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Opportunistische Infektionen (OI)
Kaposi-Sarkom
Maligne Lymphome
Nicht-Aids-definierende Malignome

11. Opportunistische Infektionen (OI)

– Christian Hoffmann –

In den westlichen Industrieländern sind viele opportunistische Infektionen (OI) heute selten geworden. Die Inzidenz der Infektionen, die mit einer massiven Immunschwäche assoziiert sind, wie zum Beispiel CMV- und MAC-Erkrankungen, ist heute, verglichen mit Mitte der 90er Jahre, auf weniger als ein Zehntel zurückgegangen (Brooks 2009, Buchacz 2010). Doch die antiretrovirale Therapie hat nicht nur die Inzidenzen deutlich gesenkt, sondern verändert auch den Verlauf der OI erheblich. Während früher die Überlebenszeit nach der ersten AIDS-Erkrankung selten mehr als drei Jahre betrug, gibt es inzwischen Patienten, die zehn Jahre und länger mit AIDS leben. Eine eigene Studie verdeutlicht dies: Betrug die 5-Jahres-Überlebensrate nach einer zerebralen Toxoplasmose in den Jahren 1990-1993 noch 7 %, lag sie 1994-1996 bereits bei 29 %. Seit 1997 ist sie auf 78 % gestiegen (Hoffmann 2007).

Bis zu 90 % der Patienten, die heute noch an AIDS erkranken, wissen nichts von ihrer HIV-Infektion. Die übrigen wurden, von Ausnahmen abgesehen, aus verschiedenen Gründen bis zur AIDS-Diagnose nicht antiretroviral behandelt. Oft kommen diese Patienten sehr spät zum Arzt, später noch als früher und meist in einem bedrohlichen Zustand. AIDS bleibt schon deswegen lebensgefährlich, und eine schwere PCP wird nicht weniger bedrohlich dadurch, dass sich die langfristige Prognose der Patienten gebessert hat. Die akute Gefahr bleibt. Jeder HIV-Arzt sollte sich deswegen auch heute gut mit Diagnostik und Therapie der OI auskennen.

Hier hat sich in den letzten Jahren zwar einiges verbessert, doch sind längst nicht alle Probleme gelöst. So sind einige Infektionen wie PML oder Kryptosporidiose immer noch unzureichend behandelbar, bei anderen werden Resistenzprobleme zunehmen. Auch heute noch besitzen OI wie die PML eine Mortalität, die in etwa mit der eines Non-Hodgkin-Lymphoms vergleichbar ist (ART-CC 2009). Durch ART wird nicht immer alles sofort besser, manches durch Immunrekonstitution und atypische Verläufe sogar noch komplizierter. Dem Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) wurde deswegen ein Unterkapitel gewidmet. Zu Prophylaxen existieren hierzulande noch immer keine Leitlinien (sie sind allerdings in Arbeit und werden in 2011 veröffentlicht), und die zuletzt 2008 aktualisierten US-Empfehlungen (http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/Adult_OI.pdf) können schon angesichts unterschiedlicher Seroprävalenzen nicht auf hiesige Verhältnisse übertragen werden.

Bei vielen OI gibt es zudem immer wieder diagnostische Probleme. Wer den Keim nicht kennt, sieht ihn nicht! Man kann nur empfehlen, Untersuchungsmaterial an die Referenzlabore zu schicken (Listen mit Ansprechpartnern usw. findet man in der Sektion Service auf der Website des Robert-Koch-Instituts: http://www.rki.de) und sich Rat bei einem Schwerpunktarzt oder in einem HIV-Zentrum zu holen.

Als erste Regel gilt auch heute bei fast allen OI: Je schlechter der Immunstatus, desto früher invasive Diagnostik! Man sollte nicht der Versuchung erliegen, dem Patienten unangenehme Untersuchungen ersparen zu wollen. Wenn man nichts findet, muss die Diagnostik wiederholt werden. Die Therapie muss rasch beginnen.

Die zweite Regel lautet: Viele OI können meist ausgeschlossen werden, wenn der Immunstatus bekannt sind. Tabelle 1 zeigt Richtwerte für CD4-Zellen.

Tabelle 1: CD4-Schwellenwerte, oberhalb derer bestimmte AIDS-Erkrankungen unwahrscheinlich sind. Die CD4-Zellen geben nur Richtwerte an, Ausnahmen sind möglich.

Ohne Grenze

Kaposi-Sarkom, Lungen-TBC, HZV, bakterielle Pneumonie, Lymphom

Ab < 250/ml

PCP, Soor-Ösophagitis, PML, HSV

Ab < 100/ml

Zerebrale Toxoplasmose, HIV-Enzephalopathie, Kryptokokkose, Miliar-Tbc

Ab < 50/ml

CMV-Retinitis, atypische Mykobakteriose

Die dritte Regel: Bei einer OI sollte so schnell wie möglich, wenn noch nicht geschehen, mit ART begonnen werden. Eine Immunrekonstitution ist der beste Schutz vor Rezidiven. Bei Infektionen wie der PML oder Kryptosporidien, für die keine spezifische Therapie existiert, ist die ART die einzige Hoffnung. Hier darf keine Zeit verschenkt werden. Aber auch bei PCP oder Toxoplasmose ist ein rascher Beginn wichtig. Obwohl die OI-Therapie nicht ohne Toxizitäts- und Interaktionsprobleme ist – die Auswahl an antiretroviralen Substanzen ist größer geworden, auf Nebenwirkungen kann reagiert werden. In ACTG A5164 wurden 282 Patienten mit einer akuten OI (63 % PCP) randomisiert, entweder sofort oder nach Beendigung der OI-Therapie mit der ART zu beginnen (Zolopa 2009). Nach 48 Wochen waren in der sofort behandelten Gruppe signifikant weniger Todes- und neue AIDS-Fälle aufgetreten. Das Risiko, die ART umstellen zu müssen, war unter Sofort-ART zwar etwas erhöht, nicht jedoch die Zahl schwerer unerwünschter Ereignisse, Krankenhausaufenthalte oder IRIS-Fälle. ACTG A5164 liefert somit klare Argumente für den sofortigen ART-Beginn bei PCP. Aber gilt dies auch für andere OIs? Wahrscheinlich nicht für alle (Lawn 2011): die Ergebnisse zweier randomisierter Studien, die bei Kryptokokkenmeningitis (Makadzange 2010) und bei der tuberkulösen Meningitis (Torok 2009) ungünstige Effekte durch eine frühe ART ergeben hatten, sprechen jedenfalls dagegen – siehe auch ART-Kapitel zu den Late Presentern.

Im Folgenden soll eine praktisch relevante Übersicht gegeben werden, bei der auf „Kolibris“ verzichtet wird. Die Literaturangaben beschränken sich meist auf interessante Reviews und randomisierte Studien.

Literatur, Übersichten zu OI

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Torok ME. Randomized controlled trial of immediate versus deferred antiretroviral therapy in HIV-associated tuberculous meningitis. Abstract H-1224, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

Zolopa A, Andersen J, Powderly W, et al. Early antiretroviral therapy reduces AIDS progression/death in individuals with acute opportunistic infections: a multicenter randomized strategy trial. PLoS 2009, 4:e5575.



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Pneumocystis-Pneumonie (PCP)

– Christian Hoffmann –

Diese interstitielle Pneumonie, an der in den dunklen Anfangsjahren der HIV-Epidemie ein Großteil der Patienten starb, wird durch Pneumocysten verursacht. In den letzten 20 Jahren hat das Wissen um diesen Erreger vor allem durch DNA-Analysen deutliche Fortschritte gemacht (Review: Thomas 2004). Lange als Protozoen gehandelt, werden Pneumocysten heute den Pilzen zugeordnet (Edman 1988). In den 90er Jahren wurde deutlich, dass jeder Wirt, ob Ratte, Affe oder Mensch, seine eigenen spezifischen Pneumocysten besitzt. Klar wurde auch, dass die Spezies Pneumocystis carinii, 1910 erstmals von dem Italiener Antonio Carini beschrieben, beim Menschen gar nicht vorkommt, sondern nur bei Ratten. Die den Menschen befallende Spezies wurde daher von P. carinii in P. jiroveci umbenannt (nach dem tschechischen Parasitologen Otto Jirovec). Bei der Pneumonie wurde dementsprechend das „carinii“ gestrichen, dafür blieb die Abkürzung PCP (Stringer 2002).

An einer PCP erkranken heutzutage vor allem Patienten, die nichts von ihrer HIV-Infektion wissen (oder wissen wollen). Kaum einer ist antiretroviral behandelt. Unter 760 Fällen solcher „Late-Presenter“, bei denen in Europa in den Jahren 1997-2004 HIV und AIDS-Diagnose gleichzeitig gestellt wurden, war die PCP mit 35 % die bei weitem häufigste OI (Mussini 2008).

Die PCP ist eine sehr gefährliche Erkrankung, die in die Hände eines HIV-Spezialisten gehört. Sie erfordert nicht selten eine maschinelle Beatmung und besitzt auch heute noch eine Letalität von etwa 10 % (Morris 2008, Walzer 2008). Ältere Patienten haben ein erhöhtes Mortalitätsrisiko, ebenso Patienten mit schlechter BGA und niedrigem Hämoglobin (Walzer 2008, Miller 2010). Die früher häufigen Rezidive sind heute dank ART und Prophylaxe selten geworden. Durch Narbenbildung kann eine Neigung zu rezidivierenden Pneumothoraces zurückbleiben. Selten kann eine PCP auch im Rahmen eines Immunrekonstitutionssyndroms auftreten (siehe unten). Extrapulmonale Pneumocystis-Infektionen kommen sehr selten vor. Sie betreffen am ehesten die Leber, können jedoch überall lokalisiert sein (Niere, Abdomen, Milz, Meningen, Knochen, Mittelohr, Schilddrüse). Auch disseminierte Fälle sind möglich, sie werden jedoch meist erst post mortem diagnostiziert.

Klinik

Die klassische Symptomen-Trias der PCP besteht aus trockenem Reizhusten, subfebrilen Temperaturen und einer langsam progredienten Belastungsdyspnoe (Patienten gezielt fragen! Atemfrequenz?). Ein subakuter Verlauf ist typisch. Oft ist so schon die Abgrenzung bakterieller Pneumonien (produktiver Husten und eher keine Luftnot, akut hohes Fieber und Schmerzen!) möglich. Oft besteht ein Mundsoor. Ein Gewichtsverlust von mehreren Kilogramm in den Wochen zuvor ist ebenfalls häufig. Bei insuffizienten Prophylaxen (selten) kann die Symptomatik noch subtiler sein. Oft vergehen Wochen, manchmal sogar Monate, bis die Diagnose einer PCP gestellt wird. Wichtig ist, dass die Dekompensation – wie bei allen interstitiellen Pneumonien – meist rascher als erwartet eintritt. Nicht selten wird der Patient nach wochenlanger, hausärztlicher Antibiotikatherapie (auch Breitbandantibiotika helfen nicht!) abrupt beatmungspflichtig. Ein Patient mit deutlicher Belastungsdyspnoe oder Ruhedyspnoe gehört sofort ins Krankenhaus.

Diagnostik

Beim klinischen Verdacht sollten nach der körperlichen Untersuchung (Atemfrequenz? Unauffällige Auskultation? Mundsoor?) unverzüglich ein Röntgen-Thorax sowie, wenn möglich, ein HR-CT der Lunge veranlasst werden. Im Röntgenbild findet sich oft ein relativ charakteristisches Bild mit schmetterlingsförmiger (sich beidseits von hilär ausbreitend), interstitieller Zeichnungsvermehrung. In den Frühstadien sind Mittel- und Unterfelder betont. Die unscharfen, diffusen Veränderungen sind im HR-CT besser zu sehen als im Röntgen-Thorax. Mit den CT lassen sich zudem andere pulmonale Infektionen relativ sicher abgrenzen (Hidalgo 2003).

Doch auch wenn im CT nichts Pathologisches zu sehen ist (Erfahrung des Radiologen?), ist ein rascher Therapiebeginn auch ohne sichere Diagnose gerechtfertigt – vor allem bei der klassischen Symptom-Trias, niedrigen CD4-Zellen und fehlender Prophylaxe. Fast immer besteht schon früh eine respiratorische Partialinsuffizienz, die durch eine BGA objektiviert werden sollte. Die LDH ist oft erhöht und eignet sich bedingt als Verlaufsparameter. Eine hohe LDH ist ein ungünstiges Zeichen und reflektiert, wenn auch unscharf, die Schwere der PCP. Das CRP bleibt dagegen meist normal, sofern nicht begleitende Infektionen bestehen.

Sputumproben als Nachweis (Review: Cruciani 2002) helfen meist nicht weiter, so dass fast immer eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) erforderlich ist. Für eine zügige BAL spricht auch, dass man so Koinfektionen (CMV, Pneumokokken) rechtzeitig diagnostiziert. Zu beachten ist, dass sich eine respiratorische Insuffizienz durch die BAL verschlechtern kann. Die Erreger werden heute meist mit Immunfloureszenz-Tests nachgewiesen. Möglicherweise werden diese Tests bald von der sehr sensitiven PCR abgelöst, die allerdings derzeit noch nicht Routine ist (Fillaux 2008). Meist bleiben Pneumocysten noch Tage nach Therapiebeginn nachweisbar, weshalb mit der Therapie nicht auf die BAL gewartet werden sollte. Es empfiehlt sich, Material nur an erfahrene Labors zu schicken und diesen den Verdacht explizit mitzuteilen, weil Pneumocysten leicht übersehen werden.

Ein neuer Ansatz ist die Messung von S-Adenosylmethionin im Blut, einem Stoff, den Pneumocysten zwar brauchen, aber nicht selbst herstellen können. S-Adenosylmethionin-Spiegel sind bei PCP erniedrigt, der Test scheint in der Lage zu sein, PCP-Patienten zuverlässig zu identifizieren (Skelly 2008). Ob er sich als Routinediagnostik durchsetzen wird, ist allerdings noch nicht abzusehen. Dies gilt auch für andere Serummarker wie Beta-D-Glucan oder Antikörper-Tests (Desmnet 2009, Watanabe 2009, Djawe 2010, Gingo 2011).

Therapie

Allgemeines

Bei klinischem Verdacht sollte die PCP-Therapie sofort begonnen werden. Bei leichter PCP (BGA: PO2 > 70-80 mm Hg) kann ein ambulant behandelt werden, in sehr leichten Fällen auch mit oraler Medikation. In Zusammenarbeit mit einem kompetenten HIV-Pflegedienst ist dies oft möglich. Wenn eine solche Überwachung nicht möglich ist, bei respiratorischer Verschlechterung und bei jeder PCP mit Ruhedyspnoe ist jedoch eine sofortige stationäre Einweisung ratsam. Falls eine Beatmung erforderlich wird, haben die Patienten auch heute noch eine schlechte Prognose (Crothers 2005, Walzer 2008). Möglicherweise sind nichtinvasive Techniken (CPAP), wenn früh eingesetzt, günstiger. Insbesondere Pneumothoraces können so verhindert werden (Confalonieri 2002).

Während bei ART-naiven Patienten bislang meist mit der ART gewartet wurde, bis die PCP auskuriert war, zeigte unlängst eine randomisierte Studie Vorteile eines zügigen Beginns (Zolopa 2009, siehe oben). Auch eine retrospektive Studie zeigte ein verbessertes Überleben bei Patienten, die noch während der Hospitalisierung mit ART begonnen hatten (Morris 2003). Mögliche kumulative Toxizitäten und Allergien, die zum Absetzen sowohl der PCP-Therapie als auch der ART führen können (Watson 2002), können heute meist vermieden werden.

Medikamente

Die PCP-Akuttherapie sollte 21 Tage dauern. Mittel der Wahl ist Cotrimoxazol. Die Dosierung von 3 x 3 Tabletten zu 960 mg ist nur bei leichten Fällen sinnvoll. Gastrointestinal werden diese hohen oralen Dosen allerdings oft nur schlecht vertragen. Zu niedrigeren Dosen gibt es ermutigende Fallberichte, allerdings keine kontrollierten Studien (Thomas 2009). In allen schweren Fällen sollte stationär und intravenös therapiert werden. Wegen einer möglichen Verschlechterung, die wahrscheinlich durch das schaumige Zerplatzen der Pneumocysten in den Alveolen entsteht, sollte zeitgleich mit der PCP-Therapie immer adjuvant 1 mg/KG Prednison (täglich, verteilt auf 1-2 Gaben) über 5-10 Tage zusätzlich gegeben werden. Keine Angst vor Steroiden, vor allem bei schlechter BGA! Bei schwerer PCP halbiert sich dadurch das Mortalitätsrisiko, zudem werden deutlich weniger Patienten beatmungspflichtig (Briel 2006). Eine klinische Verschlechterung während der ersten Therapie-Woche ist trotzdem nicht ungewöhnlich. Die Initialtherapie sollte frühestens nach einer Woche und erst nach Ausschluss von Koinfektionen mit zum Beispiel CMV überdacht werden.

Unter den hohen Cotrimoxazol-Dosen werden mindestens dreimal wöchentlich Blutbild, Elektrolyte, Nierenwerte und Transaminasen kontrolliert. Wesentliches Problem neben der Myelotoxizität sowie Leber- und Nierenproblemen ist vor allem ein meist in der zweiten Therapiewoche auftretendes Arzneimittelexanthem, das oft von Drug-Fever begleitet wird. Die Häufigkeit liegt bei bis zu 30 % (Fisk 2009) – Patienten täglich auf Hautveränderungen untersuchen! Man kann bei einem solchen Exanthem versuchen, einen oder zwei Tage zu pausieren, um dann unter Antihistaminika und Steroiden mit der halben Dosis weiterzumachen. Andernfalls muss Cotrimoxazol beendet und durch die Alternativtherapien ersetzt werden.

Alle Alternativen zum Cotrimoxazol sind weniger wirksam. Bei Unverträglichkeit oder bekannter Sulfonamid-Allergie wird als zweite Wahl Pentamidin intravenös empfohlen, das zunächst während der ersten Tage in einer Art Induktionstherapie (200-300 mg in 500 ml 5 % Glukose oder 0.9 % NaCl), ab Tag 6 dann in der halben Dosis gegeben wird. Diese Therapie ist sehr toxisch, weshalb wir sie seit Jahren nicht mehr benutzt haben. Schwere Entgleisungen der Elektrolyte und des Blutzuckers (sowohl Hyper- als auch Hypoglykämien) sind möglich, ebenso Pankreatitis, Herzrhythmusstörungen sowie Nierenversagen. Anfänglich sollten Blutzucker, Elektrolyte und Nierenwerte täglich kontrolliert werden.

In sehr leichten Fällen einer PCP kann eine rein inhalative Therapie mit täglichen Inhalationen von Pentamidin (täglich 300-600 mg über drei Wochen) versucht werden (Arasteh 1990, Montogomery 1995). Allerdings sind die Erfahrungen nicht immer positiv (Conte 1990, Soo 1990), und die US-Guidelines raten von der inhalativen Akuttherapie sogar ab (Benson 2004). Statt Pentamidin ist auch eine Therapie mit Atovaquon-Suspension (besser als die früher gebräuchlichen Tabletten) oder einer Kombination aus Clindamycin und Primaquin möglich. Daten gibt es allerdings nur für leichte bis mittelschwere PCP-Fälle (Hughes 1993, Dohn 1994, Toma 1998). Primaquin ist in Deutschland nicht mehr zugelassen, aber über internationale Apotheken erhältlich. Einer Metaanalyse zufolge hat Clindamycin plus Primaquin nach Versagen von Cotrimoxazol die besten Erfolgsaussichten (Benfield 2008). Es scheint dabei besser zu sein als Pentamidin (Helweg-Larsen 2009). Es besteht allerdings die Gefahr einer hämolytischen Anämie (G6PD-Mangel ausschliessen).

In den letzten Jahren haben wir alternative Substanzen nur noch in Ausnahmefällen benutzt. Wir sind stattdessen dazu übergegangen, wenn irgend und solange wie möglich mit hochdosiertem Cotrimoxazol zu behandeln (Motto: jeder Tag Cotrimoxazol ist ein guter Tag!). Zehn Tage Initialtherapie schafft man bei fast allen Patienten, und den meisten geht es dann schon deutlich besser. Wenn dann zwischen dem 10. und 14. Tag ein Exanthem oder Toxizität ein Absetzen von Cotrimoxazol erzwingen, wird die dritte und letzte Woche der Akuttherapie mit täglichen Pentamidin-Inhalationen bestritten. Eine Studie zu dieser Strategie ist allerdings bislang nicht veröffentlicht worden.

Prophylaxe

Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl (oder < 14 % der Gesamtlymphozytenzahl) sind gefährdet und brauchen eine Prophylaxe, im Idealfall Cotrimoxazol. Die tägliche Gabe ist möglicherweise etwas wirksamer als die dreimal wöchentliche (El Sadr 1999). Ein Einschleichen über 14 Tage soll Allergien verhindern, ist allerdings umständlich (Para 2000). Bei moderater Allergie auf Cotrimoxazol ist eine Desensibilisierung möglich (Leoung 2001), und sollte durchaus versucht werden. Zwar sind Dapson und Pentamidin-Inhalation fast gleich effektiv (Bozzette 1995, Bucher 1997), doch verhindert eine Cotrimoxazol-Prophylaxe besser bakterielle Infektionen wie Enteritiden und Pneumonien (DiRienzo 2002). Wichtiger noch: Cotrimoxazol schützt auch sicher vor einer Toxoplasmose. Mit der Cotrimoxazol-Suspension für Kinder kann zur Desensibilisierung innerhalb von sechs Tagen langsam von 12.5, 25, 37.5, 50 und 75 auf 100 % der Dosis der 480 mg Tablette gesteigert werden. In einer Studie an fast 200 Patienten kam es so zu keiner schweren Allergie, wohl aber zu einer Reduktion von Fieber und Kopfschmerzen. Rund drei Viertel aller Patienten können sich so an Cotrimoxazol wieder „gewöhnen“. Es sollte jedoch acht Wochen bis zur Reexposition gewartet werden (Leoung 2001).

Monatliche Pentamidin-Inhalationen sind eine gut verträgliche Alternative. Gelegentlich besteht Husten, selten kann ein Asthma-Anfall, sehr selten ein Pneumothorax entstehen. Inhaliert werden sollte mit einem geeigneten Inhalationssystem (z. B. Respirgard II®, kein Pariboy®!) und nach Gabe eines die Bronchien erweiternden ß-Sympathomimetikums (Berotec Spray®). Die früher übliche Loading-Dosis (3 x 300 mg in den ersten 5 Tagen) wird heute nicht mehr überall angewendet. Bei Patienten mit Lungenerkrankungen sind Inhalationen wahrscheinlich weniger wirksam.

Alle weiteren Optionen sind problematisch. Dapson wird gastrointestinal eher schlecht vertragen, ist relativ myelotoxisch und führt überdies häufig zu LDH-Erhöhungen. Die LDH, ein wichtiger diagnostischer Parameter, ist dann nicht verwertbar (Ioannidis 1996). Atovaquon war in zwei Multicenterstudien ähnlich effektiv wie Cotrimoxazol, Dapson und Pentamidin (El-Sadr 1998, Chan 1999) und gilt seither als gute Alternative. Der Saft ist besser verträglich als die Tabletten (Rosenberg 2001). Wesentlicher Nachteil ist der hohe Preis (rund 1.000 Euro/Monat).

PCP-Prophylaxen können unter ART meist abgesetzt werden. Aktuell wird eine Immunrekonstitution von mindestens 200 CD4-Zellen/µl über wenigstens drei Monate empfohlen (Schneider 1999, Weverling 1999, Lopez 2001). Nur vereinzelt wurden PCP-Fälle nach Absetzen bei mehr als 200 CD4-Zellen/μl beschrieben (Degen 2002, Mussini 2003). Wenn die Viruslast gut supprimiert ist, sind 200 CD4-Zellen/µl wahrscheinlich gar nicht nötig. In einer Analyse von 12 Kohorten (> 100.000 Patientenjahre) war das PCP-Risiko bei 100-200 CD4-Zellen/μl und supprimierter Viruslast sehr niedrig (COHERE 2010), so dass diese Patienten ihre Prophylaxe wohl auch absetzen können. Kontrollierte Studien gibt es freilich nicht.

Durch das Absetzen werden nicht nur Nebenwirkungen und Kosten reduziert, sondern auch Resistenzen verhindert: So steigt der Anteil Cotrimoxazol-resistenter Bakterien unter HIV-Patienten stetig (Martin 1999).

Therapie/Prophylaxe der PCP
(soweit nicht anders angegeben, Tagesdosierungen)

Akuttherapie Dauer: Immer mindestens drei Wochen
Schwere bis mittelschwere PCP Cotrimoxazol Cotrim-ratiopharm® 3 x 5-6 Amp. à 480 mg plusDecortin H® 2 – 2 – 0 Tbl. à 20 mg   (5-10 Tage, Dosierung 1 mg/KG)
Leichte PCP Cotrimoxazol Cotrim forte®3 x 3 Tbl. à 960 mg
Alternativen Pentamidin Pentacarinat®200-300 mg i.v. 5 Tage (4 mg/kg), dann halbe DosisIn sehr leichten Fällen: tägliche Inhalation mit 300 mg
Atovaquon Wellvone®-Suspension 2 x 5-10 ml             (2 x 750 – 1500 mg)
Clindamycin + Primaquin Sobelin® 3-4 x 1 Amp. à 600 mg i.v. plus Primaquin 1 Tbl à 30 mg
Prophylaxe Ab < 200 CD4-Zellen/µl, nach PCP-Episode
Mittel der Wahl Cotrimoxazol Cotrim®1 x 1 Tbl. à 480 mg oder         Cotrim forte® 3 x 1 Tbl. à 960 mg/Wo
Alternativen Pentamidin Pentacarinat®-Inhalation 300 mg                1-2 x / Monat
Dapson Dapson-Fatol® 1 x 2 Tbl. à 50 mg
Dapson + Pyrimethamin Dapson-Fatol® 1 x 1 Tbl. à 50 mg plus Daraprim® 1 x 2 Tbl. à 25 mg/Wo plus Leucovorin® 1 x 2 Tbl. à 15 mg/Wo
Atovaquon Wellvone®-Suspension 2 x 5 ml (2 x 750 mg)

Resistenzproblematik, aktuelle Kontroversen

Auch an Pneumocysten ist der weltweite Cotrimoxazol-Einsatz nicht spurlos vorübergegangen. Waren Resistenzanalysen lange dadurch erschwert, dass sich dieser Keim auch fast 100 Jahre nach seiner Entdeckung noch immer nicht ohne weiteres anzüchten lässt, so ist es heute möglich, den Genomabschnitt der Dihydropterat-Synthetase (DHPS) zu sequenzieren. Die DHPS ist ein wichtiges Enzym im Folsäure-Metabolismus vieler Erreger und Angriffspunkt für Sulfonamide wie SMX oder Dapson. 1997 wurden erstmals Mutationen im DHPS-Gen bei Pneumocysten entdeckt. Eine größere Untersuchung fand in 43 % DHPS-Mutationen, dagegen in der Genregion der Dihydrofolatreduktase (DHFR), dem Angriffspunkt für Trimethoprim, keine einzige Mutation. Dieser mangelnde Selektionsdruck wurde zunächst als Indiz gewertet, dass Trimethoprim gegen Pneumocysten gar nicht effektiv ist (Ma 1999); inzwischen wurden allerdings auch DHFR-Mutationen nachgewiesen (Nahimana 2004). Insgesamt hat die Häufigkeit von Sulfa-Resistenzen zugenommen, und sie korrelieren signifikant mit der Dauer der vorangegangenen Prophylaxe und ihrem Versagen (Helweg-Larsen 1999). Ob DHPS-Mutationen auch einen negativen Effekt auf die PCP-Therapie haben, ist allerdings bis heute unklar (aktueller Review: Matos 2010).

Die Sequenzierung des Genoms förderte noch andere, möglicherweise relevante Erkenntnisse zutage: So spricht vieles dafür, dass bei der PCP, anders als früher vermutet, eine Neuinfektion wahrscheinlicher ist als die Reaktivierung (Wakefield 2003). Als Reservoire kommen asymptomatische HIV-Patienten in Frage, bei denen häufig Pneumocysten nachgewiesen werden (Wakefield 2003), aber auch HIV-negative Patienten unter Steroiden (Maskell 2003) und manifest an einer PCP Erkrankte. Es gibt inzwischen Berichte nosokomialer Infektionen mit Pneumocysten (Schmoldt 2008). Von anderen Autoren wird die Transmission von Patient zu Patient jedoch bezweifelt (Wohl 2002), und bis heute wird die Isolierung von PCP-Patienten nicht allgemein empfohlen (Thomas 2004).

Pneumocysten verursachen nicht immer manifeste Pneumonien: bei vielen immungesunden Patienten liegt lediglich eine Kolonisation vor (Ponce 2010, Vargas 2010), der mittlerweile auch eine Rolle bei chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen zugeschrieben wird (Morris 2008).

Literatur

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Benfield T, Atzori C, Miller RF, Helweg-Larsen J. Second-Line Salvage Treatment of AIDS-Associated Pneumocystis jirovecii Pneumonia: A Case Series and Systematic Review. J AIDS 2008.

Benson CA, Kaplan JE, Masur H, et al. Treating opportunistic infections among HIV-exposed and infected children: recommendations from CDC, the NIH, and the IDSA. MMWR Recomm Rep 2004, 53(RR-15):1-112.

Bozzette SA, Finkelstein DM, Spector SA, et al. A randomized trial of three antipneumocystis agents in patients with advanced HIV. N Engl J Med 1995, 332:693-9.

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Bucher HC, Griffith L, Guyatt GH, Opravil M. Meta-analysis of prophylactic treatments against Pneumocystis carinii pneumonia and toxoplasma encephalitis in HIV-infected patients. J AIDS Hum Retrovirol 1997, 15:104-14.

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COHERE. Is it safe to discontinue primary Pneumocystis jiroveci pneumonia prophylaxis in patients with virologically suppressed HIV infection and a CD4 cell count <200 cells/microL? Clin Infect Dis 2010, 51:611-9.

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Filed under 11. Opportunistische Infektionen (OI), Pneumocystis-Pneumonie (PCP), Teil 3 AIDS

Zerebrale Toxoplasmose

– Christian Hoffmann –

Wenngleich die Inzidenz im Vergleich zu den 90er Jahren auf weniger als ein Viertel gefallen ist (Abgrall 2001), bleibt die zerebrale Toxoplasmose auch heute noch die wichtigste neurologische OI bei HIV-Patienten. Sie ist fast immer eine Reaktivierung einer latenten Infektion mit Toxoplasma gondii, einem intrazellulären Parasiten, der Vögel, Säugetiere und den Menschen befällt. Weltweit variieren die Prävalenzen erheblich (Porter 1992). Während sie in den USA eher niedrig sind, bestehen in Regionen Mitteleuropas Durchseuchungsraten von bis zu 90 %. Toxoplasmen haben eine Affinität zum ZNS. Extrazerebrale Manifestationen (Herz, Muskulatur, Leber, Darm, Lunge) sind dagegen selten und werden oft erst autoptisch nachgewiesen.

Die zerebrale Toxoplasmose ist potentiell lebensbedrohlich, und die Therapie ist kompliziert. Neurologische Residualsyndrome mit Behinderungen (Hemiparesen!) oder Krampfneigung können zurückbleiben. In einer eigenen Kohorte war dies bei 37 % der Fall (Hoffmann 2007). Zu beachten ist außerdem, dass Rezidive wegen der intrazerebralen Persistenz auch noch nach langer Zeit vorkommen können.

Die Patienten, die heute erkranken, sind andere als früher. Oft ist die HIV-Infektion bei Diagnose nicht bekannt, oder eine regelmäßige Betreuung fand nicht statt. In einer eigenen Analyse von 140 Fällen zwischen 1990 und 2004 hatten im Zeitraum 1990-1996 noch 62 % der Patienten vorher bereits andere AIDS-Erkrankungen erlitten, 1997-2004 waren es nur noch 26 %. Der Anteil der Patienten mit gleichzeitiger Diagnose HIV und Toxoplasmose stieg von 20 auf 49 %. Mit ART hat sich die Prognose deutlich verbessert. Betrug die 5-Jahres-Überlebensrate in den Jahren 1990-1993 noch 7 % bzw. 29 % zwischen 1994 und 1996, ist sie seit 1997 auf 78 % gestiegen (Hoffmann 2007). Gerade in den letzten Jahren ist jedoch keine weitere Verbesserung der Prognose zu beobachten – die Toxoplasmose bleibt gefährlich, insbesondere in den ersten Monaten.

Klinik

Die Klinik richtet sich nach der Lokalisation der Herde und beginnt meist akut. Innerhalb weniger Tage können sich fokale neurologische Defizite wie Paresen, Sprachprobleme oder Sensibilitätsstörungen entwickeln (Porter 1992). Auch ein fieberhaftes Psychosyndrom mit Verwirrtheit als erstes Zeichen ist häufig. Nicht selten ist ein epileptischer Krampfanfall ohne Begleitsymptome die Erstmanifestation. Kopfschmerzen und gleichzeitig Fieber oder subfebrile Temperaturen sind verdächtig, untypisch dagegen sind meningitische Zeichen. Atypische Manifestationen im Rahmen eines IRIS sind beschrieben, aber im Vergleich zur PML eher selten (Ghosn 2003).

Eine relativ seltene, aber wichtige Manifestation ist die Toxoplasma-Chorioretinitis. Sie verursacht Visusstörungen, ist eine wichtige Differentialdiagnose zur CMV-Retinitis und kommt auch isoliert vor (Rodgers 1996). Die Toxoplasma-Chorioretinitis sollte genauso behandelt werden wie die zerebrale Toxoplasmose.

Diagnostik

Oberhalb von 100 CD4-Zellen/µl ist eine zerebrale Toxoplasmose selten, über 200 CD4-Zellen/µl eine Rarität (Bossi 1998). Unter 100 CD4-Zellen/µl ist dagegen immer mit ihr zu rechnen. Bei jedem fokalen neurologischen Defizit, aber auch bei zerebralen Krampfanfällen eines deutlich immungeschwächten Patienten sollte sofort ein CCT oder ein MRT des Kopfes veranlasst werden. Das MRT ist besser und macht fast immer mehr Herde sichtbar als das CCT. Zu je einem Drittel finden sich entweder solitäre, mehrere (2-5) oder zahlreiche Herde. In etwa neun von zehn Fällen besteht ein ringförmiges Kontrastmittel-Enhancement um die Herde, oft auch ein begleitendes Ödem. Gelegentlich kann es zu Einblutungen kommen.

Bei allen radiologischen Herdbefunden gilt die Regel, dass die wahrscheinlichste Diagnose eine zerebrale Toxoplasmose ist. Und: vor allen Differentialdiagnosen kommt immer noch eine „untypische“ zerebrale Toxoplasmose. Je mehr Herde, desto wahrscheinlicher wird die Toxoplasmose. Allerdings ist die radiologische Abgrenzung von einem bakteriellen Abszess oder einem zerebralen Lymphom nicht immer einfach. Seltene Differentialdiagnosen sind PML, Infarkte, Tuberkulome und Kryptokokkome. Auch „HIV-unabhängige“ Erkrankungen wie Hirn-Tumore oder Gefäßerkrankungen kommen in Frage.

Eine Hirnbiopsie ist nicht obligat. Vorher ist bei Verdacht auf Toxoplasmose ein probatorischer Therapieversuch gerechtfertigt. Ein Ansprechen sichert dann die Diagnose. Wenn sich die Patienten klinisch nicht innerhalb von einer Woche bessern oder sich sogar verschlechtern, ist die stereotaktische Hirnbiopsie allerdings nicht zu vermeiden. Sie sollte in diesen Fällen nicht aufgeschoben werden.

Im Liquor, der bei eindeutigen radiologischen Befunden (mehrere Herde mit Kontrastmittel-Enhancement) ebenfalls nicht zwingend untersucht werden muss, findet sich meist eine mäßige Pleozytose und ein leicht erhöhtes Gesamt-Eiweiss. Mit der Toxoplasma-PCR aus dem Liquor haben wir eher schlechte Erfahrungen gemacht. Ein negativer Befund (häufig!) schließt die Toxoplasmose keinesfalls aus.

Von jedem Patienten sollte eine aktuelle Serologie vorliegen. Da bis zu 97 % der Patienten mit zerebraler Toxoplasmose IgG-Antikörper haben, macht ein negativer Befund, der bei Zweifeln in einem anderen Labor wiederholt werden sollte, die Toxoplasmose unwahrscheinlich. Ob die IgG-Titerhöhe eine diagnostische Hilfe ist (Derouin 1996), ist nicht validiert. Das IgM ist selten positiv, hilft also meist auch nicht weiter, ebenso wenig wie die PCR im Blut (Review: Bretagne 2003).

Therapie

Die Therapie der zerebralen Toxoplasmose ist nicht einfach. Die gängigen Kombinationen wirken in der Regel zwar recht gut (Resistenzen sind bislang nicht überzeugend beschrieben), müssen jedoch bei etwa der Hälfte der Patienten wegen Nebenwirkungen – vor allem Allergien – umgestellt werden. In Kombination mit Pyrimethamin sind Sulfadiazin und Clindamycin wohl gleichwertig (Dannemann 1992). Eine große europäische Studie ergab allerdings einen nicht-signifikanten Trend zugunsten von Sulfadiazin (Katlama 1996). Auch Cotrimoxazol kommt in Frage. Es gibt gegenwärtig keinen Hinweis für die Überlegenheit eines bestimmten Regimes (Dedicoat 2006).

Wir empfehlen einen oralen Therapie-Versuch mit Sulfadiazin und Pyrimethamin. Argumente für Clindamycin (statt Sulfadiazin) sind Sulfonamidallergie und schwerkranke Patienten, bei denen die Pilleneinnahme unsicher ist. Wegen der hohen Allergierate bei Sulfadiazin gibt es Behandler, die die Substanz ganz ablehnen. Wir teilen diese Auffassung nicht, schließlich ist Clindamycin ebenfalls allergen und auch sonst nicht ohne Probleme (pseudomembranöse Kolitis).

Für Pyrimethamin wird seit der ersten Studie (Leport 1988) während der ersten Tage eine so genannte „loading dose“ propagiert. Ob sie notwendig ist, ist nicht bewiesen. Auch die verwendeten Dosen sind unterschiedlich: In den USA werden am ersten Tag 200 mg empfohlen (gefolgt von 50-75 mg je nach Körpergewicht), hierzulande werden oft 100 mg über drei Tage gegeben, gefolgt von 50 mg. Zu beachten ist, dass Pyrimethamin im Gegensatz zu Clindamycin auch bei intakter Bluthirnschranke wirkt, also unter Umständen die einzige wirksame Substanz ist. Wegen der Myelotoxizität von Pyrimethamin, das die Umwandlung von Folsäure zu Folinsäure hemmt, sollte von Anfang an mit Folinsäure (leider teuer) substituiert werden. Folsäure (billig) selbst bringt nichts, da es in Gegenwart von Pyrimethamin nicht umgewandelt werden kann (Luft 2000).

Gute Erfahrungen werden auch von Cotrimoxazol intravenös berichtet, das wie bei der PCP dosiert wird (Canessa 1992, Béraud 2009). In zwei randomisierten Studien bei Patienten mit okulärer bzw. zerebraler Toxoplasmose war Cotrimoxazol jedenfalls genauso wirksam wie Sulfadiazin/Pyrimethamin (Torre 1998, Soheilian 2005).

Bestehen Allergien oder Unverträglichkeiten sowohl gegen Sulfonamide als auch gegen Clindamycin, ist die Kombination aus Atovaquon plus Pyrimethamin eine Alternative (Chirgwin 2002). Dies gilt auch für Azithromycin plus Pyrimethamin (Bosch-Driessen 2002), allerdings ist die Datenlage dazu vage.

Die Akuttherapie dauert vier bis (besser) sechs Wochen, bei den Alternativ-Therapien eventuell noch länger. Der Erfolg kann in den ersten 14 Tagen klinisch beurteilt werden. Oft ist innerhalb weniger Tage eine Besserung zu beobachten. Ein Patient, der sich klinisch nach zwei Wochen adäquater Therapie (hat er seine Pillen genommen?) nicht wenigstens ein bißchen verbessert oder sogar verschlechtert hat, hat wahrscheinlich keine Toxoplasmose. Hier muss die Diagnostik reevaluiert und rasch eine Hirnbiopsie organisiert werden. Eine Umstellung der Toxoplasmose-Therapie macht in diesen Fällen wenig Sinn und kostet nur Zeit.

Mit der ART sollte rasch begonnen werden. Allergene Substanzen (Abacavir ohne HLA-Typisierung, NNRTIs, Fosamprenavir, Darunavir) sollten vermieden werden.

Ein Kontroll-MRT ist bei stabilen Patienten frühestens nach zwei Wochen sinnvoll. Deutliche Rückbildungen sind oft erst nach vier Wochen erkennbar. Bei erhöhtem Hirndruck oder ausgeprägten Ödemen werden Steroide eingesetzt (3-4 x 8 mg Fortecortin). Die Steroid-Gabe sollte zeitlich begrenzt sein (Cave Aspergillosen!). Bei allen Therapie-Kombinationen ist anfänglich mindestens drei Mal pro Woche die Kontrolle von Blutbild, Glukose, Transaminasen und Nierenparametern erforderlich. Die dosisreduzierte Erhaltungstherapie sollte erst begonnen werden, wenn sich die Läsionen um mindestens 75 % zurückgebildet haben.

Prophylaxe

Expositionsprophylaxe: IgG-negative Patienten können sich vor einer Erstinfektion schützen – sie sollten auf den Genuss rohen oder nur kurz gebratenen Fleisches (Lamm, Rind, Schwein, Wild) verzichten. Entgegen weitläufiger Meinung ist dagegen nicht bewiesen, dass man sich schon durch den bloßen Kontakt mit Katzen, dem Endwirt von Toxoplasma gondii, anstecken können. Die einzige Studie, die dies ernsthaft prüfte, konnte eine Gefährdung durch Katzen nicht belegen (Wallace 1993). Dennoch sollte auf Hygiene geachtet werden (Handschuhe im Katzenklo!).

Primärprophylaxe: Alle IgG-positiven Patienten mit weniger als 100 CD4-Zellen/µl benötigen eine Primär-Prophylaxe. Mittel der Wahl ist Cotrimoxazol. Bei einer Allergie ist eine Desensibilisierung zu erwägen (siehe PCP). Alternativen sind Dapson plus Pyrimethamin oder Dapson hoch dosiert (mindestens 200 mg/Woche), sie sind vergleichbar effektiv, führen aber häufiger zu einem Abbruch. Primärprophylaxen können wieder abgesetzt werden, wenn die CD4-Zellen unter ART mindestens drei Monate über 200/µl liegen.

