Archiv der Kategorie: 6.9. Salvage-Therapie

Medizinische Präventionsstrategien neben der ART

– Christian Hoffmann –

Zirkumzision

Durch die Beschneidung der männlichen Vorhaut wird das Infektionsrisiko für diverse Erreger bei ungeschütztem Geschlechtsverkehr reduziert (Übersicht: Weiss 2006). Mindestens drei große randomisierte Studien bei heterosexuellen Männern in Uganda, Kenia und Südafrika konnten dies in den letzten Jahren auch für HIV zeigen. Sie kamen zu bemerkenswert ähnlichen Ergebnissen (siehe Tabelle 12.1).

Tabelle 12.1: Große randomisierte Studien zur Zirkumzision
Ort, Referenz

n

Wesentliche Resultate

Reduktion des TR*

Kenia
(Bailey 2007)

2.784

Zwei-Jahres-HIV-Inzidenz 2.1%
(95% CI 1.2-3.0) vs 4.2% (95% CI 3.0-5.4)

53-60 %

Uganda
(Gray 2007)

4.996

Über 24 Monate HIV-Inzidenz
0,66 vs 1,33/100 Personenjahre

51-60 %

Südafrika
(Auvert 2005)

3.274

Über 18 Monate HIV-Inzidenz
0,85 vs 2,10/100 Personenjahre

60-61 %

TR = Transmissionsrisiko, teilweise unterschiedlich definiert/berechnet

Eine Metaanalyse dieser Studien ergab ein relatives Risiko von 0,44 für die Zirkumzision (Mills 2008). Die NNT (number needed to treat), also die Zahl der Behandlungen, die nötig sind, um ein Ereignis zu verhindern, lag bei 72 und war damit vergleichsweise noch günstig.

Erklärt wird die Wirkung der Zirkumzision dadurch, dass in der männlichen Vorhaut CD4-positive Langerhans-Zellen und damit primäre Zielzellen von HIV vorhanden sind. Durch die Zirkumzision sinkt auch die Häufigkeit genitaler HSV-2-Infektionen (Tobian 2008), was aber wohl nicht der Grund für den protektiven Effekt ist (Gray 2009). Es wurde geschätzt, dass allein in Afrika durch die Zirkumzision rund 2 Millionen HIV-Infektionen in den nächsten Jahren verhindert werden könnten (Williams 2006). Die WHO empfiehlt daher die Zirkumzision auch als Präventionsmaßnahme für heterosexuelle Männer. Erfreulicher Nebeneffekt: auch HPV-Infektionen werden deutlich weniger übertragen (Serwadda 2010).

Eine Zirkumzision ist allerdings nicht ohne Probleme. Chirurgische Komplikationen (Infektionen, Nachblutungen) treten in etwa 3-4 % auf (Gray 2007). Das Sexualverhalten nach Zirkumzision, ethische und logistische Probleme sind nur einige Aspekte (Lie 2006). Zu beachten ist auch, dass sich zwar das Risiko für beschnittene Männer reduziert, nicht aber für die Partnerinnen. In der randomisierten Studie in Uganda infizierten sich die Frauen der beschnittenen Männer sogar tendentiell häufiger (Waver 2008). Hauptgrund war wahrscheinlich, dass die Paare nach dem Eingriff früher als empfohlen Sex miteinander hatten. Nach dem Eingriff ist deshalb unbedingt eine mehrwöchige Karenzzeit einzuhalten.

Gibt es einen protektiven Effekt der Zirkumzision auch bei homosexuellen Männern? Wenn es ihn gibt, so ist die Datenlage im Vergleich zu heterosexuellen Männern weniger eindeutig: eine Metaanalyse von 15 sehr unterschiedlichen Studien an insgesamt 53.567 MSM (52 % mit Zirkumzision) ergab jedenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen beschnittenen und unbeschnittenen Männern (Millet 2008). Auch in einer neueren Studie blieb die Zirkumzision bei MSM ohne Effekt (Sánchez 2011). Ob sich die Effekte der Zirkumzision auf diese Patientengruppe unbeschränkt übertragen lassen, ist somit nicht geklärt.

Präventive Behandlung von HSV und anderen Erregern

Genitale Infektionen erhöhen das Risiko deutlich, sich mit HIV zu infizieren. Dies gilt vor allem für das humane Herpesvirus 2 (HSV-2). Die HIV-Viruslast steigt sowohl in Plasma als auch in Vaginalflüssigkeit, wenn eine HSV-Infektion vorliegt (LeGoff 2007). Einer Metaanalyse zufolge erhöht sich das HIV-Risiko bei HSV-2-Seropositivität – also wenn Antikörper gegen HSV-2 im Blut nachweisbar sind – für Männer um 2,7, bei Frauen um 3,1 (Freeman 2006). Ein beachtlicher Teil der HIV-Neuinfektionen ist somit auf eine begleitende HSV-Infektion zurückzuführen, die Schätzungen liegen dabei bei Frauen bei 38-69 % und 8-49 % bei Männern.

