cytokine und Chemokine ist noch nicht eindeutig geklärt (Oliver 2010).  Eine südafrikanische Studie zu TB-IRIS konnte eine schnellere klinische und radiologische Besserung durch Gabe von Prednisolon (1,5 mg/kg über 2 Wochen, dann 0,5 mg/kg über 2 Wochen) zeigen (Meinjes 2010). Die Datenlage ist jedoch zu spärlich, um allgemeingültige Empfehlungen auszusprechen.

Daneben erschweren Adhärenzprobleme durch die hohe Zahl unterschiedlicher Präparate sowie Arzneimittelinteraktionen die gleichzeitige Therapie von HIV und MTB. Sowohl Rifampicin als auch PIs werden über das Cytochrom P450-3A metabolisiert. Eine gleichzeitige Behandlung wird daher weder bei Erwachsenen noch bei Kindern empfohlen (EACS 2009, OARAC 2009, Zanoni 2011) (Tabelle 3). Unter Rifampicin sollte zudem die übliche einschleichende Dosierung von Nevirapin vermieden werden, da hier oft zu niedrige Wirkspiegel erreicht werden (Lamorde 2010). Nevirapin sollte aufgrund der Interaktionen ohnehin nur bei fehlenden Alternativen eingesetzt werden.

Empfohlen werden als Erstlinientherapie Tenofovir, FTC plus Efavirenz (Dosis ab einem Körpergewicht 60 kg auf 800 mg täglich erhöhen) in Kombination mit Rifampicin-basierten TB-Regimen. Für Rifampicin ist dann keine Dosisanpassung erforderlich. Alternativ kann Efavirenz (ohne Dosisanpassung) mit Rifabutin (Dosis auf 450 mg täglich erhöhen) gegeben werden (EACS 2009). Ausschließliche NRTI-Kombinationen wie AZT, Abacavir, 3TC ± Tenofovir sind suboptimal und stellen nur bei niedrig virämischen Patienten eine Option zur Überbrückung dar, bis die tuberkulostatische Therapie abgeschlossen ist. Rifabutin kann als schwächerer Enzym-Induktor mit PIs kombiniert werden, allerdings müssen dabei Dosisanpassungen vorgenommen werden (Tabelle 4).

Über die Kombination von Rifamycinen mit neuen Medikamenten wie Darunavir, Etravirin oder Maraviroc liegen bisher nur wenige klinische Daten vor. Aufgrund der starken Induktion von Cytochrom P450-3A sollten Pis und Etravirin vermieden und Maraviroc nur unter engmaschiger Überwachung gegeben werden. Rifampicin, nicht aber Rifabutin induziert zudem das Enzym UGT1A1, das über eine vermehrte Glukoronidierung die Plasmaspiegel von Raltegravir senkt (Wenning 2009, Brainard 2010).

Tabelle 3: Dosisanpassungen bei Kombination ART/Rifampicin (CDC 2007a, OARAC 2009).

Medikament

Dosisanpassung der anti-retroviralen Medikamente

Rifampicin-Dosis

Kommentar

Efavirenz

600 mg  (800 mg bei Patienten > 60 kg)

keine Dosisanpassung

Nevirapin

Nicht gemeinsam geben

Etravirin

Nicht gemeinsam geben

Enfuvirtide

Keine Dosisanpassung

Keine Dosisanpassung

Maraviroc

600 mg alle 12 h

keine Dosisanpassung

Raltegravir

800 mg alle 12 h

keine Dosisanpassung

RAL-Talspiegel sinkt um 61%. Spiegelkontrollen wenn möglich

NRTIs

keine Dosisanpassung

keine Dosisanpassung

Reine NRTI-Kombina-tion nicht empfohlen

Die Behandlung der Tuberkulose hat in jedem Fall Vorrang. Bei CD4-Zellen unter 100/µl sollte die ART so schnell wie möglich begonnen werden (EACS 2009, Dean 2002). Aufgrund der sich potenzierenden, klinisch kaum auseinander zu haltenden Nebenwirkungen sollte aber auch bei diesen Patienten zumindest in den ersten 14 Tagen der Tuberkulosetherapie noch mit ART gewartet werden. Der ART-Beginn ist nur bei guter Verträglichkeit der TB-Medikation zu empfehlen. Bei 100-350 CD4-Zellen/µl kann meist zwei Monate bis zur Vereinfachung der TB-Therapie gewartet werden. Bei höheren Helferzellzahlen ist der optimale Beginn einer ART nicht gesichert, die aktuellen WHO-Richtlinien empfehlen jedoch eine ART unabhängig von der CD4-Zellzahl (EACS 2009, UNAIDS 2010). Es gibt zudem Hinweise aus einer großen randomisierten Studie, dass die Mortalität bei Patienten mit 200-500 CD4-Zellen/µl möglicherweise geringer ist, wenn die ART noch während der Tuberkulosetherapie eingeleitet wird (Abdool Karim 2010).