Therapie/Prophylaxe der zerebralen Toxoplasmose
(soweit nicht anderes angegeben, Tagesdosierungen)
Akuttherapie Dauer: Immer mindestens vier Wochen
Therapie der Wahl Sulfadiazin +

PyrimethaminSulfadiazin-Heyl® 4 x 2-3 Tbl. à 500 mg plus

Daraprim® 2 x 2 Tbl. à 25 mg (für 3 Tage, dann Dosis halbieren) plus Leucovorin®        3 x 1 Tbl. à 15 mg/WoTherapie der WahlClindamycin +

PyrimethaminClinda-saar® 4 x 1 Amp. à 600 mg i.v. oder  4 x 1 Tbl. à 600 mg plus

Daraprim® 2 x 2 Tbl. à 25 mg (für 3 Tage, dann Dosis halbieren) plus Leucovorin®        3 x 1 Tbl. à 15 mg/WoAlternativeAtovaquon +

PyrimethaminWellvone®-Suspension 2 x 10 ml (2 x 1500 mg) plus

Daraprim®2 x 2 Tbl. à 25 mg (für 3 Tage, dann Dosis halbieren) plus Leucovorin®        3 x 1 Tbl. à 15 mg/WoErhaltungstherapie Wie AkuttherapieWie Akuttherapie, aber halbe Dosierungen

Absetzen ab > 200 CD4-Zellen/µl > 6 Monate (wenn MRT o.B. bzw. kein KM-Enhancement)evtl. möglichCotrimoxazolCotrim forte® 1 x 1 Tbl. à 960 mgPrimär-Prophylaxe StandardCotrimoxazolCotrim® 1 x 1 Tbl. à 480 mgAlternativeDapsonDapson-Fatol® 1 x 2 Tbl. à 50 mgAlternativeDapson + PyrimethaminDapson-Fatol®1 x 1 Tbl. à 50 mg plus Daraprim®1 x 2 Tbl. à 25 mg/Wo plus Leucovorin®1 x 2 Tbl. à 15 mg/Wo

Sekundärprophylaxe: Ohne Immunrekonstitution ist eine lebenslange Erhaltungstherapie erforderlich, da andernfalls fast immer ein Rezidiv auftritt. Sie besteht meist aus den halbierten Dosen der Akuttherapie (Podzamczer 2000). Allerdings ist Clindamycin, das die intakte Bluthirnschranke nicht passiert, vermutlich weniger geeignet (Luft 2000). Auch Cotrim­oxazol scheint als Sekundärprophylaxe nicht so effektiv zu sein, ist aber wegen der Einfachheit zu erwägen. Es sollten auf jeden Fall höhere Dosen als bei der PCP verwendet werden (Ribera 1999, Duval 2004). Sekundärprophylaxen können bei ausreichender Immunrekonstitution (mindestens drei Monate mehr als 200 CD4-Zellen/µl) abgesetzt werden (Benson 2004, Miro 2006).  Allerdings sollte ein aktuelles MRT vorliegen. Bei Enhancement können die Herde auch nach Jahren noch aktiv sein – es besteht die Gefahr eines Rezidivs. Wir haben ein Rezidiv noch nach fünf Jahren gesehen, und zwar trotz CD4-Zellen um 200/µl.

Dieser Fall und andere (Stout 2002, Ghosn 2003) zeigen, dass die CD4-Zellzahlen unter ART nicht immer die Qualität der Toxoplasma-spezifischen Immunantwort reflektieren. Diese bleibt bei etwa 10-30 % schlecht – trotz steigender CD4-Zellen (Fournier 2001, Miro 2003, Furco 2008). Solche qualitative Tests sind allerdings bislang nicht validiert. Eine therapeutische Konsequenz haben sie daher noch nicht.

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Filed under 11. Opportunistische Infektionen (OI)

CMV-Retinitis

– Christian Hoffmann –

Infektionen mit Zytomegalie-Viren (CMV) sind weit verbreitet. In Deutschland liegen die Durchseuchungsraten um 50-70 %, bei homosexuellen Männern sogar über 90 %. Bei deutlichem Immundefekt (unter 50 CD4-Zellen/µl) kann eine Reaktivierung der CMV-Infektion zu einer Entzündung der Netzhaut (Retinitis) führen. Die CMV-Retinitis war früher eine häufige AIDS-Erkrankung, an der bis zu 30 % der Patienten erblindeten. Sie tritt vor allem bei unbehandelten Patienten auf, die oftmals erst zu diesem Zeitpunkt als HIV-infiziert diagnostiziert werden (Jacobson 2000). Auch eine inflammatorische CMV-Retinitis mit schwerer Vitritis im Rahmen eines IRIS ist möglich (s. dort). Wenn die CMV-Retinitis nicht rechtzeitig diagnostiziert und behandelt wird, ist immer der Visus bedroht. Bei Visusstörungen liegen fast immer bereits Läsionen vor, die auch bei adäquater Therapie nicht mehr reversibel sind. Die CMV-Retinitis bleibt damit auch heute eine gefährliche Erkrankung, obgleich sich die Prognose durch ART deutlich verbessert hat (Goldberg 2003, Salzberger 2005, Thorne 2006).

Andere Manifestationen einer disseminierten CMV-Infektion sind eher selten (etwa 15 %). Sie können jedes Organ betreffen. Pneumonien, Ösophagulzera, Colitiden und Enzephalitiden sind am häufigsten, aber auch Sinusitiden kommen vor (Jutte 2000). Die Klinik richtet sich nach dem betroffenen Organ, die Diagnose ist nur histologisch zu stellen (Goodgame 1993). Mangels Studien werden meist systemische Therapien analog zur CMV-Retinitis gewählt (Whitley 1998).

Klinik

Jede perakut oder akut auftretende Visusstörung wie Verschwommensehen („Schneetreiben“), Schatten oder Flecken – vor allem unilateral – sollte Anlass sein, den Patienten unverzüglich zum Ophthalmologen zu schicken. Heute noch, nicht morgen! Die bereits symptomatische CMV-Retinitis ist ein Notfall – wo einmal ein schwarzer Fleck im Gesichtsfeld ist, bleibt ein schwarzer Fleck. Meist sind es Netzhautablösungen und Makulaödem, seltener kataraktartige Veränderungen, die die Visusstörungen verursachen (Thorne 2006). CMV-Therapien können meist nur das Fortschreiten stoppen und nichts mehr rückgängig machen. Schmerzen im Auge, Brennen, vermehrter Tränenfluss und konjunktivale Reizzustände sind nicht typisch. Viele Patienten leiden an systemischen Symptomen wie Fieber und Gewichtsverlust.

Diagnostik

Die Diagnose der Retinitis wird durch die Funduskopie gestellt. Entscheidend bei der Beurteilung der meist peripher gelegenen, weißlichen Exsudate ist die Erfahrung des Ophthalmologen. Fehldiagnosen, durch die kostbare Zeit (und Netzhaut) verschenkt wird, sind leider keine Ausnahme. Deshalb gilt, wenn sich der Ophthalmologe nicht festlegen mag: Zur Not mit oralem Valganciclovir anfangen und den Patienten in ein Zentrum mit mehr Erfahrung transportieren!

Bei CD4-Zellen unter 100/µl ist die Chorioretinitis durch Toxoplasma gondii die wichtigste Differentialdiagnose. Bei CD4-Zellen über 100/µl ist eine CMV-Retinitis fast ausgeschlossen und andere virale Infektionen (HSV, VZV) oder auch eine Neurolues wahrscheinlicher. Mitunter werden CMV-Läsionen mit Cotton-Wool-Herden verwechselt, die bei hoher HI-Viruslast nicht selten sind. Viele kleine Herde ohne Blutungen oder Exsudate sind fast immer Cotton-Wool-Herde und so gut wie nie eine CMV-Retinitis. Auch beidseitiger Befall ist eher die Ausnahme. Eine Vitritis abseits eines Immunrekonstitutionssyndroms ist ebenfalls selten.

CMV-Serologien (IgG fast immer positiv, IgM wechselnd) helfen diagnostisch nicht weiter. Eine CMV-PCR oder, wenn sie nicht vorhanden ist, die Bestimmung von pp65-Antigen im Blut, können dagegen wertvolle Hinweise geben: Eine CMV-Retinitis ist bei negativer PCR oder negativem pp65 unwahrscheinlich. Je höher die CMV-Virämie, desto höher ist das Risiko einer CMV-Erkrankung. Eine positive PCR erhöht das Mortalitätsrisiko 3-5-fach (Casado 1999, Nokta 2002) und ist mit einer ungünstigen Prognose assoziiert (Deayton 2004, Jabs 2005, Wohl 2005). Wie bei Toxoplasma gondii wird auch für CMV versucht, die antigenspezifische Immunantwort besser zu charakterisieren (Jacobsen 2004). Derartige Testverfahren sind derzeit jedoch noch nicht Routine.

Therapie

Jede CMV-Therapie sollte zügig begonnen und sehr engmaschig funduskopisch überwacht werden (am Anfang einmal pro Woche, eine Fotodokumentation ist sinnvoll). Am Anfang steht eine zwei- bis dreiwöchige intensive Induktionstherapie, in der Regel mit Valganciclovir (siehe unten), bis die Läsionen vernarbt sind. HIV-Kliniker und Augenarzt sollten während dieser Induktionstherapie mindestens einmal pro Woche Kontakt halten. Auf die Induktionstherapie folgt eine dosisreduzierte Erhaltungstherapie.

Alle Patienten sollten außerdem zügig, sofern noch nicht geschehen, mit ART beginnen. Die spezifische CMV-Immunantwort ist so restaurierbar (Komanduri 1998), so dass eine CMV-Virämie auch ohne spezifische Therapie nach einigen Wochen meist verschwindet (Deayton 1999, O’Sullivan 1999). Ohne Symptome würden wir eine isolierte CMV-Virämie zunächst nicht spezifisch behandeln. ART reicht in diesen Fällen meistens. Bei einer Retinitis ist das anders, da die Immunrekonstitution mehrere Monate auf sich warten lassen kann. Nur eine positive IgM-Serologie (ohne weitere Diagnostik oder Klinik) zu behandeln, ist nicht nur teuer, sondern meistens auch ein unnötiges Risiko.

Systemische Therapie

Mittel der Wahl ist Valganciclovir, eine oral gut resorbierbare Prodrug von Ganciclovir. In einer randomisierten Studie war es genauso effektiv wie intravenöses Ganciclovir, allerdings auch genauso myelotoxisch (Martin 2002). Regelmäßige Blutbildkontrollen sind daher wichtig. Ganciclovir-Resistenzen sind bis heute selten (Martin 2007).

Bei akut visus-bedrohenden Läsionen favorisieren viele Experten allerdings auch heute noch die intravenöse Therapie. Dabei kommt neben Ganciclovir intravenös auch Foscarnet in Frage, das auch zum Einsatz kommen sollte, wenn Valganciclovir nicht vertragen wird oder doch Ganciclovir-Resistenzen vorliegen. Foscarnet ist allerdings nephrotoxisch und kann sehr schmerzhafte Penisulzera verursachen. Eine intensive Hydratation ist notwendig. Für das gelegentlich noch eingesetzte Cidofovir gibt es keine vergleichenden Studien. Der Vorteil der langen Halbwertszeit (Gabe einmal pro Woche möglich) wird durch die erhebliche Nephrotoxizität aufgehoben (Plosker 1999). Wir sahen trotz Beachtung eines genauen Infusionsschematas (siehe Medikamenten-Teil) bei jedem zweiten Patienten Kreatinin-Anstiege.

Neue Medikamente sind derzeit kaum in Sicht. Maribavir, die am weitesten entwickelte Substanz mit Wirkung auf Ganciclovir-resistente Viren, scheiterte unlängst in Phase III (Marty 2011, Snydman 2011). Monoklonale Antikörper (MSL-109) oder Substanzen wie Cyclopropavir oder BAY 38-4766 stehen erst am Anfang der klinischen Entwicklung.

In einer Analyse dreier großer Studien hatten Patienten mit CMV-Retinitis 1990-1997 einen Überlebensvorteil durch die zusätzliche Gabe von G-CSF (Filgrastim). Vor allem bakterielle Infektionen wurden reduziert. Der Grund für den positiven Effekt blieb unklar. Zum jetzigen Zeitpunkt kann die Gabe von Filgrastim jedenfalls nicht allgemein empfohlen werden (Davidson 2002).

Lokale Therapie

Verschiedene Lokaltherapien sind bei der CMV-Retinitis getestet worden (Smith 1998). Obwohl ihre Anwendung durch erfahrene Ophthalmologen selten Komplikationen verursacht (Infektionen, Blutungen), bleiben doch einige Nachteile. So schützt die intravitreale, wöchentliche Injektion von Ganciclovir bzw. Foscarnet oder die Implantation von Pellets (Vitrasert®, Wechsel alle 6-9 Monate erforderlich) nicht vor einer Infektion am kontralateralen Auge oder extraokulären Manifestationen (Martin 1999). Dies gilt auch für Fomivirsen (Vitravene®), ein intravitreal zu injizierendes Antisense-Oligonukleotid, das auch bei multiresistenten CMV-Stämmen wirkt (Perry 1999). Lokaltherapien spielen heute, bedingt durch die Effekte von ART und Valganciclovir, kaum noch eine Rolle.

Therapie/Prophylaxe der CMV-Retinitis
(soweit nicht anders angegeben, Tagesdosierungen)
Akuttherapie   Dauer: Immer mindestens drei Wochen
Therapie der Wahl Valganciclovir Valcyte® 2 x 2 Tbl. à 450 mg (bei akut visusbedrohenden Läsionen eher intravenöse Alternativen wählen)
Alternative Ganciclovir Cymeven® 2 x 5 mg/kg i.v.
Alternative Foscarnet Foscavir® 2 x 90 mg/kg i.v.
Alternative Ganciclovir +

Foscavir

Jeweils halbe Dosierungen wie oben
Erhaltungstherapie Absetzen ab > 100-150 CD4-Zellen/µl > 6 Monate
Therapie der Wahl Valganciclovir Valcyte® 2 x 1 Tbl. à 450 mg
Alternative Foscarnet Foscavir® 1 x 120 mg/kg i.v. an 5 Tagen/Woche
Alternative Cidofovir Vistide® 1 x 5 mg/kg i.v. alle 14 Tage (plus Probenecid und Hydratation nach Plan, siehe auch Medikamententeil, Seite 699)
Primär-Prophylaxe Nicht empfohlen

Prophylaxe

Primärprophylaxe: In prospektiven Studien hat bislang keine Primärprophylaxe überzeugen können. Auch eine wirksame Impfung gibt es nicht. Die wichtigste Vorbeugung bei HIV-Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl bleibt deshalb die dreimonatliche Funduskopie. Bei guter Immunrekonstitution können die Intervalle für die Augenarztbesuche durchaus ausgedehnt werden. Patienten mit schlechtem Immunstatus sollten vor ART-Beginn funduskopiert werden. Kleinere Läsionen, die sich dann im Zuge der Immunrekonstitution als sehr ausgeprägt inflammatorisch präsentieren können, werden so rechtzeitig entdeckt.

Sekundärprophylaxe: Nach etwa drei Wochen Akuttherapie, frühestens aber bei der Vernarbung der Läsionen, sollte eine dosisreduzierte Sekundärprophylaxe (Erhaltungstherapie) beginnen, am besten mit oralem Valganciclovir (Lalezari 2002). Allerdings ist Valganciclovir nicht nur teuer (zwei Tabletten pro Tag kosten monatlich rund 2.000 Euro), sondern auch ebenso myelotoxisch wie Ganciclovir-Infusionen. Ein Absetzen der Sekundärprophylaxe so schnell wie möglich ist daher wünschenswert und praktikabel (Macdonald 1998, Tural 1998, Jouan 2001). Es ist nach den US-Richtlinien frühestens nach sechs Monaten Erhaltungstherapie und einer Immunrekonstitution auf über 100-150 CD4-Zellen/µl zu empfehlen. Wir haben Valganciclovir allerdings auch schon bei weniger CD4-Zellen/µl erfolgreich abgesetzt, sofern sowohl die HIV- als auch die CMV-PCR im Blut unter der Nachweisgrenze lagen. Eine Studie zeigte, dass das Absetzen nach 18 Monaten ART/Erhaltungstherapie schon ab 75 CD4-Zellen/µl sicher ist (Jouan 2001). Nach dem Absetzen sollten die Patienten in der ersten Zeit mindestens ein Mal pro Monat ophthalmologisch kontrolliert werden.

Die früher via Port, Pumpen und Pflegedienst lebenslangen täglichen Infusionen mit Ganciclovir oder Foscarnet sind damit zum Glück Geschichte. Sollten unter oralem Valganciclovir Rezidive auftreten, würden wir eine Re-Induktion und Erhaltungstherapie mit Foscarnet, evtl. auch mit Cidofovir empfehlen.

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Candidosen

– Christian Hoffmann –

Candidosen sind Infektionen mit hefebildenden Pilzen. Von den bislang bekannten 150 Candida-Spezies machen nur etwa 20 krank. Der mit Abstand häufigste Stamm ist C. albicans. Stämme wie C. tropicalis, C. glabrata und C. krusei sind selten, sprechen aber teilweise auf Azole schlechter an. Entgegen landläufiger Meinung sind Azol-Resistenzen bei Albicans-Stämmen bislang selten (Sanglard 2002).

Eine Candidose ist ein wichtiger Indikator einer Immunschwäche und tritt oft im Gefolge anderer OI auf – gerade bei Fieber, das nicht zu den klassischen Symptomen gehört, sollte man sehr wachsam sein. Candidosen sollten auch bei gutem Immunstatus Anlass sein, den Beginn einer ART zu erwägen. Die Soor-Ösophagitis ist AIDS-definierend. Bei gutem Immunstatus ist zu bedenken, dass es auch andere Gründe für einen Soor gibt – Alkoholismus und Steroidtherapie sind nur zwei von vielen. Neben der Candidose des Oropharynx und des Ösophagus sind bei Frauen Vaginitiden (die allerdings auch durchaus bei gesunden vorkommen) ein häufiges Problem. Candidämien kommen dagegen bei HIV-Infizierten, auch bei massiver Immunschwäche, nur selten vor.

Klinik

Meist ist der Oropharynx betroffen. Geschmacksstörungen, bisweilen ein Brennen, dazu weißliche, abstreifbare Belege auf Wangenschleimhaut, Rachenring und Zunge erlauben die Blickdiagnose. Die Zunge alleine ist eher selten betroffen. Gelegentlich besteht eine atrophische Candidose mit nur geröteter Schleimhaut.

Die Soor-Ösophagitis tritt meistens mit oropharyngealer Beteiligung, in etwa 30 % aber auch ohne Mundsoor auf. Ein unauffälliger Rachen schliesst die Ösophagitis also nicht unbefingt aus. Sie macht sich oft durch Dysphagien („das Essen rutscht nicht runter“) und retrosternale Schmerzen bemerkbar. Gelegentlich geben die Patienten auch Übelkeit an, Erbrechen tritt dagegen nur selten auf.

Diagnostik

Im Rachenraum genügt die Blickdiagnose. Ein Abstrich ist meist nicht erforderlich, die Bestimmung von Antikörpern oder Antigen im Serum fast immer überflüssig. Auch die Typisierung mit Kultur oder gar eine Resistenzbestimmung (cave Labor-Unsicherheiten!) verursachen nur unnötige Kosten und machen erst Sinn, wenn ein Therapieversuch mit jeweils Fluconazol und Itraconazol fehlgeschlagen ist.

Die orale Candidose ist nicht mit einer oralen Haarleukoplakie (OHL) zu verwechseln. Diese weisslichen, haarigen Beläge an den seitlichen Zungenrändern sind im Gegensatz zur Candidose nicht abstreifbar. Die OHL wird nicht durch Mykosen, sondern durch EBV induziert und ist, wenn auch harmlos und selbst nicht therapiebedürftig, eine wichtige Marker-Erkrankung für HIV.

Auch die Soor-Ösophagitis kann meist klinisch diagnostiziert werden. Dysphagie, retrosternale Schmerzen und ein Mundsoor machen sie sehr wahrscheinlich. Eine empirische Fluconazol-Therapie spart Kosten (Wilcox 1996). Eine Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) wird erst notwendig, wenn die Beschwerden unter Fluconazol persistieren. Um in diesen Fällen eine Fluconazol-refraktäre Soor-Ösophagitis von einer Herpes- oder CMV-Ösophagitis abzugrenzen, sollten dann immer Proben entnommen werden.

Therapie

Bei noch gutem Immunstatus und einer ersten Episode kann man es zunächst topisch mit Suspensionen oder Lutschtabletten (Nystatin, Amphomoronal) versuchen. Diese sind jedoch meist nicht besonders angenehm, eine systemische Therapie ist zudem effektiver und schützt länger vor Rezidiven (Pons 1997).

Fluconazol ist Mittel der Wahl, beim Mundsoor reicht eine einwöchige orale Therapie (Sangeorzan 1994), evtl. sogar die Einmalgabe von 750 mg (Hamza 2008). Wenn der Soor dann persistiert, sollte ein Abstrich gemacht und die Fluconazol-Dosis in einem zweiten Versuch auf bis zu 800 mg erhöht werden. Bei einer Soor-Ösophagitis sollte gleich 14 Tage behandelt werden. Erst bei erneutem Fehlversuch und bei Nachweis von Non-Albicans-Stämmen sollte man Itraconazol versuchen, das in rund zwei Drittel der Fälle noch wirkt (Saag 1999). Itraconazol-Suspension ist so gut wirksam wie Fluconazol (Graybill 1998), allerdings durch unzuverlässige Plasmaspiegel und zahlreiche Interaktionen belastet. Itraconazol wird deshalb von uns nicht primär eingesetzt.

In den letzten Jahren wurden viele neue Antimykotika entwickelt. Sie sollten jedoch nur bei offensichtlicher Fluconazol-Resistenz eingesetzt werden. Es gibt keinen Beweis für die Überlegenheit eines speziellen Antimykotikums (Pienaar 2006). Voriconazol dürfte in etwa so effektiv sein wie Fluconazol, wird jedoch möglicherweise nicht so gut vertragen (Ruhnke 1997, Ally 2001). Auch Posaconazol ist in etwa so effektiv wie Fluconazol (Vaszquez 2006). Diese neuen Azole kommen wie auch Amphotericin B vor allem für multi-azolresistente Mykosen in Betracht.

Eine neue Alternative sind schleimhautadhäsive Miconazol-Tabletten (Loramyc®), die kürzlich auch in Deutschland zugelassen wurden (Lalla 2011). Auch bei HIV-Patienten mit oraler Candidiasis scheinen die Daten gut zu sein, allerdings gibt es keine Studie zum Vergleich mit Fluconazol (Vazquez 2010).

Auch die neue antimykotische Klasse der Echinocandine ist gegen die meisten Candida-Stämme wirksam. Substanzen wie Caspofungin, Micafungin oder Anidulafungin haben sich als effektiv erwiesen (Keating 2001, Villanueva 2001, Arathoon 2002, de Wet 2004, Reboli 2007). Echinocandine, die nur intravenös gegeben werden können, waren in randomisierten Studien bei Soor-Ösophagitiden oder invasiven Candidosen so wirksam und verträglich wie Fluconazol (Villanueva 2001, de Wet 2004, Reboli 2007). Angesichts der umständlichen Applikation ist ihr Einsatz jedoch auf Azol-resistente Stämme beschränkt.

Bei Vorliegen einer Mykose, spätestens aber bei Resistenzproblemen, sollte eine ART begonnen werden, da bei ausreichender Immunrekonstitution in der Regel auch multiresistente Stämme verschwinden (Ruhnke 2000).

Prophylaxe

Ein Überlebensvorteil konnte bislang für keine Candida-Prophylaxe gezeigt werden (McKinsey 1999, Rex 2000, Goldman 2005). In der größten randomisierten Studie reduzierte eine Dauer-Prophylaxe allerdings sowohl Mundsoor-Episoden als auch invasive Candidosen (Goldman 2005). Die Hypothese, wonach durch eine Dauertherapie resistente Non-Albicans-Stämme selektiert werden (Vazquez 2001), wurde übrigens in dieser Studie nicht bestätigt. Azolresistente Candidosen waren jedenfalls im Dauertherapie-Arm nicht häufiger. Aber: Jedem immunsupprimierten Patienten sollte bei jeder Vorstellung in den Mund geguckt werden!

Der Patient sollte angehalten werden, seine Zahnbürste oft zu wechseln und etwaige Zahnprothesen sorgfältig zu reinigen. Auch desinfizierende Mundspüllösungen mit Chlorhexidine 0,12% 1-2 x tgl. können sinnvoll sein.

Therapie/Prophylaxe der Candidosen (Tagesdosierungen)

Akuttherapie

Dauer: 5-10 Tage

In leichten Fällen

Topisch

z.B. Ampho-Moronal® Lutschtabletten 4 x 1 oder

Nystaderm® Suspension 4 x 1 ml (4 x 1 Pip)

Therapie der Wahl

Fluconazol

Diflucan® oder Fluconazol CT/Stada 1 x 1 Kps à 100 mg bei oraler Candidose

Diflucan® oder Fluconazol CT/Stada 1 x 1 Kps à 200 mg bei Soor-Ösophagitis

(jeweils am ersten Tag doppelte Dosis)

Alternative

Itraconazol

Sempera® 2 x 1-2 Kps. à 100 mg oder

Sempera liquid® 2 x 10-20 ml (1 ml = 10 mg)

Prophylaxe

Nicht empfohlen

Literatur

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Filed under 11. Opportunistische Infektionen (OI), Teil 3 AIDS

Tuberkulose

– Christian Herzmann, Christoph Lange –

Gut 12 % Prozent aller Tuberkuloseerkrankungen weltweit treten bei Menschen mit einer HIV-Infektion auf, in manchen afrikanischen Ländern sind es sogar bis zu 80 % (UNAIDS 2010, WHO 2010a). Die Tuberkulose ist damit global die bedeutendste opportunistische Erkrankung bei HIV-Infizierten.

Während die Tuberkulosefälle in Deutschland seit Jahren zurückgehen (5,5 pro 100.000 Einwohner in 2008), finden sich deutlich höhere und teilweise steigende Fallzahlen in Osteuropa. Russland und die Ukraine wiesen im Vergleich zu Deutschland 2008 die 21-fache Inzidenz auf (WHO 2009). Die Zunahme ist dabei eng mit der HIV-Epidemie verbunden (Corbett 2003, Abbildung 1).

Abbildung 1: HIV-Prävalenz (%) bei neu diagnostizierten Tuberkulosefällen (WHO 2009)

Beunruhigend ist, dass die Immunschwäche auch die Verbreitung multiresistenter Stämme fördert (Dubrovina 2008). Die weitaus meisten multiresistenten Tuberkulosefälle treten in Russland, China und Indien auf. Von multiresistenter oder MDR-Tuberkulose (engl. multi-drug resistant) spricht man beim Nachweis einer Resistenz gegen Isoniazid und Rifampicin. Obwohl die offiziell gemeldeten MDR-Fälle zuletzt geringfügig rückläufig waren (2007: 30.000; 2008: 29.000), lässt sich derzeit nicht abschätzen, welchen Verlauf die MDR-Tuberkuloseepidemie nehmen wird  (WHO 2009+2010b).

In Ländern mit funktionierenden ART-Programmen kam es trotz steigender HIV-Prävalenz zu einer kontinuierlichen Abnahme der Tuberkuloseinzidenz. Gerade in Hochprävalenzländern kann also durch eine frühe ART die Inzidenz der HIV-assoziierten Tuberkulose deutlich reduziert werden (Nahid 2006, Severe 2010, Williams 2010).

Interaktionen von HIV und Tuberkulose

HIV und Tuberkulose fördern sich gegenseitig. In Ländern mit niedriger HIV-Prävalenz ist das relative TB-Risiko für HIV-Infizierte 36,7 mal höher als für HIV-negative; bei hoher HIV-Prävalenz ist es immer noch 20,6 mal erhöht (Getahun 2010). Nach HIV-Serokonversion TB-Hochinzidenzländern kann sich das TB-Risiko in bereits im ersten Jahr verdoppeln (Sonnenberg 2005). Tuberkulose war in einer ugandischen Studie für mehr als die Hälfte der Todesfälle hospitalisierter HIV-Patienten ursächlich (Kyeyune 2010). Auch bei verfügbarer Therapie bleibt die Mortalität erhöht. In den USA lag die Gesamtmortalität unter Tuberkulosetherapie 2006 bei 9 %, bei gleichzeitiger HIV-Infektion jedoch bei 20 % (CDC 2010).

Andererseits fördert die Tuberkulose den Progress der Immundefizienz (Toossi 2003), und auch nach erfolgreicher Therapie im frühen Stadium der HIV-Infektion bleiben Morbidität und Mortalität im Vergleich zu HIV-Patienten ohne Tuberkulose deutlich erhöht (Whalen 2000, Manas 2004, Glynn 2010).

Während andere opportunistischen Infektionen einschließlich aller übrigen Mykobakteriosen meist in fortgeschrittenen Stadien der HIV-Infektion auftreten, kann eine Tuberkulose unabhängig von der CD4-Zellzahl auftreten (Ackah 1995). Mehr als 50 % der pulmonalen Tuberkulosen treten bei Patienten mit mehr als 200 CD4-Zellen/µl auf. Die Inzidenz steigt aber mit fortgeschrittenem Immundefekt (Wood 2000, Van Rie 2010). Welche Faktoren zum Ausbruch einer latenten Tuberkulose führen, ist bislang nicht geklärt.

Klinik

Bei den Reaktivierungen latenter MTB-Infektionen in frühen Stadien der HIV-Infektion handelt es sich meist um klassische pulmonale Verlaufsformen mit den Symptomen Fieber, Gewichtsverlust und Nachtschweiß. Insgesamt finden sich jedoch extrapulmonale Verlaufsformen häufiger (40-80 %) als bei HIV-negativen Personen (ca. 10-20 %) (Chaisson 1987).

Pulmonale TB: Typisch bei Patienten mit mehr als 200 CD4-Zellen/µl sind infiltrative, oberlappen-betonte Herde mit Hohlraumbildungen analog zum Krankheitsbild bei HIV-seronegativen Patienten. Im Sputum sind häufig säurefeste Stäbchen nachweisbar. Mit fortschreitender Immundefizienz treten vermehrt atypische pulmonale Verlaufsformen ohne Kavernenbildung oder tuberkuloide Pleuritiden auf (siehe Tafeln am Ende des Buches). Bronchopulmonale Symptome wie Husten und Hämoptysen sind dann seltener. Bei fortgeschrittener Immundefizienz sind die typischen Granulome in histopathologischen Untersuchungen des Gewebes nicht zu finden, da zur Granulombildung CD4-Zellen notwendig sind (Nambuya 1988). Mit zunehmender Immundefizienz treten durch hämatogene und lymphatische Verbreitung der Bakterien auch miliare (Elliott 1993) sowie rein extrapulmonale Verlaufsformen auf (Kingkaew 2009).

Extrapulmonale TB: Die extrapulmonale Tuberkulose tritt vor allem bei CD4-Zellzahlen unter 200/µl auf. Die häufigste Form ist die (meist zervikal auftretende) Lymphknotentuberkulose (siehe Tafeln). Die betroffenen Lymphknoten sind oft derb und kaum druckdolent. Abszesse und Fisteln sind häufig. Oft werden die Lymphknotenschwellungen von Allgemeinsymptomen begleitet. Die Diagnose einer tuberkulösen Meningitis ist wegen der oft unspezifischen Prodromalsymptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen häufig schwierig zu stellen. Mit meningealen Symptomen treten gleichzeitig subfebrile Temperaturen auf. Da in der Regel die basalen Hirnhäute betroffen sind, kann es zu Ausfällen der Hirnnerven kommen, vor allem des N. oculomotorius und des N. abducens. Es können Mono-, Hemi- oder Paraparesen und epileptische Anfälle vorkommen.

Bei fiebernden Patienten mit abdominalen Schmerzen und Aszites muss eine Peritonealtuberkulose differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden.

Bei einer Miliartuberkulose sieht man im Röntgen-Thorax eine an Hirsekörner (Milium effusum = Hirse) erinnernde noduläre Zeichnungsvermehrung (siehe Tafeln). Die miliare TB ist radiologisch nicht von einer pulmonalen Kryptokokkose (selten in Deutschland) zu unterscheiden. Oft sind radiologische Veränderungen auch an den Meningen, der Leber und der Milz darstellbar. Auch die Nebennieren (Morbus Addison! – Nachweis durch Synacthen®-Test) können beteiligt sein.

Weitere Formen der extrapulmonalen Tuberkulose sind: Perikarditis, osteoartikuläre TB, urogenitale TB oder Haut TB. Praktisch jedes Organ kann von einer Tuberkulose betroffen sein.

Diagnose

Die WHO empfiehlt bei HIV-Infizierten in TB-Hochinzidenzländern das „3I’s“-Schema, um die Epidemie einzudämmen: die intensivierte aktive Suche nach TB-Patienten bei vorliegender HIV-Infektion, Infektionsschutz bei offener Tuberkulose und Isoniazid-Prophylaxe (Granich 2010, Kranzer 2010).

In Deutschland besteht nach dem Infektionsschutzgesetz eine Meldepflicht innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung.

Die Stufendiagnostik unterscheidet sich bei HIV-infizierten Patienten nicht vom üblichen Vorgehen (Lange 2004). Die Diagnose wird klinisch, mikrobiologisch, immunologisch und radiologisch gestellt. Differentialdiagnostisch ist die TB, also die Infektion mit Mycobacterium tuberculosis-Komplex (M. tuberculosis, M. africanum, M. bovis, M. canetti, M. microti oder M. pinnipedii – MTB), insbesondere von nicht tuberkulösen Mykobakteriosen, Lymphomen, malignen Erkrankungen, einer Kryptokokkose und der Sarkoidose abzugrenzen.

Die radiologischen Veränderungen sind oft unspezifisch und können sehr variieren, andere pneumologische Krankheitsbilder imitieren oder ganz fehlen. Je schwerer der Immundefekt, desto weniger pathologische Veränderungen lassen sich im konventionellen Röntgenthorax darstellen (Chamie 2010). In einer ugandischen Studie hatten TB-Patienten mit weniger als 50 CD4-Zellen/µl in über 50 % ein unauffälliges Röntgenbild, bei über 500 CD4-Zellen/µl jedoch nur in 2 %. Klassische Befunde sind unscharf abgegrenzte Lungeninfiltrationen mit kavernösen Einschmelzungen vor allem in den Oberlappen, bilaterale Infiltrate, Kalzifikationen durch alte abgeheilte Läsionen, alte narbig-fibrotische Lungenveränderungen mit streifigen Indurationen und zirrhotische Kranialraffung der Hili; bei Miliartuberkulose ferner feinfleckige, disseminierte (miliare) Lungeninfiltrationen. Bei fortgeschrittenem Immundefekt kann frühzeitig ein Pleuraerguss auch ohne pulmonale Infiltrate auftreten, aus dem sich häufiger MTB isolieren lässt als beim HIV-Negativen. Wir empfehlen bei allen unsicheren Befunden ein CT-Thorax vor Beginn einer Therapie. Ein Röntgen-Thorax sollte auch bei Verdacht auf eine extrapulmonale TB angefertigt werden, da häufig gleichzeitig eine Lungen-TB besteht. Ergänzend sollte sonographisch nach intraabdominalen Abszessen, Darmwandverdickungen und Aszites gesucht werden.

Bei klinischem Verdacht auf eine Lungentuberkulose werden wenigstens drei morgendliche Sputumproben von verschiedenen Tagen untersucht. Ist es dem Patienten nicht möglich, Sputum zu produzieren, kann man mittels Inhalation hypertoner Kochsalzlösung die Sputumproduktion provozieren. Die Untersuchung von Magensaft ist bei verfügbarer Bronchoskopie nicht mehr indiziert. Die Proben werden nach Ziehl-Neelsen (ZN)-Färbung mikroskopisch auf säurefeste Stäbchen untersucht und auf Mykobakterienkultur angelegt. Eine Abgrenzung zu nicht-tuberkulösen Mykobakterien ist mikroskopisch nicht möglich. Die Differenzialdiagnose umfasst zudem Nocardien und Rhodokokken (selten). Die Sensitivität der Fluoreszenzmikroskopie (49 %) ist der konventionellen Lichtmikroskopie (38 %) überlegen (Cattamanchi 2009). Auch die Spezifität der Sputummikroskopie ist gering. Bei etwa 50 % der Patienten mit kulturellem Nachweis von MTB im Sputum oder Bronchialsekret sind auch in drei an verschiedenen Tagen gewonnenen Sputumproben keine säurefesten Stäbchen nachweisbar – für den Nachweis müssen mindestens 5.000-10.000 Mykobakterien/ml vorhanden sein. Bei HIV-Patienten mit schwerem Immundefekt ist die Wahrscheinlichkeit einer positiven Sputumprobe vermindert (Chamie 2010).

Bei fehlendem mikroskopischen Erregernachweis ist in der Regel eine Lungenspiegelung indiziert. Bronchoskopisch gewonnenes Sekret ist zwar induziertem Sputum zur Diagnose einer Tuberkulose bei HIV-infizierten Personen nicht überlegen (Conde 2000), bei mikroskopisch-negativen Befunden ist die Bronchoskopie aber zur Differentialdiagnose unerlässlich (Narayanswami 2003). Außerdem kann die histologische Bewertung von transbronchialen Biopsien dazu beitragen, die Diagnose einer TB durch den Nachweis von verkäsenden Granulomen/Riesenzellen oder säurefester Stäbchen zu erhärten. Nach der Bronchoskopie sollte am Folgetag erneut Sputum untersucht werden, da diese Proben häufig den Nachweis säurefester Stäbchen erbringen, selbst wenn die Bronchiallavage negativ ist.

Für die Diagnose einer extrapulmonalen TB sollten je nach Lokalisation biologische Proben gewonnen werden, z. B. Heparinblut, Urin (drei morgendliche Proben), Liquor, Pleura-, Peritoneal- und Perikardflüssigkeiten. Auch Biopsien von Lymphknoten, Pleura, Peritoneum, Synovia, Perikard etc. kommen in Frage. Der Goldstandard ist der kulturelle Nachweis von Tuberkulosebakterien in Flüssigmedien (ca. 2-4 Wochen) oder Festmedien (ca. 3-5 Wochen). Bei fehlendem mikroskopischem Nachweis von säurefesten Stäbchen wird eine Probe erst nach 6-8 Wochen als kulturell negativ gewertet. Nicht-tuberkulöse Mykobakterien wachsen oft sehr viel schneller und werden in spezialisierten Laboratorien in der Regel innerhalb von 2 Wochen diagnostiziert. Ein Resistenztest ist bei kulturellem Nachweis von MTB immer erforderlich.

Daneben gibt es Testsysteme, mit deren Hilfe Mykobakterien-Nukleinsäure innerhalb kurzer Zeit identifiziert werden können (z. B. PCR). Mit der MTB-PCR können in Sputumproben, in denen mikroskopisch säurefeste Stäbchen beobachtet wurden, Tuberkulosebakterien mit einer Sensitivität von über 95 % nachgewiesen werden. In mikroskopisch negativen Proben sinkt die Sensitivität der PCR aber auf 40–77 % (Barnes 1997). Die PCR eignet sich vor allem zur raschen Differenzierung gegenüber nicht-tuberkulösen Mykobakterien. Mit modernen Verfahren (z.B. Xpert MTB/RIF) lassen sich Resistenzmutationen innerhalb weniger Stunden nachweisen (Boehme 2010). Bei der extrapulmonalen TB wie z. B. bei der TB-Meningitis, bei der eine schnelle Diagnose notwendig ist, aber auch bei der pleuralen, abdominalen oder urogenitalen TB ist die PCR eine sinnvolle Ergänzung. Sie sollte insbesondere bei der TB-Meningitis Teil der Erstdiagnostik sein und kann evtl. durch den unten beschriebenen Elispot (T-Spot.TB) ergänzt werden (Patel 2010).

Biopsien sollten für die PCR nicht in Formalin, sondern in „HOPE“ (Hepes-glutamic acid buffer mediated organic solvent protection effect) fixiert werden (Olert 2001). Da mit der Nukleinsäureamplifikation eine Reihe falsch-negativer und selten auch falsch-positive Befunde erhoben werden, ist das PCR-Ergebnis immer kritisch zu interpretieren.

Ein positiver Tuberkulin-Hauttest (THT) kann einen früheren Kontakt mit MTB anzeigen. Die Reaktion wird durch regulatorische T-Zellen im Blut unterdrückt und fällt bei HIV-Patienten mit niedrigen zirkulierenden CD4-Zellen und vermehrter Immunaktivierung häufig negativ aus (Sarrazin 2009). So genannte IGRAs (interferon-γ release assays), die M. tuberculosis-spezifische T-Lymphozyten nachweisen, sind dem Tuberkulin-Haut-Test auch bei HIV-seropositiven Personen in der Diagnose latenter TB-Infektionen überlegen (Chapman 2002, Pai 2004, Ferrara 2006, Rangaka 2007b, Jones 2007, Luetkemeyer 2007).

Dazu zählen der QuantiFERON-TB-Gold (in tube) Test (ELISA) und der T-SPOT™ TB-Test (ELISPOT). Letzterer ist bei pulmonaler und extrapulmonaler Tuberkulose vom CD4-Status des Patienten unabhängig (Rangaka 2007a, Hammond 2008, Stephan 2008, Kim 2009, Chen 2010, Leidl 2010). Drei Studien zeigten eine etwas größere Sensitivität des ELISPOTs (Lawn 2007, Mandalakas 2008, Komiya 2010). Spezifität und Sensitivität können möglicherweise noch verbessert werden, wenn das Ergebnis in Relation zur CD4-Zellzahl des Patienten gesetzt wird (Oni 2010). Diese vorläufigen Ergebnisse sind allerdings insbesondere in Ländern mit niedriger TB-Inzidenz mit Vorsicht zu interpretieren (Talati 2009). Als Screeningmethode zur Diagnose einer aktiven Erkrankung sind IGRAs nicht geeignet (Cattamanchi 2010, Chen 2010).

Therapie

Trotz Immundefizienz kann die unkomplizierte Tuberkulose bei den meisten HIV-Patienten mit einer Standardtherapie über 6 Monate erfolgreich behandelt werden. Die Medikamente der ersten Wahl sind Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol, Pyrazinamid und Streptomycin. Isoniazid und Rifampicin sind am potentesten. Streptomycin kann nur intramuskulär oder intravenös verabreicht werden und wird daher nur noch bei Kontraindikationen gegen die vier anderen Medikamente, bei Resistenzen oder bei Unverträglichkeiten verwendet.

Um Resistenzen zu vermeiden, sollte eine aktive TB anfänglich immer mit einer Vierfachkombination behandelt werden. Standard ist die zunächst zweimonatige Gabe von Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol und Pyrazinamid, gefolgt von mindestens vier Monaten Rifampicin und Isoniazid. Um einer peripheren Polyneuropathie vorzubeugen, muss Isoniazid mit Vitamin B6 (Pyridoxin) kombiniert werden, beide Substanzen sind in fixer Kombination erhältlich. Mit Kombinationspräparaten wie Rifampicin/Isoniazid (Rifinah®) bzw. Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid (Rifater®) lassen sich Tabletten sparen. Die tägliche Gabe ist wichtig; eine intermittierende Therapie erhöht die Rate an Therapieversagen (Weiner 2005, Li 2005). Die Dauer der Infektiosität nach begonnener antituberkulösen Therapie hängt vom Ausmaß der pulmonalen Herde ab. Auch unter Therapie muss das Sputum regelmäßig (anfangs wöchentlich) untersucht werden. Wenn mikroskopisch wiederholt keine säurefesten Stäbchen mehr nachweisbar sind, ist die Ansteckungsgefahr gering. Meist lassen sich aber noch über einige Wochen nach der mikroskopischen Sputumnegativierung Tuberkulosebakterien aus dem Sputum anzüchten. Die Dauer bis zur Sputumnegativierung bzw. Kulturnegativierung unterscheidet sich bei HIV-Patienten nicht von der bei HIV-negativen Patienten (Bliven 2010, Senkoro 2010).

Bei Nachweis säurefester Stäbchen im Sputum sollte der Patient in jedem Fall stationär behandelt und isoliert werden. Die Isolation sollte so lange aufrecht erhalten werden, bis wiederholt (an drei verschiedenen Tagen) ZN-negativer Sputen vorhanden sind (oder bis zum Nachweis anderer säurefester Erreger). Patienten mit multiresistenter Tuberkulose werden in unserer Klinik bis zur kulturellen Sputumnegativierung stationär behandelt. Verbindliche Richtlinien für die Dauer der Isolation existieren aber nicht. Für die stationäre Versorgung eignen sich besonders spezielle Infektionsstationen mit Unterdruckräumen.