Kann man durch die medikamentöse Suppression von HSV-2 bei negativen Personen die HIV-Transmissionsrate reduzieren? HPTN 039, eine doppelblind randomisierte Phase-III-Studie, ging dieser Frage nach (Celum 2008). Insgesamt 1.871 homosexuelle Männer aus den USA und aus Peru sowie 1.380 Frauen aus Zimbabwe, Zambia und Südafrika erhielten zweimal täglich 400 mg Aciclovir oral oder Plazebo. Alle Teilnehmer waren bei Studienbeginn HIV-negativ und HSV-2-positiv. Obgleich weniger HSV-Ulzera im Verumarm beobachtet wurden, war die HIV-Inzidenz im Aciclovir-Arm mit 3,9/100 Personenjahre im Vergleich zu Plazebo (3,3/100) nicht reduziert. Die enttäuschenden Resultate wurden durch den Mwanza Trial bestätigt, der bei 821 Frauen in Tansania ebenfalls keine Reduktion fand (Watson-Jones 2008). Die Ursache dafür ist bislang unklar – Resistenzen gegen Aciclovir sind es wohl nicht (Watson-Jones 2010).

Der Ansatz, mittels einer medikamentösen HSV-Therapie mit Aciclovir HIV zu verhindern, ist nach diesen Daten somit erst einmal hinfällig. Keinen protektiven Effekt hatte übrigens auch die prophylaktische Gabe von Azithromycin, die bakterielle Geschlechtskrankheiten verhindern kann (Kaul 2004).

Lässt sich die Transmissionsrate verringern, wenn nicht die HIV-negativen, sondern die HIV-infizierten Partner mit Aciclovir behandelt werden? Eine riesige Studie an 3.408 diskordanten afrikanischen Paaren zeigte keinen Effekt auf die Transmissionsrate, trotz einer wie oben deutlich verminderten Rate an genitalen HSV-Ulcera (Celum 2010). Diese Studie zeigte allerdings als interessanten Nebeneffekt, dass es offenbar einen schwachen, aber doch messbaren Effekt von Aciclovir und seinen Derivaten auf die HI-Viruslast gibt. Er lag bei 0,25 Logstufen im Vergleich zu Plazebo und führte sogar zu einer gewissen Reduktion des HIV-Progressionsrisikos bei den unbehandelten Patienten (Lingappa 2010). Die Transmissionsrate wurde freilich auch durch die Senkung der Viruslast nicht beeinflusst. Resistenzen wurden durch Aciclovir nicht induziert (Baeten 2011). Antivirale Effekte wurden auch in zahllosen weiteren randomisierten Studien gesehen, in denen die Viruslast in Blut und zervikovaginaler Flüssigkeit durch Aciclovir oder Valaciclovir um 0,26 bis 0,53 Logstufen sank (Delany 2009, Nagot 2007, Zuckerman 2007, Baeten 2008, Dunne 2008, Paz-Bailey 2009). Möglicherweise werden neue Aciclovir-Derivate entwickelt werden können, deren antivirale Potenz bei guter Verträglichkeit hinsichtlich HIV besser ist (Vanpouille 2010).

Mikrobizide, Gleitcremes, Diaphragma

Mikrobizide sind chemische Substanzen, die, meist topisch als vaginale Gels appliziert, HIV und andere Erreger abtöten oder immobilisieren. Es werden derzeit heterogene Mechanismen untersucht. Dazu gehören inaktivierende Stoffe, die virale Strukturen zerstören, aber auch Substanzen, die das Andocken an die Zielzelle hemmen oder antiretrovirale Medikamente. Wünschenswert wären Mikrobizide, die nicht nur billig, einfach anzuwenden und nicht toxisch sind, sondern möglichst auch gegen andere Geschlechtskrankheiten aktiv sind, da diese wie oben beschrieben das Risiko für die HIV-Transmission erhöhen. Der CAPRISA-Trial (siehe unten) hat in den letzten Monaten für eine sichtbare Belebung dieses Forschungsfelds geführt.