HIV-infizierte Patienten, die bereits mit einer erfolgreichen ART behandelt werden und an einer Tuberkulose erkranken, sollten diese fortsetzen und eventuell modifizieren (Dean 2002).

Tabelle 4: Dosisanpassungen bei Kombination von ART/Rifabutin (modif. nach CDC 2007a)

 

Dosisanpassung ART

Rifabutin-Dosis

Geboosterte PIs (LPV/r, FPV/r, DRV/r, SQV/r, ATV/r)

Keine

150 mg alle 2 Tage oder                150 mg 3 x/ Woche

Efavirenz

Keine

450 mg/d

Nevirapin

Keine

Keine, aber Cave Hepatotoxizität

Etravirin

Nicht gemeinsam geben

Maraviroc

Abhängig von begleitender ART!

Standarddosis

Raltegravir

keine

Standarddosis

NRTIs

Keine

Standarddosis

Ungeboosterte PIs sind wegen unsicherer Spiegel und mangels Daten nicht zu empfehlen

Patienten mit fortgeschrittenem Immundefekt haben insbesondere in Ländern mit hoher TB-Prävalenz trotz ART ein hohes TBC-Risiko (Lawn 2005, Bonnet 2006). Trotz numerischer Rekonstitution der CD4-Zellen ist die funktionelle Rekonstitution des T-Helferzellpools unvollständig, wenn eine erst in fortgeschrittenen Stadien mit ART begonnen wird (Lange 2003, Sutherland 2006).

Der wichtigste Faktor für den Erfolg der TB-Therapie ist die Adhärenz. Bei Non-Adhärenz drohen Resistenzen und Rezidive sowie die Weiterverbreitung der TB. Die WHO empfiehlt für alle Patienten eine kontrollierte Einnahme der Therapie unter direkter Aufsicht des betreuenden Personals (DOT – directly observed therapy). Die DOT ist auch in Deutschland bei bestimmten Risikogruppen sinnvoll – zum Beispiel bei Drogenabhängigkeit. Bei Substitution mit Methadon kann durch die Enzyminduktion eine Dosiserhöhung von Methadon notwendig werden.

Therapie der latenten Tuberkuloseinfektion

Patienten mit latenter Tuberkuloseinfektion (LTBI) werden durch einen positiven Tuberkulin-Hauttest oder durch eine positive Reaktion im IGRA definiert. Eine aktive Tuberkulose-Erkrankung muss ausgeschlossen sein. Es wird davon ausgegangen, dass diese Personen mit Mykobakterien infiziert sind, die jedoch durch die Aktivität des Immunsystems höchstens minimale metabolische Aktivität zeigen und somit unter Kontrolle gehalten werden. Ob diese Annahme korrekt ist, ist allerdings unklar (Lawn 2011). Diese Patienten sind nicht infektiös.

HIV-Infizierte mit einer LTBI haben ein erhöhtes Risiko, an einer aktiven TB zu erkranken (Aichelburg 2009). In einer kenianischen Studie war bei zudem vorliegender Schwangerschaft das Erkrankungsrisiko um das 4,5-fache erhöht. Schwangere mit weniger als 250 CD4-Zellen hatten selbst ein 3,5-fach erhöhtes Sterberisiko, ihre Neugeborene ein 3-faches Risiko für eine aktive Tuberkulose (Jonnalagadda 2010). Nach den Leitlinien der CDC (CDC 2007b) sollten HIV-Infizierte mit einem Tuberkulin-Hauttest größer als 5 mm (dies gilt wahrscheinlich auch für Patienten mit einem positiven IGRA, allerdings fehlen dazu bislang Studien) eine Behandlung mit Isoniazid über neun Monate erhalten. Alternativ kann Rifampicin über vier Monate gegeben werden. Vor Beginn einer präventiven Chemotherapie muss eine aktive Tuberkulose sicher ausgeschlossen sein (WHO 2010c). Die zweimonatige Therapie mit Rifampicin und Pyrazinamid wird aufgrund der wesentlich höheren Toxizität (teilweise tödliche Leberschäden) nicht mehr empfohlen (CDC 2007a, Woldehanna 2004). ART-naive Patienten mit negativem Tuberkulin-Hauttest profitieren hingegen weder von einer Therapie der latenten Tuberkulose (Bucher 1999) noch von einer Sekundärprophylaxe nach bereits durchgemachter Tuberkulose (Churchyard 2003). In diesen Fällen hat die Chemoprophylaxe auch keinen Einfluss auf die Gesamtmortalität (Woldehanna 2004).