Auch nach Negativierung der Kulturen sind monatliche Sputumuntersuchungen bis zum Ende der Therapie ratsam. Rezidive treten vor allem bei fehlender Compliance, zu kurzer Therapiedauer oder Resistenzen auf (Korenromp 2003). Individuell kann daher eine Verlängerung der Therapie auf neun oder mehr Monate notwendig werden. Dies ist vor allem dann der Fall, wenn die Sputumkulturen nach zwei Monaten Therapie noch positiv sind. Rezidive nach erfolgreicher Therapie treten bei HIV-Patienten häufiger auf (Sonnenberg 2001). Eine kanadische Metaanalyse beschrieb eine höhere Rückfallquote, wenn Rifampicin bzw. Rifabutin nicht mindestens 8 Monate gegeben wurden (Khan 2010). Dies sollte in weiteren Studien validiert werden. Wenn anfangs keine Standardtherapie verwendet wurde, sollte immer mindestens neun Monate behandelt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen sind ein häufiges Problem der antituberkulösen Therapie (siehe Tabelle 1). Überdies treten schwere (Grad III/IV) Nebenwirkungen bei HIV-Patienten deutlich häufiger auf als bei HIV-negativen Patienten (in einer Studie 40 % versus 26 %), allerdings wird die Therapie nicht häufiger abgebrochen (Breen 2006). Vor und während der Behandlung sind bei Ethambutol die Kontrolle des Farbsehens mit standardisierten Farbtafeln und bei Streptomycin audiometrische Kontrollen notwendig. Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz müssen die Dosen von Ethambutol und Pyrazinamid angepasst werden. Bei Lebererkrankungen oder einer medikamentös induzierten Hepatitis ist zu beachten, dass Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid Leberschäden hervorrufen können. Alternativ ist eine Therapie mit Ethambutol, Streptomycin und Reservemedikamenten wie Ofloxacin oder Moxifloxazin, Cycloserin und ggf. Linezolid möglich. Eine solche Behandlung, die sich nicht von der Behandlung der multiresistenten Tuberkulose (MDR-TB) unterscheidet, sollte in einem erfahrenen Zentrum eingeleitet werden.

Unter antituberkulotischer Therapie sollten Blutbild, Leberwerte und Kreatinin anfangs wöchentlich, später in zwei- bis vierwöchentlichen Abständen kontrolliert werden. Unter Pyrazinamid kommt es regelmäßig zu einer Erhöhung der Harnsäure im Serum. Bei Arthralgien ist dann eine zusätzliche Therapie mit Allopurinol und je nach Symptomatik mit nichtsteroidalen Antiphlogistika indiziert. Allerdings können Arthralgien auch durch Rifampicin oder Rifabutin hervorgerufen werden.

Tabelle 1: Antituberkulöse Medikamente

Medikament

 

Dosierung
Tagesdosis

Unerwünschte
Wirkungen

Interaktionen /
Bemerkungen

Rifampicin (RMP)

Eremfat®, Rifa®
Rifater®

10 mg / kg

also:

> 50 kg: 600 mg

< 50 kg: 450 mg

(max. 600 mg/d)

Leberwerterhöhung, cholestatischer Ikterus, toxische Hepatitis, Allergien, Fieber, gastrointestinale Sympto-me, Rotfärbung von Körperflüssigkeiten, Thrombopenie

Zahlreiche Interaktionen, reduziert die Wirksamkeit oraler Kontrazeption.

Cave Kombination mit PI, NNRTI, Maraviroc, Integrasehemmern

Leberwertkontrollen

Rifabutin (RB)

Mycobutin®

300 – 450 mg/d

Rotfärbung von Körperflüssigkeiten, Uveitis, Myelotoxizität, Leberwerterhöhung, Arthralgien, gastrointestinale Symptome

Bei Kombination mit geboosterten PIs Dosis auf 3 x 150 mg/Woche reduzieren (halbieren bei NFV, erhöhen bei EFV). Leberwerte!

Isoniazid (INH)

Isozid® , Isozid comp®

5 mg/kg (maximal 300 mg/d)

Immer Gabe von Vitamin B6!

PNP, Hepatitis, Leber-werterhöhung, Psycho-sen, ZNS-Symptome, Krampfanfälle

Cave D4T, DDI, Alkohol, Leberschäden

Ethambutol (EMB)

Myambutol®

40-55 kg: 800 mg/d

56-75 kg:1,2 g/d

76-90 kg:1,6 g/d

Neuritis nervi optici, Hyperurikämie,

periphere Neuropathie (selten)

Augenarzt-Kontrollen! Kontraindiziert bei Opti-kusläsionen, Antazida vermindern Resorption

Pyrazinamid (PZA)

Pyrafat®

ca. 30 mg/kg

Hyperurikämie, Arthral-gien, Hepatitis, Leber-werterhöhung, gastro-intestinale Symptome

evtl. wegen Erhöhung der Harnsäure Gabe von Allopurinol,

Leberwertkontrolle

Streptomycin (SM)

Streptomycin®

i.v./i.m.

0,75 – 1 g

Kumulative Maxi-maldosis 50 g

> 50 kg: 1 g

< 50 kg: 0,75 g

Ototoxizität, Störung des N. vestibularis, Nephrotoxizität, Allergien, Schwindel,
Hautreaktion, Blutbildveränderungen

Audiometrie, Kumulativdosis beachten! Kontrolle der Nierenwerte. Nicht in der Schwangerschaft

Amikacin

i.v./i.m.

1 g

Kumulative Maximaldosis 50 g!

Hör- und Vestibularis-schäden

Audiometrie, Kontrolle der Nierenwerte. Nicht in der Schwangerschaft

Capreomycin

Capastat®

15 – 30 mg/kg (maximal 1 g)

Kumulative  Maximaldosis 50 g

> 50 kg: 1 g

< 50 kg: 0,75 g

Nephrotoxizität, Pseudo-Schwartz-Bartter-Syndrom, Ototoxizität

Audiometrie, Kumula-tivdosis beachten, Kontrolle der Nierenwerte. Nicht in der Schwangerschaft

Prothionamid (PTH)

Peteha®

0,75 g – 1 g

ZNS-Symptome, Leberschäden, gastrointestinale Beschwerden

Dosis einschleichen; Kontrolle der Leberwerte

Moxifloxacin (MOX)

Actimax®, Avalox®

1 x 400 mg

GI-Beschwerden, Hal-luzinationen, Schwindel, Kopfschmerzen

bislang kaum Resistenzen

Levofloxacin

Tavanic®

500 -1000 mg

Gastrointestinale Beschwerden, ZNS-Stö-rungen, Achillessehnenruptur (selten)

Für Kinder nicht zugelassen, bei Erwachsenen Moxifloxacin bevorzugen

Ciprofloxacin (CFL)

Ciprobay®

2 x 500 mg oder

1 x 750 mg

Gastrointestinale Beschwerden, ZNS-Stö-rungen, Achillessehnenruptur (selten)

Für Kinder nicht zugelassen, bei Erwachsenen Moxifloxacin bevorzugen

Cycloserin

10 – 15 mg/kg (maximal 1000 mg)

ZNS-Störungen, Angst-störungen, Verwirrtheit, Kopfschmerzen

Verstärkt ZNS-NW von INH und PTH, meist in den ersten 2 Wochen. Kontraindiziert bei Epilepsie.

Linezolid

Zyvoxid®

1 x 600 mg

Anämie, Thrombozyto-penie, ZNS-Störungen, Polyneuropathie (PNP)

Keine randomisierten Studien, häufige unerwünschte Arzneimittelreaktionen (v.a. Anämie, PNP), sehr teuer

Schwere Nebenwirkungen sollten stationär behandelt werden. Treten bei Streptomycin ein Hörverlust, bei Ethambutol Sehveränderungen und bei Rifampicin Nierenversagen, Schock oder Thrombozytopenie auf, ist eine Reexposition kontraindiziert. Die Therapie muss dann mit anderen Medikamenten fortgeführt werden.

Bei einer toxischen Hepatitis sollte die Therapie bis zum Rückgang des Ikterus und der Leberwerte ausgesetzt werden. Oft ist es möglich, die Behandlung mit dem auslösenden Medikament – meist Isoniazid, Rifampicin oder Pyrazinamid – einschleichend wieder zu beginnen, ohne dass es erneut zu einer Hepatitis kommt.

Wenn alle Medikamente abgesetzt wurden und die Symptome rückläufig sind, sollten die Substanzen einzeln wieder eingeführt werden. Man beginnt mit den Substanzen, die am wenigsten als Auslöser in Frage kommen. Weiterhin ist es sinnvoll, mit einer kleinen Dosis zu starten (Tabelle 2), diese dann zu erhöhen und nach drei Tagen eine weitere Substanz hinzuzufügen. Als letztes sollte die am wahrscheinlichsten für die Reaktion in Betracht kommende Substanz angesetzt werden. Ist Pyrazinamid, Ethambutol oder Streptomycin für die Reaktion am ehesten verantwortlich, sollte die Therapie ohne diese Substanzen fortgeführt werden. In solchen Fällen ist es in der Regel notwendig, die Therapiedauer zu verlängern.

Tabelle 2: Wiederbeginn einer antituberkulösen Therapie nach unerwünschten Wirkungen

Medikament

Tag 1

Tag 2

Tag 3

INH

50 mg

300 mg

300 mg

Rifampicin

75 mg

300 mg

Standarddosis

Pyrazinamid

250 mg

1 g

Standarddosis

Ethambutol

100 mg

500 mg

Standarddosis

Streptomycin

125 mg

500 mg

Standarddosis

ART und Therapie der Tuberkulose

Durch ART werden Morbidität und Mortalität bei HIV-infizierten Patienten mit Tuberkulose deutlich gesenkt (Dheda 2004). Bei HIV/MTB-koinfizierten Patienten konnten mit einer sechsmonatigen TBC-Standardtherapie vergleichbare Erfolge erzielt werden wie bei HIV-negativen Patienten (Burman 2001, Hung 2003).

Obwohl eine große retrospektive und eine große offen-randomisierte Studie einen Überlebensvorteil unter synchroner antiretroviraler und antituberkulöser Therapie zeigten, ist dies in der Praxis aufgrund von Wechselwirkungen und Nebenwirkungen oft problematisch (Velasco 2009, Abdool Karim 2010). Bei tuberkulöser Meningitis sind Nebenwirkungen in den ersten zwei Monaten häufiger, wenn die antiretrovirale und die antituberkulöse Therapie zeitgleich begonnen werden. Hier kann die ART zwei Monate verzögert initiiert werden, ohne dass eine erhöhte Mortalität zu beobachten ist (Torok 2009). Bei anderen Tuberkuloseformen entwickeln 25-60 % der Patienten innerhalb von drei Monaten nach Beginn der ART ein Immunrekonstitutionssyndrom bzw. IRIS (Michailidis 2005). Die Kriterien zur Diagnose des TB-IRIS wurden 2008 vereinheitlicht (Meintjes 2008). Zusammenfassend sind klassische Symptome einer Tuberkulose (Fieber, Lymphadenopathie, pulmonale Infiltrate, neurologische Auffälligkeiten, Serositis) erforderlich. Ist zudem eine vorbehandelte Tuberkulose bekannt, spricht man von einem „paradoxen“ TB-assoziierten IRIS. Patienten mit CD4-Zellen unter 100/μl, raschem CD4-Anstieg in den ersten Monaten und Patienten mit disseminierter TB sind häufiger von einem IRIS betroffen. Ursächlich ist eine überschießende Immunantwort von T-Helferzell-1 (TH-1) gegen mykobakterielle Antigene (Bourgarit 2006). Die Rolle der involvierten Cytokine und Chemokine ist noch nicht eindeutig geklärt (Oliver 2010).  Eine südafrikanische Studie zu TB-IRIS konnte eine schnellere klinische und radiologische Besserung durch Gabe von Prednisolon (1,5 mg/kg über 2 Wochen, dann 0,5 mg/kg über 2 Wochen) zeigen (Meinjes 2010). Die Datenlage ist jedoch zu spärlich, um allgemeingültige Empfehlungen auszusprechen.

Daneben erschweren Adhärenzprobleme durch die hohe Zahl unterschiedlicher Präparate sowie Arzneimittelinteraktionen die gleichzeitige Therapie von HIV und MTB. Sowohl Rifampicin als auch PIs werden über das Cytochrom P450-3A metabolisiert. Eine gleichzeitige Behandlung wird daher weder bei Erwachsenen noch bei Kindern empfohlen (EACS 2009, OARAC 2009, Zanoni 2011) (Tabelle 3). Unter Rifampicin sollte zudem die übliche einschleichende Dosierung von Nevirapin vermieden werden, da hier oft zu niedrige Wirkspiegel erreicht werden (Lamorde 2010). Nevirapin sollte aufgrund der Interaktionen ohnehin nur bei fehlenden Alternativen eingesetzt werden.

Empfohlen werden als Erstlinientherapie Tenofovir, FTC plus Efavirenz (Dosis ab einem Körpergewicht 60 kg auf 800 mg täglich erhöhen) in Kombination mit Rifampicin-basierten TB-Regimen. Für Rifampicin ist dann keine Dosisanpassung erforderlich. Alternativ kann Efavirenz (ohne Dosisanpassung) mit Rifabutin (Dosis auf 450 mg täglich erhöhen) gegeben werden (EACS 2009). Ausschließliche NRTI-Kombinationen wie AZT, Abacavir, 3TC ± Tenofovir sind suboptimal und stellen nur bei niedrig virämischen Patienten eine Option zur Überbrückung dar, bis die tuberkulostatische Therapie abgeschlossen ist. Rifabutin kann als schwächerer Enzym-Induktor mit PIs kombiniert werden, allerdings müssen dabei Dosisanpassungen vorgenommen werden (Tabelle 4).

Über die Kombination von Rifamycinen mit neuen Medikamenten wie Darunavir, Etravirin oder Maraviroc liegen bisher nur wenige klinische Daten vor. Aufgrund der starken Induktion von Cytochrom P450-3A sollten Pis und Etravirin vermieden und Maraviroc nur unter engmaschiger Überwachung gegeben werden. Rifampicin, nicht aber Rifabutin induziert zudem das Enzym UGT1A1, das über eine vermehrte Glukoronidierung die Plasmaspiegel von Raltegravir senkt (Wenning 2009, Brainard 2010).

Tabelle 3: Dosisanpassungen bei Kombination ART/Rifampicin (CDC 2007a, OARAC 2009).

Medikament

Dosisanpassung der anti-retroviralen Medikamente

Rifampicin-Dosis

Kommentar

Efavirenz

600 mg  (800 mg bei Patienten > 60 kg)

keine Dosisanpassung

Nevirapin

Nicht gemeinsam geben

Etravirin

Nicht gemeinsam geben

Enfuvirtide

Keine Dosisanpassung

Keine Dosisanpassung

Maraviroc

600 mg alle 12 h

keine Dosisanpassung

Raltegravir

800 mg alle 12 h

keine Dosisanpassung

RAL-Talspiegel sinkt um 61%. Spiegelkontrollen wenn möglich

NRTIs

keine Dosisanpassung

keine Dosisanpassung

Reine NRTI-Kombina-tion nicht empfohlen

Die Behandlung der Tuberkulose hat in jedem Fall Vorrang. Bei CD4-Zellen unter 100/µl sollte die ART so schnell wie möglich begonnen werden (EACS 2009, Dean 2002). Aufgrund der sich potenzierenden, klinisch kaum auseinander zu haltenden Nebenwirkungen sollte aber auch bei diesen Patienten zumindest in den ersten 14 Tagen der Tuberkulosetherapie noch mit ART gewartet werden. Der ART-Beginn ist nur bei guter Verträglichkeit der TB-Medikation zu empfehlen. Bei 100-350 CD4-Zellen/µl kann meist zwei Monate bis zur Vereinfachung der TB-Therapie gewartet werden. Bei höheren Helferzellzahlen ist der optimale Beginn einer ART nicht gesichert, die aktuellen WHO-Richtlinien empfehlen jedoch eine ART unabhängig von der CD4-Zellzahl (EACS 2009, UNAIDS 2010). Es gibt zudem Hinweise aus einer großen randomisierten Studie, dass die Mortalität bei Patienten mit 200-500 CD4-Zellen/µl möglicherweise geringer ist, wenn die ART noch während der Tuberkulosetherapie eingeleitet wird (Abdool Karim 2010).

HIV-infizierte Patienten, die bereits mit einer erfolgreichen ART behandelt werden und an einer Tuberkulose erkranken, sollten diese fortsetzen und eventuell modifizieren (Dean 2002).

Tabelle 4: Dosisanpassungen bei Kombination von ART/Rifabutin (modif. nach CDC 2007a)

 

Dosisanpassung ART

Rifabutin-Dosis

Geboosterte PIs (LPV/r, FPV/r, DRV/r, SQV/r, ATV/r)

Keine

150 mg alle 2 Tage oder                150 mg 3 x/ Woche

Efavirenz

Keine

450 mg/d

Nevirapin

Keine

Keine, aber Cave Hepatotoxizität

Etravirin

Nicht gemeinsam geben

Maraviroc

Abhängig von begleitender ART!

Standarddosis

Raltegravir

keine

Standarddosis

NRTIs

Keine

Standarddosis

Ungeboosterte PIs sind wegen unsicherer Spiegel und mangels Daten nicht zu empfehlen

Patienten mit fortgeschrittenem Immundefekt haben insbesondere in Ländern mit hoher TB-Prävalenz trotz ART ein hohes TBC-Risiko (Lawn 2005, Bonnet 2006). Trotz numerischer Rekonstitution der CD4-Zellen ist die funktionelle Rekonstitution des T-Helferzellpools unvollständig, wenn eine erst in fortgeschrittenen Stadien mit ART begonnen wird (Lange 2003, Sutherland 2006).

Der wichtigste Faktor für den Erfolg der TB-Therapie ist die Adhärenz. Bei Non-Adhärenz drohen Resistenzen und Rezidive sowie die Weiterverbreitung der TB. Die WHO empfiehlt für alle Patienten eine kontrollierte Einnahme der Therapie unter direkter Aufsicht des betreuenden Personals (DOT – directly observed therapy). Die DOT ist auch in Deutschland bei bestimmten Risikogruppen sinnvoll – zum Beispiel bei Drogenabhängigkeit. Bei Substitution mit Methadon kann durch die Enzyminduktion eine Dosiserhöhung von Methadon notwendig werden.

Therapie der latenten Tuberkuloseinfektion

Patienten mit latenter Tuberkuloseinfektion (LTBI) werden durch einen positiven Tuberkulin-Hauttest oder durch eine positive Reaktion im IGRA definiert. Eine aktive Tuberkulose-Erkrankung muss ausgeschlossen sein. Es wird davon ausgegangen, dass diese Personen mit Mykobakterien infiziert sind, die jedoch durch die Aktivität des Immunsystems höchstens minimale metabolische Aktivität zeigen und somit unter Kontrolle gehalten werden. Ob diese Annahme korrekt ist, ist allerdings unklar (Lawn 2011). Diese Patienten sind nicht infektiös.

HIV-Infizierte mit einer LTBI haben ein erhöhtes Risiko, an einer aktiven TB zu erkranken (Aichelburg 2009). In einer kenianischen Studie war bei zudem vorliegender Schwangerschaft das Erkrankungsrisiko um das 4,5-fache erhöht. Schwangere mit weniger als 250 CD4-Zellen hatten selbst ein 3,5-fach erhöhtes Sterberisiko, ihre Neugeborene ein 3-faches Risiko für eine aktive Tuberkulose (Jonnalagadda 2010). Nach den Leitlinien der CDC (CDC 2007b) sollten HIV-Infizierte mit einem Tuberkulin-Hauttest größer als 5 mm (dies gilt wahrscheinlich auch für Patienten mit einem positiven IGRA, allerdings fehlen dazu bislang Studien) eine Behandlung mit Isoniazid über neun Monate erhalten. Alternativ kann Rifampicin über vier Monate gegeben werden. Vor Beginn einer präventiven Chemotherapie muss eine aktive Tuberkulose sicher ausgeschlossen sein (WHO 2010c). Die zweimonatige Therapie mit Rifampicin und Pyrazinamid wird aufgrund der wesentlich höheren Toxizität (teilweise tödliche Leberschäden) nicht mehr empfohlen (CDC 2007a, Woldehanna 2004). ART-naive Patienten mit negativem Tuberkulin-Hauttest profitieren hingegen weder von einer Therapie der latenten Tuberkulose (Bucher 1999) noch von einer Sekundärprophylaxe nach bereits durchgemachter Tuberkulose (Churchyard 2003). In diesen Fällen hat die Chemoprophylaxe auch keinen Einfluss auf die Gesamtmortalität (Woldehanna 2004).

Die WHO empfiehlt jedoch in Entwicklungsländern in jedem Fall eine präventive Isoniazid-Gabe, wenn kein Hauttest verfügbar ist, sowie eine Fortführung der INH-Prophylaxe für 6-36 Monate nach Abschluss der Tuberkulosetherapie (WHO 2010c).  In Ländern mit hoher TBC-Inzidenz senkt eine sechsmonatige, primärpräventive Isoniazid-Gabe an alle HIV-infizierten Personen die TBC-Inzidenz (Granich 2010). Eine ältere Studie zeigte eine Abnahme von 11,9 auf 9,0/100 Personenjahre (Grant 2005), in einer neueren sank die Inzidenz von 11,1 auf 3,7/100 Personenjahre (Charalambous 2010). Es ist jedoch fraglich, wie lange die protektive Wirkung nach Absetzen der Prophylaxe fortbesteht (Samandari 2010).

In Ländern mit niedriger TB-Inzidenz kann durch eine präventive Chemotherapie bei latent infizierten HIV-Patienten die Inzidenz der Tuberkulose deutlich reduziert werden (Elzi 2007), allerdings sind die Fallzahlen hier klein und die Akzeptanz der präventiven Chemotherapie ist häufig nicht vorhanden. Für eine effektive Kontrolle der Tuberkulose in dieser Population sind aber bessere diagnostische Verfahren als der Tuberkulin-Hauttest oder IGRAs notwendig.

In Deutschland sollten immunsupprimierte Patienten mit positivem Tuberkulin-Hauttest oder positivem IGRA über neun Monate (besser sogar 12 Monate) mit INH (+ Pyridoxin) behandelt werden.

Antibiotikaresistente TB

Trotz fallender Inzidenz in Deutschland insgesamt ist der Anteil mehrfach- und multiresistenter Mykobakterien (MDR-Tuberkulose Multiresistenz = INH und Rifampicin resistent) angestiegen. Unter den 2006 gemeldeten Tuberkulosepatienten zeigten 2,2 % eine Multiresistenz (2004: 2,5 %), davon waren knapp 5 % HIV-infiziert (Eker 2008). 90 % der hiesigen MDR-Tuberkulosen traten bei Migranten aus der Russischen Föderation auf. Dort liegt die Rate der INH-resistenten Stämme bei fast 50 %, die der multiresistenten Stämme bei 21 % (WHO 2009). Neben den multiresistenten Tuberkulose-Stämmen (MDR) traten 2010 in mindestens 58 Ländern extensiv resistente Stämme (XDR) auf (WHO 2010b). Dies sind MDR-Tuberkelbakterien mit zusätzlichen Resistenzen gegenüber Fluorochinolonen und einer der injizierbaren Substanzen Amikacin, Capreomycin oder Kanamycin. Die Inzidenz der XDR-Tuberkulosen in Deutschland liegt unter 1 %, eine Assoziation mit HIV wurde bisher nicht beobachtet (Eker 2008, Lange 2008).

Frühe Berichte über fast hundertprozentige Mortalitätsraten konnten in einer Metaanalyse nicht bestätigt werden (Gandhi 2006), allerdings liegen XDR-assoziierte Mortalitätsraten in Südafrika bei 36-83 % (Gandhi 2010, Dheda 2010). In Südafrika wird trotz guter Therapieadhärenz eine zunehmende Verbreitung resistenter Tuberkulose registriert (Calver 2010, Cox 2010). Unter individuell optimierter Therapie, die gegebenenfalls auch thoraxchirurgische Interventionen einschließt, können bis zu zwei Drittel der Erkrankten erfolgreich behandelt werden (Sotgiu 2009). Allerdings gibt es nur wenig Daten zur prognostisch schlechteren Koinfektion mit HIV und XDR-TB.

Evidenz-basierte Empfehlungen zur Wahl einer präventiven Chemotherapie der Tuberkulose für Kontaktpersonen von Patienten mit einer M/XDR-TB existieren aktuell nicht.

Angesichts der zunehmenden Resistenzen wird auch die Auswahl der richtigen Medikamente problematischer. Aufgrund der schwierigen Therapie und der schlechten Prognose sollten Patienten mit einer multiresistenten TB in spezialisierten Zentren behandelt werden. Sie sollten nicht entlassen werden, bevor mehrfach negative Sputumkulturen gewonnen wurden. Auch sind die gesundheitsamtliche Meldung und die Betreuung von Kontaktpersonen von besonderer Bedeutung.

(Telefonische Beratung: Tuberkulosezentrum Borstel 04537 1880)

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Herpes zoster

– Christian Hoffmann –

Ein Zoster ist die Reaktivierung einer früheren Infektion mit Varizellen (Windpocken), die lebenslang in den Spinalganglien persistieren. Herpes zoster-Episoden werden bei HIV-Patienten schon bei relativ gutem Immunstatus beobachtet. Typisch ist der Zoster im Rahmen eines IRIS, nach begonnener ART (Martinez 1998). Die Patienten sind dann oft kaum davon zu überzeugen, dass der Zoster nicht unbedingt ein schlechtes Zeichen ist. Mit zunehmender Immunschwäche neigt der Zoster zur Generalisation. Neben dem bloßen Befall von einem oder mehreren Dermatomen kommen auch gefährliche Beteiligungen von Auge (bei Befall des Trigeminusastes N. ophthalmicus „Zoster ophthalmicus“ mit Beteiligung der Cornea) und Ohr („Zoster oticus“) vor. Gefürchtet ist der Befall der Retina mit einer nekrotisierenden Zoster-Retinitis. Zu den neurologischen Komplikationen zählen außerdem eine Meningo-Enzephalitis, Myelitiden, aber auch der Befall anderer Hirnnerven als des Trigeminus (Brown 2001).

Klinik

Oft bestehen Prodromi mit Kopfschmerzen, Krankheitsgefühl und Photophobie, die nur selten von Fieber begleitet sind. An den erkrankten Stellen besteht oft zunächst nur eine Überempfindlichkeit, die innerhalb weniger Stunden bzw. Tage in Juckreiz und/oder Schmerzen übergeht. Die Schmerzen können den Effloreszenzen einige Tage vorausgehen. Diese zeigen sich häufig als segmentale (immer einseitige!) Rötung mit herpetiformen Bläschen im Bereich eines oder mehrerer Dermatome. Die Läsionen sind ulzerierend, oft auch hämorrhagisch, und trocknen allmählich ein. Sie sollten trocken und sauber gehalten werden, um bakterielle Superinfektionen zu verhindern. Insbesondere bei Befall mehrerer Dermatome bleiben in etwa 20 % unangenehme Schmerzsyndrome zurück. Von einer solchen Zosterneuralgie ist auszugehen, wenn die Schmerzen über einen Monat persistieren (Gnann 2002).

Diagnostik

Bei kutanem Befall reicht meist die Blickdiagnose. Bei untypischer Lokalisation (Extremitäten!) und komplizierten Fällen kann die Diagnose jedoch verkannt werden. Wer dann nicht ganz sicher ist, kann einen Abstrich aus einem Bläschen in einer Viruskultur ins Labor schicken. Ein Immunfluoreszenz-Assay ist vermutlich zuverlässiger. Eine VZV-Enzephalitis ist nur über Liquor-Diagnostik bzw. PCR nachzuweisen. Bei einseitigen, perakut auftretenden Hörstörungen sollte an einen Zoster oticus gedacht werden, der von außen nicht unbedingt erkennbar ist – entweder selber ins Ohr gucken oder einen HNO-Arzt konsultieren! Für Visusstörungen gilt das gleiche wie bei der CMV-Retinitis – zügig zum Augenarzt!

Therapie

Ein monosegmentaler Zoster kann ambulant mit oralem Aciclovir therapiert werden. Wichtig ist ein schneller Beginn. Eine systemische Therapie ist immer erforderlich, und die Dosierungen sind höher als bei HSV. Ein „Besprechen der Gürtelrose“ ist erlaubt, aber nur mit gleichzeitigen Virustatika. Das Eintrocknen der Läsionen beschleunigt eine Zinkschüttelmixtur, die zugleich den Schmerz lindert. Dabei Handschuhe anziehen! Anfänglich sind die Läsionen hochinfektiös, und ungeimpfte Personen ohne Windpocken-Anamnese, insbesondere Schwangere, haben an einem Herpes zoster nichts zu suchen.

Mit Analgetika (Novalminsulfon, Tramadol) sollte nicht gespart werden. Jeder komplizierte, multisegmentale oder faziale Zoster ist ein Fall für die intravenöse Therapie, die mit einem Pflegedienst auch gut ambulant geleistet werden kann.

Wie bei HSV gibt es mit Valaciclovir, Famciclovir und Brivudin Alternativen zu Aciclovir. Bei HIV-negativen Patienten sollen Zoster-Neuralgien durch diese Substanzen seltener auftreten als unter Aciclovir (Gnann 2002), allerdings ist dies einer kürzlichen Cochrane-Analyse zufolge nicht eindeutig (Li 2009). Valaciclovir, Famciclovir und Brivudin sind jedoch bislang an HIV-Patienten kaum getestet worden, bei Immunsupprimierten nicht zugelassen und um bis zu 120 €/Woche erheblich teurer. Aciclovir-Resistenzen kommen vor, sind aber selten (Gershon 2001, Saint-Leger 2001). In diesen Fällen kann mit Foscarnet behandelt werden.

Die Therapie von Zosterneuralgien ist schwierig. Carbamazepin oder Gabapentin helfen nur partiell, Steroide sind nicht sinnvoll (Gnann 2002). Seit 2007 sind in Europa Lidocainpflaster (Versatis®) zugelassen, die auf die schmerzende Stelle geklebt werden. Aufgrund möglicher lokaler Hautreizungen sollten die Läsionen abgeheilt sein. Die Wirkung tritt oft erst nach Tagen ein (Garnock-Jones 2009).

Prophylaxe

Die Varizellen-Impfung, früher kontraindiziert, scheint bei mehr als 400 CD4-Zellen/μl sicher und effektiv zu sein (Gershon 2001, Weinberg 2010). Sie sollte bei negativer VZV-Serologie erwogen werden. Bei negativer Serologie und Varizellen-Exposition (hochinfektiös!) kann in Einzelfällen Hyperimmunglobulin (2 mg/kg i.v.) gegeben werden. Eine Dauer-Primärprophylaxe ist meist nicht sinnvoll, eine niedrig dosierte Dauertherapie kann bei hartnäckigen Rezidiven erwogen werden.

Therapie/Prophylaxe der VZV-Infektion (Tagesdosierungen)

Akuttherapie

Dauer: Mindestens 7 Tage

1. Wahl

Aciclovir

Aciclostad® 5 x 1 Tbl. à 800 mg

Schwere Fälle

Aciclovir ratiopharm p.i.® 3 x 1-2 Amp. à       500 mg (3 x 10 mg/kg) i.v.

Alternativen

Valaciclovir

Valtrex® 3 x 2 Tbl. à 500 mg

Alternativen

Famciclovir

Famvir® 3 x 2 Tbl. à 250 mg

Alternativen

Brivudin

Zostex® 1 x 1 Tbl. à 125 mg

Prophylaxe

Nicht empfohlen

Literatur

Brown M, Scarborough M, Brink N, Manji H, Miller R. Varicella zoster virus-associated neurological disease in HIV-infected patients. Int J STD AIDS 2001, 12:79-83.

Garnock-Jones KP, Keating GM. Lidocaine 5% medicated plaster: a review of its use in postherpetic neuralgia. Drugs 2009, 69:2149-65.

Gershon AA. Prevention and treatment of VZV infections in patients with HIV. Herpes 2001, 8:32-6.

Gnann JW Jr, Whitley RJ. Clinical practice. Herpes zoster. N Engl J Med 2002, 347:340-6.

Li Q, Chen N, Yang J, et al. Antiviral treatment for preventing postherpetic neuralgia. Cochrane Database Syst Rev 2009, 2: CD006866.

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Weinberg A, Levin MJ, Macgregor RR. Safety and immunogenicity of a live attenuated varicella vaccine in VZV-seropositive HIV-infected adults. Hum Vaccin 2010, 6:318-21.

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Herpes simplex

– Christian Hoffmann –

Herpes simplex-Infektionen sind ein häufiges Problem bei HIV-Patienten, und vor allem bei deutlichem Immundefekt (unter 100 CD4-Zellen/µl) sind chronische Verläufe möglich.  Zu unterscheiden sind zwei Viren:

HSV-1 wird durch Schleimhautkontakt (Küssen) übertragen und verursacht juckende periorale Bläschen an Lippen, Zunge, Gaumen oder Mundschleimhaut.

HSV-2 wird sexuell übertragen und verursacht herpetiforme Läsionen an Penis, Vagina, Vulva und Anus. Die Läsionen erhöhen das Transmissionsrisiko für HIV deutlich (Freeman 2006, Ouedraogo 2006, siehe auch das Kapitel Prävention).

In schweren Fällen können andere Organe mitbetroffen sein. Hierzu zählen Ösophagus (Ulzera), ZNS (Enzephalitis), Auge (Keratokonjunktivitis, Uveitis) und Atemwege (Pneumonitis, Bronchitis). In diesen Fällen und bei Persistenz über mehr als vier Wochen gilt die Herpes-simplex-Infektion als AIDS-definierend.

Klinik

Die Bläschen jucken und brennen. Bei oralem Befall ist die Nahrungsaufnahme erschwert. Bei genitalem oder analem Befall (Proktitis!) können Miktion und Defäkation sehr schmerzhaft sein. Bei schwerem Immundefekt sind ausgedehnte Läsionen möglich. Oft sind regionäre Lymphknoten geschwollen. Die Klinik disseminierter Herpes-Infektionen richtet sich nach den betroffenen Organen.

Diagnostik

Bei oralem, genitalem oder perianalem Befall reicht oft die Blickdiagnose. Im Zweifel kann ein Abstrich entnommen werden, der in einem Virus-Kulturmedium rasch ins Labor gebracht werden muss. Auch Resistenztests bei therapierefraktären Läsionen sind möglich. Organmanifestationen werden meist histologisch diagnostiziert. Bei der HSV-Enzephalitis ist die Diagnose schwierig, da der Liquor oft nicht weiterhilft. Serologien haben nur Assagekraft, wenn sie negativ sind (selten) und somit eine HSV-Infektion unwahrscheinlich machen.

Therapie

Jede Therapie ist umso wirksamer, je schneller sie begonnen wird. Bei gutem Immunstatus und nur diskreten Läsionen kann die topische Gabe von Aciclovir reichen. Penciclovir-Creme (Vectavir®) ist wahrscheinlich genauso effektiv (Chen 2000) und angeblich etwas weniger reizend, allerdings deutlich teurer.

Systemisch bleibt Nukleosidanalogon Aciclovir Mittel der Wahl. Es hemmt die DNS-Polymerase der Herpesviren. Resistenzen sind auch 40 Jahre nach Markteinführung selten (Levin 2004). Aciclovir wird gut vertragen und wirkt gegen HSV-1 und HSV-2. In schweren Fällen und bei Organmanifestationen sollte intravenös behandelt werden. Da die ZNS-Spiegel niedriger sind als im Plasma, ist die Dosis bei einer Enzephalitis zu erhöhen. Bei der intravenösen Gabe von Aciclovir sollten die Nierenwerte kontrolliert werden.

Gleichwertige Alternativen sind Valaciclovir und Famciclovir (Ormrod 2000, Conant 2002), die bei besserer oraler Verfügbarkeit weniger oft eingenommen werden müssen, dafür teurer und bei Immunsuppression nicht zugelassen sind. Sie sollten nur eingesetzt werden, wenn Aciclovir nicht wirkt. Wir haben mit Famciclovir, einer Prodrug von Penciclovir (Vinh 2006), gute Erfahrungen gemacht. Bei unkomplizierten, genitalen Läsionen reichen möglicherweise nur zwei Tage 500 mg Famciclovir aus, sofern kein Immundefekt besteht (Bodsworth 2008). Bei HSV-1 und VZV ist Brivudin eine Alternative, das allerdings die mitochondriale Toxizität verstärken und die Wirkung von ART gefährden kann (Ulrich Walker, pers. Mitteilung).

Therapie/Prophylaxe der HSV-Infektion (Tagesdosierung)

Akuttherapie

Dauer: 7-14 Tage

1. Wahl

Aciclovir

Aciclovir ratiopharmÒ 5 x 1 Tbl. à 400 mg

Schwere Fälle

Aciclovir p.i.Ò 3 x ½-1 Amp. à 500 mg (3 x 5-10 mg/kg) i.v.

Alternativen

Valaciclovir

ValtrexÒ 3 x 2 Tbl. à 500 mg

Alternativen

Famciclovir

FamvirÒ 3 x 1 Tbl. à 250 mg

Alternativen

Brivudin

ZostexÒ 1 x 1 Tbl. à 125 mg

Prophylaxe

Nicht empfohlen

In Ausnahmen, vor allem wenn Läsionen therapierefraktär bleiben, kann eine mehrwöchige Therapie mit Foscarnet sinnvoll sein. Neue Medikamente, die mit der Helicase ein weiteres Enzym der Herpesviren hemmen, waren im Tierversuch effektiver als Aciclovir – ihr klinischer Wert muss sich zeigen (Kleymann 2003). Bei schmerzhaften mukokutanen Läsionen ist zusätzlich ein Lokalanästhetikum sinnvoll. Leider wurde die bewährte Tetracain-Lösung (Herviros®) vom Markt genommen, manche Apotheke kann aber etwas Vergleichbares anrühren.

Prophylaxe

Eine Primärprophylaxe mit HSV-Medikamenten wird normalerweise nicht empfohlen. Eine frühe Metaanalyse, nach denen unter Aciclovir das Risiko sowohl von HSV- als auch HZV-Erkrankungen um mehr als 70 % und sogar die Mortalität sinken (Ioannidis 1998), ist heutzutage vermutlich zu relativieren. Allerdings: Bei hartnäckigen Rezidiven können niedrige Dauer-Dosen Aci­clo­vir oder Valaciclovir (DeJesus 2003, Warren 2004) sinnvoll sein.

Interaktionen zwischen HIV und Herpes simplex

Genitale HSV-Infektionen erhöhen das Risiko fast um das Dreifache, sich mit HIV zu infizieren (Freeman 2006) – siehe auch den Abschnitt zur Prävention im ART-Kapitel. Große randomisierte Studien konnten in den letzten Jahren zeigen, dass unter einer HSV-Therapie interessanterweise auch die HI-Viruslast sinkt, und zwar um 0,26-0,53 Logstufen unter Valaciclovir (Nagot 2007, Baeten 2008) und 0,25-0,34 Logstufen unter Aciclovir (Delany 2008, Celum 2010). Diese Reduktion war zwar auf den ersten Blick nicht sehr eindrucksvoll, aber eben doch signifikant. Wenn auch eine Aciclovir-Therapie die HIV-Transmission ganz offensichtlich nicht verhindern konnte (Celum 2008+2010, Watson-Jones 2008), haben diese Beobachtungen der HSV- und insbesondere der Aciclovir-Therapie in den letzten Monaten neues Leben eingehaucht (Vanpouille 2009). Mit einem Mal ist ein „Uralt-Medikament“ wie Aciclovir wieder interessant geworden: möglicherweise werden darauf aufbauend neue Derivate entwickelt werden können, deren antivirale Potenz bei guter Verträglichkeit hinsichtlich HIV besser ist.

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Atypische Mykobakteriose (MAC)

– Christian Hoffmann –

Atypische Mykobakteriosen werden meistens als Synonym für Infektionen mit Mycobacterium avium complex (MAC) verstanden. Zwar ist MAC der bei weitem häufigste Erreger, doch gibt es eine Vielzahl anderer atypischer Mykobakterien, die ähnliche Krankheitsbilder verursachen, wie zum Beispiel M. celatum, M. kansasii, M. xenopi oder M. genavense. MAC-Bakterien sind ubiquitär und können in diversen Tierarten, im Erdreich, im Wasser und in der Nahrung nachgewiesen werden. Eine Expositionsprophylaxe ist nicht möglich, eine Isolation der Patienten ist nicht sinnvoll. Während MAC im Sputum oder Stuhl asymptomatischer Personen nachweisbar sein kann (Kolonisation), erkranken fast nur Patienten mit weniger als 50 CD4-Zellen/µl (Horsburgh 1999) – früher waren dies bis zu 40 % der AIDS-Patienten (Nightingale 1992).

Mittlerweile ist die Infektion in Industrieländern selten (Karakousis 2004). Dennoch bleibt sie wichtig, zumal sich ihr klinisches Bild durch ART wie bei keiner anderen OI verändert hat. Aus der früher fast immer chronisch-disseminiert verlaufenden Erkrankung, die bei vielen „Wasting“-Patienten zu finden war, ist eine meist lokalisierte Infektion geworden, die unter ART fast nur im Zuge eines Immunrekonstitutionssyndroms auftritt. Die Erkrankung kann dabei allerdings bedrohlich bleiben und Manifestationen zeigen, wie sie früher nie zu sehen waren (siehe unten).

Klinik

Die Symptome einer disseminierten MAC-Infektion sind unspezifisch. Fieber, Gewichtsabnahme und Diarrhoen bei weniger als 100 CD4-Zellen/µl sollten immer an eine atypische Mykobakteriose denken lassen. Auch Bauchschmerzen kommen vor. Wie bereits erwähnt, ist die disseminierte MAC-Infektion heute selten geworden.

Weitaus häufiger sind heute lokalisierte Formen. Hierzu zählen vor allem Lymphknoten-Abszesse, die praktisch überall lokalisiert sein können. Wir haben Abszesse in zervikalen, inguinalen, aber auch in abdominalen Lymphknoten gesehen, die teilweise Fisteln bildeten und auch nach operativer Eröffnung nur sehr langsam abheilten. Jeder Abszess unter ART (bei schwerer Immunschwäche) ist verdächtig auf MAC! Als lokalisierte Formen kommen neben Hautläsionen auch Osteomyelitiden vor, insbesondere an den Wirbelkörpern. Auch Gelenkentzündungen sind möglich (gesehen: Knie, Hand, Finger)

Diagnostik

Die Diagnose ist bei der disseminierten Form schwierig. Es sollten immer Blutkulturen (Heparin-Blut) an ein Referenzlabor geschickt werden (zum Beispiel Nationales Referenzzentrum für Mykobakterien, Borstel, http://www.fz-borstel.de). Obwohl atypische Mykobakterien meist schneller wachsen als TB-Bakterien, kann es Wochen dauern, bis die Kultivierung und die Differenzierung gegenüber Tuberkelbakterien gelingt. Bei Anämie ist oft eine Knochenmarksaspiration erfolgreich. Bei Nachweis im Stuhl oder Sputum, aber auch in der BAL besteht oft Unsicherheit, ob es sich um behandlungsbedürftige Infektionen oder nur um eine Kolonisation handelt. Bei fehlender Allgemeinsymptomatik sollte in diesen Fällen auf eine Therapie verzichtet werden. Dies gilt auch für Mycobacterium kansasii (Kerbiriou 2003).

Im Labor ist typischerweise die alkalische Phosphatase (AP) erhöht – eine hohe AP bei schlechtem Immunstatus ist immer verdächtig auf MAC. Auch bei Anämien und konstitutionellen Symptomen ist eine MAC-Infektion in Betracht zu ziehen. Eine Zytopenie, insbesondere eine Anämie, zeigt häufig einen Knochenmarkbefall an. Sonographisch sind Leber und Milz vergrößert. Lymphknoten sind ebenfalls oft vergrößert, fallen aber weniger wegen ihrer Größe als durch ihre Zahl auf (Gordin 1997). Differentialdiagnostisch muss an eine TBC oder ein malignes Lymphom gedacht werden. Bei den lokalisierten Formen sollte Material immer direkt gewonnen werden, meist klappt der Erregernachweis aus Abszesspunktat.

Therapie

Die Therapie einer kulturell nachgewiesenen MAC-Infektion ist komplex. Analog zur TB reicht ein Medikament allein nicht aus. Seit 1996 favorisieren viele Behandler eine Kombination aus Makrolid (Clarithromycin oder Azithromycin), Rifabutin und Ethambutol (Shafran 1996). Diese wurde früher lebenslang gegeben; heute sollte sie nach gängiger Meinung noch mindestens sechs Monate und bis zu einem CD4-Zellanstieg von über 100/µl unter ART fortgeführt werden. Nachdem einige Daten nahegelegt hatten, dass auf Rifabutin verzichtet werden könnte (Dunne 2000), zeigte die randomisierte ACTG 223-Studie einen Überlebensvorteil durch die Dreifachkombination Clarithromycin, Rifabutin und Ethambutol gegenüber Clarithromycin und Ethambutol bzw. Rifabutin – die Mortalitätsraten waren im Dreifacharm halbiert (Benson 2003).