Inaktivierende Mikrobizide: Bislang konnte kein Produkt in klinischen Studien einen überzeugenden protektiven Effekt zeigen, teilweise stieg HIV-Transmissionsrisiko sogar, wie zum Beispiel unter Nonoxynol-9 (Van Damme 2002) oder Zellulosesulfat (van Damme 2008). Auch PRO 2000, für das anfangs erst ermutigende Resultate publiziert worden worden, blieb wirkungslos (McCormack 2010). Die Anwendung von Diaphragmen und/oder Gleitcremes zusätzlich zu Kondomen hat übrigens keinen protektiven Effekt, wie eine randomisierte Studie zeigte (Padian 2007).

Antiretrovirale Mikrobizide: Einen Durchbruch in der Mikrobizid-Forschung brachten im September 2010 die Resultate des CAPRISA-Trials, in der ein 1%iges Tenofovir-Gel doppelblind an 889 HIV-negativen Frauen in Südafrika untersucht wurde (Abdool Karim 2010). Die HIV-Inzidenz wurde durch das Gel gegenüber Plazebo von 9,1 auf 5,6/100 Jahre reduziert. Bei Frauen, die das Gel regelmässig anwendeten, wurde sogar eine Reduktion des Transmissionsrisikos um 54 % erzielt. Nach diesem ersten Erfolg („proof of concept“) konzentriert man sich in der Mikrobizidforschung voll auf antiretrovirale Substanzen, darunter neben Tenofovir auch die experimentellen NNRTIs Dapivirin und MIV-150, aber auch Maraviroc und auch Raltegravir (Review: Mertenskötter 2011).

PrEP (Präexpositions-Prophylaxe)

Unter einer PrEP wird im HIV-Bereich die prophylaktische Einnahme antiretroviraler Medikamente verstanden. Diese werden analog zur Malaria-Prophylaxe bereits vor und nicht erst nach einer Exposition eingenommen. PrEP-Ansätze in Hochrisikogruppen (vor allem Sexarbeiter) werden vor allem mit Tenofovir verfolgt, teilweise auch mit Tenofovir und FTC. Allerdings sind derartige Studien nicht ohne Kritik geblieben. Auf Druck von Aktivisten und diversen Organisationen wurde in 2004 eine Studie an kambodschanischen Prostituierten gestoppt, ebenso 2005 Studien in Kamerun und Nigeria (Cohen 2004, Sing 2005). Meist wurde den beteiligten Forschern und Firmen vorgeworfen, die Aufklärung der Studienteilnehmer zu vernachlässigen und den infizierten Patienten im Anschluss an die Studie keine medizinische Versorgung zukommen zu lassen.

Ähnlich wie mit CAPRISA bei den Mikrobiziden gelang auf dem Gebiet der PrEP Ende 2010 der Durchbruch. In der iPrEx-Studie erhielten 2.499 MSM aus sechs Ländern entweder TDF+FTC oder Plazebo. Nach einem Median von 1,2 Jahren waren 36 versus 64 Infektionen aufgetreten, was eine Reduktion des Infektionsrisikos um 44 % entsprach. In der Verumgruppe etwas mehr Übelkeit und ungeplanter Gewichtsverlust, sonst keine Unterschiede. Nur in 3/34 Patienten mit einer neuen Infektion wurde Tenofovir oder FTC im Plasma gefunden. Mag man auch über den nur unvollständigen Schutz noch streiten: Auch hier ist der Wirkungsnachweis erbracht, der Damm gebrochen. Die PrEP wird nicht aufzuhalten sein. Schon angesichts der katastrophalen Zahl von 2,2 Millionen Neuinfektionen weltweit pro Jahr.