Die WHO empfiehlt jedoch in Entwicklungsländern in jedem Fall eine präventive Isoniazid-Gabe, wenn kein Hauttest verfügbar ist, sowie eine Fortführung der INH-Prophylaxe für 6-36 Monate nach Abschluss der Tuberkulosetherapie (WHO 2010c).  In Ländern mit hoher TBC-Inzidenz senkt eine sechsmonatige, primärpräventive Isoniazid-Gabe an alle HIV-infizierten Personen die TBC-Inzidenz (Granich 2010). Eine ältere Studie zeigte eine Abnahme von 11,9 auf 9,0/100 Personenjahre (Grant 2005), in einer neueren sank die Inzidenz von 11,1 auf 3,7/100 Personenjahre (Charalambous 2010). Es ist jedoch fraglich, wie lange die protektive Wirkung nach Absetzen der Prophylaxe fortbesteht (Samandari 2010).

In Ländern mit niedriger TB-Inzidenz kann durch eine präventive Chemotherapie bei latent infizierten HIV-Patienten die Inzidenz der Tuberkulose deutlich reduziert werden (Elzi 2007), allerdings sind die Fallzahlen hier klein und die Akzeptanz der präventiven Chemotherapie ist häufig nicht vorhanden. Für eine effektive Kontrolle der Tuberkulose in dieser Population sind aber bessere diagnostische Verfahren als der Tuberkulin-Hauttest oder IGRAs notwendig.

In Deutschland sollten immunsupprimierte Patienten mit positivem Tuberkulin-Hauttest oder positivem IGRA über neun Monate (besser sogar 12 Monate) mit INH (+ Pyridoxin) behandelt werden.

Antibiotikaresistente TB

Trotz fallender Inzidenz in Deutschland insgesamt ist der Anteil mehrfach- und multiresistenter Mykobakterien (MDR-Tuberkulose Multiresistenz = INH und Rifampicin resistent) angestiegen. Unter den 2006 gemeldeten Tuberkulosepatienten zeigten 2,2 % eine Multiresistenz (2004: 2,5 %), davon waren knapp 5 % HIV-infiziert (Eker 2008). 90 % der hiesigen MDR-Tuberkulosen traten bei Migranten aus der Russischen Föderation auf. Dort liegt die Rate der INH-resistenten Stämme bei fast 50 %, die der multiresistenten Stämme bei 21 % (WHO 2009). Neben den multiresistenten Tuberkulose-Stämmen (MDR) traten 2010 in mindestens 58 Ländern extensiv resistente Stämme (XDR) auf (WHO 2010b). Dies sind MDR-Tuberkelbakterien mit zusätzlichen Resistenzen gegenüber Fluorochinolonen und einer der injizierbaren Substanzen Amikacin, Capreomycin oder Kanamycin. Die Inzidenz der XDR-Tuberkulosen in Deutschland liegt unter 1 %, eine Assoziation mit HIV wurde bisher nicht beobachtet (Eker 2008, Lange 2008).

Frühe Berichte über fast hundertprozentige Mortalitätsraten konnten in einer Metaanalyse nicht bestätigt werden (Gandhi 2006), allerdings liegen XDR-assoziierte Mortalitätsraten in Südafrika bei 36-83 % (Gandhi 2010, Dheda 2010). In Südafrika wird trotz guter Therapieadhärenz eine zunehmende Verbreitung resistenter Tuberkulose registriert (Calver 2010, Cox 2010). Unter individuell optimierter Therapie, die gegebenenfalls auch thoraxchirurgische Interventionen einschließt, können bis zu zwei Drittel der Erkrankten erfolgreich behandelt werden (Sotgiu 2009). Allerdings gibt es nur wenig Daten zur prognostisch schlechteren Koinfektion mit HIV und XDR-TB.

Evidenz-basierte Empfehlungen zur Wahl einer präventiven Chemotherapie der Tuberkulose für Kontaktpersonen von Patienten mit einer M/XDR-TB existieren aktuell nicht.

Angesichts der zunehmenden Resistenzen wird auch die Auswahl der richtigen Medikamente problematischer. Aufgrund der schwierigen Therapie und der schlechten Prognose sollten Patienten mit einer multiresistenten TB in spezialisierten Zentren behandelt werden. Sie sollten nicht entlassen werden, bevor mehrfach negative Sputumkulturen gewonnen wurden. Auch sind die gesundheitsamtliche Meldung und die Betreuung von Kontaktpersonen von besonderer Bedeutung.

(Telefonische Beratung: Tuberkulosezentrum Borstel 04537 1880)

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