Wegen seines großen Interaktionspotentials sollte Rifabutin jedoch nach einigen Wochen und klinischer Besserung abgesetzt werden. Bei Clarithromycin ist darauf zu achten, dass die Dosis 2 x 500 mg nicht übersteigt. In zwei randomisierten Studien war die Zahl der Todesfälle unter höheren Dosen aus ungeklärten Gründen signifikant erhöht (Chaisson 1994, Cohn 1999). Billiger als Clarithromycin ist Azithromycin, und das obendrein weniger mit Cytochrom-p450-Enzymen interagiert. Azithromycin und Clarithromycin sind in Kombination mit Etham­butol vergleichbar effektiv (Ward 1998).

Die Therapie sollte bei disseminierter Erkrankung durch regelmäßige Blutkulturen überwacht werden. Spätestens nach 8 Wochen muss die Kultur negativ sein. Bei den lokalisierten Formen ist das Ansprechen besser klinisch zu beurteilen. Jede MAC-Therapie birgt zudem ein hohes Potential an Nebenwirkungen und Interaktionen. Die Begleitmedikation inklusive ART muss genau überprüft werden – nicht selten sind Dosisanpassungen erforderlich, und eventuell bestehen auch Kontraindikationen (siehe auch Medikamententeil).

Reservesubstanzen wie Amikacin, Chinolone oder Clofazimin werden nur in Ausnahmen benötigt. Bei allen atypischen Mykobakteriosen mit anderen Stämmen als M. avium complex sollte unbedingt die Resistenzlage untersucht werden.

Bei den lokalisierten MAC-Erkrankungen haben wir die Therapie meist beendet, wenn der Abszess abgeheilt war – meist dauert dies einige Monate. In Einzelfällen können vorübergehend Steroide hilfreich sein. Gesonderte Empfehlungen zur Therapie bei lokalen MAC-Infektionen gibt es allerdings nicht.

Prophylaxe

In den USA wurde sowohl für die Makrolide Clarithromycin und Azithromycin als auch für Rifabutin in großen, plazebokontrollierten Studien gezeigt, dass eine Primärprophylaxe bei stark immunkompromittierten Patienten die MAC-Morbidität und -Mortalität signifikant reduziert (Havlir 1996, Nightingale 1992, Pierce 1996, Oldfield 1998). Die Prophylaxe spart außerdem Kosten (Sendi 1999). In Europa sind MAC-Infektionen jedoch seltener. Deswegen, aber auch aus Sorge um Compliance und Resistenzentwicklungen erhalten in Europa nur wenige Patienten eine primäre MAC-Prophylaxe (Lundgren 1997).

Bei Patienten, bei denen neue ART-Optionen fehlen, sollte bei niedrigen CD4-Zahlen (unter 50 Zellen/µl) die Prophylaxe mit einem Makrolid erwogen werden. Die wöchentliche Gabe von Azithromycin ist patientenfreundlich und in der Wirkung mit Rifabutin täglich vergleichbar (Havlir 1996).

Primärprophylaxen und Erhaltungstherapien (siehe Therapie) können bei CD4-Zellen oberhalb von 100/µl abgesetzt werden (Currier 2000, El Sadr 2000, Shafran 2002, Aberg 2003). Möglicherweise reicht für die MAC-spezifische Immunrekonstitution schon eine partielle Virussuppression aus (Havlir 2000). Heilungen unter Immunrekonstitution sind möglich (Aberg 1998).

Therapie/Prophylaxe von MAC-Infektionen (soweit nicht anders angegeben,
Tagesdosierungen)

Akuttherapie

 

 

Therapie der Wahl

Clarithromycin +

Ethambutol +

evtl. Rifabutin

Mavid® 2 x 1 Tbl. à 500 mg plus

Myambutol® 1 x 3 Tbl. à 400 mg plus

Mycobutin® 1 x 2 Tbl. à 150 mg

Alternative

Azithromycin +

Ethambutol +

evtl. Rifabutin

Ultreon® 1 x 1 Tbl. à 600 mg plus

Myambutol® 1 x 3 Tbl. à 400 mg plus

Mycobutin® 1 x 2 Kps. à 150 mg

Erhaltungstherapie

Wie Akuttherapie, aber ohne Rifabutin

Absetzen ab > 100 CD4-Zellen/µl > 6 Monate

Primär-Prophylaxe

Bei dauerhaft CD4-Zellen unter 50/µl erwägen

Absetzen ab > 100 CD4-Zellen/µl > 3 Monate

Therapie der Wahl

Azithromycin

Ultreon® 1 x 2 Tbl. à 600 mg / Woche

Alternative

Clarithromycin

Mavid® 2 x 1 Tbl. à 500 mg

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Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

– Christian Hoffmann –

Die PML ist eine schwere Entmarkungskrankheit des zentralen Nervensystems. Sie wird durch das JC-Virus (JCV) verursacht, einem einfach gebauten, weltweit verbreiteten Polyomavirus. JCV wurde nach den Initialen des Patienten John Cunningham benannt, aus dem 1971 dieses DNS-Virus erstmalig isoliert wurde (Major 1992). JC hat also nichts – wie häufig irrtümlich angenommen – mit dem Jakob-Creutzfeldt-Syndrom zu tun. Angesichts hoher Seroprävalenzen von bis zu 80 % wird von einer latent persistierenden Infektion ausgegangen. Niere und Knochen scheinen wichtige Reservoire zu sein. Erst bei gestörter zellulärer Immunantwort kommt es zu einer Reaktivierung von JCV und damit zur manifesten Erkrankung. Sicher scheint, dass JCV über Leukozyten ins ZNS gelangt und hier vor allem die Oligodendrozyten und damit die Markscheiden bildenden Zellen befällt. Deren Untergang zeigt sich makroskopisch als multifokale Demyelinisierung. Betroffen ist überwiegend die weiße Hirnsubstanz der zerebralen Hemisphären, aber auch das Kleinhirn und teilweise auch die graue Hirnsubstanz.

Die PML ist eine klassische opportunistische Infektion. Sie kann bei hämatologischen Erkrankungen auftreten, aber auch unter Therapie mit monoklonalen Antikörpern wie Rituximab, Natalizumab oder Efalizumab (Yousry 2006, Carson 2009, Major 2010). HIV-Patienten bilden jedoch die bei weitem größte Patientengruppe.

Ein schwerer Immundefekt ist häufig, aber keineswegs obligate Voraussetzung für die Entwicklung einer PML. So liegen die CD4-Zellen bei Manifestation zwar in etwa 75 % unter 100/µl, doch kommen etwa 5-10 % der Fälle bei mehr als 200 CD4-Zellen/µl vor (Gasnault 2008). Der Rückgang ist nicht so stark wie bei anderen OI; die Inzidenz entspricht heute etwas mehr als einem Drittel aus der Ära vor ART (Engsing 2009). Nach der zerebralen Toxoplasmose ist die PML heute die zweithäufigste neurologische OI bei HIV-Patienten (Antinori 2001).

Die Prognose war früher, ohne ART, sehr schlecht – die Zeitspanne vom Auftreten erster Symptome bis zum Tod lag zwischen 3 und 6 Monaten. Meist starben die Patienten nach wochenlanger Bettlägerigkeit an sekundären Komplikationen. Unter wirksamer ART sind deutlich langsamer progrediente Verläufe, mitunter sogar Vollremissionen möglich (Albrecht 1998). Bei insgesamt 1.427 PML-Patienten in Frankreich stieg das Ein-Jahresüberleben von 19.8 % vor 1996 auf 54.1 % in 1996-2004 (Gasnault 2008). In den letzten Jahren war allerdings keine weitere Verbesserung der Prognose zu beobachten; aus Spanien oder Dänemark werden niedrigere Raten berichtet (Falco 2008, Engsing 2009). Vollremissionen sind trotz suffizienter ART nicht die Regel. Sie werden vor allem bei der inflammatorischen PML im Rahmen eines IRIS beobachtet (Du Pasquier 2003, Hoffmann 2003, Tan 2009). Prognostisch relevant scheinen zudem die Höhe der CD4-Zellen sowie die Stärke der JCV-spezifischen Immunantwort zu sein; die Höhe der JCV-Viruslast scheint dagegen keine Rolle zu spielen (Khanna 2009, Marzocchetti 2009). Insgesamt ist die PML auch heute noch die OI mit der höchsten Mortalität (ART-CC 2009).

Klinik

Obgleich die Symptomatik der PML durch die unterschiedlich lokalisierten Entmarkungsherde ein breites Spektrum bietet, zeigen Klinik und Verlauf doch einige Charakteristika. So sind neben kognitiven Störungen, deren Spannbreite von leichten Konzentrationsstörungen bis hin zur Demenz reicht, vor allem fokale neurologische Ausfälle typisch für die PML. Am häufigsten sind Mono- oder Hemiparesen, Sprachdefizite, aber auch Visusdefizite. Wir haben mehrere blinde Patienten mit PML gesehen. Die Ausfälle können isoliert als diskrete Koordinationsstörungen beginnen und rasch zu erheblichen Behinderungen führen. Epileptische Anfälle sind möglich. Sensibilitätsstörungen, Fieber, Kopfschmerzen sind dagegen selten und sprechen eher für eine zerebrale Toxoplasmose.

Diagnostik

Besteht der klinische Verdacht auf eine PML, sollte dieser rasch objektiviert werden. Im CCT werden die (hypodensen) Läsionen nur unzureichend dargestellt. Das MRT ist sowohl hinsichtlich Zahl als auch Größe der Läsionen viel sensitiver. Es offenbart meist in T2-Wichtung und in der FLAIR-Sequenz signalintense Herde, die in T1-Wichtung hypointens sind und meist ohne Gadolinium-Enhancement oder Masseneffekt bleiben. Unter ART sind jedoch inflammatorische Verläufe mit teilweise deutlichem Enhancement möglich (siehe Immunrekonstitutionssyndrom). Typischerweise bleibt die graue Substanz ausgespart – es handelt sich ja um eine „Leuko“-Enzephalopathie. Die Läsionen sind fast immer asymmetrisch.

Die Abgrenzung von einer zerebralen Toxoplasmose oder einem Lymphom ist mit dem MRT meist gut möglich. Die riesigen, flächigen Läsionen über eine ganze Hemisphäre, wie sie oft in Lehrbüchern zu sehen sind, sind allerdings keineswegs obligat. Jede PML fängt klein an – sehr diskrete, lokalisierte, solitäre Läsionen kommen durchaus vor und schließen die Diagnose nicht aus. Die PML kann überall im Gehirn lokalisiert sein, Prädilektionsstellen gibt es nicht. Oft sind die Herde parieto-okzipital oder periventrikulär gelegen, aber auch das Kleinhirn kann betroffen sein. Wichtig ist, dass ein mit der PML vertrauter Radiologe oder Kliniker die Bilder beurteilt. Schwierig wird selbst für diese die Abgrenzung der PML gegenüber einer HHV-6-Infektion (Caserta 2004) oder auch einer HIV-bedingten Leukoenzephalopathie (Langford 2002).

Die klinisch-radiologische Diagnose ist deshalb nicht beweisend. Wichtig ist eine Liquoruntersuchung. Hier fehlen meist, sofern keine Koinfektionen bestehen, die unspezifischen Entzündungszeichen. Allerdings ist das Gesamteiweiß meist geringgradig erhöht. Eine Pleozytose liegt dagegen nur selten vor, und mehr als 100/3 Zellen sprechen eher gegen eine PML. Der Liquor sollte auf JCV untersucht bzw. in ein JCV-erfahrenes Labor geschickt werden. Neuere PCR-Techniken besitzen eine Sensitivität von rund 80 % bei einer Spezifität von weit über 90 %.

Bei klinisch-radiologischem Verdacht und positiver JCV-PCR ist die Diagnose sehr wahrscheinlich. Eine Hirnbiopsie ist dann überflüssig. Eine negative PCR schließt die PML allerdings nicht sicher aus. Die Höhe der JCV-Viruslast variiert stark und korreliert nicht mit dem Ausmaß der Läsionen (Eggers 1999, Garcia 2002, Bossolasco 2005). Viele Patienten mit PML haben unter ART eine niedrige oder nicht detektierbare JCV-Viruslast im Liquor (Bossollasco 2005). Hier kann in Einzelfällen doch eine stereotaktische Hirnbiopsie notwendig werden.

Therapie

Eine spezifische PML-Therapie gibt es bis heute nicht. Foscarnet, Interferon, Immunstimulatoren, Steroide oder Cytosin-Arabinosid (Hall 1998) sind wirkungslos. Dies gilt wahrscheinlich auch für Cidofovir und Camptothecin, die beide noch immer gelegentlich diskutiert werden. Camptothecin hemmt als Alkaloid-Zytostatikum die Topoisomerase I, ein nukleäres Enzym, das für die JCV-Replikation benötigt wird (O’Reilly 1997). Es existieren Fallbeispiele und eine kleine Fallserie, in der sich 3 von 12 Patienten unter dem Camptothecin-Derivat Topotecan klinisch besserten (Vollmer-Haase 1997, Royal 2003). Ein Patient starb unter Topotecan, das überdies eine beachtliche Hämatotoxizität hat. Ergebnisse randomisierter Studien fehlen, außerhalb von Studien ist dieser Ansatz sicher nicht zu empfehlen. Dem Nukleotidanalogon Cidofovir, das für die CMV-Retinitis zugelassen ist, waren zum Teil positive Effekte zugeschrieben worden. Eine Analyse von 370 Patienten aus mehreren Studien (De Luca 2008) zeigte kürzlich allerdings ebenso wenig einen Benefit wie eine eigene retrospektive Studie an 35 Patienten. In dieser war der Einsatz Cidofovirs sogar mit einer schlechteren Prognose assoziiert, was allerdings eher reflektiert, dass Cidofovir vor allem bei progredienten Verläufen eingesetzt wurde (Wyen 2004). Zusammenfassend gibt es derzeit keine Argumente mehr für Cidofovir.

In den letzten Jahren sind auch 5-HT2a-Inhibitoren bzw. Serotonin-Rezeptor-Antagonisten diskutiert worden. Der serotonerge Rezeptor 5HT2AR ist ein Rezeptor für JC-Viren, um menschliche Gliazellen infizieren zu können (Elphick 2004); die Blockade könnte somit ein therapeutisches Ziel darstellen. Fallbeispiele u. a. für einige Neuroleptika wie Risperidon und Mirtazapin, die serotonerge Rezeptoren blockieren, existieren bereits (Verma 2007, Focosi 2007+2008, Cettomai 2009). Kontrollierte Studien fehlen allerdings. Dies gilt auch für Mefloquin (Brickelmeier 2009).

Es bleibt daher absolut vorrangig, bei jeder PML die ART zu optimieren. Die Wiederherstellung der JCV-spezifischen Immunantwort, die im Rahmen der Immunrekonstitution oft zu beobachten ist, bestimmt den weiteren Verlauf entscheidend mit (Khanna 2009, Marzocchetti 2007+2009). Unsere frühe Beobachtung, dass sich die Prognose unter ART signifikant verbessert (Albrecht 1998), wurde von zahlreichen Arbeitsgruppen bestätigt (Clifford 1999, Dworkin 1999, Gasnault 1999+2008, Tantisiriwat 1999, Berenguer 2003, Khanna 2009). Schon angesichts eines in vitro demonstrierten Synergismus von HIV und JCV sollte zumindest HIV maximal supprimiert werden. Zwar sind auch progrediente Verläufe unter ART möglich, doch bleibt sie bis heute die einzige wirkliche Hoffnung für die Patienten. Eine neuere Studie zeigt, dass vor allem liquorgängige Substanzen verwendet werden sollten, wie AZT, FTC, Abacavir, Nevirapin und Lopinavir (Gasnault 2008)

Therapie/Prophylaxe der PML
Akuttherapie
Therapie der Wahl ART Wichtigstes Ziel ist die maximale HIV-Suppression und Immunrekonstitution!!! Möglichst liquorgängige Substanzen integrieren
Experimentell Ausserhalb von Studien nichts zu empfehlen, evtl. Risperidon, Mirtazapin
Prophylaxe Nicht vorhanden

Prophylaxe

Gibt es nicht. Auch eine Expositionsprophylaxe ist nicht möglich.

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Bakterielle Pneumonien

– Christian Hoffmann-

Bakterielle Pneumonien treten auch bei relativ gutem Immunstatus (über 200 CD4-Zellen/µl) auf; die Assoziation mit einer Immunschwäche ist nicht zwingend, und der Rückgang der Inzidenz ist durch ART moderater als bei anderen OI. AIDS-definierend sind ausschließlich wiederholte, radiologisch (und!) kulturell nachgewiesene akute Pneumonien (mehr als eine in den letzten 12 Monaten). Zu unterscheiden ist wie auch bei HIV-negativen Patienten zwischen ambulant und nosokomial erworbenen Pneumonien. Vor allem bei ambulant erworbenen Pneumonien sollte eine Reiseanamnese erhoben werden.

Die häufigsten Erreger ambulant erworbener Pneumonien sind bei HIV-Patienten Pneumokokken und Hämophilus influenza. Vor allem bei jüngeren Patienten spielen Mykoplasmen eine wichtige Rolle. Klebsiellen, Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeroginosa sind weitere häufige Keime. Legionellen sind eher selten. Intravenös Drogenabhängige haben deutlich häufiger ambulant erworbene Pneumonien als andere Patienten-Gruppen. Alkoholabusus und vorbestehende Lungenerkrankungen sind weitere Risikofaktoren (Grau 2006), in der SMART-Studie waren es vor allem Therapiepausen und Nikotinabusus (Gordin 2008). Nikotinkarenz reduziert das Risiko bakterieller Pneumonien deutlich (Bénard 2010). Frühe Berichte zu einer erhöhten Inzidenz bakterieller Pneumonien unter einer T-20 haltigen ART haben sich nicht bestätigt (Trottier 2005, Kousignian 2010). Niedrige CD4-Zellen und eine bestehende Leberzirrhose sind wichtige Risikofaktoren für schwere Verläufe (Manno 2009, Madeddu 2010).

Nosokomiale Pneumonien werden häufig durch typische Hospitalkeime (Klebsiellen, Staphylokokken oder Pseudomonas) verursacht (Franzetti 2006). Hier sollte die Therapie an die lokale Resistenzlage und Erfahrungen angepasst werden (Gant 2000, Vogel 2000).

Klinik/Diagnostik

Akut auftretendes, meist hohes Fieber sowie Husten mit Auswurf sind typisch. Die Atmung schmerzt durch die Begleitpleuritis, eine richtige Dyspnoe besteht jedoch selten. Mit der Auskultation der Infiltrate gelingt die Abgrenzung zur PCP fast immer. Wenn man etwas hört, ist es keine PCP! Der Rö-Thorax sichert die Diagnose. Das CRP ist deutlich erhöht, die LDH meist normal. Blutkulturen sollten vor Therapiebeginn und bei Temperaturen über 38,5 Grad mehrfach abgenommen werden. Hauptprobleme der Blutkultgur sind die Dauer der Diagnostik (24-48 Stunden) und eine relativ geringe Sensitivität. Die Kultur ist allerdings das einzige Verfahren, das eine Resistenztestung erlaubt. Eine Sputumprobe ist eine einfache Methode, mit der die Ätiologie in rund der Hälfte der Fälle festgestellt werden kann – ihr Nutzen insgesamt ist jedoch umstritten, das Ergebnis hängt stark von der Erfahrung des Untersuchers ab (Cordero 2002). Dies gilt auch für den Pneumokokken-Antigen-Nachweis im Urin und die Diagnostik auf andere spezifische Erreger, welche in den aktuellen S3-Leitlinien nicht empfohlen werden (Tessmer 2010).

Therapie

Allgemein

Die Behandlung bakterieller Pneumonien bei HIV-Patienten gleicht der von HIV-negativen Patienten. Die Therapie sollte empirisch beginnen, eine Sputum- bzw. Blutkultur nicht abgewartet werden. Meist kann man ambulant behandeln. Patienten mit schlechtem Immunstatus unter 200 CD4-Zellen/μl sollten stationär aufgenommen werden (Madeddu 2010). Dies gilt auch für Patienten mit sehr hohem Fieber (über 39,5 Grad), schlechter Compliance, Zeichen der Organinsuffizienz, ZNS-Störungen (Verwirrung) oder Störungen der Vitalzeichen (Tachy­pnoe, Tachykardie, Hypotonie) sowie ältere Patienten (über 65 Jahre).

Bei allen Patienten sollte auf eine ausreichende Hydratation Wert gelegt werden. Ambulant heißt das: Viel trinken (über 2 l täglich). Eine supportive Therapie mit Expektorantien bzw. Mukolytika wie N-Acetylcystein oder Antitussiva ist umstritten. Unter einer suffizienten Therapie ist eine Besserung innerhalb von 48-72 Stunden zu erwarten. Bei Patienten mit persistierendem Fieber, insbesondere bei deutlich immunkompromittierten, muss spätestens nach 72 Stunden die bisherige Therapie überdacht werden. Zu beachten ist, dass die gängigen Firstline-Therapien nicht gegen Pseudomonas aeroginosa wirken.

Medikation

Diverse Substanzen sind ambulant möglich. Selbst Penicillin ist gerechtfertigt – die Resistenzrate der Pneumokokken liegt in Deutschland bei 2 %. Bei Hämophilus influenza liegen die Raten allerdings bei bis zu 10 %, auch ist dieser Keim nur schwach empfindlich. Zudem bestehen bei HIV-Patienten häufig Allergien.

Ungezielte Therapie/Prophylaxe der AMBULANT erworbenen bakteriellen Pneumonie (Tagesdosierungen) – es bestehen erhebliche Preisunterschiede!

Ambulant

Dauer: 7-10 Tage

Leicht

Amoxicillin +

Clavulansäure

Augmentan® 3 x 1 Tbl. à 875/125 mg

Leicht

Clarithromycin

Klacid PRO® 2 x 1 Tbl. à 500 mg

Leicht

Roxithromycin

Rulid® 1 x 1 Tbl. à 300 mg

Leicht

Cefuroxim

Zinnat® 2 x 1 Tbl. à 500 mg

Leicht

Cefpodoxim

Orelox® 2 x 1 Tbl. à 200 mg

Stationär

Schwer

Piperacillin (+ Tazobactam)

+ Makrolid

Tazobac® 3 x 1 Inf-Fl. à 4,5 g i.v. plus           

Rulid® 1 x 1 Tbl. à 300 mg oder  Klacid PRO® 2 x 1 Tbl. à 500 mg

Schwer

Ceftriaxon

+ Makrolid

Rocephin® 1 x 1 Inf-Fl. à 2 g i.v. plus             

Rulid® 1 x 1 Tbl. à 300 mg oder  Klacid PROÒ 2 x 1 Tbl. à 500 mg

Schwer

Cefuroxim

+ Makrolid

Zinacef® 3 x 1 Inf-Fl. à 1,5 g i.v. plus             

Rulid® 1 x 1 Tbl. à 300 mg oder  Klacid PRO® 2 x 1 Tbl. à 500 mg

Prophylaxe

Impfung

(Pneumokokken-Polysaccharid)

Pneumovax 23 Fertigspritze®  i.m.

Aminopenicilline sind auch gegen Hämophilus influenza und viele gramnegative Keime wirksam. Sofern mit Clavulansäure kombiniert, verursachen sie allerdings vermehrt gastrointestinale Beschwerden.

Neuere orale Cephalosporine haben ein erweitertes Spektrum gegen gramnegative Keime bei guter Wirksamkeit gegen Pneumokokken und Hämophilus. Sie sind allerdings vergleichsweise teuer.

Makrolide haben Vorteile bei atypischen Erregern wie Mykoplasmen, Chlamydien und Legionellen. Allerdings nimmt der Anteil makrolidresistenter Pneumokokken in Deutschland zu (ca. 14 %). Es bestehen Schwächen bei Hämophilus-Stämmen.

Bei Chinolonen ist zu beachten, dass Ciprofloxacin gegen zahlreiche wichtige Keime keine oder nur eine schwache Wirkung hat. Verwendet werden sollten nur neuere Chinolone. Die Indikation von Moxifloxazin wurde allerdings Anfang 2009 aufgrund seltener Haut- und Leberreaktionen deutlich eingeschränkt (Rote Hand Brief unter http://www.akdae.de/20/40/20090119.pdf).

Bei stationärer Aufnahme bietet sich anfangs die intravenöse Gabe an. Es sollten zwei Antibiotika kombiniert werden. Die gezielte Therapie bei Erregernachweis, insbesondere aber die Therapie nosokomialer Pneumonien sollte sich an der örtlichen Resistenzlage und den Empfehlungen des örtlichen Mikrobiologen orientieren.

Prophylaxe

Die Pneumovax®-Impfung ist ein wirksamer Schutz. Sie sollte bei allen HIV-Patienten mit ausreichendem Immunstatus (oberhalb von 200 CD4-Zellen/µl) eingesetzt werden. Wahrscheinlich hat sie aber auch schon bei niedrigeren CD4-Zellen einen protektiven Effekt (Penaranda 2007). Auch wenn sie nicht alle Pneumonien verhindert, scheint sich sich insgesamt günstig auf den Verlauf auszuwirken (Imaz 2009).

Literatur

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Kryptosporidien

– Christian Hoffmann –

Die Kryptosporidiose ist eine parasitäre, fäkal-oral übertragene Darmerkrankung, die vor allem durch das Protozoen Cryptosporidium parvum (2 Genotypen existieren, Genotyp 1 wird auch als C. hominis bezeichnet) hervorgerufen wird. Es können sowohl immunkompetente als auch immungeschwächte Menschen betroffen sein (Review: Chen 2002). Seit der Erstbeschreibung 1976 zählen Kryptosporidien zu den wichtigsten Durchfallkeimen weltweit. Haupt-Infektionsquellen dieses intrazellulären Parasiten sind Tiere, kontaminiertes Wasser und Nahrungsmittel. Die Inkubationszeit beträgt etwa 10 Tage. Während die Diarrhoen bei HIV-Patienten mit mehr als 200 CD4-Zellen/µl meist nach wenigen Tagen verschwinden, kann die Kryptosporidiose bei massivem Immundefekt (unter 50 CD4-Zellen/µl) durch Wasser- und Elektrolytverluste chronisch werden (Colford 1996). Die chronische – nicht die akute! – Kryptosporidiose ist AIDS-definierend.

Klinik

Die wässrigen Diarrhoen können so stark sein, dass sie über Elektrolytverlust und Exsikkose zum Tode führen. 20 Stuhlentleerungen pro Tag sind nicht selten. Meist bestehen Tenesmen, oft Übelkeit und Erbrechen. Allerdings ist die Variabilität der Symptome groß. Fieber fehlt meistens. Gelegentlich kommt es zu einem Befall der Gallengänge mit erhöhten Gallenenzymen. Auch Pankreatitiden sind möglich.

Diagnostik

Wichtig ist, dass das Labor bei der Versendung der Stuhlproben explizit auf den Verdacht hingewiesen wird. Andernfalls werden Kryptosporidien meist übersehen. Wenn das Labor Erfahrung hat und den richtigen Tip erhält, reicht meist schon eine Stuhlprobe für den Nachweis. Antikörper oder sonstige Diagnostik helfen dagegen nicht weiter. Differentialdiagnostisch kommen alle Durchfallkeime in Frage.

Therapie

Bei gutem Immunstatus sind die Diarrhoen selbstlimitierend; wird ein schlechter Immunstatus durch ART verbessert, führt dies oft zu einer Heilung (Carr 1998, Miao 2000). Zusätzlich sollten Loperamid und/oder Tinctura opii simplex (BTM-Rezept, Maximaldosen „ausreizen“!) gegeben werden. Ist dies nicht erfolgreich, sollten andere Durchfallmittel, eventuell auch Sandostatin®, probiert werden. Auf eine gute Hydratation ist zu achten – gelegentlich sind Infusionen notwendig.

Eine anerkannte, spezifische Therapie existiert nicht (Reviews: Abubakar 2007, Pantenburg 2009). Wir haben gute Erfahrungen mit Nitazoxanid (Cryptaz) gemacht. Dieses Antihelminthikum war in einer kleinen, randomisierten Studie wirksam (Rossignol 2001). Nitazoxanid wurde 2005 in den USA für Kryptosporidien-assoziierte Durchfälle bei Immunkompetenten zugelassen. Für AIDS-Patienten gibt es keine Zulassung, bei HIV-infizierten Kindern mit Kryptosporidien war es in einer doppelblind-randomisierten Studie ohne jede Wirkung (Amadi 2009).

Rifaximin (Xifaxan™, 200 mg) ist ein nicht-resorbierbares Rifampicin-Derivat, das in den USA als Durchfallmittel bereits zugelassen ist. Erste Daten bei AIDS-Patienten sind vielversprechend (Gathe 2008).

Paromomycin (Humatin®), ein nicht-resorbierbares Aminoglykosid-Antibiotikum, hatte in kleinen, unkontrollierten Studien einen günstigen Effekt auf die Diarrhoen (White 2001). In einer doppelblind-randomisierten Studie zeigte sich jedoch kein Vorteil gegenüber Plazebo (Hewitt 2000). Möglicherweise gibt es aber einen gewissen Effekt in Kombination mit Azithromycin (Smith 1998).

Therapie/Prophylaxe der Kryptosporidien /Tagesdosierungen)

Akuttherapie

Symptomatisch

Loperamid +

Opiumtinktur

Imodium® 2 – 6 x 1 Kps. à 2 mg  oder

Imodium Lösung® 2 – 6 x 10 ml und/oder

Tinctura opii simplex 1% = 4 x 5-15 Tropfen

Symptomatisch

Octreotid

Sandostatin Injektionslsg.® 2-3 x 1 Amp à 50 µg s.c. (Dosis nur langsam steigern)

Heilversuch

Nitazoxanid

Cryptaz™ 2 x 1 Tbl. à 500 mg

Heilversuch

Rifaximin

Xifaxan™ 2 x 2 Tbl. à 200 mg

Heilversuch

Paromomycin + Azithromycin

HumatinPulvis®3 x 1 Btl. à 1 g plus Ultreon® 1 x 1 Tbl. à 600 mg

Prophylaxe

Expositionsprophylaxe: Kein Leitungswasser trinken

Prophylaxe

Eine anerkannte Prophylaxe existiert nicht, obwohl in retrospektiven Studien Rifabutin und Clarithromycin protektiv waren (Holmberg 1998). Wichtiger ist, dass Patienten in Ländern mit Hygiene-Problemen kein Leitungswasser trinken. Der Kontakt zu menschlichen und tierischen Fäkalien sollte vermieden werden. Wir haben außerdem die Erfahrung gemacht, dass Patienten vorwiegend im Sommer erkranken, und zwar oft nach einem Bad in Flüssen wie Isar oder Elbe. Kryptosporidien sind gegen die meisten Desinfektionsmittel resistent. Im Krankenhaus reichen jedoch die üblichen Hygienemaßnahmen (Handschuhe) aus. Die Patienten brauchen nicht isoliert zu werden, sollten aber besser nicht mit anderen immunsupprimierten Patienten zusammengelegt werden

Literatur

Abubakar I, Aliyu SH, Arumugam C, Usman NK, Hunter PR. Treatment of cryptosporidiosis in immunocompromised individuals: systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol 2007;63:387-93.

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Amadi B, Mwiya M, Sianongo S, et al. High dose prolonged treatment with nitazoxanide is not effective for cryptosporidiosis in HIV positive Zambian children: a randomised controlled trial. BMC Infect Dis 2009, 9:195.

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Kryptokokken

– Christian Hoffmann –

Infektionen durch den Hefepilz Cryptococcus neoformans sind gefürchtet, wenn auch in Europa selten. In den USA und in Südostasien sind sie sehr viel häufiger und gehören weltweit zu den wichtigsten AIDS-definierenden Erkrankungen. C. neoformans wird wahrscheinlich per Inhalation übertragen. Vogelkot ist ein wichtiges Erregerreservoir. Die Lungeninfektion verläuft bei immunkompetenten Personen gelegentlich inapparent, bei HIV-Patienten ist sie fast immer der Beginn einer disseminierten Erkrankung. Der wesentliche Manifestationsort neben den Lungen ist, nach hämatogener Streuung, das ZNS. Eine Liquoruntersuchung ist daher bei jedem Erkrankungsverdacht obligat. Allerdings kommen auch isolierte Hautmanifestationen und Lymphadenitiden vor. Andere Organbeteiligungen mit ossärem, urogenitalem oder gastrointestinalem Befall sind eher selten.

Die Kryptokokkose tritt fast immer bei massiver Immunschwäche auf. In einer Fallsammlung von 114 Patienten in Deutschland hatten 87 % weniger als 100 CD4-Zellen/µl, der Median lag bei 30/µl (Weitzel 1999). Die Kryptokokkose wird außerdem relativ häufig im Rahmen eines IRIS gesehen.

Unbehandelt verläuft die Kryptokokkose tödlich. Die Therapie ist kompliziert, langwierig und nur stationär zu empfehlen. Rezidive waren früher häufig (mindestens 15 %), sind durch ART heute aber seltener. Die Prognose hat sich deutlich verbessert, die Mortalität ist von 64 auf 15/100 Personenjahre gesunken – bei allerdings gleich bleibender Frühmortalität (Lortholary 2006).

Klinik

Die ZNS-Manifestation mit einem enzephalitischen Bild ist am häufigsten (ca. 80 %). Kopfschmerzen, Fieber und innerhalb weniger Tage zunehmende Bewusst-seinsstörungen (Verwirrung) sind typisch. Mitunter bestehen auch Gang-, Hör- oder Visusstörungen sowie Paresen, vor allem der Hirnnerven. Fast immer ist der Hirndruck erhöht. Eine meningeale Reizsymptomatik fehlt dagegen meist. Im Rahmen eines IRIS ist die Klinik oft untypisch und durch Abszedierungen gekennzeichnet (Manfredi 1999).

Bei pulmonalem Befall bestehen Symptome einer atypischen Pneumonie mit unproduktivem Husten und Brustschmerzen. Hautläsionen können anfangs wie Mollusken aussehen, die später zu größeren ulzerativen Läsionen konfluieren.

Diagnostik

Eine Kryptokokkose ist akut lebensbedrohlich, die Mortalität liegt zwischen 6 und 25 % (Saag 2000). Es darf keine Zeit vertan werden. Bei jedem Verdacht, zum Beispiel bei positivem Kryptokokken-Antigen-Test, müssen vor allem Lunge (HR-CT!) und ZNS (MRT Kopf!) zügig untersucht werden.

Das Spektrum im HR-CT der Lunge ist vielfältig: Verstreute, kleine Herde wie bei TBC sind möglich, ebenso scharf abgrenzbare, an Bronchopneumonien erinnernde Infiltrate. Kavernen-Bildungen, auch Bronchiektasen kommen vor. Es sollte daher versucht werden, den Erreger über eine BAL eindeutig zu identifizieren.

Das MRT ist im Gegensatz zur Toxoplasmose und zum zerebralen Lymphom oft unauffällig, und einzelne oder multiple Massenläsionen (Kryptokokkome) sind sehr selten. Dennoch ist der Hirndruck bei Patienten oft erhöht. Eine Funduskopie (Papillenödem?) sollte rasch gemacht werden.

Wichtigste Untersuchung ist dann die Liquorpunktion (nach Funduskopie und MRT!). Sie bringt mit einem Tuschepräparat fast immer die Diagnose. Auch bei pulmonaler oder anderer Lokalisation muss der Liquor untersucht werden, um einen ZNS-Befall auszuschließen. Cryptococcus-Antigen im Blut (Titer > 1:8) ist ein guter Parameter und sollte immer bestimmt werden. Blutkulturen sind ebenfalls oft positiv. Bei kutanem Befall wird die Diagnose zumeist nur bioptisch gestellt.

Therapie

Bei ZNS-Befall ist akut eine Kombination mehrerer Antimykotika dringend zu empfehlen. Auf die Akuttherapie folgt eine Erhaltungstherapie mit Fluconazol (Saag 2000). Fluconazol alleine als Akuttherapie reicht nicht, auch nicht in hohen Dosen, wie kürzlich noch einmal zwei randomisierte Studien aus Afrika zeigten. In diesen lag die Mortalität der Kryptokokkenmeningitis bei 54-59 % in den ersten Wochen (Longley 2008, Makadzange 2009).

Kombinationen verhindern Resistenzen und erlauben eine Verkürzung der Akuttherapie auf vier bis sechs Wochen. Welche Kombination verwendet werden soll, ist nicht geklärt. In Deutschland setzen einige Experten bei ZNS-Befall eine Dreifach-Kombination aus Amphotericin B, Flucytosin und Fluconazol ein. Die Raten einer Vollremission liegen bei etwa 80 % (Weitzel 1999) und damit möglicherweise etwas höher als unter der in den USA bevorzugten Duotherapie mit Amphotericin B und Flucytosin (van der Horst 1997). Eine vergleichende Studie, die die Dreifachtherapie begründen würde, existiert freilich nicht.

In einer kleinen, randomisierten Studie aus Thailand an 64 Patienten war allerdings die Kombination aus Amphotericin B und Flucytosin am effektivsten – gemessen an der Kryptokokken-Clearance im Liquor (Brouwer 2004). Sie war sogar signifikant besser als die Dreifachtherapie oder auch Amphotericin B und Fluconazol.

  Amphotericin in der Dosis von 1 mg/kg ist möglicherweise etwas effektiver als 0,75 mg/kg, wahrscheinlich aber auch toxischer (Bicanic 2008). Wenn Amphotericin B nicht verfügbar ist, ist die Kombination aus Flucytosin und Fluconazol besser als Fluconazol allein (Nussbaum 2010).

Dennoch: Angesichts der Toxizität von Flucytosin (das es hierzulande nur noch als Infusion und nicht mehr in Tablettenform gibt) favorisieren wir die Kombination aus Amphotericin B und Fluconazol. In einer Phase II-Studie war dabei eine hohe Dosis von 800 mg Fluconazol/Tag am wirksamsten (Pappas 2009). Eine neuere Studie zeigte, dass Fluconazol in seiner Wirkung mit Flucytosin vergleichbar ist, wenn es ausreichend hoch dosiert wird (Loyse 2011). Liposomales Amphotericin (Ambisome®) ist – abgesehen von einer deutlich geringeren Toxizität – wahrscheinlich etwas wirkungsvoller als konventionelles Amphotericin B (Leenders 1997, Hamill 1999). Die Therapie ist jedoch auch bei Ambisome®-haltigen Kombinationen sehr toxisch. Tägliche Kontrollen von Nieren- und Leberwerten, Blutbild und Elektrolyten sind zu empfehlen. Fluconazol sollte insbesondere bei verwirrten Patienten als Infusion gegeben werden.

Wir fangen außerdem noch während der Akuttherapie mit einer ART an. Vorsicht dabei mit Tenofovir – wir haben ein dialysepflichtiges Nierenversagen unter Tenofovir und Amphotericin gesehen. Es besteht auch ein hohes IRIS-Risiko. Ob die frühe ART sinnvoll ist, wird deshalb unterschiedlich bewertet. In ACTG 5164 war sie von Vorteil (Zolopa 2009), in einer afrikanischen Studie (an allerdings schon zu Beginn schwer kranken Patienten) wurde unter sofortiger ART eine erhöhte Mortalität in den ersten Wochen beobachtet (Makadzange 2010).

Bei isoliert pulmonalem Befall (Liquor negativ!) oder anderen extrazerebralen Manifestationen behandeln wir ebenfalls ohne Flucytosin und beenden die Akuttherapie mit Amphotericin B und Fluconazol schon nach zwei statt nach vier Wochen. Einen positiven Kryptokokken-Antigen-Test ohne Nachweis für ZNS-, Lungen- oder andere Infektion würden wir nur mit Fluconazol behandeln.

Der Therapieerfolg wird klinisch und mit wiederholten Lumbalpunktionen überwacht. Nach zwei Wochen ist der Liquor in 60 % negativ (Saag 2000). Ist dies der Fall, frühestens aber nach vier Wochen, kann auf eine Erhaltungstherapie umgestellt werden. Je schneller der Liquor negativ ist, desto besser ist die Prognose (Bicanic 2009). Bei erhöhtem Hirndruck kann eine Liquordrainage notwendig werden (Graybill 2000), Steroide sind ohne Effekt (Saag 2000).

Prophylaxe

Die Exposition kann mal wohl nicht verhindern. Eine Primärprophylaxe wird auch nicht empfohlen, da selbst in Endemiegebieten wie Thailand kein Überlebensvorteil gezeigt wurde (McKinsey 1999, Chariyalertsak 2002).

Die Sekundärprophylaxe bzw. Erhaltungstherapie besteht aus Fluconazol, das deutlich wirksamer als Itraconazol ist. In einer großen, randomisierten Studie betrug die Rezidivrate unter Fluconazol nur 4 % gegenüber 23 % unter Itraconazol (Saag 1999). Fluconazol kann wahrscheinlich, wie einige Studien nahelegen (Aberg 2002, Kirk 2002, Vibhagool 2003, Mussini 2004), bei ausreichender Immunrekonstitution (über 100 CD4-Zellen, Viruslast drei Monate unter der Nachweisgrenze) und nach mindestens sechs Monaten Erhaltungstherapie abgesetzt werden. Zuvor sollte sicherheitshalber das Cryptococcus-Antigen kontrolliert werden (Mussini 2004). Bei positivem Antigen, das insbesondere bei hohen Titern mit einem erhöhten Rezidivrisiko assoziiert ist (Lortholary 2006), wird die Therapie fortgesetzt.

Therapie/Prophylaxe der Kryptokokkose (soweit nicht anders angegeben, Tagesdosierungen), zur Applikation siehe unbedingt auch Medikamententeil

Akuttherapie

Dauer: Immer mindestens sechs Wochen

Therapie der Wahl

Amphotericin B

+ Fluconazol

+ Flucytosin*

Amphotericin B® 1 x 0.5-0.75 mg/kg oder

AmBisome®Ò 1 x 3 mg/kg (Zubereitung via Apotheke) plus

Diflucan® 2 x 1 Inf.-Flasche à 200 mg i.v. oder

Diflucan® oder Fluconazol CT/Stada 2 x 1 Kps. à 200 mg plus

Ancotil® 4 x 1 Inf.-Flasche à 250 ml (2,5 g) i.v.

(= 100-150 mg/kg verteilt auf 4 Einzelgaben)

Erhaltungstherapie

Absetzen ab > 200 CD4-Zellen/µl > 6 Monate mgl.

Therapie der Wahl

Fluconazol

Diflucan® oder Fluconazol CT/Stada 1 x 1-2 Kps. à 200 mg

Alternative

Itraconazol

Sempera® 2 x 2 Kps. à 100 mg

Primär-Prophylaxe

Nicht empfohlen

*Anmerkung: Wir lassen das Flucytosin meist weg. Die tägliche Fluconazoldosis sollte dann 800 mg betragen. Stattdessen fangen wir noch während der Akuttherapie bei den fast immer unbehandelten Patienten mit einer ART an.

Literatur

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Salmonellen-Septikämie

– Christian Hoffmann –

Die Infektion mit nicht-typhoi-den Salmonellenarten, die bei Gesunden in der Regel lediglich eine Enteritis verursachen, können bei immunsupprimierten Patienten schwere Septikämien zur Folge haben (Jacobs 1985). Interessanterweise sind es offenbar gerade hohe Salmonella-Antikörper-Titer, die die zelluläre Immunantwort stören (MacLennan 2010). Wichtigstes Erregerreservoir sind Nahrungsmittel, vor allem Geflügel. Rezidivierende, nicht-typhoide Salmonellen-Septikämien gelten als AIDS-definierend. In Mitteleuropa sind Salmonellen-Septikämien bei HIV-Patienten selten und machen weniger als 1 % aller AIDS-Fälle aus. In der Schweizer Kohorte wurden bei über 9.000 HIV-Patienten über einen Zeitraum von neun Jahren nur 22 Fälle rekurrenter Salmonellosen dokumentiert (Burckhardt 1999).