Tabelle 12.2: Große randomisierte Studien zur PrEP, Stand März 2011
Ort

n

Risikogruppe, Art der PrEP

Status, erste Ergebnisse

Thailand

2.400

IDU: Tenofovir

Voll rekrutiert, 2012

Afrika, Partners PrEP Studie

4.758

Diskordante Paare: Tenofovir, Tenofovir+FTC

Voll rekrutiert, 2012

Afrika, FEM PrEP

3.900

Frauen: Tenofovir+FTC

49 % rekrutiert, 2013

Afrika,  VOICE/ MTN 003

5.000

Frauen: Tenofovir, Tenofovir+FTC, vaginales Tenofovir-Gel

65 % rekrutiert, 2013

Ärzte werden sich also auf Fragen nach PrEP einstellen müssen. Dabei ist noch vieles ungeklärt und wird auch durch die obigen Studien nicht beantwortet werden. Nach welchem Modus soll wer eigentlich wann, wie oft und nicht zuletzt auf wessen Kosten zukünftig eine PrEP erhalten? Wer soll die PrEP verteilen (Ambulanzen, Ärzte, Apotheken?), wie bekommen Risikogruppen besseren Zugang? Was ist mit der Sicherheit bei Schwangeren, Adoleszenten, bei Hepatitis B? Der Langzeitverträglichkeit? Es gibt inzwischen Hinweise dafür, dass Tenofovir als PrEP die Knochendichte signifikant mindert (Liu 2011, Mulligan 2011). Was ist mit der Resistenzentwicklung (bei nicht bekannter HIV-Infektion)? Sinkt der Kondomgebrauch, ändert sich das Sexualverhalten? Werden PrEP-Medikamente zukünftig auf dem Schwarzmarkt gehandelt (und von Patienten nicht mehr regelmäßig eingenommen)? Dies sind nur einige Aspekte, die zu bedenken sind. In der Schweiz hat man hierfür eine Kommission gegründet, die sich diesen Fragen schon widmet, noch bevor der Nutzen der PrEP wissenschaftlich erwiesen ist.

Fazit: Angesichts der weltweit weiterhin dramatischen Ansteckungszahlen muss die Prävention neue Wege gehen. Die sture Propagierung von Safer Sex allein reicht nicht. Unter den medizinischen Ansätzen ist die antiretrovirale Therapie die derzeit effektivste Strategie. Das EKAF-Papier wird weiter Wellen schlagen. Auch Mikrobizide und PrEP werden, ob man nun will oder nicht, die HIV-Prävention nachhaltig verändern. Patienten werden danach fragen.

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Eingeordnet unter 6.12. Prävention, Compliance, Kosten, Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART)

6.9. Salvage-Therapie

– Christian Hoffmann –

Der Begriff der Salvage-Therapie (Salvage = Rettung) ist nicht definiert. Er wird – wie in der Onkologie – auch in der HIV-Medizin unterschiedlich verwendet. Während manche Behandler erst von Salvage sprechen, wenn alle Substanzklassen fehlgeschlagen sind, gilt dies für andere schon ab der zweiten Therapielinie. Viele sprechen heute von Salvage, wenn Resistenzen gegen mindestens zwei oder drei antiretrovirale Klassen bestehen. Von einer Dreiklassen-Resistenz (Triple Class Resistance, TCR) oder Dreiklassen-Versagen (Triple Class Failure, TCF) ist die Rede, wenn virale Resistenzmutationen gegen die drei herkömmlichen Klassen NRTIs, NNRTIs und PIs vorliegen oder trotz des Einsatzes dieser drei Klassen eine Viruslast nachweisbar bleibt. Dreiklassen-resistente Viren mit zusätzlichen Resistenzen werden dabei mitunter analog zur MDR-Tuberkulose auch MDR-Viren genannt („multi-drug resistant“). Einheitlich definiert sind diese Begriffe freilich auch nicht.

In den letzten Jahren hat es große Fortschritte für Patienten mit TCR- und/oder MDR-Viren gegeben. Innerhalb weniger Monate hat sich die Therapie-Landschaft dramatisch verändert. Lopinavir, T-20 und Tipranavir waren über Jahre die einzigen Medikamente dieser Art gewesen, als 2007/2008 innerhalb kurzer Zeit mit Darunavir, Maraviroc, Raltegravir und Etravirin gleich vier weitere Substanzen zugelassen wurden, die selbst bei multiplen Resistenzmutationen oft noch eine erstaunliche Wirkung haben. Das macht Mut – und verändert die Therapieziele. Auch bei intensiv vorbehandelten Patienten sollte deshalb alles versucht werden, die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken (Youle 2006).

Die Zahl der Patienten mit Dreiklassen-Versagen (TCF) nimmt übrigens keineswegs dramatisch zu, wie oft vermutet wird (Lohse 2005+2006, Napravnik 2007). In einer Analyse von über 30.000 Patienten aus Nordamerika sank der Anteil jener, deren zweite ART virologisch versagte, von 95/100 in 1996-97 auf nur noch 13/100 Personenjahre in 2004-05 (Deeks 2008). Die Mehrheit der Patienten mit TCF wurde mit Mono- und Duo-ART vorbehandelt (Lederberger 2004). In einer Analyse von fast 46.000 Patienten in Europa lag die TCF-Rate insgesamt bei nur 2,1 %. Fünf bzw. neun Jahre nach ART Beginn lag die Rate allerdings bei 3,4 bzw. 8,6 % (Plato 2010). Der Anteil der Patienten, die aufgrund TCF keine Viruslast unter 50 Kopien/ml erreichen, bleibt relativ stabil niedrig (Basnio 2010).