In Südeuropa oder Afrika viel häufiger, sind Salmonellosen in einigen Regionen bei HIV-Patienten sogar die am häufigsten in Blutkulturen nachgewiesenen Erreger (Gordon 2008). In einer Studie aus Thailand an Patienten mit Fieber waren Salmonellen in 7 % der Fälle beteiligt (Kitkungvan 2008). Beschrieben sind außer Septikämien auch atypische Infektionen mit Osteomyelitiden, Empyemen, Lungenabszessen, Pyleonephritiden oder Meningitiden (Albrecht 1992, Nadelman 1985).

Rezidive waren früher häufig, sind durch ART aber sehr viel seltener geworden. In einer Studie sank die Zahl der Rezidive um 96 % (Hung 2007).

Klinik/Diagnostik

Die Patienten sind oft schwer krank. Schüttelfrost, hohes Fieber sind meistens vorhanden, Diarrhoen sind dagegen nicht obligat. Sofern nicht rechtzeitig behandelt wird, droht ein septischer Schock. Mittels Blutkulturen werden in erster Linie die Enteritis-Salmonellenstämme S. enteritides und S. typhimurium isoliert. Die Erreger von Typhus und Paratyphus, S. typhi und S. paratyphi, kommen nur selten vor.

Therapie

Ciprofloxacin ist Mittel der Wahl (Jacobson 1989). Obgleich die orale Bioverfügbarkeit gut ist, favorisieren wir die intravenöse Gabe. In den USA ist die Resistenzlage vergleichsweise günstig (Forrest 2009). Dagegen haben in Asien die Raten an Ciprofloxazin-Resistenzen deutlich zugenommen und liegen teilweise bei bis zu 30 % (Hung 2007). In solchen Fällen bieten sich Cephalosporine wie Cefotaxim oder Ceftriaxon an.

Meist reicht die einwöchige intravenöse Gabe von Ciprofloxacin oder Ceftriaxon aus. Eine orale Erhaltungstherapie sollte auf 6-8 Monate ausgedehnt und nicht zu früh abgesetzt werden (Hung 2001). Die früher lebenslang propagierte Rezidivprophylaxe (Nelson 1992) ist mit ART nicht mehr erforderlich.

Therapie/Prophylaxe der Salmonellen-Sepsis /Tagesdosierungen)

Akuttherapie

7-14 Tage

Therapie der Wahl

Ciprofloxacin

Ciprofloxacin 2 x 1 Inf-Fl. à 200 mg i.v.

Alternative

Ceftriaxon

Rocephin® 1 x 1 Inf-Fl. à 2 g i.v.

Prophylaxe

Gegen Rezidive

 

Ciprofloxacin

Ciprofloxacin 2 x 1 Tbl. à 500 mg (6-8 Monate)

Prophylaxe

Eine medikamentöse Prophylaxe wird nicht empfohlen. Allerdings sollten HIV-Patienten generell darauf hingewiesen werden, dass sie insbesondere in südlichen Ländern mehr auf Nahrungsmittelhygiene achten.

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Filed under 11. Opportunistische Infektionen (OI), Salmonellen Septikämie, Teil 3 AIDS

Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS)

– Christian Hoffmann –

Im Jahr 1997 wurde erstmals über HIV-Patienten berichtet, bei denen sich wenige Wochen nach Beginn einer ART ungewöhnliche CMV-Retinitiden (Jacobsen 1997) bzw. abszedierende MAC-Infektionen (Race 1998) manifestiert hatten. So unterschiedlich Erreger und Lokalisation auch waren – gemein waren diesen Krankheitsbildern eine ausgeprägte inflammatorische Komponente und eine Immunrekonstitution. Schon früh wurde daher ein Syndrom postuliert, bei dem eine bereits vor Therapiebeginn latent bestehende Infektion oder Erkrankung durch das sich restaurierende Immunsystem suffizienter bekämpft wird (Übersicht: French 2009).

Dieses “Immunrekonstitutionssyndrom“ (die Abkürzung IRIS steht für „Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome“) ist einem kürzlich gefundenen Konsens zufolge definiert ist als eine Verschlechterung eines infektiösen oder inflammatorischen Geschehens, dass in zeitlichem Zusammenhang mit einem ART-Beginn steht (http://www.inshi.umn.edu/). Als Response-Kriterium wird ein Viruslastabfall von mindestens einer Logstufe gefordert, und die Symptome dürfen nicht durch einen erwarteten Verlauf einer bestehenden Infektion, durch Nebenwirkungen, Therapieversagen oder Non-Adhärenz erklärbar sein.

Zu unterscheiden sind subklinische Infektionen, die unter ART demaskiert werden („unmasking IRIS“), von bereits zu ART-Beginn klinisch evidenten Infektionen, die sich unter Therapie paradoxerweise verschlechtern („paradoxical IRIS“). Darüber hinaus muss ein IRIS nicht unbedingt durch eine opportunistische Infektion bedingt sein – das Spektrum umfasst neben unspezifischen Symptomen auch autoimmune Erkrankungen und Malignome.

So ist das IRIS in vielen Publikationen heute oft ein Panoptikum skurriler, bisweilen grotesker Fallberichte, denen eigentlich nur eins gemeinsam ist: dass es zu unerwarteten, klinisch meist beeindruckenden Problemen unter einer neu begonnenen, wirksamen ART kam. Beim IRIS gelten dennoch drei Regeln:

1. Es gibt nichts, was es nicht gibt.

2. Nichts ist mehr so wie früher. Klinik und Radiologie sind „untypisch“.

3. Ein IRIS bedeutet nicht, dass die ART versagt hat. Die Prognose ist meist gut.

Wie häufig treten Immunrekonstitutionssyndrome auf? Mangels Definition schwanken die Angaben erheblich. Wir halten angesichts unserer eigenen Erfahrung bei Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl eine Häufigkeit von 5-10 % für realistisch. Sehr niedrige CD4-Zellen, eine hohe Viruslast vor Therapiestart und ein rascher Abfall unter ART scheinen Prädiktoren für ein IRIS zu sein. Wenn nur die Patienten berücksichtigt werden, die bereits vor ART-Beginn mit Mykobakterien oder Kryptokokken infiziert waren, werden IRIS-Raten von 30 % und mehr beobachtet (Müller 2010).

Mykobakterielle IRIS: Für MAC übersteigt die Zahl publizierter Fälle mit fistelnden Lymphadenitiden, kutanen oder muskulären Abszessen, Osteomyelitiden, Nephritiden oder Meningitiden den zitierbaren Rahmen. Wir selber sahen bei insgesamt 83 Patienten, die bei weniger als 200 CD4-Zellen/µl mit ART begannen, in den ersten Wochen nach Therapiebeginn 6 Mykobakteriosen, darunter 4 MAC-Infektionen (Hoffmann 1999). Die Lymphknoten-Abszesse treten meist in den ersten Wochen auf. Es muss nicht immer avium sein: Auch IRIS-Fälle mit Mycobacterium xenopi oder kansasii wurden beschrieben (Chen 2004, Phillips 2005).

Zur Tuberkulose existieren ebenfalls zahlreiche Berichte (John 1998, Chien 1998), die an die seit den 50er Jahren bekannten „paradoxen“ Reaktionen bei der TB-Therapie erinnern. Gemein ist diesen Patienten, dass sie sich klinisch unter suffizienter Tuberkulostase und ART-vermittelter Immunrekonstitution zunächst drastisch verschlechtern. Meningitiden, zum Teil aber auch exorbitante Lymphknotenschwellungen mit oft unspezifischer Histologie komplizieren den Verlauf, um dann erstaunlich rasch und gut auf Steroide anzusprechen. Die Gabe von Prednisolon hat sich in einer plazebokontrollierten Studie als sehr effektiv erwiesen (Meintjes 2010).

Bei ART-naiven Patienten kann ein früher (sofortiger) ART-Beginn ein IRIS provozieren. In mindestens zwei großen randomisierten Studien (STRIDE und SAPIT) war die IRIS-Rate erhöht, wenn bei bestehender TBC sofort mit ART begonnen wurde. Das erhöhte IRIS-Risiko führte allerdings in beiden Studien nicht zu einer erhöhten Mortalität (Abdool 2011, Havlir 2011). Dem steht eine randomisierte Studie entgegen, die bei der tuberkulösen Meningitis eher ungünstige Effekte durch eine sofortige ART ergab (Torok 2009).

CMV-IRIS: Neben den Mykobakteriosen wurden ebenfalls zahlreiche ungewöhnliche CMV-Fälle unter ART publiziert. Bei Patienten mit CMV-Retinitis ist in etwa einem Drittel der Fälle mit einem IRIS zu rechnen (Müller 2010). Die inflammatorische CMV-Retinitis mit visusbedrohender Vitritis, Papillitis und Makulaödem gilt heute als eigenständiges Syndrom und unterscheidet sich im Verlauf erheblich von der klassischen CMV-Retinitis (Jacobson 1997, Karavellas 1999). Neovaskularisierungen bedrohen den Visus selbst nach Ausheilung (Wright 2003). Analog zu MAC zeigten auch hier in vitro-Untersuchungen, dass sich die CMV-spezifische Antwort bei jenen Patienten mit Vitritis am stärksten verbessert (Mutimer 2002, Stone 2002). Inflammatorische CMV-Manifestationen beschränken sich nicht auf die Retina, sondern können auch andere Organe betreffen.

PML-IRIS: Die „inflammatorische PML“ im Rahmen eines IRIS unterscheidet sich grundlegend von den infausten Fällen der „prä-HAART-Ära“ (Collazos 1999, Cinque 2001, Miralles 2001). Die Klinik ist oft zunächst fulminanter, und radiologisch sieht man ein PML-untypisches Kontrastmittel-Enhancement, das sich mit der Zeit allmählich zurückbildet. Die Patienten haben eine günstigere Prognose, und die PML scheint sogar auszuheilen (Hoffmann 2003, Du Pasquier 2003). Wir betreuen inzwischen mehrere Patienten mit inflammatorischer PML, die über Jahre beschwerdefrei und teilweise ohne jede Residualsymptomatik leben. Allerdings gibt es auch Berichte von tödlichen inflammatorischen PML-Fällen (Safdar 2002). Steroide bringen nach unserer Erfahrung nichts, es gibt allerdings mehrere Berichte über positive Effekte (Nuttall 2004, Tan 2009).

Kryptokokken-IRIS: Auch für Kryptokokkosen sind zahlreiche inflammatorische Verläufe beschrieben (Übersicht: Haddow 2010). Neben MAC/TBC und CMV sind Kryptokokken wahrscheinlich die wichtigsten IRIS-Erreger. Insbesondere bei schwer immunkompromittierten Patienten, die im Anschluss an eine Kryptokokken-Therapie mit ART beginnen, ist in den ersten Monaten Wachsamkeit geboten. Bei diesen koinfizierten Patienten ist in etwa 20 % mit einem Kryptokokkoken-IRIS zu rechnen (Sungkanuparph 2009, Müller 2010). Im MRT zeigt sich meist eine Choriomeningitis mit einem deutlichen Enhancement in den Plexus choroidei. Das Kryptokokken-Antigen im Liquor ist positiv, die Kultur bleibt jedoch negativ (Boelaert 2004). Der Liquordruck ist oft besonders hoch (Shelburne 2005). Neben Meningitiden kommen auch Lymphadenitiden vor (Skiest 2005).

Andere Infektionen: Auch dazu hält das IRIS-Panoptikum diverse Fallbeispiele parat, so für Leishmaniosen (Jiménez-Expósito 1999), Histoplasmosen (De Lavaissière 2008), Penicilliosen (Ho 2010), Pneumocysten (Barry 2002, Koval 2002, Godoy 2008, Jagannathan 2009, Mori 2009) oder Herpes-Infektionen (Fox 1999). Auch Herpes zoster-Episoden und Schübe von Hepatitis B oder C scheinen unter ART aufzutreten, vor allem in den ersten Wochen (Behrens 2000, Chung 2002, Manegold 2001, Martinez 1998, Domingo 2001). Ein HHV-8-assoziiertes Kaposi-Sarkom kann sich unter ART zunächst deutlich verschlechtern (Bower 2005, Leidner 2005, Feller 2008). Ferner wurde über zunehmende Hautprobleme wie Exazerbationen von Mollusken, Warzen, präexistenten Follikulitiden oder Dermatosen berichtet (Handa 2001, Lehloenyia 2006, Pereira 2007, Iarikov 2008). Sogar zu Parvoviren und Lepra gibt es Berichte (Nolan 2003, Couppie 2004, Bussone 2010, Watanabe 2011).

Andere Erkrankungen: Längst werden dem IRIS nicht mehr nur OI zugeschrieben, sondern auch Autoimmunerkrankungen wie Morbus Basedow, Lupus erythematodes, Sweet- und Reiter-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, aber auch akute Porphyrie, Gicht oder Sarkoidose, um nur einige zu nennen (Bevilacqua 1999, Behrens 1998, Fox 1999, Gilquin 1998, Makela 2002, Mirmirani 1999, Neumann 2003, Piliero 2003, Sebeny 2010). So wurden sogar zwei Fälle der Peyronie-Krankheit, einer Penisfibromatose (!), berichtet (Rogers 2004). Diese Berichte lassen zumeist jedoch die Frage offen, ob das alles wirklich durch die Immunrekonstitution provoziert wird oder manches nicht bisweilen rein zufällig ist. Während die meisten Arbeiten anfangs noch wenig über hypothetische Überlegungen hinaus zur Ätiologie zu bieten hatten, wurde in letzter Zeit klarer, dass es neben der Aktivierung der zellulären Immunantwort auch Veränderungen des Zytokin-Netzwerkes sind, die in die Pathogenese des IRIS involviert sind – offenbar sind die Mechanismen je nach Erkrankung und genetischem Profil aber unterschiedlich (Price 2001, Shelbourne 2005).

Konsequenzen

Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl (und vor allem jene mit einer gleichzeitig hohen Viruslast) und eine ART beginnen, sollten in den ersten Wochen klinisch aufmerksam beobachtet werden. Wachsamkeit ist gerade bei jenen deutlich immunsupprimierten Patienten geboten, die sehr lange jegliche antiretrovirale Therapie ablehnten, sich jetzt aber körperlich “angeschlagen“ (subfebril?) fühlen und “nach längerer Überlegung“ doch mit ART beginnen möchten. Hier liegt oft bereits eine latente Infektion vor, die sich bei Immunrekonstitution rasch demaskieren wird. Je schlechter der Immunstatus und je länger er schlecht war, desto höher ist die Gefahr eines IRIS. Obwohl neuere Studien belegen, dass Entzündungsparameter wie CRP, D-Dimere oder auch Zytokine wie IL-6 oder IL-7 prädiktiv für ein IRIS bzw. eine OI sind (Rodger 2009, Antonelli 2010, Porter 2010), hat dies noch nicht Eingang in die Routinediagnostik gefunden.

Röntgen-Thorax, Abdomen-Sonographie und Funduskopie sollten dagegen vor ART-Beginn zum Standardprogramm gehören. Die heute gerne vernachlässigte klinische Untersuchung ist ernst zu nehmen. Für problematisch halten wir den Vorschlag einiger Autoren, bei erheblich immunkompromittierten Patienten noch vor ART mit einer MAC-Prophylaxe zu beginnen. Prophylaxen können ein MAC-IRIS nicht verhindern (Phillips 2002+2005). Ob die Gabe von IL-2 oder GM-CSF Sinn macht (Pires 2005), müssen prospektive Studien erst beweisen.

Insbesondere bei Mykobakteriosen sollte dagegen mit Steroiden nicht gespart werden. In einer randomisierten Studie zeigte sich ein deutlicher klinischer Vorteil durch Prednisolon (Meintjes 2010).

In jedem Fall sollte man sich auf untypische Lokalisationen, Befunde und Verläufe der opportunistischen Infektionen einstellen. Die Prognose des IRIS ist generell gut, die Mortalität ist nicht höher als bei Patienten ohne IRIS (Park 2006).

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Wasting-Syndrom

– Christian Hoffmann –

Unter dem klassischen Wasting-Syndrom versteht man eine ungewollte Gewichtsabnahme von mindestens 10 % des ursprünglichen Körpergewichts, die gleichzeitig mit persistierenden Diarrhoen (mindestens zwei Stuhlgänge pro Tag für mehr als 30 Tage) oder Abgeschlagenheit und/oder Fieber ohne erkennbare infektiöse Ursache auftritt. Das Wasting-Syndrom ist damit eine Ausschlussdiagnose und eher ein epidemiologisches Instrument als eine spezifische Erkrankung – wenn intensiv und kompetent gesucht wird, findet man meistens einen spezifischen Erreger. Früher in jeder HIV-Ambulanz ein alltägliches Bild, ist das klassische Wasting-Syndrom in Europa und den USA selten geworden. In einer großen Studie aus dem Jahr 2000 gaben allerdings noch immerhin 14 % der Patienten an, mehr als 10 % ihres ursprünglichen Körpergewichts verloren zu haben (Wanke 2000). Bei Konsumenten intravenöser Drogen sind die Raten noch höher (Campa 2005). Gewichtsverlust bleibt auch heute ein unabhängiger Mortalitätsfaktor, und jeder Patient gehört regelmäßig auf die Waage! In einer großen Studie lag das Mortalitätsrisiko bei Patienten, die mehr als 10 % des Körpergewichts verloren hatten, um das 4-6-fache über den von Patienten mit stabilem Gewicht (Tang 2002). Die Patienten mit klassischem Wasting-Syndrom sind oft sehr geschwächt. Ihr Risiko, opportunistische Infektionen zu erleiden, ist deutlich erhöht (Dworkin 2003). Auch die kognitiven Fähigkeiten der Patienten sind vermindert (Dolan 2003).

Diagnostik

Die Ursachen des Wasting-Syndroms sind komplex. Zunächst sollten opportunistische Infektionen (TBC, MAC, Krypto- und Mikrosporidien) ausgeschlossen bzw. behandelt werden. Ist nichts zu finden, bleiben immer noch so unterschiedliche Gründe wie metabolische Störungen, Hypogonadismus, Mangelernährung und Malabsorptionssyndrome (Übersicht: Grinspoon 2003), die natürlich auch kombiniert zum Wasting-Syndrom beitragen können.

Am Anfang steht deshalb die Anamnese. Ernährt sich der Patient vernünftig? Was wird wann über den Tag gegessen? Besteht eine Depression? Welche Medikamente, welche ART wird eingenommen? Oft bestehen fließende Übergänge zur antiretroviral induzierten Lipoatrophie (D4T? DDI?). Unter Interferon ist ein starker Gewichtsverlust ebenfalls häufig (Garcia-Benayas 2002). Er bildet sich nach Beendigung der Therapie jedoch rasch wieder zurück. Als nächstes sollte ein Hypogonadismus ausgeschlossen werden (Messung von Testosteron). Für die Malabsorptionssyndrome stehen verschiedene einfache Untersuchungen zur Verfügung. Fürs Erste macht es Sinn, Albumin, TSH und Cholesterin zu bestimmen.

Weitere Tests wie D-Xylose-Absorptionstest oder Dünndarmbiopsien sollten nur in Absprache mit Gastroenterologen unternommen werden. Auch die diversen Tests zur Bestimmung der Körperzusammensetzung (DEXA, Densitrometrie, bioelektrische Impedanzanalyse) sollten nur in Zentren angewendet werden, in denen Erfahrungen mit Wasting-Syndrom bei AIDS-Patienten bestehen.

Therapie

Wasting-Syndrome sind ein Fall für eine kompetente Ernährungsberatung. Bewegung bzw. Sport ist, wenn möglich, ebenfalls sinnvoll. Beides ist allerdings nur in Grenzen erfolgreich. Eine unterstützende parenterale Ernährung hilft nur bei Resorptionsstörungen (Kotler 1990, Melchior 1996). Wichtig ist eine ART, die möglichst auf AZT, D4T und DDI, eventuell sogar ganz auf Nukleosidanaloga verzichtet (siehe Kapitel Nuke-Sparing).

Darüber hinaus sind viele medikamentöse Therapien versucht worden. Sie sind jedoch nur begrenzt erfolgreich und oft problematisch.

Megestrolacetat, ein synthetisches Gestagen, das in Deutschland als Megestat® bei fortgeschrittenem Mamma-Karzinom zugelassen ist, hat durch seinen appetitstimulierenden Effekt auch einen Benefit beim Wasting-Syndrom (Von Roenn 1994, Mulligan 2006). Wesentliche Probleme sind Steroid-typische Nebenwirkungen, zu denen unter anderem auch ein Hypogonadismus zählt – etwas, was man beim Wasting-Syndrom eigentlich unbedingt verhindern will und was durch die gleichzeitige Testosterongabe nicht unbedingt besser wird (Mulligan 2006). Wir halten den Einsatz dieser Substanz daher derzeit nicht für sinnvoll.

Was ist mit THC (Dronabinol)? Dronabinol, der Hauptwirkstoff von Marihuana, ist seit 1998 in Deutschland als Betäubungsmittel zugelassen. Allerdings gibt es kein zugelassenes Arzneimittel mit diesem Wirkstoff, so dass Dronabinol entweder als Import (seit 1985 in den USA als Marinol erhältlich) oder als Rezeptursubstanz zur Herstellung von Tropfen oder Hartgelatinekapseln verschrieben werden muss. Die Substanz übt sicherlich einen gewissen Reiz auf manche Patienten aus und wird zuweilen von einigen auch energisch eingefordert. Man tut gut daran, sich die Verschreibung auch angesichts der Kosten (in der üblichen Dosis von 3 x 5 mg/die ca. 600 Euro pro Monat) gut zu überlegen. Ohne ein eindeutiges Wasting-Syndrom wird man nämlich erhebliche Probleme mit der Krankenkasse bekommen (vorher kontaktieren!). Einige Krankenkassen lehnen die Erstattung generell ab. Abgesehen davon ist der Effekt auf Wasting-Syndrome allenfalls mäßig, wenn überhaupt einer nachweisbar ist (Beal 1995). Die Effekte sind wahrscheinlich noch schwächer als durch Megestrolacetat (Timpone 1997). Hergestellt wird THC in Deutschland durch die Firma THC Pharm. Der Grund für den hohen Preis liegt in dem aufwendigen Herstellungsprozess – THC muss aus juristisch korrektem Faserhanf extrahiert werden, weitere Infos dazu unter http://www.thc-pharm.de. Wir haben in den letzten Jahren keine THC-Rezepte mehr ausgestellt.

Hypogonadismus ist ein häufiges Problem bei Patienten mit Wasting-Syndrom. Es macht daher Sinn, die Testosteron-Spiegel (altersabhängig!) zu bestimmen. Wenn diese niedrig sind, ist eine Testosteron-Substitution wirksam, sowohl was Gewichtszunahme als auch Lebensqualität angeht (Grinspoon 1998). Gegeben wird Testosteron in der Dosis von 250 mg i.m. alle 3-4 Wochen, es gibt eine Reihe preiswerter Generika. Der Effekt hält auch bei Langzeitanwendung an (Grinspoon 1999). Bei normalem Testosteron-Spiegel macht eine Substitution bei Wasting-Syndrom keinen Sinn. Bei Frauen sollte man mit Androgenen zurückhaltend sein. Neben Testosteron existieren noch einige andere anabole Steroide, wie zum Beispiel Oxandrolon oder Nandrolon. Sie sind möglicherweise etwas effektiver als Testosteron (Gold 2006, Sardar 2010), aber wahrscheinlich mit mehr Nebenwirkungen belastet, die vor allem die Leber betreffen (Corcoran 1999). Positive Effekte wurden auch für das anabole Steroid Oxymetholon berichtet (Hengge 2003), bei dem allerdings teilweise erhebliche Transaminasen-Erhöhungen beobachtet werden.

Nebenwirkungen und Kosten begrenzen auch den Einsatz von Wachstumshormonen, über deren Konsequenzen bei Langzeitanwendung zudem noch nichts bekannt ist (Mulligan 1993, Schambelan 1996). Einer Metaanalyse zufolge gibt es allerdings Hinweise, dass Wachstumshormone beim Wasting-Syndrom effektiver sind als anabole Steroide bzw. Testosteron (Moyle 2004). Wesentliche Nebenwirkungen sind Glukose-Erhöhungen, Arthralgien, Myalgien und periphere Ödeme, die jedoch auf Absetzen oder Dosisreduktionen ansprechen (Review: Gelato 2007).

Literatur

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Seltene opportunistische Infektionen (OI)

– Christian Hoffmann und Gerd Fätkenheuer –

Im Folgenden sollen OIs beschrieben werden, die in Mitteleuropa kaum vorkommen oder durch ART sehr selten geworden sind. Diese betreffen HIV-Patienten öfter als Immunkompetente, verlaufen schwerer als bei HIV-negativen Patienten und rezidivieren häufiger. Dennoch sind nur drei, Histoplasmose, Isosporiasis und Kokzidioidomykose, nach der aktuellen WHO-Klassifikation AIDS-definierend.

Aspergillosen

Obwohl Aspergillosen praktisch nur bei massivem Immundefekt vorkommen, sind sie nicht AIDS-definierend. In der weltweit größten Serie von 342 Fällen invasiver Aspergillosen bei HIV hatten fast alle Patienten unter 50 CD4-Zellen/µl (Mylonakis 1998). Hauptmanifestation ist die Lunge (Pneumonie, Tracheobronchitis), aber auch extrapulmonale Infektionen kommen vor. Sie betreffen am ehesten das ZNS, können jedoch prinzipiell überall lokalisiert sein. Sinusitiden oder Abszesse (Niere, Leber) sind andere Manifestationen (Hunt 2000, Mylonakis 2000).

Aspergillosen können bei HIV-Patienten vor allem auftreten, wenn aufgrund einer anderen OI (zu) lange Steroide gegeben werden. Neben Steroiden ist eine schwere Neutropenie ein weiterer Risikofaktor. Aspergillus fumigatus ist der mit Abstand häufigste Erreger (> 90 %), daneben treten A. niger, A. terreus, A. flavus und A. nidulans auf. Die meist schwer kranken Patienten klagen über Fieber, Husten, Dyspnoe und Brustschmerzen. Oft bestehen Hämoptysen.

Die Diagnose ist nur bioptisch zuverlässig zu stellen. Ein Serum-Antigentest auf Galactomannan, einem Bestandteil der Zellwand von Aspergillus (allerdings auch anderer Pilze!) kann die Verdachtsdiagnose stützen. Auch der Nachweis von Aspergillus in pulmonalen Sekreten gilt als Indiz für eine Infektion, ist allerdings häufig kolonisationsbedingt. Das Röntgen-Thorax bleibt oft unauffällig. Im HR-CT sind pulmonale Herde mit Halo oder kavitäre Läsionen verdächtig auf Aspergillose.

Eine antimykotische Therapie sollte bereits bei Verdacht begonnen werden. Jede Verzögerung verschlechtert die ohnehin recht ungünstige Prognose erheblich – der mikrobiologische Nachweis in der Biopsie darf nicht abgewartet werden! Als Therapie der Wahl gilt derzeit Voriconazol, das in einer randomisierten Studie höhere Ansprechraten als Amphotericin B erzielte (Herbrecht 2002). Voriconazol wird in der Dosis von 2 x 4 mg i.v./kg/Tag (Loading-Dose: 2 x 6 mg/kg Tag 1, Umstellung auf orale Therapie mit 2 x 200 mg/Tag ab Tag 7) gegeben. Es hat den Vorteil der effektiven Penetration ins Hirnparenchym (Schwartz 2005), allerdings kommt es in etwa 20 % zu Sehstörungen und oft zu (reversiblen) Leberwerterhöhungen.

Alternativen für Voriconazol ist Amphotericin B, dessen Unterlegenheit von einigen Autoren bezweifelt wird (Jorgensen 2006). Der Effekt von Kombinationen mit mehreren antifungalen Substanzen wie z. B. bei Kryptokokken ist nicht bewiesen. Bei Unverträglichkeit, Kontraindikation oder Therapieversagen kommen liposomales Amphotericin B, Caspofungin, Posaconazol oder hochdosiertes Itraconazol in Frage (Dockrell 2008). Eine systemische Steroidtherapie sollte wenn irgend möglich abgesetzt und jeder Patient umgehend antiretroviral therapiert werden. Es gibt Fallberichte, bei denen eine Dauertherapie bei ausreichender Immunrekonstitution abgesetzt werden konnte (Yoganathan 2009).

Literatur

Umfassende Übersicht: Aspergillose – Stand des Wissens zu Diagnose, Therapie;

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Bazilläre Angiomatose

Die bazilläre Angiomatose (BA) wurde schon in den 80er Jahren bei HIV-Patienten beschrieben (Übersicht: Maguina 2000). Sie wird verursacht durch die beiden Rickettsien-Spezies Bartonella henselae und Bartonella quintana (bis Anfang der 90er Jahre noch „Rochalimaea“). Katzen sind der Hauptwirt für Bartonella henselae, Katzenflöhe der Vektor. Für Bartonella quintana werden verschiedene Erregerreservoire diskutiert, es erkranken häufig Patienten aus sozial schwachen Verhältnissen, insbesondere Obdachlose (Gasquet 1998). In Spanien hatten von 340 HIV-Patienten 22 % Antikörper gegen Bartonellen (Pons 2008). In Nord- und Südamerika kommt die BA wahrscheinlich häufiger vor als in Europa – in Brasilien lag die Rate der Patienten mit Antikörpern bei 38 % (Lamas 2010). In einer Untersuchung an 382 febrilen HIV-Patienten in San Francisco waren Bartonellen in 18 % die Ursache (Koehler 2003).

Die BA ist daher bei unklaren Hauteffloreszenzen eine wichtige Differentialdiagnose. Die vaskulären Haut-Proliferationen können solitär auftreten, sind jedoch meist multipel und werden als kirschrote oder purpurfarbene Knoten klinisch (und histologisch!) mit Kaposi-Sarkomen oder auch Hämangiomen verwechselt. Auch trockene, hyperkeratotische Veränderungen kommen vor, die an eine Psoriasis erinnern. Neben Haut ist in etwa 25 % auch das Skelett betroffen, und zwar mit osteolytischen, schmerzhaften Herden (AP-Erhöhung!). In einer Fallsammlung von 21 Patienten waren bei 19 die Haut, bei 5 Knochen und bei 4 die Leber involviert (Plettenberg 2000). Auch über Lymphknoten-, Muskel- und ZNS-Beteiligungen sowie Manifestationen an Auge, Gingiva und Gastrointestinaltrakt wurde berichtet.

Die Diagnose der BA ist nicht einfach. Die gramnegativen Erreger sind aus Biopsiematerial nur mittels Warthin-Starry-Silberfärbung sichtbar zu machen. Wer keine Warthin-Starry-Silberfärbung macht, wird keine bazilläre Angiomatose diagnostizieren! Pathologen sollten auf den Verdacht hingewiesen werden, da diese Färbung nicht Routine ist. Auch eine PCR ist möglich. Zu weiteren Fragen sollte das Konsiliarlaboratorium in Freiburg kontaktiert werden (Adressen sind über die Website des Robert Koch-Instituts erhältlich, http://www.rki.de, Sektion Service).

Die Therapie besteht aus Erythromycin (mindestens vier Wochen 4 x 500 mg/die). Rezidive sind häufig, weswegen einige Behandler eine mindestens dreimonatige Therapie favorisieren. Auch Clarithromycin und Doxycyclin sollen wirksam sein, letzteres gilt als Therapie der Wahl bei ZNS-Beteiligung. Weil Katzen die wesentlichen Überträger sind, empfehlen amerikanische Leitlinien, keine Katzen als Haustiere zu halten. Wenn es unbedingt eine Katze als Haustier sein muss: Sie sollte älter als ein Jahr und gesund sein. Kratzverletzungen sollten vermieden werden.

Literatur

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Histoplasmose

Histoplasma capsulatum ist ein dimorpher Schimmelpilz, der vorwiegend in feuchter Erde lebt und dem Namen zum Trotz keine Kapsel besitzt. Endemiegebiete sind der Süden und Mittlere Westen der USA, aber auch Mittelamerika und Afrika. In Deutschland ist die Histoplasmose eine Rarität. Werden die Mikrokonidien, die Sporen von H. capsulatum, eingeatmet, können sie bei Immunkompetenten eine granulomatöse Erkrankung in der Lunge hervorrufen. Bei HIV-Patienten mit eingeschränktem Immunstatus (85-95 % haben weniger als 100 CD4-Zellen/µl) führt die Infektion zu einer akuten, lebensbedrohlichen Erkrankung mit trockenem Husten, Fieber, Dyspnoe und Krankheitsgefühl (Gutierrez 2005, Mora 2008). Miliar-TB oder PCP sind wichtige Differentialdiagnosen. Außerdem kommen disseminierte Verlaufsformen vor, bei denen der Erreger im Knochenmark oder mittels Leberbiopsie nachgewiesen werden kann (Albrecht 1994). Auch die Haut (Ulzera), der Oropharynx oder das ZNS können beteiligt sein (Scheinfeld 2003, Wheat 2005, Antonello 2011). Meist besteht eine Hepatosplenomegalie (Mora 2008).

Die Histoplasmose ist AIDS-definierend. Der Erreger kann analog zu Kryptokokken mit einem Antigen-Test relativ zuverlässig im Blut nachgewiesen werden. Im Labor sind LDH und AP sowie die Transaminasen zum Teil deutlich erhöht.

In leichteren Fällen hilft Itraconazol (2-3 x 200 mg/die), das wohl besser ist als Fluconazol (Wheat 2002). In allen anderen Fällen sollte Amphotericin B gegeben werden. Liposomales Amphotericin (3 mg Ambisome®, 3 mg/kg/die für 14 Tage) ist nicht nur weniger toxisch, sondern möglicherweise effektiver als Amphotericin (Johnson 2002). Bei Stabilisierung des Patienten kann nach 7-10 Tagen auf Itraconazol umgestellt werden. Die Akuttherapie dauert insgesamt 12 Wochen, anschließend wird  Itraconazol in halber Dosis (1 x 200 mg)  als Sekundärprophylaxe gegeben. Zu beachten sind Interaktionen, vor allem mit Ritonavir, aber auch mit Efavirenz (Crommentuyn 2004, Andrade 2009, Hills-Nieminen 2009), die nicht selten Dosismodifikationen notwendig machen. Analog zu anderen OI kann die Sekundärprophylaxe bei dauerhafter Immunrekonstitution abgesetzt werden (Goldman 2004). Immunrekonstitionssyndrome unter ART sind möglich (Nacher 2006).

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Isosporiasis

Isospora belli ist ein ubiquitär vorkommender Darmparasit. In Europa selten, ist die Isosporiasis vor allem in den Tropen und Subtropen ein großes Problem – meist sind afrikanische HIV-Patienten betroffen (Lagrange-Xelot 2008). In Indien war Isospora belli nach Kryptosporidien der zweithäufigste Durchfallkeim bei HIV-Patienten (Kulkarni 2009). Ähnlich den Kryptosporidiosen führt der Keim auch bei Immunkompetenten gelegentlich zu epidemieartigen Ausbrüchen. Die Betroffenen leiden an (zumeist milden) Enteritis-artigen Beschwerden, gelegentlich auch an sehr starken, wässrigen Diarrhoen, Abdominalschmerzen, Krämpfen und Übelkeit.

Bei immundefizienten Patienten kann es zu chronischen Diarrhoen und zur Malnutrition kommen (Review: Goodgame 1996). Fieber ist eher selten. Die CD4-Zellen bei HIV-Patienten mit Isosporiasis liegen im Median bei 150/µl und damit etwas höher als bei Kryptosporidien oder Mikrosporidien.

Eine chronische Isosporiasis mit Durchfällen von mehr als vier Wochen gilt als AIDS-definierend. Der Nachweis der relativ großen Oozysten gelingt in den normalen Stuhluntersuchungen auf Parasiten, aber auch in säurefesten Färbungen. Im Blut besteht meist eine Eosinophilie (Certad 2003).

Als Therapie eignet sich Cotrimoxazol (960 mg/die, eine Woche). Etwas weniger effektiv ist Ciprofloxacin (Verdier 2000). Rezidive kommen auch trotz ART und Sekundärprophylaxe mit Cotrimoaxazol vor (Lagrange-Xelot 2008).

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Verdier RI, Fitzgerald DW, Johnson WD Jr, Pape JW. Trimethoprim-sulfamethoxazole compared with ciprofloxacin for treatment and prophylaxis of Isospora belli and Cyclospora cayetanensis infection in HIV-infected patients. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000, 132:885-8.

Kokzidioidomykose

Die Schimmelpilz-Infektion mit Coccidioides immitis tritt endemisch im Südwesten der USA auf (Reviews: Galgiani 2005, Ampel 2007). Bei Patienten, die sich in diesen Regionen (Arizona, New Mexico) aufgehalten haben, sollte man an die Erkrankung denken.

Die Sporen werden inhaliert, primär befallen ist die Lunge (Pappagianis 1993). Etwa 1-3 Wochen nach Exposition kommt es zu einem Pneumonie-ähnlichen Krankheitsbild mit Fieber, Husten, Brustschmerzen und Krankheitsgefühl. Bei Immunkompetenten heilt die Infektion, die oft auch symptomatisch verläuft, meist folgenlos aus. Gelegentlich bleiben Kavernen zurück, die selten auch einer chirurgischen Intervention bedürfen (Jaroszewski 2009). Disseminierte Kokzidioidomykosen über Lunge und Hiluslymphknoten hinaus (zum Beispiel chronische Menigoenzephalitiden) kommen fast nur bei deutlichem Immundefekt von weniger als 250 CD4-Zellen/µl vor (Ampel 2007, Drake 2009). Sie sind AIDS-definierend. In der „prä-HAART-Ära“ war die Prognose schlecht. Bei 602 Patienten mit disseminierter Kokzidioidomykose betrug die Mortalität nach einem Jahr 63 % (Jones 1995). Der Verlauf heute durch ART meist milder (Masannat 2010).

Die Serologie ist bei immundefizienten Patienten meist wenig hilfreich. Die Diagnose kann meistens aus Kulturen oder histologischen Materialien gestellt werden (Adam 2009). Der Verdacht ist dem Laborpersonal mitzuteilen, da eine hohe Infektionsgefahr besteht.

Sowohl Amphotericin als auch Azole wirken (Hernandez 1997), sie sollten u.U. kombiniert werden (Ampel 2007). Detaillierte Empfehlungen für unterschiedliche Situationen (meningeale oder disseminierte Fälle müssen intensiver behandelt werden) finden sich bei Galgiani 2005. Fluconazol sollte als Erhaltungstherapie hochdosiert gegeben werden (400 mg). In den letzten Jahren ist die Erkrankung durch ART seltener geworden. Die Erhaltungstherapie kann wohl bei CD4-Zellen über 250/µl und initial pulmonalem Befall abgesetzt werden. Bei meningealer Beteiligung wird allerdings weiterhin meist eine lebenslange Therapie empfohlen (Woods 2000, Galgiani 2005, Ampel 2007).

Literatur

Adam RD, Elliott SP, Taljanovic MS. The spectrum and presentation of disseminated coccidioidomycosis. Am J Med 2009, 122:770-7.

Ampel NM. Coccidioidomycosis in persons infected with HIV-1. Ann N Y Acad Sci 2007;1111:336-42.

Drake KW, Adam RD. Coccidioidal meningitis and brain abscesses: analysis of 71 cases at a referral center. Neurology 2009, 73:1780-6.

Galgiani JN, Ampel NM, Blair JE, et al. Coccidioidomycosis. Clin Infect Dis 2005, 41:1217-23.

Hernandez JL, Echevarria S, Garcia-Valtuille A, Mazorra F, Salesa R. Atypical coccidioidomycosis in an AIDS patient successfully treated with fluconazole. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997, 16:592-4.

Jaroszewski DE, Halabi WJ, Blair JE, et al. Surgery for pulmonary coccidioidomycosis: a 10-year experience. Ann Thorac Surg 2009, 88:1765-72.

Masannat FY, Ampel NM. Coccidioidomycosis in patients with HIV-1 infection in the era of potent antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2010, 50:1-7.

Pappagianis D. Coccidioidomycosis. Semin Dermatol 1993, 12:301-9.

Woods CW, McRill C, Plikaytis BD, et al. Coccidioidomycosis in HIV-infected persons in Arizona, 1994-1997: incidence, risk factors, and prevention. J Infect Dis 2000, 181:1428-34.

Leishmaniose (viszerale)

Leishmaniose ist der Sammelbegriff für Infektionen mit Protozoen der Gattung Leishmanien; zu unterscheiden ist die kutane von der viszeralen Leishmaniose (Kalar Azar), die Manifestationsform hängt u. a. von der Spezies ab (L. donovani, L. infantum, L. chagasi). Der WHO zufolge sind 12 Millionen Menschen mit diesen Parasiten infiziert, 350 Millionen leben in Risikogebieten. Die Leishmaniose ist damit eine der wichtigsten Parasitosen überhaupt. In Europa ist vor allem der Mittelmeerraum mit Spanien, Portugal, Frankreich und Italien betroffen (meist L. infantum). Unter http://www.who.int/leishmaniasis/leishmaniasis_maps/en/index.html ist eine globale Übersicht aufrufbar.

HIV-Patienten erkranken häufiger an viszeraler Leishmaniose. In Spanien ist die Mehrheit der Patienten mit viszeraler Leishmaniose HIV-infiziert (Pintado 2001). Obwohl vieles dafür spräche, gilt die Leishmaniose nicht als AIDS-definierend. Eine Auswertung von 15 Fällen aus Deutschland zeigte bei allen eine deutliche Immunsuppression (meist unter 100 CD4-Zellen/µl). Einige Patienten waren mehrere Jahre nicht mehr in den Endemiegebieten gewesen (Albrecht 1998).

Die fast obligate Panzytopenie, die bei HIV-Patienten besonders ausgeprägt ist (Pintado 2001), reflektiert den Knochenmarkbefall. Fieber, Hepatosplenomegalie und mukokutane Läsionen sind weitere Symptome. Die Diagnose wird meist über ein Knochenmarksaspirat gestellt.

Die Therapie der viszeralen Leishmaniose ist schwierig (Übersicht: Olliaro 2005). Seit etwa 60 Jahren werden Antimonpräparate wie Stibogluconat (Pentostam®) und Megluminantimonat (Glucantime®) eingesetzt. Diese Präparate (Dosierung 20 mg/kg/Tag i.m. oder – weniger schmerzhaft – i.v. für 28 Tage) sind zwar billig, doch sehr toxisch. Myalgien, Arthralgien, gastrointestinale Beschwerden, Pankreatitis und Kardiotoxizität zwingen oft zum Abbruch (Laguna 1999). Kombinationstherapien sind wohl gleichwertig effektiv und erlauben eine Verkürzung der Therapie (van Griensven 2010, Sundar 2011).

Nach der Deutschen Tropenmedizinischen Gesellschaft gilt noch liposomales Amphotericin B (AmBisome®) als Mittel der Wahl (täglich 2-5 mg pro kg). Auch klassisches Amphotericin B ist wirksam (Lachaud 2009). Eine Alternative – weil verträglich, wirksam und als einziges Leishmanien-Medikament oral bioverfügbar – ist das Alkylphosphocholin-Analogon Miltefosine (Impavido®), das im Dezember 2004 in Deutschland zugelassen wurde. Wie Miltefosine den Leishmanien-Metabolismus hemmt, ist noch unklar, aber in einer großen Phase-III-Studie in Indien hat es sich als effektiv erwiesen (Sundar 2002). Eine randomisierte Studie in Äthiopien zeigte bei HIV-Patienten allerdings eine etwas schwächere Wirkung als unter Stiboglucanat, bei allerdings besserer Verträglichkeit (Ritmeijer 2006). Die Dosierung liegt bei 100 mg/die (monatliche Kosten: fast 2.300 Euro!). Wir haben einige Patienten erfolgreich mit Miltefosine behandelt. Auch das Aminoglykosid Paromomycin scheint intramuskulär wirksam zu sein (Sundar 2007+2011), wie mindestens zwei randomisierte Studien aus Indien zeigten. In Europa ist Paromomycin (Humatin®) bislang nur als lokales Darmtherapeutikum zugelassen.