Durch die kleine Zahl dieser Patienten wird es allerdings immer schwerer, aussagefähige Studien zu realisieren. Homogene Populationen gibt es kaum, jeder Patient hat eine individuelle Therapievorgeschichte und Resistenzlage. In größeren Zentren werden oft mehr als 50 verschiedene Kombinationen eingesetzt. Dies macht es schwierig, neue Substanzen in Phase II/III zu testen. Das Design dieser Studien ist ebenfalls problematisch: Da der alleinige Einsatz einer neuen Substanz ethisch fragwürdig ist, muss immer die übrige ART optimiert werden (= OBT, optimized background therapy). Wenn die OBT zu gut ist, geht der Effekt der neuen Substanz möglicherweise unter, da zu viele Patienten auch nur mit OBT eine gute Virussuppression erreichen. Wenn die OBT dagegen zu schlecht ist, ist der Effekt der neuen Substanz oft nur vorübergehend bzw. zu schwach – das Fenster, in dem sich die Wirkung einer neuen Substanz zeigen lässt, ist klein. Das jüngste Scheitern des CCR5-Antagonisten Vicriviroc (Gathe 2010) ist nur ein Beispiel von vielen. Es zeigt, wie schwer es heute geworden ist, neue Substanzen auf den Markt zu bringen.

Allgemeines

Vorweg: Es sollte nicht versäumt werden, Patienten mit Resistenzproblemen, die oft auf eine lange Therapie zurückblicken und sich nun vermeintlich am Abgrund wieder finden, Mut zu machen. Wichtig ist, dass niemandem die Hoffnung genommen wird. Es gibt kein „austherapiert“; dieses Unwort ist in der HIV-Medizin noch mehr fehl am Platze als in anderen Fachrichtungen. Bis es nach dem virologischen zum immunologischen und schließlich zum klinischen Therapieversagen kommt, vergehen zudem meist Jahre. Glücklicherweise sind diese Patienten – die „alten Hasen“ jeder Ambulanz oder Schwerpunktpraxis, die meist schon fünfzehn Jahre und länger behandelt werden und vieles durchlebt und durchlitten haben – oft gar nicht so nervös wie ihre oft jüngeren HIV-Ärzte: Sie haben gelernt, dass es (fast) immer weitergeht…

Im individuellen Fall ist vieles möglich geworden. In Tabelle 9.1 ist ein Fall aufgeführt, der die Historie der antiretroviralen Therapie illustriert – obwohl stets nach dem jeweils neuesten Kenntnisstand gehandelt wurde, gelang es über Jahre hinweg nicht, die Viruslast auch nur unter 100.000 Kopien/ml zu senken. Der Patient konnte schliesslich durch neue Substanzen nach über 12 Jahren erstmals seinem Immunsystem eine (inzwischen mehr als dreijährige) Verschnaufpause verschaffen.

Tabelle 9.1: Fallbeispiel, was heute in der Salvage-Therapie möglich geworden ist
Datum (HA)ART

CD4-Zellen

Viruslast

Jun 95 AZT (später DDC, DDI)

0

k.A.

Jun 96 1. „HAART“: AZT+DDC+RTV

25

62.000

Okt 96 D4T+3TC+IDV

10

167.000

Jul 97 D4T+DDI+3TC+NVP+IDV

173

69.000

Jan 99 D4T+DDI+ABC+3TC+SQV/r

212

106.000

Sep 99 D4T+ABC+3TC+DLV+LPV/r

231

74.000

Dez 01 TDF+DDI+DLV+HU

174

84.000

Jun 03 TDF+3TC+FPV/r

143

145.000

Okt 03 TDF+3TC+DDI+TPV/r

77

733.000

Mai 04 AZT+3TC+TDF+LPV/r+T-20+DLV

43

123.000

Dez 04 AZT+3TC+TDF

32

204.000

Dez 07 AZT+3TC+TDF+DRV/r+RAL+T-20

7

> 1.000.000

Jan 08

54

< 50

Apr 09 AZT+3TC+TDF+DRV/r+RAL+ETV

83

< 50

Mar 11

111

< 50

Kommentar: Es wurden nicht alle Therapieumstellungen aufgeführt. Mit der Umstellung 2007 wurde gewartet, bis DRV und RAL verfügbar waren, um sie beide gleichzeitig einsetzen zu können. T-20 wurde zunächst „recycelt“, da nach der Resistenzlage unklar blieb, ob Darunavir noch aktiv war. Obwohl nicht vorhersehbar ist, wie lange dieser Therapieerfolg anhalten wird, so ist doch bemerkenswert, dass die Viruslast nach vielen Jahren im sechsstelligen Bereich nun erstmals vollständig supprimiert werden konnte. Eine Deeskalation der jetzigen Behandlung (13 Pillen, 7 Substanzen) scheint derzeit zu risikoreich.