Als Sekundärprophylaxe scheint möglicherweise auch Pentamidin zu funktionieren (Patel 2009), wirkungslos ist dagegen wahrscheinlich Fluconazol (Rybniker 2009). Mit Leishmanien-Rezidiven ist in fast der Hälfte der Fälle zu rechnen. ART scheint dies zu ändern – ein weiteres Argument für eine Aufnahme der viszeralen Leishmaniose in die AIDS-Klassifikation (de La Rosa 2002, Fernandez-Cotarelo 2003).

Literatur

Albrecht H, Sobottka I, Emminger C, et al. Visceral leishmaniasis emerging as an important opportunistic infection in HIV-infected persons living in areas nonendemic for Leishmania donovani. Arch Pathol Lab Med 1996, 120:189-98.

Albrecht H. Leishmaniosis – new perspectives on an underappreciated opportunistic infection. AIDS 1998, 12:2225-6.

de La Rosa R, Pineda JA, Delgado J, et al. Incidence of and risk factors for symptomatic visceral leishmaniasis among HIV type 1-infected patients from Spain in the era of HAART. J Clin Microbiol 2002, 40:762-7.

Fernandez-Cotarelo MJ, Abellan Martinez J, Guerra Vales JM, et al. Effect of highly active antiretroviral therapy on the incidence and clinical manifestations of visceral leishmaniasis in human immunodeficiency virus-infected patients. Clin Infect Dis 2003, 37: 973-7.

Lachaud L, Bourgeois N, Plourde M, et al. Parasite susceptibility to amphotericin B in failures of treatment for visceral leishmaniasis in patients coinfected with HIV type 1 and Leishmania infantum. Clin Infect Dis 2009, 48:e16-22.

Laguna F, Lopez-Velez R, Pulido F, et al. Treatment of visceral leishmaniasis in HIV-infected patients: a randomized trial comparing meglumine antimoniate with amphotericin B. AIDS 1999, 13:1063-9.

Olliaro PL, Guerin PJ, Gerstl S, Haaskjold AA, Rottingen JA, Sundar S. Treatment options for visceral leishmaniasis: a systematic review of clinical studies done in India, 1980-2004. Lancet Infect Dis 2005, 5:763-74.

Patel TA, Lockwood DN. Pentamidine as secondary prophylaxis for visceral leishmaniasis in the immunocompromised host: report of four cases. Trop Med Int Health 2009, 14:1064-70.

Pintado V, Martin-Rabadan P, Rivera ML, Moreno S, Bouza E. Visceral leishmaniasis in HIV-infected and non-HIV-infected patients. A comparative study. Medicine (Baltimore) 2001, 80:54-73.

Ritmeijer K, Dejenie A, Assefa Y, et al. A comparison of miltefosine and sodium stibogluconate for treatment of visceral leishmaniasis in an Ethiopian population with high prevalence of HIV infection. Clin Infect Dis 2006, 43:357-64.

Rybniker J, Goede V, Mertens J, et al.  Treatment of visceral leishmaniasis with intravenous pentamidine and oral fluconazole in an HIV-positive patient with chronic renal failure – a case report and brief review of the literature. Int J Infect Dis. 2009 Aug 31.

Sundar S, Jha TK, Thakur CP, et al. Oral miltefosine for Indian visceral leishmaniasis. N Engl J Med 2002, 347:1739-46.

Sundar S, Jha TK, Thakur CP, Sinha PK, Bhattacharya SK. Injectable paromomycin for Visceral leishmaniasis in India. N Engl J Med 2007;356:2571-81.

Sundar S, Sinha PK, Rai M, et al. Comparison of short-course multidrug treatment with standard therapy for visceral leishmaniasis in India: an open-label, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet 2011, 377:477-86.

van Griensven J, Balasegaram M, Meheus F, et al. Combination therapy for visceral leishmaniasis. Lancet Infect Dis 2010, 10:184-194.

Mikrosporidien

Die Mikrosporidiose ist weltweit eine wichtige Ursache von Diarrhoen bei HIV-Patienten. Verursacht wird sie durch obligat intrazelluläre Protozoen, die Mikrosporidien. Mindestens vier humanpathogene Genera sind beschrieben worden, Enterocytozoon bieneusi ist der wichtigste. Auch in Deutschland zählten Mikrosporidien früher zu den häufigen Durchfallerregern (Sobottka 1998). Durch ART ist die Inzidenz stark rückläufig. Die Mikrosporidien sind nicht AIDS-definierend, obwohl die chronische Mikrosporidiose fast ausschließlich massiv immunsupprimierte Patienten mit weniger als 50 CD4-Zellen/µl betrifft.

Die Diarrhoen können sehr stark sein, sind meist wässrig, ohne Blutbeimengung und werden von abdominalen Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen begleitet. Fieber fehlt fast immer. Selten wurden Myositiden, Keratokonjunktivitiden und Sinusitiden beschrieben. Infektionen der Gallenwege kommen häufiger vor.

Mehr noch als bei Kryptosporidien gilt, dass das Labor Erfahrung haben muss. Mikrosporidien sind sehr klein, und wer nicht explizit danach gefragt wird, sieht sie nicht! Kulturen sind nicht allgemein etabliert. Der Nachweis gelingt am besten mit Spezialfärbungen. Spezieller Transport oder Aufbereitung sind nicht notwendig.

Albendazol (Eskazole® 2 x 1-2 Tbl. à 400 mg/die für 4 Wochen) wirkt relativ gut, aber keineswegs immer. Vor allem E. bieneusi ist gegen Albendazol weitgehend resistent. Aus Frankreich wurden positive Resultate zu Fumagillin (Cave Thrombozytopenien!) publiziert, die Fallzahlen sind jedoch klein (Molina 2002). Auch zu Niazoxanid (siehe Kryptosporidien) gibt es Fallberichte (Bicart-See 2000). Symptomatisch kommt auch Thalidomid in Frage. Am effektivsten scheint jedoch die ART-vermittelte Immunrekonstitution zu sein (Carr 1998+2002, Maggi 2000).

Literatur

Bicart-See A, Massip P, Linas MD, Datry A. Successful treatment with nitazoxanide of Enterocytozoon bieneusi microsporidiosis in a patient with AIDS. Antimicrob Agents Chemother 2000, 44:167-8.

Carr A, Cooper DA. Fumagillin for intestinal microsporidiosis. N Engl J Med 2002, 347:1381.

Carr A, Marriott D, Field A, Vasak E, Cooper DA. Treatment of HIV-1 associated microsporidiosis and cryptosporidiosis with combination antiretroviral therapy. Lancet 1998, 351:256-61.

Leder K, Ryan N, Spelman D, Crowe SM. Microsporidial disease in HIV-infected patients: a report of 42 patients and review of the literature. Scand J Infect Dis 1998, 30:331-8.

Maggi P, Larocca AM, Quarto M, et al. Effect of antiretroviral therapy on cryptosporidiosis and microsporidiosis in patients infected with HIV virus type 1. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000, 19:213-7.

Molina JM, Tourneur M, Sarfati C, et al. Fumagillin treatment of intestinal microsporidiosis. N Engl J Med 2002, 346:1963-9.

Sobottka I, Schwartz DA, Schottelius J, et al. Prevalence and clinical significance of intestinal microsporidiosis in HIV-infected patients with and without diarrhea in Germany: a prospective coprodiagnostic study. Clin Infect Dis 1998, 26:475-80.

Nokardien

Nokardien sind aerobe Bakterien bzw. Aktinomyzeten, die weltweit vorkommen. Es existieren verschiedene Spezies, die vor allem Pneumonien, aber auch systemische Erkrankungen verursachen. Bei 30 HIV-Patienten mit Nokardiosen war in 21 Fällen die Lunge betroffen (Uttamchandani 1994). Pulmonale Nokardiosen werden oft mit einer Tuberkulose verwechselt. Extrapulmonale Manifestationsorte sind Haut, Gehirn, aber auch Nieren, Muskeln und Knochen. Die Immunantwort auf Nokardien ist zellulär, das Erkrankungsrisiko ist daher bei Immunschwäche erhöht. Bei HIV-Patienten sind Nokardien-Infektionen allerdings eher selten, meist liegt ein schwerer Immundefekt vor (Javaly 1992, Uttamchandani 1994). Nokardiosen sprechen gut auf Sulfonamide wie Sulfadiazin an (Pintado 2003). Bei Verdacht auf die Erkrankung sollte man sich von einem erfahrenen Labor beraten lassen, in Deutschland liegt das Nationale Konsiliarlaboratorium für Aktinomyzeten in Bonn (alles weitere unter: http://mibi03.meb.uni-bonn.de/~groups/schaal/).

Literatur

Javaly K, Horowitz HW, Wormser GP. Nocardiosis in patients with hiv infection. Report of 2 cases and review of the literature. Medicine 1992,71:128-38.

Pintado V, Gomez-Mampaso E, Cobo J, et al. Nocardial infection in patients infected with the HIV. Clin Microbiol Infect 2003, 9:716-20.

Uttamchandani RB, Daikos GL, Reyes RR, et al. Nocardiosis in 30 patients with advanced HIV infection: clinical features and outcome. Clin Infect Dis 1994, 18:348-53.

Penicillium marneffei

Die meisten Pilze der Penicillium-Spezies sind nicht pathogen. Eine Ausnahme ist Penicillium marneffei, der vor allem in Südostasien – vor allem während der Regenzeit – ein Problem ist (Le 2011). Dort ist die Erkrankung neben der Kryptokokkose die häufigste Pilzinfektion bei AIDS. Fast immer liegt ein schwerer Immundefekt vor. Nach der CDC-Klassifikation gilt die Infektion dennoch nicht als AIDS-definierend. Die einzigen bekannten Wirte für Penicillium marneffei sind Menschen und Ratten, möglicherweise auch Hunde.

Lunge und Haut sind am häufigsten betroffen, disseminierte Verläufe kommen vor (Ma 2005). Die Symptomatik besteht aus hohem, prolongiertem Fieber, Lymphadenopathie, Gewichtsverlust, Krankheitsgefühl, Husten und Hämoptysen. Die kutanen Läsionen erinnern an Mollusken. Leber und Milz sind oft vergrößert (siehe Bildtafeln!). Diagnostisch entscheidend ist die Kultur aus Blut, Knochenmark, Sputum oder Biopsaten. Neuerdings wird auch ein Bluttest auf Galaktomannan, einem Bestandteil der Zellwand von Pencillium marneffei, empfohlen (Huang 2007).

Randomisierte Therapiestudien gibt es nicht. Amphotericin B, Voriconazol und Itraconazol sind wirksam (Supparatpinyo 2007, Ustianowski 2008). Zur Vermeidung von Rezidiven ist eine Dauer-Prophylaxe mit Itraconazol zu empfehlen (Supparatpinyo 1998). Eine Primärprophylaxe ist dagegen auch bei längerem Aufenthalt in Endemiegebieten nicht sinnvoll (Chariyalertsak 2002). Den einzigen Patienten, den wir gesehen haben, hatte mehrere Monate Thailand bereist (Sobottka 1996).

Literatur

Chariyalertsak S, Supparatpinyo K, Sirisanthana T, et al. A controlled trial of itraconazole as primary prophylaxis for systemic fungal infections in patients with advanced HIV infection in Thailand. Clin Infect Dis 2002, 34:277-84.

Huang YT, Hung CC, Liao CH, et al. Detection of circulating galactomannan in serum samples for diagnosis of Penicillium marneffei infection and cryptococcosis among patients infected with HIV. J Clin Microbiol 2007;45:2858-62.

Le T, Wolbers M, Chi NH, et al. Epidemiology, Seasonality, and Predictors of Outcome of AIDS-Associated Penicillium marneffei Infection in Ho Chi Minh City, Viet Nam. Clin Infect Dis 2011, 52:945-52.

Ma ES, Ho PL. Disseminated Penicillium marneffei infection. Br J Haematol 2005, 130:2.

Sobottka I, Albrecht H, Mack D, et al. Systemic Penicillium marneffei infection in a German AIDS patient. Eur J Clin Mic Inf Dis 1996,15:256-9.

Supparatpinyo K, Perriens J, Nelson KE, Sirisanthana T. A controlled trial of itraconazole to prevent relapse of Penicillium marneffei infection in patients infected with the HIV. N Engl J Med 1998, 339:1739-43.

Supparatpinyo K, Schlamm HT. Voriconazole as therapy for systemic Penicillium marneffei infections in AIDS patients. Am J Trop Med Hyg 2007;77:350-3.

Ustianowski AP, Sieu TP, Day JN. Penicillium marneffei infection in HIV. Curr Opin Infect Dis 2008;21:31-6.

Rhodokokken

Rhodococcus equi (früher Corynebakterium equi) ist ein sporenloser, gram-positiver, intrazellulärer Erreger, der ubiquitär und vor allem in trockenen, staubigen Erdböden vorkommt. R. equi wurde auf allen Kontinenten gefunden und ist vor allem in der Veterinärmedizin bedeutsam. Bei Fohlen ist R. equi der weitaus wichtigste Erreger von Atemwegserkrankungen. Auch Menschen können sich infizieren. Bereits 1986 wurde der erste Fall eines AIDS-Patienten beschrieben (Samies 1986). In einer Fallsammlung von 78 HIV-Patienten waren überwiegend Patienten mit weniger als 50 CD4-Zellen/µl betroffen (Capdevila 1997).

Klinisch bestehen schwere granulomatöse oder auch abszedierende Pneumonien, gelegentlich auch disseminierte Infektionen. Hauptsymptome sind Fieber, Dyspnoe und unproduktiver Husten (Capdevila 1997). Röntgenologisch zeigen sich häufig Kavernen in den Oberlappen (Marchiori 2005).

Rhodokokken werden am besten in Sputum- und Blutkulturen nachgewiesen (Torres-Tortosa 2003). Im Sputum werden die coryneforme Bakterien allerdings häufig mit diphteroiden Keimen der Mundflora verwechselt.

Erythromycin, Azithromycin, Ciprofloxacin, Rifampicin oder Vancomycin sind wirksam. Die Substanzen werden zum Teil auch kombiniert. Die Therapie führt jedoch trotz ART mitunter nicht zu einer Ausheilung (Plum 1997, Sanz-Moreno 2002), so dass bei den teilweise ausgedehnten Kavernen auch chirurgische Maßnahmen erforderlich werden können. ART verbessert allerdings insgesamt die Prognose, weshalb jeder Patient unbedingt antiretroviral behandelt werden sollte (Torres-Tortosa 2003, Topino 2010).

Literatur

Capdevila JA, Bujan S, Gavalda J, Ferrer A, Pahissa A. Rhodococcus equi pneumonia in patients infected with the HIV. Report of 2 cases and review of the literature. Scand J Infect Dis 1997, 9:535-41.

Marchiori E, Muller NL, de Mendonca RG, et al. Rhodococcus equi pneumonia in AIDS: high-resolution CT findings in five patients. Br J Radiol 2005, 78:783-6.

Plum G, Fätkenheuer G, Hartmann P, et al. Secondary prophylaxis of Rhodococcus equi pneumonia in HIV infection: breakthrough despite rifampicin/erythromycin suppressive therapy. Clin Microbiol Infect 1997, 3:141-143.

Samies JH, Hathaway BN, Echols RM, et al. Lung abscess due to Corynebacterium equi: report of the first case in a patient with AIDS. Am J Med 1986, 80:685–688.

Sanz-Moreno J, Flores-Segovia J, Olmedilla-Arregui G, et al. Rhodococcus equi pneumonia: HAART helps but does not cure lung infection. AIDS 2002, 16:509-11.

Topino S, Galati V, Grilli E, Petrosillo N. Rhodococcus equi infection in HIV-infected individuals: case reports and review of the literature. AIDS Patient Care STDS 2010, 24:211-22.

Torres-Tortosa M, Arrizabalaga J, Villanueva JL, et al. Prognosis and clinical evaluation of infection caused by Rhodococcus equi in HIV-infected patients: a multicenter study of 67 cases. Chest 2003, 123:1970-6.

Trypanosoma cruzi

Trypanosoma cruzi ist ein durch den infizierten Kot von Raubwanzen übertragbares Protozoon, das sich fast ausschließlich auf dem amerikanischen Kontinent findet. Es verursacht die Chagas-Krankheit, die in Südamerika eine der häufigsten Ursachen für Kardiomyopathien ist.

HIV-Patienten haben häufiger und höhere Parasitämien (Sartori 2002), was vermutlich daran liegt, dass die Trypanosomen-spezifische Immunantwort vorwiegend zellulärer Natur ist. Weitaus häufiger als bei nicht HIV-Infizierten findet sich bei HIV-infizierten Patienten außerdem eine meist schwere Meningoenzephalitis, die radiologisch nicht von einer zerebralen Toxoplasmose oder einem primär zerebralen Lymphom zu unterscheiden ist. Am wahrscheinlichsten ist eine Reaktivierung (Diazgranados 2009). Bei HIV-Patienten aus Südamerika sollte die Trypanosomen-Infektion deshalb differentialdiagnostisch berücksichtigt werden (Silva 1999, Cordova 2008).

Zur Diagnose führt die Serologie (kann auch negativ sein) und der Nachweis aus dem Liquor. Die Therapie mit zum Beispiel Benznidazol ist zwar wirksam, die Mortalität dennoch sehr hoch (Sartori 2007, Cordova 2008). Möglicherweise wirken auch Itraconazol oder Ketoconazol (de Almeida 2009).

Literatur

Cordova E, Boschi A, Ambrosioni J, Cudos C, Corti M. Reactivation of Chagas disease with central nervous system involvement in HIV-infected patients in Argentina, 1992-2007. Int J Infect Dis 2008,12:587-92.

de Almeida EA, Silva EL, Guariento ME, et al. Aetiological treatment with itraconazole or ketoconazole in individuals with Trypanosoma cruzi/HIV co-infection. Ann Trop Med Parasitol 2009, 103:471-6.

Diazgranados CA, Saavedra-Trujillo CH, Mantilla M, et al. Chagasic encephalitis in HIV patients: common presentation of an evolving epidemiological and clinical association. Lancet Infect Dis 2009, 9:324-30.

Sartori AM, Ibrahim KY, Nunes Westphalen EV, et al. Manifestations of Chagas disease (American trypanosomiasis) in patients with HIV/AIDS. Ann Trop Med Parasitol 2007;101:31-50.

Sartori AM, Neto JE, Nunes EV, et al. Trypanosoma cruzi parasitemia in chronic Chagas disease: comparison between HIV-positive and HIV-negative patients. J Infect Dis 2002, 186:872-5.

Silva N, O’Bryan L, Medeiros E, et al. Trypanosoma cruzi meningoencephalitis in HIV-infected patients. J AIDS Hum Retrovirol 1999, 20:342-9.

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Filed under 11. Opportunistische Infektionen (OI), Seltene opportunistische Infektionen (OI), Teil 3 AIDS

12. Kaposi-Sarkom

– Christian Hoffmann, Stefan Esser –

Das Kaposi-Sarkom (KS) ist die häufigste AIDS-definierende Neoplasie. Im Jahr 1981 führte ein bis dahin nicht beobachtetes, gleichzeitiges Auftreten des KS mit Pneumocystis-Pneumonien bei jungen, homosexuellen Männern zur Erst-beschreibung von AIDS. Benannt ist diese Tumorentität nach dem ungarischen Hautarzt Moritz Kaposi. Dieser hatte gut 100 Jahre zuvor erstmals das „klassische“ KS beschrieben, eine nicht mit HIV assoziierte Variante, die vorwiegend bei älteren Männern aus dem osteuropäischen-mediterranen Raum mit genetischer Disposition vorkommt. Daneben gibt es in einigen Ländern südlich der Sahara noch das „endemische“ KS. Das „klassische“ KS ist relativ gutartig, befällt oft nur die Haut an den unteren Extremitäten und unterscheidet sich damit klinisch deutlich vom HIV-assoziierten KS, von dem im Folgenden die Rede sein soll.

Das HIV-assoziierte KS befällt vor allem Haut und Schleimhäute. Oft sind jedoch auch Lymphknoten und innere Organe wie Gastrointestinaltrakt, Lunge oder Leber betroffen. Lymphatischer oder viszeraler Befall kommen mitunter auch isoliert vor, ohne dass die Haut beteiligt ist. Der Verlauf des KS ist sehr variabel und reicht von einzelnen, über Jahre stationären Läsionen bis zu ausgesprochen aggressiven, innerhalb weniger Wochen zum Tode führenden Verläufen. In den 80er und frühen 90er Jahren in den HIV-Ambulanzen noch allgegenwärtig und eine der häufigsten AIDS-Erkrankungen überhaupt, ist die KS-Prävalenz durch den breiten ART-Einsatz seit Mitte der 90er Jahre deutlich rückläufig (Francesci 2010) und beträgt inzwischen kaum noch ein Zehntel im Vergleich zu früheren Jahren (Grabar 2006, Simard 2011). Auch ist der klinische Verlauf heute meist milder; insbesondere die früher oft foudroyanten, schwer entstellenden und oft fatalen Manifestationen sind heute eine Seltenheit geworden.

Der zelluläre Ursprung der typischen KS-Spindelzellen wird noch immer kontrovers diskutiert – neuere Untersuchungen lassen am ehesten lymphatische, endotheliale Zellen vermuten (Dupin 2006). Seit 1994 ist bekannt, dass das KS durch eine Infektion mit dem Humanen Herpesvirus 8 (HHV-8, von einigen Autoren immer noch als „Kaposi sarcoma-associated herpesvirus“ KSHV bezeichnet) mit verursacht wird. HHV-8 lässt sich stets im Tumorgewebe nachweisen, die Höhe der HHV-8-Viruslast im Serum korreliert recht gut mit der KS-Progression (Laney 2007). Bei HIV-Patienten mit KS besteht häufig eine signifikante HHV8-Virämie (Marshall 2010). Übertragen wird HHV-8 wie andere Herpesviren überwiegend durch Speichel (Pauk 2000), aber auch sexuell, vertikal und über Blut (Pica 2008). In manchen Regionen (Italien, Zentralafrika) lässt sich HHV-8 bei bis zu 50 % der Bevölkerung nachweisen. Die genaue Rolle von HHV-8 in der KS-Entstehung ist allerdings nicht klar. Eine alleinige Infektion mit HHV-8 führt nicht zwangsläufig zum KS. Interaktionen vor allem mit HIV (Aoki 2004), möglicherweise auch mit anderen Viren wie HHV-6 und HSV-1, veränderte Signaltransduktionsketten, eine erhöhte Produktion von Wachstumsfaktoren sowie Zytokindysregulationen spielen eine Rolle (McCormack 2005).

Unter den HIV-Patienten sind fast ausschließlich homosexuelle Männer betroffen; bei Frauen, Kindern oder auch Hämophilen ist das KS eine Rarität. Ein Immundefekt bzw. niedrige CD4-Zellen fördern Entstehung und Wachstum, sind aber keineswegs Bedingung. So ist das KS ist eine der wenigen AIDS-Erkrankungen, die nicht selten auch bei gutem Immunstatus auftreten. Rund 29 % aller Patienten, die in den USA in den Jahren 1996-2007 an KS-Studien teilnahmen, hatten über 300 CD4-Zellen/µl und eine Viruslast unter der Nachweisgrenze (Krown 2008). In einer Studie korrelierte die Aktivierung der CD8-Zellen stärker mit der Progression als die CD4-Zellen (Stebbing 2006). Auch gibt es, wenngleich selten, wenige Monate nach Einleitung einer ART zum Teil sehr aggressive Verläufe mit oft pulmonalem Befall im Rahmen eines Immunrekonstitutionssyndroms (Crane 2005). Eine hohe HHV-8 und HI-Viruslast scheinen Risikofaktoren für ein KS-bedingtes IRIS zu sein (Letang 2009).

Klinik, Verlauf

Typischerweise zeigen sich KS anfangs als hell- bis lividrote, spindelförmige Flecken oder Knoten, die sich in Richtung der Hautspaltlinien anordnen. In der Mundschleimhaut ist oft der harte Gaumen betroffen. Prädilektionsstellen gibt es jedoch nicht – jede Lokalisation ist möglich.

Der weitere Verlauf variiert stark. Die Tumoren können über Jahre so gut wie unverändert bleiben oder in wenigen Wochen rasch wachsen und sich disseminiert ausbreiten. Rasches Wachstum geht mitunter mit Schmerzen und gelbgrünen Verfärbungen der Tumorumgebung (Einblutungen!) einher. Zentrale Nekrosen und Exulzerationen mit Blutungsneigung sind ebenso möglich wie zum Teil massive Ödeme, insbesondere an den Extremitäten, genital und im Gesicht. Abheilende KS blassen oft zunächst ab, verlieren an Größe und hinterlassen noch oft für Monate manchmal sogar lebenslang schmutzig-graubraune bis hellbraune Hyperpigmentierungen. Diese werden durch Hämosiderin-Ablagerungen, aber auch durch vermehrte Melanozytenstimulation infolge der Inflammation verursacht. Lymphödeme können besonders an den Unterschenkeln über Jahre persistieren.

Diagnostik

Obwohl das KS meist eine Blickdiagnose ist, sollte großzügig und in allen nicht ganz eindeutigen Fällen eine Histologie (Exzision oder Inzision) entnommen werden. Nur so werden Differentialdiagnosen wie kutane Lymphome, ein Angiosarkom, ein Erythema elevatum et diutinum oder eine Bazilläre Angiomatose nicht übersehen. Histologisch finden sich die typischen spindelförmigen KS-Zellen, begleitet von lymphohistiozytären Infiltraten und schlitzförmigen, von Erythrozyten-Extravasaten umgebene Gefäßneubildungen. Bei definitiver Diagnose sollte der Ausbreitungsgrad geklärt werden, und zwar durch:

1. Komplette Inspektion (oraler und genitaler Schleimhäute! In den Mund gucken!)

2. Sonografie des Abdomens

3. Gastroduodenoskopie und Koloskopie (bei Befall der Schleimhäute obligat)

4. Röntgen-Thorax (zum Ausschluss eines pulmonalen Befalls)

Therapie

Bei unbehandelten Patienten steht die Einleitung der ART an erster Stelle. Bei gering ausgeprägtem Befall wird nur in etwa 20 % eine zusätzliche Therapie benötigt (Bower 2009). Bei bereits antiretroviral behandelten Patienten ohne ausreichende HI-Virussuppression sollte die ART optimiert werden. Mit Abfall der HI-Viruslast und einsetzender Immunrekonstitution stabilisieren sich die meisten mukokutanen KS oder heilen sogar ganz ab (bei allerdings oft zurückbleibenden postinflammatorischen Hyperpigmentierungen). In einer Studie an 22 Patienten waren die KS-Läsionen nach 40 Monaten ART bei 18 Patienten komplett und bei 2 partiell abgeheilt – nur 2 waren progredient (Cattelan 2005). Obwohl im Labor und auch im Tierversuch ein direkter antiproliferativer Effekt für Proteasehemmer gezeigt wurde (Sgadari 2002, Gantt 2011), gibt es keine „ART der Wahl“. Auch NNRTI-haltige und andere ART-Kombinationen sind effektiv, die KS-Läsionen bilden sich genau so gut zurück (Grabar 2006, Martinez 2006). Entscheidend ist die Immunrekonstitution. Unter ART wird auch die humorale Antwort gegen HHV-8 verbessert (Sullivan 2010). ART-Pausen sollten bei Patienten mit KS vermieden werden. In der SMART-Studie war das KS während der Pausen eine der häufigsten AIDS-Erkrankungen, und zwar vor allem bei Patienten mit KS in der Vorgeschichte (Silverberg 2007).

Eine alleinige ART reicht allerdings nicht bei viszeralem Befall (Grabar 2006). Abhängig von der Ausbreitung des KS bieten sich neben der ART weitere Behandlungsmethoden an, die im Folgenden besprochen werden sollen.

Chemotherapien: Mitunter reichen ART und Lokaltherapien (siehe unten) nicht.  Dies ist bei raschem Progress (vor allem im Rahmen eines IRIS) oder bei Persistenz trotz ART der Fall, aber auch bei viszeralem, ausgedehntem mukokutanem KS-Befall oder bei Ödemen. In solchen Fällen ist eine zusätzliche Chemotherapie sinnvoll.

Das pegylierte, liposomale Anthrazyklin Doxorubicin (Caelyx®) in einer Dosierung von 20 mg/m² Körperoberfläche ist dabei Mittel der Wahl (Di Trolio 2006). Es hat das früher viel verwendete ABV-Schema abgelöst, eine Kombination aus Adriamycin, Bleomycin und Vincristin. Unter Caelyx® lassen sich in bis zu 80 % Remissionen erreichen (Lichterfeld 2005). Die Infusionen über 30-60 min alle 2-3 Wochen sind ambulant machbar und meist gut verträglich, eine antiemetische Therapie ist nicht erforderlich. Behandelt wird mindestens bis zur deutlichen partiellen Remission (Tumoren ins Hautniveau abgeflacht, Farbwechsel von livide nach bräunlich und heller), die meist nach 6-8 Zyklen erreicht wird. Rezidive unter Caelyx® treten mit gleichzeitiger ART selten und dann vor allem im ersten Jahr auf (Martin-Carbonero 2008). Wenn es längere Zeit nach dem Ende der Behandlung zum Rezidiv kommt, ist Caelyx® oft durchaus erneut wieder erfolgreich. Ebenso hilft in Einzelfällen und bei ansonsten guter Verträglichkeit eine Therapieintensivierung mit Verkürzung der Zyklen und/oder einer Erhöhung der Dosis. Zu beachten sind die Myelotoxizität und die Kardiotoxizität von Doxorubicin. Obgleich letztere selten ist und erst oberhalb kumulativer Dosen von 450 mg vorkommt, sind transthorakale Echokardiographien (Auswurfleistung?) zu Therapiebeginn und Kontrollen nach jeweils 6 Zyklen dringend zu empfehlen. Eine weitere Nebenwirkung von Caelyx® ist die „palmoplantare Erythrodysästhesie“, die sich an Händen und Füßen als schmerzhafte makulöse Erytheme bemerkbar macht (Lorusso 2007). Angesichts der immunsuppressiven Wirkung von Doxorubicin sollten alle Patienten mindestens für die Dauer der Therapie eine Cotrimoxazol-Prophylaxe erhalten, auch wenn die CD4-Zellen über 200 Zellen/µl liegen.

Auch das Taxan Paclitaxel (Taxol®) ist beim KS effektiv (Tulpule 2002, Dhillon 2005, Stebbing 2006, Cianfrocca 2010). Es ist allerdings stärker myelotoxisch als Caelyx® und führt zudem fast immer zur Alopezie, oft schon nach der ersten Gabe (Patienten informieren!). Paclitaxel sollte deshalb nur eingesetzt werden, wenn das KS unter Anthrazyklintherapie progredient ist oder rezidiviert. Neben Paclitaxel scheint auch Docetaxel (Taxotere®) unkontrollierten Studien zufolge wirksam zu sein (Autier 2005, Lim 2005). Bei den Taxanen müssen Interaktionen mit der ART beachtet werden (Bundow 2004). Ebenfalls als Rezidiv-Behandlung (nach Anthrazyklin- oder Paclitaxeltherapie) geeignet sind orales Etoposid (Evans 2002), Irinotecan (Vaccher 2005) ebenso wie das oben erwähnte ABV-Schema. Auch Gemcitabine scheint eine Wirkung zu haben (Strother 2010).

Immuntherapien: Mit Interferon (IFN) werden gute Remissionsraten erreicht, die allerdings wohl etwas niedriger sind als unter liposomalem Doxorubicin (Kreuter 2005). Der Wirkmechanismus ist nicht geklärt. Neben der immunmodulierenden Wirkung induzieren Interferone aber wohl in KS-Zellen die Apoptose und hemmen die Angiogenese. Die Effektivität hängt ab vom Immunstatus. Oberhalb 400 CD4-Zellen/µl liegen die Remissionsraten bei über 45 %, unterhalb 200 CD4-Zellen/µl bei nur 7 %. Prognostisch bedeutsam sind auch die endogenen IFN-α-Spiegel, die im fortgeschrittenen Stadium der HIV-Infektion erhöht sind und zu einem geringeren Ansprechen führen (> 3 U/ml macht eine IFN-Therapie keinen Sinn).

Standard-Schemata existieren nicht. Meist werden niedrige, subkutane Tagesdosen von 3-6 Mio. IE IFN-α 2b (Roferon®) verwendet, das im Gegensatz zu IFN-α 2a (Intron A®) eine Zulassung für das KS hat (Krown 2002). Nach einer Anleitung durch medizinisches Personal kann der Patient die Injektionen selbst vornehmen. Mit einsetzender Remission (Stopp des Tumorwachstums, Abflachen der Tumoren, Verlust der lividroten Färbung, Wechsel in bräunliche, hellere Farbtöne) kann die Gabe auf 3x/Woche reduziert werden. Pegylierte Interferone (wöchentliche Gabe möglich, verträglicher als klassische Interferone) sind für das KS nicht zugelassen, die optimale Dosis ist nicht bekannt. Sie sind aber möglicherweise gut wirksam, wie erste Fallberichte bei AIDS-KS (Van der Ende 2007, Ueno 2007), aber auch beim klassischen KS vermuten lassen (Di Lorenzo 2008).

Neben der regelmäßigen Inspektion des Lokalbefundes an Haut und Schleimhäuten gehören angepasste Staging-Untersuchungen zur Therapiekontrolle.

Tabelle 1: KS-Therapien, wenn die ART und Lokaltherapien nicht reichen
Therapie Dosierung Kommentar
Liposomales Doxorubicin
(Caelyx®)
20 mg/mi.v.
alle 2 Wochen
Therapie der Wahl, cave Myelo- und Kardiotoxizität, Hand-Fuss-Syndrom
Interferon-a 2a (Roferon®) 3-6 x 106  I.E. s.c. oder i.m.  3 x / Woche,  (Dosis je nach Verträglichkeit steigern) Zum Teil erhebliche Nebenwirkungen, wohl etwas schwächer als Doxorubicin. Nur bei CD4-Zellen >200 /µl und begrenztem Befall
Pegyliertes
Interferon-a 2b*
(PegIntron®)
50 µg s.c.
1 x / Woche
Wie IFN-a (2a,b), aber besser verträglich, wenig Daten beim AIDS-KS! Off Lable-Use!
Paclitaxel
(Taxol®)
100 mg/m² i.v. alle 2 Wochen oder135 mg/m2 i.v. alle 3 Wochen Reservemittel!Cave Neutropenie, periphere Neuropathie, Allergien, AlopezieOff Lable-Use! Vorsicht ART-Interaktionen

 

Lokaltherapien sind verträglich und meist kostengünstig. Gerade einzelne ästhetisch oder funktionell störende Läsionen können mit einer Lokaltherapie schnell und effektiv behandelt werden. Vieles ist möglich: Einfache Camouflage, lokale Kompressionstherapie (Brambilla 2006), aber auch Kryochirurgie, Laserbehandlungen, Exzisionen, die rein intraläsionale Behandlung mit Vinca-Alkaloiden (Ramirez-Amador 2002) oder Interferon-alpha, sowie Imiquimod-Creme (Celestin Schartz 2008).

Das KS ist strahlensensibel (Becker 2006). Bei oberflächlichen makulösen oder plaqueförmigen Tumoren reichen Röntgenweichstrahlen in Einzeldosen von 4-5 Gy (Gesamtdosis 20-30 Gy, Fraktionierung 3x/Woche). Bei großflächigen KS mit Ödemen sollte dagegen mit schnellen Elektronen (5 x 2 Gy pro Woche) bis zu einer Gesamtzielvolumendosis von 40 Gy bestrahlt werden.

Da das KS eine multilokuläre Systemerkrankung ist, macht eine Operation meist wenig Sinn. Wenn überhaupt, sollten nur kleine, kosmetisch auffällige Tumoren operativ beseitigt werden. Allerdings ist dabei aufgrund des Köbner-Phänomens mit Narbenrezidiven zu rechnen. Diese werden durch eine Strahlentherapie vermieden, deren Bestrahlungsfeld 0,5-1,0 cm über die Tumorgrenzen hinaus reicht und auch die sich in Gefäßlogen ausbreitenden Tumorzellen erreicht.

Bei KS-bedingten Lymphödemen, vor allem an den Extremitäten, sollten, sofern keine Kontraindikationen (schwere Herz- und/oder Niereninsuffizienz) bestehen, frühzeitig mechanische Lymphdrainagen und ggf. eine angepasste Kompressionstherapie erfolgen. Diese fördern die Rekanalisierung der geschädigten Lymphgefäße und verhindern Komplikationen wie chronische Ulzera.

Lokaltherapien haben im ART-Zeitalter allerdings deutlich an Bedeutung verloren; sie sind heute nur noch selten notwendig.

Neue Therapieansätze: Aufgrund der KS-Pathogenese werden immer wieder neue Therapien vorgeschlagen, darunter Virusstatika, aber auch Zytokine und Angiogenese-Hemmer. Einige sollen im Folgenden stichwortartig erwähnt werden.

  • Valganciclovir – senkt die HHV-8-Viruslast, wie unlängst eine randomisierte Studie zeigte (Casper 2008). Damit sehr spannender Ansatz, zumal besser verträglich und praktikabel als Foscarnet, das in der 90ern mal im Gespräch war. Klinische KS-Studien mit Valganciclovir sind jedoch noch nicht veröffentlicht. Da HHV-8 an der frühen Tumorgenese beteiligt ist, bleibt abzuwarten, ob überhaupt eine Wirkung bei einem bereits manifesten KS vorhanden ist. Beim klassischen KS blieb Valganciclovir jedenfalls wirkungslos (Krown 2011).
  • Interleukin-12 – hohe Ansprechraten in einer Phase II-Studie, allerdings kombiniert mit liposomalem Doxorubicin (Little 2007). Randomisierte Studien fehlen.
  • Sirolimus (und Everolimus) – neue Immunsuppressiva aus der Transplantationsmedizin. In unkontrollierten Studien gute KS-Ansprechraten bei HIV-negativen Nierentransplantierten (Stallone 2005, Campistol 2007). Wahrscheinlich wird die Tumor-Angiogenese durch eine verminderte Produktion vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktoren gehemmt.
  • Bevacizumab – eine frühe Studie dieses VEGF-Antikörpers zeigte bei 17 HIV-Patienten mit Progression unter ART moderate Response-Raten von 31 % (Uldrick 2010). Eine Studie zur Kombination mit liposomalem Doxorubicin läuft.
  • Imatinib (Glivec®) – bei Leukämien unverzichtbarer Tyrosinkinase-Hemmer, der wohl auch beim KS relevante Wachstumsfaktoren (PDGF) hemmt. Partielle Remissionen bei 5/10 AIDS-KS-Patienten, auch histologisch (Koon 2005).
  • Sorafenib (Nexavar®) – neuer Tyrosinkinasehemmer beim Nierenzellkarzinom. Fallberichte zum KS (Ardavanis 2008). Aktuell laufen Phase-I-Studien.
  • Inhibitoren der Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) – MMPs sind in KS-Zellen überexprimiert. Bei Patienten mit fortgeschrittenem KS in einer (unglücklich designten) Phase II-Studie (Dezube 2006) mit dem MMP-Inhibitor COL-3 Response-Raten bis zu 41 %, allerdings Nebenwirkungen (Photosensitivität, Rash). Ermutigende Phase II-Studie mit topischem Halofuginon (Koon 2011),.
  • Retinoide (All-trans-Retinoinsäure) hemmen die KS-Proliferation (Corbeil 1994) – als topisch appliziertes Gel (Duvic 2000, Bodsworth 2001), als orale Kapseln (Aboulafia 2003) oder auch intravenös, liposomal modifiziert (Bernstein 2002) wurden einige Studien durchgeführt – die Response-Raten waren aber wohl nicht überzeugend, dass sich dieser Ansatz letztlich nicht durchgesetzt hat.

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Filed under 12. Kaposi-Sarkom, Teil 3 AIDS

13. Maligne Lymphome

– Christian Hoffmann –

Maligne Lymphome sind bösartige Erkrankungen des lymphatischen Systems, die rasch und aggressiv wachsen und unbehandelt innerhalb weniger Wochen oder Monate zum Tod führen. Unterschieden wird zwischen dem Morbus Hodgkin (MH) und der großen Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL). Im Vergleich zur Normalbevölkerung sind HIV-Patienten von allen Lymphom-Arten deutlich häufiger betroffen (siehe Tabelle 1) – das höchste Risiko besteht für aggressive NHL der B-Zell-Reihe. Durch ART ist die Inzidenz deutlich zurückgegangen, jedoch nicht ganz so eindrucksvoll wie beim Kaposi-Sarkom oder den meisten OIs (COHERE 2009, Franceschi 2010). Der relative Anteil der Lymphome an allen AIDS-Erkrankungen hat daher zugenommen. Der Rückgang zeigt sich vor allem bei Subtypen, die oft erst bei massivem Immundefekt auftreten (Kirk 2001, Polesel 2008).

In einigen HIV-Kohorten haben maligne Lymphome das Kaposi-Sarkom als häufigstes Malignom überholt. In der EuroSIDA-Studie stieg der Anteil maligner Lymphome an den AIDS-Erkrankungen von weniger als 4 % in 1994 auf 16 % in 1998 (Mocroft 2000). In Frankreich waren Lymphome im Jahr 2000 an 11 % aller Todesfälle bei HIV-Patienten beteiligt, in 2005 waren es 10 % (Bonnet 2009). Unter den AIDS-assoziierten Todesfällen sind Lymphome inzwischen die bei weitem häufigste Ursache. In 2005 verursachten sie mehr Todesfälle als PML und PCP, die beiden gefährlichsten OI, zusammen (Lewden 2008).

Tabelle 1: Relatives Risiko verschiedener Lymphome bei HIV-Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung (u.a. nach Goedert 2000)
Maligne NHL insgesamt    165
Hochmaligne NHL    348

Immunoblastische NHL

   652

Burkitt NHL

   261

Nicht klassifizierbar

   580

Primäre ZNS Lymphome (PZNSL)

   > 1000
Niedrigmaligne NHL    14

Plasmozytom

   5
Morbus Hodgkin    8

 

Maligne Lymphome sind bei HIV-Patienten biologisch sehr heterogen. Häufigkeit und Ausmaß von onkogenen Mutationen oder von Zytokin-Dysregulationen differieren ebenso wie der histogenetische Ursprung der malignen Zellen (Porcu 2000). Sehr variabel ist zudem die Assoziation mit EBV und anderen onkogenen Viren wie HHV-8 oder SV40. Dies gilt auch für das Ausmaß des Immundefektes. Während Burkitt-Lymphome und der Morbus Hodgkin sich häufig auch noch bei gutem Immunstatus finden, sind bei immunoblastischen und insbesondere bei primären ZNS-Lymphomen (PZNSL) schwere Immundefekte die Regel. Es scheint somit „opportunistische“ Lymphom-Subtypen zu geben, die eher aufgrund des Immundefekts entstehen, bei anderen ist dagegen die durch HIV verursachte chronische B-Zell-Stimulation entscheidend, für die wiederum niedrige Virämien schon ausreichen und die sich auch unter ART nicht so schnell bessert (Epeldegui 2007, Zoufaly 2009, Regidor 2011).

Allerdings teilen HIV-assoziierte Lymphome – sowohl NHL als auch MH – zahlreiche klinische Eigenschaften. Charakteristisch sind ein meist aggressives Wachstum, ein bei Diagnose oft fortgeschrittenes Stadium mit häufig extranodalen Manifestationen, ein geringeres therapeutisches Ansprechen, eine hohe Rezidivrate sowie eine insgesamt ungünstige Prognose (Levine 2000). Obwohl sich die Prognose insgesamt deutlich verbessert hat (siehe unten), bleibt das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu HIV-negativen NHL etwa doppelt so hoch (Chao 2010).

Die Therapie maligner Lymphome bleibt problematisch. Eine aggressive Chemotherapie bei bestehendem Immundefekt ist zwar bei vielen Patienten möglich – sie ist jedoch komplikationsreich und bedarf einer engen Zusammenarbeit zwischen HIV-Medizinern und hämatologisch-onkologisch erfahrenen Ärzten.

Im Folgenden werden systemische NHL, das PZNSL und der Morbus Hodgkin gesondert besprochen. Ebenfalls erwähnt werden soll der Morbus Castleman als eigene Entität, obwohl er eigentlich nicht zu den malignen Lymphomen zählt. Niedrig-maligne (indolente) NHL sind bei HIV-Patienten so selten, dass auf sie hier nicht eingegangen werden soll – ihre Therapie sollte sich an den Empfehlungen für HIV-negative Patienten orientieren.

Systemische Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)

Die enge Assoziation zwischen NHL und AIDS ist lange bekannt – nur rund ein Jahr nach der AIDS-Erstbeschreibung und noch vor der Entdeckung von HIV selbst wurden bereits die ersten Fälle publiziert (Ziegler 1982). Bereits seit 1985 gelten hochmaligne B-Zell-NHL als AIDS-definierend.

HIV-assoziierte NHL haben zu über 90 % B-Zellen als Ursprungszelle. Sie sind fast immer hochmaligne, und es dominieren zwei histologische Typen: Nach der WHO-Klassifikation sind dies zum einen Burkitt-Lymphome, die etwa 30-40 % der Fälle ausmachen, zum anderen in 40-60 % diffus-großzellige B-Zell-Lymphome. Unter den diffus-großzelligen NHL werden die centroblastischen und immunoblastischen Lymphome zusammengefasst. Ein relativ großer Teil HIV-assoziierter Lymphome (bis zu 30 %) kann allerdings auch von Referenzpathologen nicht klassifiziert werden. Ein kleiner Teil (1-3 %) wird als Primary Effusion- bzw. Body-Cavity-Lymphom bezeichnet und bildet eine weitgehend eigenständige Entität (s.u.).

Die Prognose von Patienten mit NHL war früher schlecht und betrug, je nach Studie, zwischen 6 und 9 Monaten (Levine 2000). Durch die antiretrovirale Therapie hat sich dies deutlich geändert. Dennoch bleiben maligne Lymphome die AIDS-Erkrankung mit der höchsten Mortalität (ART-CC 2009). Ob sich auch das klinische bzw. pathologische Spektrum der NHL durch ART wandelt, ist derzeit noch offen. Eine Studie aus Frankreich zeigte keine wesentlichen Unterschiede zwischen Lymphomen, die unter ART auftraten, verglichen mit Fällen bei unbehandelten Patienten (Gérard 2009). Wahrscheinlich nimmt aber der Anteil der Burkitt-Lymphome zu, immunoblastische Lymphome werden dagegen seltener.

Früherkennung

Eine gut belegte Empfehlung für die Früherkennung maligner Lymphome (zum Beispiel regelmässige Sonographien etc.) gibt es nicht. Eine antiretrovirale Therapie scheint den besten Schutz zu bieten. Sie verbessert nicht nur den Immunstatus, sondern reduziert einen weiteren Risikofaktor, nämlich die chronische B-Zell-Aktivierung (Grulich 2008). Das Lymphomrisiko wird dabei auch durch niedrige Virämien begünstigt (Zoufaly 2009. In den letzten Jahren sind immer wieder Studien veröffentlicht worden, deren zufolge verschiedene Parameter der Immunaktivierung – teilweise unabhängig vom Immunstatus – mit einem erhöhten Lymphomrisiko assoziiert sind. Dazu gehören nicht nur Immunglobuline (Grulich 2000) oder Interleukin-Spiegel (Breen 2003), sondern auch zum Beispiel lösliches CD44 oder CD30 (Breen 2005+2006, Pordue 2009), aktivierungsinduzierte Enzyme (Epeldegui 2007) oder freie Leichtketten (Landgren 2009). Wenngleich diese Befunde durchaus etwas über die Entstehung maligner Lymphome aussagen, haben sie bislang keinen Eingang in die Routinediagnostik gefunden.

Klinik

Leitsymptom sind Lymphknotenschwellungen. Die Lymphome sind derb, schwer verschieblich und indolent. Viele Patienten befinden sich zum Zeitpunkt der Diagnose in fortgeschrittenen Stadien der Lymphomerkrankung. Ann Arbor-Stadien III-IV sind fast die Regel, und eine B-Symptomatik mit Fieber, Nachtschweiß und/oder Gewichtsabnahme liegt in der Mehrzahl der Fälle (60-80 %) vor. Allgemeine Schwäche, deutliches Krankheitsgefühl und ein rascher körperlicher Verfall sind ebenfalls häufig zu beobachten. Neben den Lymphomen besteht oft auch ein extranodaler Befall, der nicht selten groteske Ausmaße annimmt. In unserer eigenen Kohorte von 203 Patienten hatten 81 % der Patienten mindestens einen extranodalen Fokus (Hoffmann 2003). Ob Orbita, Hoden, Herz, Mammae, Blase, Niere, Muskulatur, Knochen – alle nur erdenklichen Organe und Körperregionen können betroffen sein. Magen-Darm-Trakt, Leber, Knochenmark und der HNO-Bereich sind besonders häufig befallen. Auch ein sekundärer ZNS-Befall kommt oft vor. Bei extranodalem Befall treten zusätzlich Symptome in Abhängigkeit von der Lokalisation auf. Diese sind z. B. abdominale Schmerzen durch eine Vergrößerung von Leber und Milz, Blutungen oder Ileus-Symptomatik bei Darmbefall, Knochenschmerzen durch eine Infiltrationen des Skeletts oder Kopfschmerzen bei Hirnbefall.

Diagnostik

Wichtig ist die zügige histologische Diagnose. Sofern nicht eine Knochenmarksstanze die Diagnose bereits gesichert hat, sollte ein Lymphknoten (zum Beispiel axillär oder inguinal) herausgenommen werden. Die bloße Punktion eines Lymphknotens reicht oft nicht aus, um den Subtyp zu bestimmen. Wichtig ist, dass das Material an eine Pathologie mit Erfahrung geschickt wird. Die pathologische Basisdiagnostik sollte Informationen zum Subtyp (Burkitt?), zur Proliferationsrate und zum Expressionsprofil (in jedem Fall: CD20, wünschenswert: CD10, CD138, MUM-1) enthalten, da sich daraus durchaus therapeutische Konsequenzen ergeben können (siehe unten). Für den Behandler ist es wichtig, eine pathologische Diagnose nicht kritiklos zu übernehmen, sondern sie mit dem Pathologen zu diskutieren, insbesondere wenn angesichts des klinischen Bildes Zweifel bestehen. Vorsicht Fehldiagnosen! Typisches Beispiel ist die Diagnose eines hochmalignen T-Zell-Lymphoms. Diese darf getrost zunächst angezweifelt werden, da sich hinter T-Zell-Infiltraten eine Vielzahl anderer (meist infektiöser) Erkrankungen verbergen kann.

Alle Patienten mit NHL sollten zügig ein „Staging“ im Sinne der Ann-Arbor-Klassifikation bekommen (Tab. 2a und 2b).

Tabelle 2a: Ausbreitungsstadien nach der aktualisierten Ann-Arbor-  Klassifikation
 I Befall einer einzelnen Lymphknotenregion (I) oder lokalisierter Befall eines einzelnen extralymphatischen Organs oder Bezirks (IE)
 II Befall von 2 oder mehr Lymphknotenregionen auf der gleichen Seite des Zwerchfells (II) oder lokalisierter Befall eines einzelnen extralymphatischen Organs oder Bezirks und seines (seiner) regionären Lymphknoten mit oder ohne Befall anderer Lymphknotenregionen auf der gleichen Zwerchfellseite (IIE)
 III Befall von Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells (III), ggf. zusätzlich lokalisierter Befall eines extralymphatischen Organs oder Bezirks (IIIE) oder gleichzeitiger Befall der Milz (IIIS) oder gleichzeitiger Befall von beiden (IIIE+S)
 IV Disseminierter (multifokaler) Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne gleichzeitigem Lymphknotenbefall; oder isolierter Befall eines extralymphatischen Organs mit Befall entfernter (nichtregionärer) Lymphknoten

Zur Basisdiagnostik bzw. Staging zählen Röntgen-Thorax, Abdomen-Sonografie, Knochenmarks-Stanze (eine Punktion genügt nicht!) und CTs von Hals, Thorax und Abdomen. Neben aktuellem Immunstatus und Viruslast sollten mindestens Blutbild, Blutsenkung, CRP, Harnsäure, LDH, Leber- und Nierenwerte sowie die Elektrolyte bestimmt werden. EKG und Echokardiografie sind vorab ebenfalls wichtige Untersuchungen. Nur so ist im weiteren Verlauf die Objektivierung möglicher Kardiotoxizität der Chemotherapie (Anthracycline!) möglich. Vor Bleomycin-haltigen Regimen sollte die Lungenfunktion untersucht werden.

Tabelle 2b: Jedes Stadium wird in A- und B-Kategorien unterteilt.
 A bei Fehlen definierter Allgemeinsymptome
 B bei folgenden definierten Allgemeinsymptomen:unerklärlicher Gewichtsverlust von mehr als 10 % in den letzten 6 Monaten und/oderunerklärtes persistierendes oder rekurrierendes Fieber über 38°C und/oderstarker Nachtschweiß

Nach zwei Zyklen Chemotherapie sollte ein Restaging den Erfolg objektivieren. Das Restaging sollte sich an der ursprünglichen Lymphom-Lokalisation orientieren. Nach Abschluss der Chemotherapie ist ein komplettes Restaging mit Knochenmarksstanze (wenn anfänglich ein Befall vorlag) und allen CTs notwendig. Bei einer Vollremission ist zunächst in dreimonatigen Abständen ein Restaging zu empfehlen. Die Intervalle können nach einem Jahr auf sechs Monate und nach zwei Jahren auf zwölf Monate ausgedehnt werden. Rezidive nach mehr als drei Jahren sind selten.

In fortgeschrittenen Stadien (Ann Arbor III-IV) und bei HNO-Lokalisation sollte zu Beginn der systemischen Chemotherapie noch Liquor punktiert werden, um eine meningeale Beteiligung auszuschließen. Dabei können prophylaktisch 15 mg Methotrexat intrathekal appliziert werden. Ob und wann dieses (unter Onkologen weithin akzeptierte) Vorgehen einen Vorteil bringt, ist allerdings nie in kontrollierten Studien gezeigt worden. Neuere Daten weisen allerdings auf einen positiven Effekt hin (Spina 2010).

Therapie

Wegen der raschen Generalisation sind auch „frühe Stadien“ selten begrenzt. Das tatsächliche Stadium wird oft unterschätzt – jedes aggressive HIV-assoziierte Lymphom sollte daher primär mit einer Chemotherapie behandelt werden. Auch bei ungünstiger Ausgangslage (fortgeschrittenes Lymphomstadium, schwerer Immundefekt) muss dabei die Vollremission bzw. Heilung oberstes Ziel sein (Hoffmann 2003). Schon deshalb sollten Dosisreduktionen nach Möglichkeit vermieden werden. Eine alleinige Operation, aber auch eine alleinige Bestrahlung reicht nicht aus. Wegen der Aggressivität der Lymphome sollte mit der Chemotherapie zügig begonnen werden. Mit dem Staging darf man keine Zeit vertrödeln. Die notwendigen Untersuchungen sollten nach einer Woche abgeschlossen sein.

In Deutschland wird bei diffus-großzelligen NHL seit vielen Jahren vorwiegend das CHOP-Regime (meist 4-6 Zyklen, siehe Tabelle) verwendet. CHOP ist die Abkürzung für eine Polychemotherapie mit den Zytostatika Cyclophosphamid, Adriamycin (Hydroxydoxorubicin), Vincristin (Oncovin®) und Prednisolon. Bislang gibt es kein anderes Chemotherapie-Regime, das einen überzeugenden Vorteil gegenüber CHOP gezeigt hat. Es lassen sich CR-Raten von 60-80 % erreichen. CHOP kann ambulant verabreicht werden und wird recht gut vertragen. Gegeben werden sollten mindestens 4 Zyklen, möglichst 2 Zyklen über das Erreichen der Vollremission (CR = complete remission) hinaus. Die ambulante Gabe ist ein wesentlicher Vorteil gegenüber ähnlichen Regimen wie CDE oder EPOCH, die über mehrere Tage intravenös gegeben werden müssen. Eine randomisierte Studie, die diese Ansätze mit CHOP vergleicht, existiert nicht (siehe unten).

Das dreiwöchige CHOP-Standardschema („CHOP-21“) ist in der Tabelle 3 abgebildet. Angesichts der Erfolge mit CHOP-14 bei älteren HIV-negativen Patienten (Pfreundschuh 2004) kann CHOP-21 auch gestrafft werden: Bei CHOP-14 wird durch den Einsatz des Wachstumsfaktors G-CSF (zum Beispiel Filgastrim 30-48 Mio. Einheiten bzw. Neupogen® 300/480 μg täglich subkutan an den Tagen 4 bis 13) die Neutropenie-Dauer verkürzt. Dadurch werden die Therapieintervalle von drei auf zwei Wochen verkürzt. Dieses Vorgehen verkürzt aber nicht nur die Phase erhöhter Infektanfälligkeit, sondern erhöht auch gleichzeitig die Dosisintensität der Chemotherapie pro Zeit. Allerdings gibt es für HIV-Patienten noch keine vergleichenden Daten. Wir haben bislang recht gute Erfahrungen mit (R-)CHOP-14 gemacht – bei den meisten HIV-Patienten ist die Verkürzung der Intervalle möglich.

Als adjuvante Therapie empfehlen wir – unabhängig von der CD4-Zellzahl – Cotrimoxazol bis einen Monat nach Ende der Chemotherapie (960 mg dreimal pro Woche). Die Mundschleimhaut sollte mit Mundspüllösungen und antimykotisch mit Amphotericin-Topika (zum Beispiel Ampho-Moronal®-Lutschtabletten) behandelt werden. Wichtig ist die gute Compliance der Patienten. Während der Chemotherapie sind mindestens zweimal pro Woche Kontrollen von Blutbild, Leber- und Nierenwerten erforderlich. Die Therapie wird entsprechend dem Zeitplan in voller Dosis fortgesetzt, wenn am Tag der geplanten Therapiefortsetzung die Leukozyten nach Durchschreiten des Nadirs wieder über 3.000/µl und die Thrombozyten über 80.000/µl betragen. Die Patienten sollten gut aufgeklärt sein, täglich Temperatur messen und angehalten werden, sich vor allem bei Fieber umgehend vorzustellen.

Kürzlich wurde eine Studie veröffentlicht, in der bei 49 afrikanischen Patienten mit einer oralen, dosismodifizierten Therapie aus Lomustine, Etoposid und Cyclophosphamid/Procarbazin sehr gute Ansprechraten erzielt wurden. Einen Kontrollarm gab es freilich nicht – dennoch könnte diese relativ gut verträgliche Therapie in Ressourcen-schwachen Regionen eine Alternative sein (Mwanda 2009).

Tabelle 3: CHOP-Regime (4-6 Zyklen zu jeweils 3 Wochen, Wiederholung an Tag 22)*

Cyclophosphamid

Endoxan®

750 mg/m2 i.v. Tag 1

Doxorubicin

Doxo-Cell®, Adriblastin®

50 mg/m2 i.v. Tag 1

Vincristin

Vincristin®

1,4 mg/m2 (maximal 2 mg) i.v. Tag 1

Prednisolon

Decortin H®

1 x 2 Tbl. à 50 mg p.o., Tag 1-5

Mesna

Uromitexan®

20 % der Cyclophosphamid-Dosis an Stunde 0, 4, 8 iv. (Kurzinfusion) bzw. oral

*Standard-CHOP-Schema (CHOP-21). Eine Wiederholung ist am Tag 22 vorgesehen. Alternativ werden bei CHOP-14  die Zyklen mit Hilfe von G-CSF gestrafft (siehe Text).

 

Rituximab bei HIV-Infektion?

Die Einführung des monoklonalen CD20-Antikörpers Rituximab (MabThera®) war einer der größten Fortschritte in der Onkologie in den letzten Jahren. Bei zahlreichen Lymphomen hat dieser Antikörper, der hochspezifisch an CD20-positive B-Zellen bindet (CD20 wird auf den meisten Lymphom-Zellen exprimiert), das Ansprechen und die Response-Dauer konventioneller Chemotherapien erheblich verbessert. Eine Kombination aus CHOP und Rituximab („R-CHOP“) ist inzwischen bei vielen Lymphomen Standard. Gewöhnlich wird Rituximab gut vertragen, allerdings kommt es meist zu einer länger andauernden B-Zell-Depletion, gelegentlich auch zu schweren Neutropenien (Voog 2003).

Ob Rituximab bei HIV-Patienten einen ähnlichen Vorteil hat wie bei HIV-negativen B-Zell-Lymphomen, ist noch nicht eindeutig geklärt. Die Resultate von AMC 010, einer randomisierten US-Studie, haben zumindest Zweifel aufkommen lassen (Kaplan 2005). Insgesamt 150 Patienten mit CD20-positivem AIDS-NHL wurden auf CHOP oder auf R-CHOP (Rituximab in der üblichen Dosis von 375 mg/m2 zum Tag 1 mit einer monatlichen Erhaltungstherapie für drei Monate im Anschluss an die Chemotherapie) randomisiert. Alle Patienten erhielten neben der Chemotherapie auch G-CSF, eine Cotrimoxazol-Prophylaxe sowie eine AZT-freie ART. Die geplanten Chemotherapie-Zyklen wurden in beiden Gruppen mit gleicher Intensität durchgezogen, es waren nur geringe Dosisreduktionen notwendig.

Die wesentlichen Resultate: Insgesamt zeigte sich unter R-CHOP ein geringere Abbruchrate aufgrund einer Lymphomprogression sowie ein etwas besseres Ansprechen (Gesamtansprechen 58 versus 47 %, p=0,15). Allerdings unterschieden sich beide Gruppen weder hinsichtlich der Response-Dauer noch hinsichtlich des ereignisfreien oder des Gesamt-Überlebens. Zudem waren schwere Infektionsereignisse unter Rituximab signifikant häufiger. Insgesamt 14 % der Patienten unter R-CHOP verstarben an therapieassoziierten Infektionen, im Vergleich zu nur 2 % in der CHOP-Gruppe (p=0.035). Die Todesursachen waren meist Septikämien mit unterschiedlichen Keimen – sowohl gramnegative als auch grampositive Bakterien wurden nachgewiesen. Die Todesfälle traten zum großen Teil (8/15) während der ersten beiden Zyklen auf, allerdings gab es immerhin 6 Fälle während der Rituximab-Erhaltungstherapie im Anschluss an die Chemotherapie. Wesentlicher Risikofaktor für „Tod durch Infektion“ war ein schwerer Immundefekt zu Therapiebeginn. In der R-CHOP-Gruppe lag die Rate tödlicher Infektionen unter 50 CD4-Zellen/µl bei 36 %, verglichen mit 6 % bei Patienten mit mehr als 50 CD4-Zellen/µl (p=0.001). In der R-CHOP-Gruppe zeigte sich zudem ein Trend für mehr schwere Neutropenien. Die Ursache für die hohe Infektionsrate ist bislang unklar, könnte aber auf die unter Rituximab häufige B-Zell-Depletion (Miles 2005) zurückzuführen sein, die sich bei schwerem T-Zell-Defekt besonders ungünstig auswirken könnte. Ebenfalls nicht geklärt ist der Zusammenhang zwischen Rituximab und einer Progressiven Multifokalen Enzephalopathie (PML). Bei HIV-negativen Patienten ist mittlerweile eine ganze Reihe von PML-Fällen beschrieben (Carson 2009).

Den doch eher enttäuschenden Ergebnissen von AMC 010 stehen allerdings einige, nicht randomisierte Studien entgegen, die keine erhöhte Infektionsrate unter Rituximab fanden (Spina 2005, Boue 2006, Ribera 2008, Sparano 2009). Auch unsere eigene prospektive, multizentrische Kohortenstudie konnten die in AMC 010 beobachteten Komplikationen nicht bestätigen (Wyen 2008). Bei insgesamt 164 Patienten mit NHL-Diagnose seit 2005, deren Chemotherapie in 53 % der Fälle Rituximab enthielt, zeigte sich ein hochsignifikanter Überlebensvorteil durch Rituximab. Dieser Vorteil war auch bei deutlich immunsupprimierten Patienten zu beobachten. Bislang kam es zu 9 infektionsbedingten Todesfällen, von den betroffenen Patienten hatten allerdings nur 3 Rituximab erhalten. Wie in den obigen zitierten Studien wurden unter R-CHOP in etwa 70 % der Fälle komplette Remissionen erzielt, eine im Vergleich zu früheren Studien deutliche Verbesserung. Eine erhöhte Rate von PML-Fällen haben wir bislang nicht gesehen.

Nach unserer Auffassung sollte Rituximab deshalb auch HIV-Patienten mit CD20-positiven Lymphomen eingesetzt werden. Selbst ein schlechter Immunstatus (< 200 CD4-Zellen/µl) ist keine absolute Kontraindikation, wir würden allerdings ein engmaschiges Monitoring und die prophylaktische Gabe eines Gyrasehemmers (zusätzlich zu Cotrimoxazol) empfehlen. Es ist außerdem dringend notwendig, weitere Daten zu gewinnen. Zu diesem Zweck wurde für Deutschland ab 2006 eine multizentrische Kohortenstudie aufgelegt, in die möglichst viele Patienten aufgenommen werden sollten (Kontakt über den Autor, hoffmann@ich-hamburg.de).

Intensivere Chemotherapien als CHOP

Nachdem frühere Studien für intensive Chemotherapien ein unverhältnismäßig hohes Risiko infektiöser bzw. toxischer Komplikationen gezeigt hatten (Kaplan 1997), wurden HIV-Patienten früher eher zurückhaltend und oft mit dosisreduzierten Schemata therapiert. Inzwischen hat sich dies geändert. In prospektiven Studien zeigte sich, dass die Tolerabilität der Chemotherapie durch ART verbessert wird (Powles 2002, Sparano 2004, Bower 2008).

In den letzten Jahren wurden immer wieder kleine Pilotstudien publiziert, in denen HIV-Patienten mit modifizierten CHOP-Regimen behandelt worden. So gab es Studien, in denen Doxorubicin als liposomales Caelyx® gegeben (Levine 2004) oder die Dosen vom Cyclophosphamid erhöht wurden (Costello 2004). Auch CDE, ein Regime, bei dem mit mehrtägigen Infusionen potentielle Chemotherapie-Resistenzen der Lymphomzellen überwunden werden sollen, wird immer wieder propagiert (Sparano 2004, Spina 2005). Das gilt auch für das EPOCH-Regime (Little 2003, Sparano 2009). Die Raten kompletter Remissionen mit diesen Therapien lagen zwischen 50 und 75 %. Ob diese neuen Ansätze, die immer wieder für Aufsehen sorgen, tatsächlich besser sind als CHOP, bleibt daher Spekulation. Außerhalb von Studien sind sie aus unserer Sicht nicht gerechtfertigt.

Sogar Stammzelltransplantationen sind bei HIV-infizierten Patienten möglich – ein früher fast undenkbares Szenario. Hohe, myeloablative Chemotherapie-Dosen in Kombination mit ART werden erstaunlich gut toleriert (s. unten). Auch bei HIV-Patienten mit Burkitt-Lymphomen wurden intensivere Protokolle, die ursprünglich für HIV-negative Patienten entwickelt wurden, erfolgreich angewendet (s. unten). Die entscheidende Frage zu intensiveren Chemotherapien bei HIV-infizierten Patienten ist damit heute nicht mehr, ob man sie anwenden kann, sondern wer sie tatsächlich benötigt bzw. von der Dosiserhöhung profitiert.

Welche ART wann?

Der Effekt von ART auf die Prognose HIV-assoziierter NHL war anfänglich nicht eindeutig oder nur moderat (Levine 2000, Matthews 2000). Inzwischen haben jedoch viele Studien die deutlich verbesserte Prognose durch ART belegt (Antinori 2001, Besson 2001, Ratner 2001, Hoffmann 2003). Neben der Überlebenszeit waren teilweise auch das krankheitsfreie Überleben, die Ansprechraten und sogar die Verträglichkeit der Chemotherapie verbessert. Es sind sogar Fälle bekannt, in denen es unter alleiniger ART zu einer Vollremission kam (Amengual 2008, Baraboutis 2009). Es besteht daher kein Zweifel mehr: Jeder HIV-Patient mit einem NHL benötigt eine ART, und zwar auch bei nur mäßigem Immundefekt.

Bei bereits laufender, suffizienter ART sollte diese während der Chemotherapie möglichst beibehalten werden. Nach Möglichkeit sollten, wenn nicht schon geschehen, AZT (Myelotoxizität!) und D4T/DDI (Polyneuropathie, insbesondere bei Kombination mit Vincaalkaloiden!) ersetzt werden.

Bei therapienaiven Patienten kann während der ersten ein oder zwei CHOP-Zyklen noch mit ART gewartet werden. Manche Behandler warten aus Sorge um Interaktionen und kumulative Toxizitäten lieber das Ende der Chemotherapie ab (Little 2003). Obwohl die Datenlage zu Interaktionen zwischen ART und Chemotherapie limitiert ist (Review: Mounier 2008), ist dies nach unserer Meinung angesichts der immer größeren ART-Auswahl nicht notwendig. In vielen Studien war die gleichzeitige Gabe von Chemotherapie und ART gut möglich (Powles 2002, Weiss 2006, Simcock 2007, Bower 2008). D4T/DDI und AZT sollten aus Toxizitätsgründen (s. o.) vermieden werden. Bei Abacavir sollte ein HLA-Status vorliegen, da eine Abacavir-Hypersensitivitäts-reaktion (Krankheitsgefühl! Fieber!) gerade unter Chemotherapie differentialdiagnostische Probleme bereiten kann. Bei Tenofovir ist die Niere sorgfältig zu überwachten. Über mögliche Interaktionen von PIs und NNRTIs mit Cyclophosphamid und anderen Zytostatika ist nur wenig bekannt. Für Vinblastin sind Fälle schwerer Neurotoxizität bei Kombination mit geboosterten PIs beschrieben (Cheung 2010), bei Doxorubicin scheinen sich Interaktionen in Grenzen zu halten (Toffoli 2004).

Bei therapienaiven Patienten ohne Hinweise auf Resistenzen und renale Vorschäden favorisieren wir inzwischen eine Kombination aus Tenofovir, FTC und Raltegravir. Diese wird sehr gut vertragen und hat eine niedrige Pillenzahl und ein geringes Interaktionsrisiko. Auch wird die Viruslast sehr effektiv und rasch gesenkt.

Besondere Entitäten

Burkitt- oder Burkitt-like-Lymphome: Die besonders hohe Proliferationskinetik bzw. Aggressivität der Burkitt-Lymphome ist auch bei HIV-negativen Patienten ein Problem. Hier reicht CHOP nicht aus (Trümper 2001). Obwohl unklar ist, ob sich diese Erfahrungen auf HIV-Patienten mit Burkitt-Lymphomen übertragen lassen, sind viele Kliniken dazu übergegangen, diese Patienten intensiver zu behandeln. Meist wird ein modifiziertes, dosisadaptiertes Protokoll der Deutschen ALL-Studiengruppe (GMALL) zur Behandlung von Burkitt-NHL/B-ALL (B-ALL-Protokoll) eingesetzt. Dieses besteht aus einer Vorphase mit Cyclophosphamid und Dexamethason, gefolgt von jeweils dreimaliger Gabe des Blocks A (MTX, Vincristin, Ifosfamid, Teniposid, Ara-C, intrathekale Gabe von MTX, Dexamethason und Ara-C) und des Blocks B (MTX, Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin). Vorläufige Daten zeigen eine bessere Ansprechrate als durch CHOP (Hoffmann 2006) und vergleichbare Raten wie bei HIV-negativen Patienten, allerdings etwas mehr Mukositiden (Oriol 2008). Allerdings handelt es sich bei dem B-ALL-Protokoll um eine sehr intensive Chemotherapie, die nicht ambulant verabreicht werden kann. Eine mehrtägige stationäre Aufnahme mit einer konsequenten, engmaschigen Überwachung der Patienten ist notwendig. Zentren ohne Erfahrung mit dem B-ALL-Protokoll sollten es auch bei HIV-Patienten nicht anwenden.

Neben dem B-ALL-Protokoll ist noch von anderen intensiven Therapien berichtet worden, die in Deutschland allerdings kaum angewendet werden (Cortes 2002, Wang 2003). Wesentliches Problem der meisten Studien ist, dass eine Kontrollgruppe fehlt. Eine randomisierte Studie gibt es nicht. Allerdings mehren sich die Hinweise, dass konventionell behandelte Patienten mit Burkitt-Lymphom auch trotz ART eine schlechte Prognose haben (Lim 2005, Spina 2005). Obgleich dies nicht von allen Arbeitsgruppen bestätigt wurde (Stebbing 2005), sollte daher bei jedem Burkitt-Lymphom eine intensive Therapie erwogen werden. Ein schlechter Immunstatus und sogar eine gleichzeitig bestehende opportunistische Infektion muss dabei nicht unbedingt ein Hindernis sein (Lehmann 2005).

Plasmablastische Lymphome: Sind eine relativ neue Entität bei HIV-Patienten. Plasmablastische Lymphome gehören wahrscheinlich zu den diffus großzelligen NHL, haben jedoch einen ganz eigenen Immunphänotyp, der meist einer Postkeimzentrumszelle entspricht – Marker für das B-Zell-Antigen CD20 sind negativ, der Plasmazell-reaktive Antikörper VS38c und auch CD138 sind hingegen positiv (Brown 1998, Teruya-Feldstein 2004).

Die Mundhöhle gilt als Prädilektionsstelle (Gaidano 2002), allerdings kommen auch extraorale Manifestationen vor (Chetty 2003). Es besteht eine enge Assoziation mit einer HHV-8-Infektion, aber wohl auch EBV (Castillo 2008, Riedel 2008). Plasmablastische Lymphome haben wie die Burkitt-Lymphome eine sehr hohe Proliferationsrate und wachsen hochaggressiv. Neuere Daten zeigen, dass sich die früher sehr schlechte Prognose durch ART deutlich gebessert hat (Teruya-Feldstein 2004, Lester 2004, Riedel 2008). Wir konnten in einer Arbeit an 89 NHL zeigen, dass ein Postkeimzentrumsprofil, wie es sich bei den plasmablastischen Lymphomen häufig findet, unabhängig mit einer schlechten Prognose assoziiert ist (Hoffmann 2005). Dies wurde inzwischen auch von anderen Gruppen gezeigt (Dunleavy 2010). Neue Therapien, evtl. auch intensivere Strategien, sind deshalb dringend erforderlich. Dabei könnte die Gabe des Proteasom-Inhibitors Bortezomib, der für die Behandlung des Plasmozytoms zugelassen ist, sinnvoll sein (Bibas 2010).

Primary-Effusion-Lymphome (PEL): Ebenfalls ein therapeutisches Problem ist die relativ seltene Entität der so genannten Primary-Effusion-Lymphome, auch Body-Cavity-Lymphome genannt (Carbone 1997+2000). Diese Lymphome sind oft histologisch nur sehr schwer zu diagnostizieren. Eine sichtbare Tumormasse fehlt meistens, so dass die malignen Zellen nur in Körperhöhlen wie Pleura- oder Perikard-Spalt oder peritoneal zu finden sind. Histologisch bestehen Ähnlichkeiten mit immunoblastischen und anaplastischen Zellen mit einem Non-B-Non-T-Phänotyp. Jeder Pleura- oder Perikarderguss eines HIV-Patienten, in dem sich maligne Zellen finden, ist verdächtig auf ein PEL. Dem beteiligten Pathologen sollte der Verdacht auf ein PEL unbedingt mitgeteilt werden. Charakteristisch ist die enge Assoziation mit dem Herpesvirus HHV-8, das in den Zellen nachweisbar ist und für ein relativ typisches Genexpressionsprofil sorgt (Simonelli 2005, Fan 2005). Neuerdings wurde über eine solitäre Variante berichtet, die weder morphologisch noch immunphänotypisch von den klassischen PEL-Typen unterscheidbar ist (Chadburn 2004).

Das Ansprechen auf CHOP ist meist schlecht und die Prognose im Vergleich zu centroblastischen NHL ungünstig (Simonelli 2003). Therapien mit Foscavir oder Cidofovir sind experimentell. Fallbeispiele mit Vollremission unter alleiniger ART wurden beschrieben (Boulanger 2001, Hocqueloux 2001). Wir haben allerdings zwei PEL-Patienten gesehen, die auch trotz ART und CHOP nach nur wenigen Monaten im Progress verstarben. Unter einer kombinierten Chemotherapie mit Hochdosis-Methotrexat wurde immerhin bei 3/7 Patienten eine offensichtlich dauerhafte Vollremission erzielt – angesichts der sonst schlechten Prognose ein beachtliches Ergebnis und ein Ansatz, der weiter verfolgt werden sollte (Boulanger 2003). Andererseits gibt es Berichte, in denen auch intensive Therapien erfolglos waren (Waddington 2004). Tierversuche suggerieren, dass die Gabe von Bortezomib (siehe oben) sinnvoll sein könnte (Sarosiek 2010).

Rezidivtherapie, Stammzelltransplantation

Derzeit können keine allgemeinen Empfehlungen zur Rezidivtherapie bei NHL gegeben werden. Die Prognose bei rezidiviertem NHL ist insgesamt schlecht. Eine Arbeitsgruppe aus den USA berichtete über recht gute Erfahrungen mit dem ESHAP-Protokoll (Etoposid, Methylprednisolon, Ara-C, und Cisplatin) – das vielfach verwendete DHAP-Regime scheint hingegen wirkungslos zu sein (Bi 2001). Salvage-Monotherapien mit Mitoguazon oder liposomalen Daunorubicin sind zwar gut verträglich, aber rein palliativ (Levine 1997, Tulpule 2001).

Geprüft werden sollte immer, ob Patienten mit einem Lymphom-Rezidiv prinzipiell für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) in Frage kommen. Bei der SCT kann die Chemotherapie durch eine vorherige Gewinnung von pluripotenten Stammzellen (eigene Zellen: autolog; fremde: allogen) in ihrer Intensität deutlich erhöht werden. Im Anschluss an die myeloablative Chemotherapie werden den Patienten die Stammzellen reinfundiert. Weltweit sind bislang über 200 Fälle beschrieben worden (Gabarre 2000+2004, Re 2003+2009, Krishnan 2005, Serrano 2005, Spitzer 2008)). Sie zeigen eindeutig: Immunrekonstitution und Langzeiterfolg unterscheiden sich nicht von denen bei HIV-negativen Patienten (Simonelli 2010, Krishnan 2010). Sogar einige allogene SCT wurden inzwischen veröffentlicht (Kang 2002, Bryant 2008, Gupta 2009, Oka 2010). Bei diesen kann man sich möglicherweise noch einen anderen Effekt zunutze machen: so wurde ein Fall eines HIV-Patienten mit akuter myeloischer Leukämie veröffentlicht, der Stammzellen eines HIV-negativen und für die Delta-32-Mutation homozygoten Spenders erhielt – nach erfolgreicher Transplantation blieb die Viruslast auch ohne ART über Jahre unter der Nachweisgrenze (Hütter 2009, Allers 2011).

In Deutschland wurden seit 2004 bislang über 20 Patienten transplantiert (Hoffmann 2006). Das entscheidende Problem ist derzeit vor allem ein logistisches, nämlich die aufwändige Aufbewahrung der Stammzellen, an die strenge Sicherheitsanforderungen gestellt werden. Eine Aufbewahrung potentiell infektiösen HIV-Materials zusammen mit den Stammzellen nicht infizierter Patienten in den üblichen Kühl-Tanks ist nicht erlaubt – ein (teurer) Extra-Tank wird benötigt. Deswegen sind in Deutschland nur sehr wenige Zentren bereit, HIV-infizierte Patienten zu transplantieren, wie zum Beispiel die Universität Kiel (Vermittlung via hoffmann@ich-hamburg.de möglich!).

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Primäre ZNS Lymphome

Primäre ZNS-Lymphome (PZNSL) sind eine späte Komplikation der HIV-Infektion. Sie traten früher bei bis zu 10 % der AIDS-Patienten  auf. Verglichen mit systemischen Lymphomen ist die Inzidenz der PZNSL in den letzten Jahren sehr viel deutlicher zurückgegangen (Polesel 2008). PZNSL sind in fast 100 % der Fälle EBV-assoziiert (Camilleri-Broet 1997) und histologisch meist diffus-großzellige Non-Hodgkin-Lymphome. Die CD4-Zellen liegen bei Diagnose fast immer unter 50/μl. Früher hatte das PZNSL unter den AIDS-definierenden Erkrankungen die schlechteste Prognose mit einer medianen Überlebenszeit von unter drei Monaten (Fine 1993). Dieses düstere, oft von therapeutischem Nihilismus geprägte Bild hat sich gewandelt: durch ART sind Überlebenszeiten von mehreren Jahren und sogar Heilungen möglich geworden (Hoffmann 2001).

Klinik

Je nach Lokalisation und Größe treten unterschiedliche neurologische Störungen auf. Epileptische Anfälle können die Erstmanifestation sein. Persönlichkeitsveränderungen, Vigilanzstörungen, Kopfschmerzen und fokale Defizite wie Paresen sind ebenfalls häufig. Fieber fehlt dagegen meistens. Da die Patienten fast immer stark immunsupprimiert sind, können konstitutionelle Symptome mitunter den Blick auf das eigentliche Problem versperren.

Diagnostik

Ein zerebrales CT oder (besser) MRT sollte zügig gemacht werden. Die meist singulären Herde nehmen Kontrastmittel auf, zeigen ein geringes bis mäßiges Ödem und sind oft nur wenig raumfordernd. Die wichtigste Differentialdiagnose ist die zerebrale Toxoplasmose. Ein solitärer Herd mit wenig Ödem spricht eher für ein PZNSL. Allerdings kommen oft auch 2-4 Läsionen vor, die meist relativ groß sind (über 2 cm im Durchmesser). Mehr als vier Läsionen eines PZNSL sind selten.

Neben einer aktuellen Toxoplasmose-Serologie, die, sofern sie negativ ist, eine Toxoplasmose eher unwahrscheinlich macht, sollte auch eine aktuelle CD4-Zellzahl vorliegen. Je besser der Immunstatus, umso unwahrscheinlicher wird das PZNSL. In unserer eigenen Kohorte hatten weniger als 20 % der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose mehr als 50 CD4-Zellen/μl. Oberhalb von 100 CD4-Zellen/μl wird allerdings auch eine zerebrale Toxoplasmose unwahrscheinlich.

Neben der körperlichen Untersuchung sollte mit einem diagnostischen Mindestprogramm (CT-Hals, Thorax und Abdomen) geklärt werden, ob es sich um einen sekundären ZNS-Befall eines systemischen Lymphoms handelt. Dazu sollte immer auch eine Funduskopie zum Ausschluss einer okulären Beteiligung (bis zu 20 %) gehören.

Neben der zerebralen Toxoplasmose kommen differentialdiagnostisch u. a. Abszesse, Glioblastome und zerebrale Metastasen solider Tumoren in Betracht. Bei fehlendem Hirndruck ist eine Liquorpunktion sinnvoll, um maligne Zellen nachzuweisen. Mit einer positiven EBV-PCR im Liquor lässt sich zudem der PZNSL-Verdacht erhärten. Allerdings ist EBV häufig auch ohne PZNSL im Liquor nachweisbar und keinesfalls beweisend (Corcoran 2008). So ist in einem solchen Fall auch an eine zerebrale lymphomatoide Granulomatose zu denken, die MRT-morphologisch ein vielschichtiges Bild bietet (Wyen 2006, Patsalides 2006).

In den meisten Fällen ist zunächst eine probatorische Toxoplasmose-Therapie gerechtfertigt, möglichst ohne Steroide. Schlägt diese fehl, spricht dies für ein PZNSL. In solchen Fällen kann auf eine stereotaktische Hirnbiopsie zur Sicherung der Diagnose nicht verzichtet werden. Diese ist allerdings nur sinnvoll, wenn nicht zuvor Steroide gegeben wurden – bereits geringe Steroiddosen machen eine histopathologische Diagnose unmöglich.

Therapie

Die Schädelbestrahlung war viele Jahre die einzige Option. Bei HIV-negativen Patienten werden mit der Kombination aus Strahlentherapie und Steroiden gewöhnlich Remissionen von 12-18 Monaten Dauer erzielt. Bei HIV-Patienten wurde das Überleben durch die alleinige Radiatio lediglich von 0.9 auf 3.0 Monate verlängert (Fine 1993). Überlebenszeiten von mehr als einem Jahr waren Raritäten.

Bei HIV-negativen Patienten mit PZNSL hat sich in den letzten Jahren die Prognose durch Methotrexat-basierte (MTX) Chemotherapien verbessert (Carraba 2010). Ob sich das auf HIV-Patienten übertragen lässt, ist unklar. Zudem ist die Inzidenz des HIV-assoziierten PZNSL so stark rückläufig, dass keine prospektiven Studien mehr zu erwarten sind. Eine klare Therapieempfehlung kann daher nicht gegeben werden. Bei HIV-Patienten wird von einigen Behandlern noch immer die alleinige Schädelbestrahlung (fraktioniert, 40 Gy Gesamtdosis) favorisiert. Nach unserer Erfahrung ist jedoch ein vorheriger Therapieversuch mit MTX intravenös (3 g/m2 alle 14 Tage mit Leucovorin rescue) gerechtfertigt – um mögliche neurologische Strahlenschäden zu vermeiden. Eine kleine Studie an HIV-Patienten hat gezeigt, dass dieser Ansatz praktikabel ist (Jacomet 1997).

Entscheidend ist letztlich jedoch immer – unabhängig von der spezifischen Therapie – eine möglichst maximale Immunrekonstitution. Unter ART sind dauerhafte Remissionen und Überlebenszeiten von mehreren Jahren realistisch geworden. So wurden sogar unter alleiniger ART Vollremissionen beschrieben (McGowan 1998, Aboufila 2007). In unserer eigenen Kohorte von 29 Patienten mit histologisch gesichertem PZNSL lebten alle vier Patienten, die einen CD4-Zellanstieg hatten, länger als 18 Monate, drei von vier erreichten eine komplette Remission. Ein Patient lebt inzwischen über sechs Jahre rezidivfrei (Hoffmann 2001). In der multivariaten Analyse erwies sich neben der Schädel-Radiatio die Gabe einer antiretroviralen Dreifachkombination als einziger Faktor, der mit längerem Überleben assoziiert war. Zwei Patienten starben allerdings nach etwa drei Jahren an einem progressiven, neurologischen Syndrom, wahrscheinlich einer Spätfolge der Radiatio. Angesichts der besseren Prognose der Patienten ist daher aus unserer Sicht die Strahlen-Toxizität mehr in Betracht zu ziehen als früher. In weiteren Studien aus Frankreich, den USA und Australien wurden inzwischen ebenfalls Überlebenszeiten von mehreren Jahren durch ART beschrieben (Rigolet 2001, Skiest 2003, Newell 2004).

Alle Patienten mit PZNSL sollten deshalb unbedingt antiretroviral behandelt werden, um die maximal mögliche Immunrekonstitution zu erzielen. Bei nur noch bedingt möglicher Immunrekonstitution sollten evtl. zusätzlich immunmodulierende oder antivirale Therapien evaluiert werden. Die teilweise positiven Berichte zu Ganciclovir und Interleukin-2 (Raez 1999, Aboulafia 2002) oder Hydroxyurea (Slobod 2000) müssen jedoch mit Vorsicht beurteilt werden. „Zwischen den Zeilen“ dieser Publikationen, in denen entweder Einzelfälle oder kaum mehr als 2-4 Patienten beschrieben wurden, war fast immer eine ART im Spiel. Bei Hirndruckzeichen ist die rasche adjuvante Gabe von Steroiden (zum Beispiel Fortecortin® 3 x 8 mg/Tag, nach Rückbildung des Ödems rasch ausschleichen) indiziert, auch wenn die Diagnostik dadurch erschwert wird.