Patienten mit Dreiklassen-Versagen (TCF) haben möglicherweise eine etwas schlechtere Prognose als Patienten ohne TCF (Lohse 2007). In einer Cox-Analyse aller TCF-Patienten zwischen 1995 und 2004 in Dänemark (n=179) waren mehr als 8 Resistenzmutationen unabhängig mit einer erhöhten Mortalität assoziiert (Relatives Risiko 2,3), und zwar unabhängig von CD4-Zellen, Viruslast, Jahr des TCF, vorheriger ART und Alter. Obgleich in dieser Studie auch das Jahr des TCF keine Rolle spielte, ist zumindest vorstellbar, dass die erhöhte Mortalität in den kommenden Jahren sinken wird, da sich für TCF-Patienten nun eine Vielzahl neuer Optionen bietet.

Andere Studien fanden zudem keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen Zahl der Resistenzen und der Mortalität (Lucas 2004). Bei guten CD4-Zellen ist die Gefahr auch trotz TCF relativ gering, an AIDS zu erkranken (Ledergerber 2004). MDR-Viren haben möglicherweise eine geringere Replikations-Fitness und sind vermutlich weniger aggressiv (Prado 2005). Außerdem geht der Fortschritt weiter. Neue Substanzen, neue Wirkstoffklassen werden kommen. Deshalb heißt es bei TCF oder MDR immer auch: Nerven behalten!

Wichtig ist jedoch, dass Patienten mit TCR- oder MDR-Viren besonders aufmerksam beobachtet und regelmäßig (monatlich) körperlich untersucht werden – etwas, was bei vielen HIV-Patienten heute über den langen Gesprächen über Blutwerte und Resistenztests oft vernachlässigt wird. Gewichtsabnahme, B-Symptomatik, Mundsoor, eine OHL oder kognitive Verschlechterungen sind frühe Zeichen einer möglichen Krankheitsprogression, die nicht übersehen werden sollten. Die Patienten sollten außerdem nach Möglichkeit in größeren Zentren mitbetreut werden, wo die neuen Optionen meist etwas schneller verfügbar sind und Erfahrungen mit komplexen Salvage-Regimen bestehen. Ein einzelnes neues Medikament sollte nicht immer gleich verpulvert werden – möglichst mehrere wirksame Substanzen einsetzen!

Salvage mit den neuen Substanzen – die Studien

Eine ganze Reihe von neuen Substanzen wurde in den letzten Jahren für die Behandlung vorbehandelter HIV-Patienten mit beschränkten Optionen zugelassen. Dazu zählen die PIs Tipranavir und Darunavir (dessen Anwendungsgebiet inzwischen auch auf therapienaive Patienten ausgeweitet wurde), der NNRTI Etravirin, der CCR5-Antagonist Maraviroc und der Integrase-Inhibitor Raltegravir. Sie haben die Salvage-Therapie revolutioniert und sind inzwischen bei resistenten Viren unverzichtbar. Andere Strategien sind deutlich in den Hintergrund getreten.

Die großen randomisierten Studien zur Salvage-Therapie der letzten Jahre und ihre wesentlichen Ergebnisse sind in Tabelle 9.2 und 9.3 aufgeführt.

Tabelle 9.2: Die „großen“ randomisierten Studien in der Salvage-Therapie
Literatur

Studie           (Substanz)

Wesentliche Einschlusskriterien 
Lalezari 2003, Lazzarin 2003, Nelson 2005

TORO 1+2
(T-20)

TCF oder TCR oder beides, VL > 5000
Hicks 2006

RESIST 1+2
(Tipranavir)

TCF und 1-2 primäre PI-Resistenz, VL > 1000
Clotet 2007

POWER 1+2
(Darunavir)

TCF und ≥ 1 primäre PI-Resistenz, VL > 1000
Lazzarin 2007, Madruga 2007, Katlama 2009

DUET 1+2
(Etravirin)

≥ 1 NNRTI-Resistenz und ≥ 3 primäre PI-Resistenz, VL > 5000
Gulick 2008, Fätkenheuer 2008

MOTIVATE 1+2
(Maraviroc)

TCR oder TCF oder beides, VL > 5000 (Pause zu Baseline erlaubt), nur R5-Tropismus
Cooper 2008,
Steigbigl 2008

BENCHMRK 1+2
(Raltegravir)

TCR, VL > 1000
TCR = Triple Class Resistance, TCF = Triple Class Failure, VL = Viruslast

Es fällt schon auf den ersten Blick auf, dass sich die Einschlusskriterien deutlich unterschieden. Teilweise war der Einschluss an bestimmte Resistenzmutationen gekoppelt, teilweise reichte ein Dreiklassen-Versagen. Auch die Patienten-Populationen waren sehr unterschiedlich, ebenso die Definition des Therapieversagens. Der Anteil der Patienten, die der Begleittherapie neu T-20 hinzufügten, reichte von 20-44 %. Zudem wurden unterschiedliche Resistenz-Scores verwendet, um die Zahl der wahrscheinlich noch aktiven Substanzen in der Background-Therapie zu ermitteln.