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Morbus Hodgkin (Hodgkin’s Disease = HD)

Die HD-Inzidenz ist bei HIV-Patienten gegenüber der Normalbevölkerung um etwa den Faktor 5-15 erhöht. Für bestimmte Subtypen wie dem lymphozytenarmen HD und dem Mischtyp liegt das relative Risiko vermutlich weitaus höher (Frisch 2001). Trotz dieses Umstandes und einer wachsenden Erkenntnis, dass zumindest diese Subtypen des HIV-HD eindeutig mit Immunschwäche assoziiert sind, zählt der HIV-HD nicht zu den AIDS-definierenden Erkrankungen.

Durch ART scheint die Inzidenz nicht etwa zu sinken, sondern möglicherweise sogar zu steigen (Clifford 2005, Biggar 2006, Engels 2008, Bohlius 2011). In einer Zwischenauswertung der deutschen Lymphomkohorte (Wyen 2008) waren 85 % der Patienten mit HD zuvor antiretroviral behandelt wurden (NHL nur 45 %), bei 54 % lag die Viruslast zum Zeitpunkt der HD-Diagnose unter der Nachweisgrenze (NHL nur 21 %). Über die Ursache dieser signifikanten Unterschiede kann bislang nur spekuliert werden. Da Hodgkin-Lymphome vor allem aus reaktiven Entzündungszellen bestehen (darunter viele T-Lymphozyten – der Anteil maligner Zellen liegt nur bei etwa 1 %), scheint es jedoch denkbar, dass erst durch die antiretroviral induzierte Immunrekonstitution ein „Hodgkin-freundliches“ Microenvironment geschaffen wird (Gloghini 2007). Interessanterweise scheinen vor dem Auftreten eines HD die im Blut gemessenen CD4-Zellen abzufallen (Bohlius 2011).

Typisch für den HIV-HD sind ein bei Diagnose fortgeschrittenes Stadium, ein häufiger extranodaler Befall sowie ein Trend zu prognostisch ungünstigen Subtypen wie dem Mischtyp (Tirelli 1995, Rapezzi 2001, Thompson 2004). Ein mediastinaler Befall kommt seltener vor als bei HIV-negativen Patienten. Ein weiterer Unterschied zum HIV-negativen HD ist die Prädominanz Sternberg-Reed-zellreicher Fälle sowie die deutliche Assoziation mit einer EBV-Infektion, die bei 80-100 % liegt und als wesentlicher ätiologischer Faktor beim HIV-HD gilt.

Im Vergleich zum HIV-negativen HD, der zu den am besten therapierbaren Tumoren überhaupt zählt, war die Prognose des HIV-HD früher schlecht, mit medianen Überlebenszeiten von 15-20 Monaten (Andrieu 1993, Errante 1999, Levine 2000, Tirelli 1995). Auch das Ansprechen auf Chemotherapien war mäßig. Die Raten kompletter Remissionen lagen zwischen 40-80 %, hämatologische und infektiöse Komplikationen waren häufig. Analog zu den NHL hat sich die Prognose durch ART verbessert. In einer eigenen Kohorte mit 56 Patienten lag das mediane Überleben bei 40 Monaten. Bei Patienten mit suffizienter ART war der Median nicht erreicht; die Zweijahres-Überlebensrate betrug 84 % (Hoffmann 2004). Zu ähnlichen Ergebnissen kamen auch andere (Ribera 2002, Gérard 2003, Berenguer 2008).

Klinik

Eine B-Symptomatik liegt in der Mehrzahl der Fälle vor. Extranodale und fortgeschrittene Stadien sind fast die Regel. Die Lymphome sind derb, nicht oder schlecht verschieblich und indolent. Nicht immer gelingt so die Abgrenzung von einer HIV-Lymphadenopathie oder einer Lymphknoten-Tuberkulose.

Diagnostik

Ein Staging ist wie beim Non-Hodgkin-Lymphom erforderlich (siehe dort). Die Entfernung eines Lymphknotens ist dabei noch wichtiger als bei den NHL – mit einer alleinigen Punktion ist die Diagnose selten zu stellen. Lieber einmal eine richtige Diagnostik, als den Patienten halbherzig mit wiederholten Punktionen quälen und unnötig Zeit verlieren! Eine Exstirpation ist meist ambulant möglich. Wie bei den NHL sollte das Material möglichst an Referenzpathologen geschickt werden. Wegen des Einsatzes von Bleomycin sollte vor der ersten Chemotherapie immer die Lungenfunktion untersucht werden.

Therapie

Wie bei den HIV-negativen HD sollte sich die Therapie nach dem Ann-Arbor-Stadium und nach möglichen Risikofaktoren wie extranodaler Befall, mehr als drei Lymphknotenareale oder großer Mediastinaltumor richten.

Die Therapie ist immer kurativ, das Erreichen einer kompletten Remission entscheidend (Berenguer 2008).

Es wird nach limitierten (I-II ohne Risikofaktoren), intermediären (I-II mit Risikofaktoren) und fortgeschrittenen Stadien (III-IV) unterschieden. In limitierten und intermediären Stadien ist das ABVD-Schema (vier Doppelzyklen) mit anschließender Bestrahlung zu empfehlen, siehe Tabelle 4. Die Gabe ist ambulant möglich.

Bei HIV-negativen Patienten in fortgeschrittenen Stadien hat sich in den letzten Jahren das eskalierte BEACOPP-Regime der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe sowohl hinsichtlich der Ansprechraten als auch des Langzeitüberlebens als effektiver erwiesen. Allerdings ist das BEACOPP-Regime toxischer, und ob sich die positiven Ergebnisse auf den HIV-HD übertragen lassen, ist unklar.

Tabelle 4: ABVD-Schema (4 Doppel-Zyklen, Wiederholung an Tag 29)*
Adriamycin (= Doxorubicin) Doxo-Cell®, Adriblastin® 25 mg/m2 i.v. Tag 1 + 15
Bleomycin Bleomycin Hexal®, Bleo-Cell® 10 mg/m2 i.v. Tag 1 + 15
Vinblastin Velbe®, Vinblastin Hexal® 6 mg/m2 i.v. Tag 1 + 15
Dacarbazin (DTIC) Detimedac® 375 mg/m2 i.v. Tag 1 + 15
*Wegen der starken Emetogenität von Dacarbazin sollten immer Antiemitika wie die 5HT3-Rezeptorblocker Granisetron (Kevatril®) oder Ondansetron (Zofran®) eingesetzt werden.

BEACOPP scheint, wie erste Berichte und eigene Erfahrungen zeigen, praktikabel zu sein (Hartmann 2003, Hentrich 2009). Zum Stanford V-Protokoll, für das es ebenfalls viel versprechende Berichte gab (Spina 2002), bestehen in Deutschland nur wenige Erfahrungen. Für die Auswahl der ART gilt das gleiche wie bei den NHL. Auf eine Kombination aus geboosterten PIs und Vinblastin sollte aus Toxizitätsgründen verzichtet werden (Cheung 2010). Es ist zu wünschen, dass die Patienten in einer prospektiven Studie behandelt werden. Derzeit existiert ein stadienadaptiertes Protokoll, für das die Ethikvoten fast aller Bundesländer vorliegen. Bislang wurden über 100 Patienten aufgenommen, die Ansprechraten sind bislang hervorragend (Vermittlung jederzeit über hoffmann@ich-hamburg.de möglich).

Literatur

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Multizentrischer Morbus Castleman (MCD)

Der multizentrische Morbus Castleman (MCD) ist eine seltene, wenngleich höchst problematische Erkrankung für die Betroffenen – nicht nur wegen der (bei HIV-Infektion) eher ungünstigen Prognose, sondern auch, weil oft weder Kliniker noch Pathologen diese Entität wirklich kennen. Die meist in Schüben schwer kranken Patienten durchleben nicht selten lange diagnostische Irrwege.

Im Vergleich zu der benignen, lokalisierten Hyperplasie des lymphatischen Gewebes, die von dem US-Pathologen Benjamin Castleman 1956 erstmals beschrieben wurde, ist der HIV-assoziierte MCD, obgleich weder Lymphom noch AIDS-definierend, eine lymphoproliferative Erkrankung mit malignem Charakter. Er ist daher von dem klassischen, eher gutartigen, unizentrischen Morbus Castleman, wie er bei HIV-negativen Patienten vorkommt, zu unterscheiden. Im Gegensatz zu diesem ist der HIV-MCD lebensbedrohlich. In der „prä-HAART-Ära“ lag die mediane Überlebenszeit mit HIV-MCD bei nur 14 Monaten (Oksenhendler 1996), in der „HAART-Ära“ betrug die Mortalität immerhin noch 29 % (Mylona 2008). Gerade in den letzten Jahren hat sich die Prognose durch neue Therapien, insbesondere durch Rituximab, noch einmal deutlich verbessert (Hoffmann 2011, Michot 2011).

Die Pathogenese des MCD ist nur zum Teil verstanden. Entscheidend ist wohl eine aktive Koinfektion mit dem Humanen Herpes-Virus 8 (HHV-8). Es überrascht daher nicht, dass etwa die Hälfte der Patienten zusätzlich an einem Kaposi-Sarkom leidet, das oft in betroffenen Lymphknoten gleichzeitig vorliegt (Naresh 2008). HHV-8 ist in der Lage, die Produktion eines viralen Interleukins zu induzieren, das dem humanen Interleukin-6 sehr ähnlich ist bzw. ähnliche Effekte induziert („vIL-6“). IL-6 und IL-10 sind in enger Assoziation zur HHV-8-Viruslast erhöht (Oksenhendler 2000). Virales IL-6 unterscheidet sich von humanem IL-6 auch dadurch, dass es nur an einen der beiden IL-6-Rezeptor-Subunits binden muss, um seine Wirkung zu entfalten (Moore 1996, Li 2001, Suthaus 2010). Es hat deshalb ein deutlich breiteres Spektrum an Zielzellen und kann so wahrscheinlich die für den HIV-MCD so typischen, klinisch eindrucksvollen „Zytokin-Stürme“ verursachen. Infiziert werden vor allem Plasmablasten, die in der Mantelzone der Lymphfollikel lokalisiert sind. HHV-8 wird von FDC präsentiert (El-Daly 2010). Interessanterweise scheint es aber sowohl MCD-Fälle ohne HHV-8 (und ohne HIV) zu geben (Seo 2009), als auch Fälle eines IL-6-assoziierten inflammatorischen Syndroms, bei dem die pathologischen Merkmale eines MCD fehlen (Uldrick 2010). In diesen Fällen bleibt es letztlich unklar, was letztlich zur Manifestation führt.

Auch warum letztlich nur sehr wenige Patienten mit einer HIV/HHV-8-Koinfektion an einem MCD manifest erkranken, ist unklar. Über einen Immundefekt ist dies nicht zu erklären. Das Ausmaß der CD4-Zelldepletion scheint nur eine untergeordnete Rolle zu spielen; der HIV-MCD kann auch bei noch normalem Immunstatus und niedriger HI-Viruslast auftreten (Powles 2009). In einer eigenen Kohorte von 52 Patienten war die Mehrheit der Patienten zum Zeitpunkt der HIV-MCD-Diagnose antiretroviral behandelt, bei den meisten lag die Viruslast unter der Nachweisgrenze (Hoffmann 2011). Auch eine schlechte HHV-8-spezifische CD8-Antwort liegt beim MCD nicht vor – im Gegensatz zum Kaposi-Sarkom (Guihot 2008). Es gibt zudem Anzeichen dafür, dass der HIV-MCD gerade in den letzten Jahren noch zugenommen hat (Powles 2009).

Eine „Entartung“ zu malignen Lymphomen ist häufig. Von 60 Patienten mit HIV-MCD entwickelten 14 nach einer medianen Beobachtungszeit von 20 Monaten ein malignes Lymphom (Oksenhendler 2002). Das Risiko scheint durch Rituximab-haltige Therapien deutlich niedriger zu sein (Hoffmann 2011, Michot 2011). Typischerweise werden HHV-8-assoziierte, sonst eher seltene Lymphom-Subtypen beobachtet, darunter zum Beispiel plasmablastische Lymphome oder sogenannte Primary Effusion-Lymphome.

Klinik

Im Vordergrund stehen die oft eindrucksvollen Lymphknotenschwellungen, die palpatorisch weich (wie bei Tbc) bis steinhart (wie bei Lymphom) sein können. Hinzu kommt die fast immer vorhandene erhebliche B-Symptomatik mit Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsabnahme. Fast alle Patienten berichten über Schwäche und ein erhebliches Krankheitsgefühl. Die Milz ist immer massiv vergrößert. Eine Hepatomegalie (70 %), respiratorische Symptome (65 %), Ödemneigung bei Hyp­albuminämie (55 %) sind ebenfalls in der Mehrzahl der Fälle zu finden.

Das Ausmaß der Symptome ist sehr variabel und fluktuiert mitunter erstaunlich. Typischerweise verläuft die Erkrankung in Schüben, die einige Tage bis Wochen anhalten und in denen die Patienten oft hoch fiebern und schwerkrank sind. Die Schübe werden von längeren, mitunter mehrmonatigen Perioden unterbrochen, in denen es den Patienten wieder relativ gut geht. Ohne jede Maßnahme können sich dabei die Lymphknoten vorübergehend zurückbilden. Mit zunehmender Dauer der Erkrankung nimmt die Frequenz der Schübe zu.

Diagnostik

Die Diagnose wird histologisch aus einem exstirpierten Lymphknoten gestellt – vorausgesetzt, dass der Pathologe weiß, wie ein HIV-assoziierter multizentrischer Morbus Castleman aussieht. Die Keimzentren der Lymphknoten erscheinen zwiebelschalenartig geschichtet und sind von Gefäßen durchzogen. Man unterscheidet einen hyalin-vaskulären und einen plasmazellreichen Typ des Morbus Castleman. Kliniker sollten explizit auf den Verdacht eines MCD hinweisen. Oft liegt in den Lymphknoten gleichzeitig ein KS vor (Naresh 2008). Möglicherweise werden einige Fälle nie korrekt diagnostiziert.

Sonografisch zeigt sich fast immer eine Hepatosplenomegalie. Im Labor fallen ein erhöhtes CRP, eine Hypergammaglobulinämie sowie die Hypalbuminämie ins Auge. Oft besteht eine deutliche Anämie, oft im Rahmen einer Panzytopenie oder eines hämophagozytären Syndroms (Stebbing 2009). Bei einem schubweisen Verlauf mit B-Symptomatik, Splenomegalie, hohem CRP und fluktuierenden Lymphknotenschwellungen darf man sich mit der pathologischen Diagnose einer HIV-assoziierten Lymphadenopathie auf keinen Fall zufrieden geben. HIV alleine macht niemals so krank wie ein MCD!

Nach unserer Erfahrung eignet sich vor allem das Akutphase-Protein CRP als diagnostischer Verlaufsparameter, um neben der Klinik den Erfolg zu überwachen. Während eines Schubs sind Werte von oft weit mehr als 100 mg/l die Regel, zwischen den Schüben bestehen oft sogar Normalwerte. Mitunter geht die CRP-Erhöhung den klinischen Beschwerden etwas voraus. Das CRP sollte bei Patienten mit MCD deshalb bei jeder Blutentnahme mitbestimmt werden. Auch die HHV-8-Viruslast ist ein Verlaufsparameter (Marcelin 2007, Stebbing 2011), der allerdings nicht von allen Laboren verlässlich durchgeführt wird.

Therapie

Bei einem HIV-MCD muss zügig etwas getan werden: der Verlauf kann höchst fulminant sein. Allerdings fehlen bislang randomisierte Studien und allgemeine Therapieempfehlungen. Angesichts eigener Erfahrungen und der neueren Datenlage ist aus unserer Sicht jedoch der monoklonale Antikörper Rituximab Mittel der Wahl (siehe unten). Einige Experten favorisieren bei aggressiven Verläufen auch die Kombination aus Rituximab und Chemotherapie (Bower 2010). Eine ART sollte möglichst auch gegeben werden, obgleich sie leider nicht immer hilft (Dupin 1997, Lanzafame 2000, Aaron 2002, de Jong 2003, Sprinz 2004). Es sind sogar Fälle beschrieben worden, die erst unter ART auftraten oder sich verschlimmerten, was zu der Vermutung führte, dass die inflammatorische Komponente des MCD durch die Immunrekonstitution sogar verstärkt wird (Zietz 1999).

Rituximab: für diesen Antikörper gegen CD20-exprimierende Zellen, der auch bei B-Zell-Lymphomen eingesetzt wird (siehe oben), gibt es bereits seit einigen Jahren positive Fallberichte zum MCD (Corbellino 2001, Marcelin 2003, Casquero 2006). Wahrscheinlich eliminiert Rituximab einen Großteil der B-Zellen, die von HHV-8 vorwiegend in der Mantelzone des Lymphknotens infiziert werden.

Mindestens zwei Studien kamen zu sehr ermutigenden Resultaten. In einer französischen Studie erreichten immerhin 16/24 Patienten durch vier Kurse Rituximab eine komplette Remission nach einem Jahr (Gérard 2006). Das Gesamtüberleben lag nach einem Jahr bei 92 %, das krankheitsfreie Überleben immerhin bei 74 %. In einer englischen Studie erreichten 20/21 eine klinische Remission, 14/21 eine radiologische Response (Bower 2007). Das Gesamtüberleben lag in dieser Studie nach zwei Jahren sogar bei 95 %, das krankheitsfreie Überleben bei 79 %. CRP, Immunglobuline und HHV-8-Viruslast sanken jeweils unter Rituximab. Dies galt auch für Zytokine wie IL-5, IL-6 und IL-10 (Bower 2009). Auch in einer eigenen retrospektiven Kohorte war das Überleben mit Rituximab gegenüber konventionellen Therapien deutlich verbessert (Hoffmann 2011).

Gegeben wird Rituximab in der Dosis von 375 mg pro m2 Körperoberfläche, einmal wöchentlich über jeweils 4 Wochen. Auf eine gute Hydratation ist zu achten. Die Krankenkasse sollte vorher kontaktiert werden, da Rituximab teuer und für den MCD nicht zugelassen ist. Rituximab wird gut vertragen, ein Tumorlysesyndrom wurde bislang nicht beobachtet. Hauptkomplikation scheint eine Reaktivierung eines Kaposi-Sarkoms zu sein, das wohl in bis zu einem Drittel der Fälle auftritt (Bower 2007). Auch auf infektiöse Komplikationen sollte insbesondere bei immunkompromittierten Patienten geachtet werden. Sogar bei Rezidiven ist die erneute Gabe möglich. Bei drei Patienten, die nach 19-28 Monaten erneut Symptome eines MCD zeigten, wurden unter erneuter Rituximab-Monotherapie wieder mehrmonatige klinische Remissionen erzielt (Powles 2007).

Bei einigen Patienten scheint Rituximab jedoch ineffektiv zu sein (Neuville 2005, Buchler 2008). Daher sollen im Folgenden noch andere Ansätze kurz angesprochen werden, für die zumindest Fallberichte oder kleinere Fallserien existieren.

Valganciclovir: Senkte in einer doppelblind randomisierten Studie die HHV-8-Replikation deutlich und drängt sich daher für die MCD-Behandlung geradezu auf (Casper 2008). Kürzlich wurde eine erste Fallserie zum HIV-MCD publiziert: Bei 14 Patienten, die zusätzlich eine AZT-haltige ART erhielten, erreichten 12 eine „klinische Besserung“, auch CRP, IL-6 und HHV-8-Viruslast sanken (Uldrick 2011). Unsere eigenen Beobachtungen konnten das bislang nur teilweise bestätigen (Hoffmann 2011). Möglicherweise hat Valganciclovir eine Rolle als Erhaltungstherapie (Bower 2010). Im Gegensatz zu Valganciclovir scheinen Foscarnet oder Cidofovir keinen Benefit zu haben (Coty 2003, Senanayake 2003, Berezne 2004).

Chemotherapien: gut verträgliche Substanzen wie Vincristin (2 mg i.v. als Bolus in 14-tägigen Abständen), Vinblastin oder orales Etoposid (täglich 50 mg) haben sich einigen Berichten zufolge und auch nach unserer Erfahrung als wirksam erwiesen (Scott 2001, Kotb 2006). Auch eine CHOP-Chemotherapie kann durchaus helfen, scheint aber die Überlebenszeit nicht signifikant zu verlängern.

Splenektomie: kann in schweren Fällen sinnvoll sein – spekuliert wird über eine Drosselung der IL-6-Produktion und dass durch die Splenektomie ein großes HHV-8-Reservoir entfernt wird. Bei 40 Patienten lag das mediane Überleben der splenektomierten Patienten bei 28 versus 12 Monaten (Oksenhendler 2002). Einer US-Arbeitsgruppe zufolge besserte sich die Symptomatik bei 10/10 Patienten nach Splenektomie (Coty 2003).

IL-6-Rezeptorblocker: Aus Japan gibt es Daten von einigen Dutzend HIV-negativen Patienten, die erfolgreich mit IL-6-Rezeptor-Antikörpern wie z.B. Tocilizumab behandelt wurden (Nishimoto 2005, Matsuyama 2007). Diese Antikörper befinden sich in Europa bei HIV-negativen Castleman-Patienten in klinischer Erprobung. Tocilizumab wurde 2009 unter dem Handelsnamen RoActemra® für die Behandlung der Rheumatoiden Arthritis zugelassen. Valide Daten für den HIV-MCD liegen freilich bislang noch nicht vor.

Thalidomid: soll die Zytokin-Dysregulation bzw. die inflammatorische Komponente unterdrücken. Es gibt Fallbeispiele (Lee 2003, Jung 2004), teilweise auch mit Rituximab kombiniert (Stary 2008). Wir haben bei zwei Patienten keine guten Erfahrungen gemacht, es kam teilweise zu schweren Komplikationen, darunter eine Lungenembolie.

Andere Immuntherapien: Für Interferon gibt es positive wie negative Fallbeispiele (Coty 2003, Nord 2003). Steroide haben keinen Effekt.

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Filed under 13. Maligne Lymphome, Teil 3 AIDS

14. Nicht-AIDS-definierende Malignome

– Christian Hoffmann –

HIV-Patienten haben ein erhöhtes Krebsrisiko. Dies gilt nicht nur für die drei AIDS-definierenden Malignome (ADM) Kaposi-Sarkom, Non-Hodgkin-Lymphom und Zervixkarzinom. Auch bei vielen Nicht-AIDS-definierenden Malignomen (Non-ADM) ist eine erhöhte Inzidenz zu beobachten. Das Risiko für Non-ADM insgesamt ist für HIV-Patienten etwa 2-3-fach gegenüber der nicht infizierten Bevölkerung erhöht (Frisch 2001, Franceschi 2010).

Bei einigen Erkrankungen wie dem Morbus Hodgkin (siehe Maligne Lymphome) und dem Analkarzinom ist die erhöhte Inzidenz so offensichtlich, dass gefordert wird, sie als AIDS-definierende Erkrankungen einzustufen. So wird das relative Risiko für Analkarzinome auf 30-40 gegenüber der Normalbevölkerung geschätzt (Goedert 2000, Frisch 2001, Clifford 2005).

Non-ADM machen heute etwa ein Drittel aller malignen Neuerkrankungen bei HIV-Patienten aus. Sie sind damit etwa so häufig wie maligne Lymphome und das Kaposi-Sarkom (Engels 2006). Die Tendenz ist offenbar leicht steigend (Simard 2011). Non-ADM sind folglich auch ein signifikanter Mortalitätsfaktor bei HIV-Patienten. Sie führen in den Industrieländern inzwischen zu mehr Todesfällen als die ADM, Hepatitis C oder kardiovaskuläre Erkrankungen (Lewden 2007, DAD 2010). Die Abbildung zeigt den prozentualen Anteil maligner Erkrankungen an den Todesursachen insgesamt bei HIV-Patienten in Frankreich 2000 und 2005 (Bonnet 2009).

Abbildung 1: Anteil an malignen Erkrankungen an Todesursachen bei HIV-Patienten in Frankreich im Jahr 2000 (grau, n=924) und im Jahr 2005 (schwarz, n=1013). Zahlen nach Bonnet 2009. *Hepatitis-assoziierte Tumore.

Es wird deutlich, dass der Anteil der AIDS-definierenden Tumore NHL und KS eher abnimmt, der Anteil der Non-ADM eher zunimmt. Die Ursachen für die erhöhte Inzidenz vieler Malignome sind heterogen. In der D:A:D Studie waren die wesentlichen Risikofaktoren für tödliche Non-ADM steigendes Lebensalter und aktueller Nikotinkonsum, interessanterweise aber auch die Höhe der CD4-Zellen: Je niedriger, umso höher das Risiko für ein Non-ADM. Patienten mit < 50 CD4-Zellen/µl hatten ein 15fach erhöhtes Risiko gegenüber Patienten mit > 500 CD4-Zellen/µl (Monforte 2008). Diese Korrelation zwischen Non-ADM und Immunschwäche wurde auch in Auswertungen der Euro-SIDA-Studie (Reekie 2010) und einer großen französischen Studie (Guiget 2009) bestätigt. In einer US-Datenbankanalyse von über 300.000 AIDS-Patienten (Frisch 2001) waren einige Malignome mit einer Immunschwäche assoziiert: das Hodgkin-Lymphom, Lungentumore, Peniskarzinom, Weichteil-Malignome, Hoden- und Lippenkarzinome.

Allerdings erklärt die Immunschwäche sicher nicht alles. Auch Lebensstil (Nikotinkonsum, Alkohol, UV-Exposition), Koinfektionen (HPV, HBV, HCV) und andere Faktoren spielen eine Rolle. Schon angesichts des steigenden Lebensalters der HIV-Patienten ist damit zu rechnen, dass die Inzidenz vieler Malignome zunehmen wird (Shiels 2011). ART hat übrigens wahrscheinlich nur einen geringen Einfluss auf die Inzidenz der Non-ADM. Therapiepausen erhöhen das Risiko für Non-ADM nicht, im Gegensatz zu den ADM (Silverberg 2007).

Früherkennung und Vorsorge

Ob HIV-Patienten mehr und häufiger Vorsorge bzw. Früherkennungsuntersuchungen brauchen als HIV-negative Personen, ist unklar. Zumindest hinsichtlich des Analkarzinoms scheint es Hinweise für einen Benefit zu geben (siehe unten). Beim Kolonkarzinom ist die Lage nicht eindeutig, obwohl belegt ist, dass bei HIV-Patienten anlässlich Screening-Koloskopien häufiger neoplastische Veränderungen gefunden werden (Bini 2009). Die Motivation hinsichtlich dieser Untersuchung hält sich offenbart bei HIV-Patienten und ihren Behandlern jedoch (noch) in Grenzen. Im Vergleich zur Normalbevölkerung werden HIV-Patienten sogar weniger koloskopiert als HIV-negative Patienten (Reinhold 2005). Für das PSA-Screening gibt es bei HIV-Patienten über die immerwährende Diskussion zum Nutzen in der Allgemeinbevölkerung hinaus bislang keine spezifischen Empfehlungen. Zu den gynäkologischen Untersuchungen siehe auch das Kapitel Gynäkologie. Bei HCV-koinfizierten Patienten könnten regelmäßige (halbjährliche) Sonographien von Vorteil sein, wie kürzlich eine Studie an 70 Patienten zeigte: Hepatozelluläre Karzinome bei regelmässig gescreenten Patienten waren bei ihrer Entdeckung weniger fortgeschritten, was sogar ein etwas besseres Überleben zur Folge hatte (Nunez 2010).

Schließlich ist die Unterstützung bei der Rauchentwöhnung heute zu einem wesentlichen Bestandteil der medizinischen Versorgung geworden – Rauchen trägt auch bei HIV-Patienten wesentlich zur Mortalität bei (Lifson 2010). Während von Patienten oft überflüssige „Vorsorge“-Untersuchungen gefragt und sogar eingefordert werden („sollen wir nicht mal wieder röntgen?“), wird meist vergessen: Eine Nikotinkarenz ist und bleibt die wichtigste Vorsorge, auch für maligne Erkrankungen! Auch die Vermeidung übermäßiger Adipositas und ein gesunder Lebensstil bewirken vermutlich weitaus mehr als kostspielige Untersuchungen.

Behandlung

Ein Problem der Therapie vieler Non-ADM ist, dass nicht nur oft wenig zu Chemotherapeutika und ART-Interaktionen bekannt, sondern auch die neuen zielgerichteten Substanzen bei HIV-Patienten größtenteils noch unerforscht sind. Prospektive Studien gibt es so gut wie keine, zu Imatinib, Erlotinib, Sunitinib, Bortezomib, Sorafenib oder Temsirolimus bei HIV liegen kaum Daten vor (Review: Deeken 2009). Für viele maligne Erkrankungen gibt es lediglich kleine Fallserien. Meist sind die HIV-Patienten jünger sind als Erkrankte aus der Normalbevölkerung, was allerdings auch an einer besseren Überwachung liegen könnte (Shiels 2010). Die in den letzten Jahren veröffentlichen Erfahrungen bei so unterschiedlichen Entitäten wie dem Glioblastom (Hall 2009) oder Karzinomen des Kolons (Chapman 2009), der Blase (Gaughan 2009), der Prostata (Pantanowitz 2008) oder des Ösophagus (Stebbing 2010) zeigen allerdings auch, dass HIV-Patienten grundsätzlich von den jüngsten und bisweilen bemerkenswerten Fortschritten der Onkologie profitieren können. Sie sollten meist so behandelt werden, wie HIV-negative Patienten auch – allerdings sind dabei oft vermittelnde Gespräche mit Onkologen notwendig, deren HIV-Weltbild mitunter heute noch von Nihilismus geprägt ist.

Analkarzinom

Infektionen mit humanen Papillomviren (HPV) sind eine der am häufigsten sexuell übertragenen Virusinfektionen überhaupt. HPV gehören zur Familie der Papovaviridae und infizieren die Basalzellen der Epithelien von Haut und Schleimhaut. HIV-Patienten haben ein 2-6-fach erhöhtes Risiko für anale HPV-Infektionen, und zwar unabhängig von Geschlecht, sexuellen Praktiken und Vorlieben (Palefsky 1998, Piketty 2003). Das Risiko für persistierende HPV-Infektionen liegt 7-fach höher und ist invers mit der CD4-Zellzahl korreliert (Piketty 2003). Mittlerweile sind fast 100 verschiedene HPV-Typen bekannt, etwa 20 davon sind mit Anal- oder Zervixkarzinomen assoziiert. HPV-16 und -18 haben ein besonders hohes onkogenes Potential, bei ihnen besteht ein erhöhtes Risiko für Analkarzinome.

Bei HIV-Patienten bestehen oft Koinfektionen mit mehreren HPV-Subtypen. In einer Untersuchung aus Bochum (Kreuter 2005) wurden bei 103 männlichen Patienten in 86 % eine anale HPV-Infektion gefunden, darunter vor allem mit HPV-16 (53 %) und HPV-18 (27 %), aber auch mit HPV-58 (22 %) und HPV-83 (22 %).

Die persistierende HPV-Infektion führt zunächst zu präkanzerösen Vorstufen, den analen intraepithelialen Neoplasien (AIN). AIN werden histologisch nach dem Grad der Dysplasie in Grad 1 (milde), Grad 2 (moderat) und Grad 3 (schwer) eingeteilt. Bei schweren AIN ist die gesamte Epidermis betroffen, das Risiko für ein Analkarzinom ist hoch (Berry 2009). Obwohl eine Beziehung zum Ausmaß der Immunschwäche besteht (Melbye 1995), ist der Einfluss von ART nicht eindeutig. In einigen Studien blieb die AIN-Prävalenz auch mit ART hoch (Fox 2003, Gonzalez-Ruiz 2004, Palefsky 2005), in einer anderen war dagegen ein protektiver Effekt zu beobachten (Wilkin 2004). In einer eigenen Kohorte von 121 Patienten war die große Mehrheit der Patienten langjährig antiretroviral erfolgreich behandelt, die CD4-Zellen lagen im Median bei fast 400/μl (Hoffmann 2011).

Die Inzidenz von Analkarzinomen scheint zuzunehmen: In einer Studie aus San Francisco (Diamond 2005) stieg die Rate 1996-2000 gegenüber 1991-1995 um das Dreifache. Gegenüber der Normalbevölkerung war das Risiko für invasive Analkarzinome bei männlichen Patienten nach 1996 um das 300-fache erhöht. Ähnliche Daten wurden aus Frankreich berichtet (Piketty 2008). Allerdings: Was in San Francisco oder Frankreich gilt, ist nicht unbedingt auf andere Regionen übertragbar. In einer britischen Kohorte fand sich keine signifikante Zunahme der Inzidenz, obgleich auch hier das relative Risiko für Analkarzinome gegenüber der Normalbevölkerung in den letzten Jahren fast bei 200 lag (Bower 2005). Auch in einer neueren Studie aus den USA, interessanterweise aus Kalifornien, stieg das insgesamt 80-fach erhöhte Risiko nicht, sondern sank sogar von 172 zwischen 1996-1999 auf 45 in 2004-2007 (Silverberg 2009). Die oft gebetsmühlenartig wiederholte These, wonach in den letzten Jahren weltweit ein dramatischer Zuwachs zu beobachten wäre, lässt sich so jedenfalls nicht eindeutig belegen.

Das häufigste Symptom bei Analkarzinomen sind rektale Blutungen. Ein Patient, der über Blut im Stuhl berichtet, muss zum Proktologen! Mit der vom Patienten oft geäußerten Verdachtsdiagnose Hämorrhoiden sollte man sich nicht zufrieden geben. Andere Symptome sind Brennen, Schmerzen beim Stuhlgang oder Pruritus. Ist bereits ein Analkarzinom entstanden, liegen histologisch meistens Plattenepithelkarzinome, seltener auch Übergangsepithelkarzinome vor. Bereits früh können Analkanal und Sphinkter infiltriert sein. Regionale Lymphknoten sind je nach Lokalisation des Analkarzinoms betroffen. Tiefsitzende Analkarzinome infiltrieren inguinal, mittlere pelvin, hochsitzende mesenterial. Fernmetastasen sind selten. Neben Proktoskopie und möglichst Endosonografie sollte dennoch immer ein CT-Abdomen und des Beckens gemacht werden.

Bei manifestem Analkarzinom wird bei kleinen Befunden von < 2 cm nach Möglichkeit kontinenzerhaltend operiert, eine adjuvante Chemo- oder Strahlentherapie ist nicht notwendig. Größere Läsionen werden dagegen mit einer kombinierter Radiochemotherapie (Mitomycin 10 mg/m2 an Tag 1 und 29 und 5-FU 1000 mg/m2 an Tag 1-5 und Tag 29-33, mit anschließender Radiatio bis 50 Gy fraktioniert) behandelt. Auch intensivere Therapien sind möglich (Blazy 2005). Zu beachten sind die Komplikationen, die unter einem solchen Regime auftreten können. Was schief gehen kann, geht schief: Wir haben einen Patienten erlebt, der erst ein schweres Paravasat unter Mitomycin, dann einen Myokardinfarkt unter 5-FU und schließlich eine perforierende, kotige Strahlenkolitis entwickelte.

Immer sollten die Patienten in onkologischen Abteilungen mitbetreut werden. Nach Abschluss der Radiochemotherapie wird halbjährlich proktoskopiert. Obgleich ein positiver Effekt bislang nicht gesichert ist (Bower 2005), sollten HIV-Patienten mit Analkarzinom eine ART bekommen. Die Prognose scheint insgesamt nicht schlechter zu sein als bei HIV-negativen Patienten (Chiao 2008).

Behandlung der Vorstufen, Früherkennung

Da in der Regel zwischen AIN und der Manifestation des Analkarzinoms mehrere Jahre vergehen, ist eine frühe Behandlung wichtig. Bei AIN 1 ist eine topische Therapie mit Imiquimod (oder Podophylotoxin) gerechtfertigt, AIN 2+3 sollten operativ (elektrokaustische Abtragung mittels Schlinge) oder mittels Laserablation entfernt werden. Auch Infrarotkoagulation ist möglich (Stier 2008). Kondylome sollten ebenfalls vom Proktologen beseitigt werden (u. a. Elektrokoagulation, Kryotherapie). Auch hier ist eine alleinige topische Therapie mit dem Immunmodulator Imiquimod (Aldara®-Creme) möglich, die Effekte sind bei HIV-infizierten Patienten allerdings häufig weniger eindrucksvoll als bei nicht infizierten Personen. Als Nachbehandlung wird durch Imiquimod das Rezidivrisiko allerdings wohl doch deutlich gesenkt. Imiquimod wirkt nicht direkt antiviral, sondern wahrscheinlich über eine Zytokininduktion zytolytisch-destruierend. Wichtigste Nebenwirkung ist ein lokales Erythem (Erythem heisst Wirkung!), seltener sind Brennen und Pruritus. Zu schweren Hautreaktionen kommt es nur selten. Für die Früherkennung des Analkarzinoms wird in Deutschland derzeit ein Vorsorgeprogramm aufgebaut (Kreuter 2005). Von einigen Experten wird inzwischen sogar gefordert, jährlich peri- und intraanale Abstriche zu machen. Allerdings scheint es derzeit noch zu früh, um eine Vorsorge uneingeschränkt für alle HIV-infizierten Patienten empfehlen zu können (Palefsky 2009). Ob sich die Erfolge einer HPV-Vakzine, die sich beim Zervixkarzinom als protektiv für intraepitheliale Neoplasien und persistierende HPV-Infektionen erwiesen hat (Harper 2006), ohne weiteres auf Analkarzinome übertragen lassen, ist ebenfalls noch unklar. Erste Berichte sind allerdings ermutigend (Anderson 2009, Wilkin 2010).

Hodentumore

Hodentumore sind die häufigste Krebsart bei Männern zwischen 20 und 35. Bei HIV-Patienten ist das relative Risiko ist im Vergleich zur alters-gematchten Allgemeinbevölkerung noch um den Faktor 2-5 erhöht (Frisch 2001, Powles 2003). Dies gilt wohl vor allem für Seminome, weniger für Nicht-Seminome (Goedert 2007). Die bislang größten Fallsammlungen berichten über 34 bzw. 35 Patienten, darunter 26 bzw. 16 Seminome und 18 bzw. 9 nichtseminomatöse Keimzelltumoren (Powles 2003, Fizazi 2001). Die medianen CD4-Zellen lagen bei Diagnose zwischen 300 und 350/µl, mit allerdings großer Spannbreite. Die Prognose war insgesamt gut und in einer Matched-Pair-Studie nicht schlechter als bei HIV-Negativen (Powles 2004). Auch andere Studien berichten von recht günstigen Verläufen (Fizazi 2001). HIV-Patienten sollten mit den Standardregimen behandelt werden, die auch für HIV-negative Patienten empfohlen werden. Diese bestehen je nach Histologie und Stadium aus Orchiektomie, Lymphknotenexstirpation bzw. Radiatio und/oder einer Platin-basierten Chemotherapie. Auch Hochdosistherapien sind möglich (Hentrich 2009). Die Behandlung sollte ein onkologisch bewanderter Urologe in Zusammenarbeit mit einem HIV-Spezialisten vornehmen.

Bronchialkarzinome

In der Normalbevölkerung ist das Bronchialkarzinom (BC) bei Männern die häufigste zum Tode führende Krebsart, bei Frauen liegt es, Tendenz steigend, bereits an dritter Stelle. Bei HIV-Patienten scheint das Risiko zuzunehmen. In Frankreich führt das BC inzwischen mit rund 5 % aller Todesursachen deutlich häufiger zum Tode als Kaposi-Sarkome (Bonnet 2009). In einer englischen Kohorte, in der das relative Risiko in der „prä-HAART-Ära“ noch ungefähr auf dem Niveau der Normalbevölkerung lag, stieg das relative Risiko in den letzten Jahren auf den Faktor 8 an (Bower 2003). In anderen Kohorten liegt das relative Risiko recht konstant zwischen 3-10 (Engels 2006, Cadranel 2006, Dal Maso 2009). Das Risiko insgesamt nimmt mit zunehmender Immunschwäche deutlich zu (Guiguet 2009, Reekie 2011). In einer eigenen retrospektiven Kohorte (n=72) waren allerdings die meisten Patienten antiretroviral erfolgreich behandelt, die Viruslast unter der Nachweisgrenze, die CD4-Zellen im Median bei fast 400/μl (Hoffmann 2011).

Die Gründe für den Anstieg dürften zum Teil relativ banal sein: Erstens leben HIV-Patienten länger und haben somit mehr Zeit, ein BC zu entwickeln, und zweitens rauchen HIV-Patienten zuviel, in einigen Ambulanzen sind es 60-70 %. Man sollte sich also durchaus auch über das Rauchen unterhalten: Time to quit – Möglichkeiten zur Entwöhnung gibt es genug (Niaura 2000). Allerdings scheint es auch noch andere Faktoren zu geben, die neben Alter und Nikotin zum erhöhten Risiko beitragen (Kirk 2007, Chaturvedi 2007). Dafür spricht auch, dass mit den Adenokarzinomen vor allem jener Subtyp erhöht ist, der von allen BC-Subtypen am wenigsten mit erhöhtem Nikotinkonsum assoziiert ist (Tirelli 2000, Cadranel 2006). Da oft kein schwerer Immundefekt vorliegt, werden auch andere Faktoren postuliert, darunter spezifische Infektionen in der Lunge und eine dadurch bedingte Narbenbildung, aber auch erhöhte Level proinflammatorischer Zytokine in der Lunge oder erniedrigte Glutathion-Level, wie sie bei HIV-Infektion zu finden sind. Diese Faktoren könnten die durch Rauchen entstandenen Schäden begünstigen bzw. verschlimmern. HIV-Patienten scheinen insgesamt gegenüber Karzinogenen empfindlicher zu sein (Engels 2006, Kirk 2007, Chaturvedi 2007). In der US-Veteranen-Kohorte blieb für HIV-Patienten ein erhöhtes Risiko bestehen, auch nachdem für Rauchen, Alter, ethnische Herkunft und COPD adjustiert wurde (Sigel 2010).

Diagnostisch-therapeutisch gilt wie bei HIV-negativen Patienten, dass nur jene eine Chance haben, deren BC früh erkannt wird. Die Symptome sind unspezifisch, und wenn sie auffallen, ist es meist zu spät. Bei HIV-Patienten wird die Diagnose selten rechtzeitig gestellt. In unserer eigenen Kohorte von 72 Fällen aus den Jahren 2000-2010 waren nur 34 % in den potentiell noch operablen Stadien I-IIIa (Hoffmann 2011). Patienten in frühen Tumor-Stadien sollten möglichst in kurativer Intention operiert werden, Chemotherapien gewähren dagegen nur einen kurzen Aufschub um einige Monate. Die mediane Überlebenszeit lagen in früheren Kohorten bei 4-8 Monaten (Tirelli 2000, Spano 2004, Powles 2003, Cadranel 2006, Lavolé 2006+2009), in unserer eigenen Auswertung 12 Monate – die Höhe der CD4-Zellen und limitierte Stadien waren dabei wesentliche Einflussfaktoren (Hoffmann 2011). Vor allem in frühen Stadien ist auch ein Langzeit-Überleben möglich.

Sofern eine Chemotherapie indiziert ist, sollte bei einem HIV-Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) in sonst gutem Zustand eine Standard- Therapie aus Cis- oder Carboplatin plus entweder einem Taxan (Paclitaxel), Gemci- tabine oder Navelbine begonnen werden. Diese Kombinationen erzielen bei HIV- negativen Patienten ähnliche Ansprechraten. Bei HIV-Patienten gibt es kaum Therapie-Studien. Carboplatin/Gemcitabine scheinen ganz gut vertragen zu werden (Bridges 2008). In zweiter Linie kommen auch Pemetrexed oder Erlotinib, ein Inhibitor der EGFR-Tyrosinkinase in Betracht. HIV-Behandler sollten versuchen, den angesichts der begleitenden HIV-Infektion mitunter nihilistisch gestimmten Onkologen davon zu überzeugen, dass HIV in diesem Fall das geringste Problem ist. HIV ist für kein Medikament eine Kontraindikation. In Zeiten, in denen auch autologe Stammzelltransplantationen (bei AIDS-NHL) kein prinzipielles Problem mehr darstellen, sollte sich die Behandlung an den Empfehlungen für HIV-negative Patienten orientieren. Bei schlechtem Allgemeinzustand kann eine gut verträgliche Kombination aus Gemcitabine und Navelbine versucht werden, die zumindest bei einigen Patienten für kurze Zeit die Progression aufhält.

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