Entsprechend variierten die Erfolgsraten schon in den Plazeboarmen ganz erheblich. So lag hier der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen zwischen 10 und 40 %, bei Hinzugabe von T-20 sogar zwischen 11 und 62 %. Die Erfolgsaussichten für Patienten, die nach der Resistenzlage maximal eine aktive Substanz hatten und Plazebo erhielten, variierten noch zwischen 1 und 24 %.

Tabelle 9.3: Die „großen“ randomisierten Studien, wesentliche Daten
 

POWER

RESIST

MOTIVATE

BENCHMRK

DUET

Studienmedikament

DRV

TPV

MVC

RAL

ETV

n insgesamt

245

1509

1049

701

612

Baseline-Charakteristika

Mediane VL, log RNA/ml

4.5-4.6

4.7

4.9

4.5-4.7

4.8

Mediane CD4/µl

153-163

195-196

187-195

102-140

99-109

0-1 aktive* Substanz, %

49-55

43-45

38-44

48-51

54

Background-Therapie

mit de novo T-20, %

29-33

18-23

40-44

20

25

mit Darunavir, %

100

0

0

25-50

100

mit Tipranavir, %

0

100

14-16

19-23

0

Ansprechen n. 48 Wo**

insgesamt, %

45 vs. 10

23 vs. 10

44 vs. 17

64 vs. 34

61 vs. 40

mit de novo T-20, %

58 vs. 11

28 vs. 14

61 vs. 27

84 vs. 62

71 vs. 59

0-1 aktive Substanz, %

37 vs. 1

n.a.

37 vs. 6***

48 vs. 12

57 vs. 24

*Die Definition einer aktiven Substanz war uneinheitlich (es wurde verschiedene Resistenzscores verwendet) **Ansprechen definiert als Viruslast < 50 Kopien/ml ***Daten zu Woche 24. n.a. = nicht angegeben

Dies macht vor allem eines deutlich: Die Effektivität der neuen Substanzen sollte anhand dieser Studien nicht verglichen werden. Obwohl aus Marketing-Gründen immer wieder gerne Versuche in diese Richtung unternommen werden: Darunavir ist nach diesen Studien nicht besser als Tipranavir, Raltegravir nicht effektiver als Maraviroc. Es kommt auf den individuellen Fall an.

Konkretes Vorgehen bei Dreiklassen-Resistenz

Zunächst sollte ein aktueller Resistenztest vorliegen, der möglichst nicht während einer Therapiepause gemacht wird. Alte Resistenztests sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Es ist davon auszugehen, dass früher detektierte Resistenzmutationen noch vorhanden sind, auch wenn sie momentan nicht nachweisbar sind. Wichtig ist auch, sich noch einmal zu verdeutlichen, welche Unverträglichkeiten in den vergangenen Jahren aufgetreten sind, damit dem Patienten unnötige Nebenwirkungen bzw. gefährlich Reexpositionen erspart bleiben.

Einige Pilot-Studien berichten über gute Erfolge, wenn nur neue Medikamente verwendet wurden. Von 103 intensiv vorbehandelten Patienten mit TCF erreichten in der französischen TRIO-Studie unter der Kombination RAL+ETV+DRV/r immerhin 86 % eine Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen (Yazdanpanah 2009). In einer kleineren italienischen Studie an 28 Patienten waren es unter RAL+ETV+MVC sogar 92 % (Nozza 2010+2011).

Aber müssen es immer ausschließlich neue Substanzen sein? Man sollte vor jeder Umstellung einmal der Reihe nach, je nach individueller Resistenzlage, alle – auch die alten! – Wirkstoffklassen durchgehen. Tabelle 9.4 gibt eine Übersicht über einige der wesentlichen Salvage-Strategien.

Tabelle 9.4: Salvage-Strategien bei Dreiklassen-Resistenz gegen NRTIs, NNRTIs, PIs
Medikamente Zu erwägende Strategien, Bemerkungen
NRTIs Möglichst immer versuchen, Replikationsfitness-reduzierende Resistenzen zu konservieren, wie M184V mit 3TC (FTC). Evtl. auch AZT und TDF gleichzeitig/zusätzlich geben wegen divergierender Resistenzpfade
NNRTIs Bei < 3 NNRTI-Resistenzen Etravirin (nur mit geboostertem PI/r zugelassen), sonst NNRTIs absetzen
PIs Darunavir (gute Daten mit Etravirin) oder Tipranavir
Maraviroc Tropismus-Test? Wegen Gefahr nicht detektierter dualtroper Viren möglichst 2 sicher aktive Substanzen wie Raltegravir und T-20 (wenn sonst nichts wirkt) verwenden, an Dosisadaptionen bei geboosterten PIs denken
Raltegravir Mindestens 1-2 aktive Substanzen zusätzlich, Cave rasche Resistenzentwicklung
T-20 Spätestens erwägen, wenn außer Raltegravir oder Maraviroc nicht sicher mindestens noch eine andere Substanz aktiv ist

 

NRTIs: Auch wenn nach dem Resistenztest kein NRTI mehr effektiv ist, kann es sinnvoll sein, wenigstens mit 3TC oder FTC fortzufahren. HIV wird so gezwungen, die M184V-Mutation zu konservieren, die die Replikationsfitness reduziert (Eron 2004, Campbell 2005, Castagna 2006). Auch kann man überlegen, AZT und TDF aufgrund divergierender Resistenzpfade zu geben. Dies gilt auch, wenn die Patienten mit diesen Substanzen bereits behandelt wurden. Die bloße Hinzugabe von AZT kann schon reichen, bei Patienten mit K65R über eine Resensitivierung die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken (Stephan 2010). Auch Recycling mit DDI ist möglich: In der Jaguar-Studie erhielten 168 Patienten mit über 1.000 Kopien/ml und im Median 4 NRTI-Mutationen unter einer stabilen ART entweder zusätzlich DDI oder Plazebo (Molina 2005). Die Viruslastreduktion lag bei 0,60 Logstufen nach 4 Wochen. 68 % der Patienten hatten zuvor bereits DDI erhalten. Selbst bei diesen sank die Viruslast noch um 0,48 Logstufen. Eine neuere Studie lässt allerdings bezweifeln, dass die Hinzugabe von NRTIs, die nach dem Resistenztest wirkungslos sind, etwas bringt, wenn mindestens drei neue Medikamente eingesetzt werden (Imaz 2011).

NNRTIs: Bei weniger als 3 NNRTI-Resistenzmutationen ist Etravirin zu erwägen, das allerdings nur in Kombination mit geboosterten PIs zugelassen ist (am besten Darunavir). Andernfalls sind die NNRTIs abzusetzen. Es ist davon auszugehen, dass einmal generierte bzw. nachgewiesene Resistenzen bestehen bleiben. Allerdings: Bei Schwangeren, die unter der Geburt einmalig Nevirapin zur Transmissionsprophylaxe erhalten hatten, war unter einer späteren Nevirapin-haltigen ART keine erhöhte Rate virologischen Therapieversagens zu beobachten, wenn die ART später als sechs Monate nach der Geburt begonnen wurde – zumindest theoretisch scheint es somit möglich, dass NNRTI-Resistenzen auch wieder verschwinden bzw. eine spätere Therapie nicht beeinträchtigen, wenn länger gewartet wird (Lockman 2007). Über ein mögliches Recycling von NNRTIs bei früheren Resistenzen gibt es abseits der Transmissionsprophylaxe jedoch keine Daten.

PIs: vorzugsweise sind die geboosterten PIs Darunavir/r oder Tipranavir/r zu empfehlen, die wahrscheinlich distinkte Resistenzprofile haben. Bei unklaren Resistenzbefunden sollte man diese durchaus mit dem zuständigen Labormediziner bzw. Virologen besprechen: dafür ist er da. Sofern Darunavir/r und Tipranavir/r nicht verfügbar sind oder nicht vertragen werden, kann man noch Lopinavir/r versuchen, alle anderen PIs machen wenig Sinn.

Raltegravir, Maraviroc, T-20: Wenn unter NRTIs, NNRTIs und PIs noch mindestens eine Substanz wirksam ist, reicht häufig eine der beiden neuen Substanzen Maraviroc oder Raltegravir, um die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken. Selbst in dieser schwierigen Situation hätte man sich dann noch eine weitere Option mit dem jeweils anderen Medikament bewahrt, das dann mit T-20 kombiniert werden kann. Bei Maraviroc sollte immer ein aktueller, validierter Tropismus-Test vorliegen. Wenn Maraviroc oder auch Raltegravir nach der Resistenzlage die einzigen aktiven Substanzen sind, können und sollten sie auch gemeinsam gegeben werden. Eine relevante Interaktion besteht zum Glück nicht (Baroncelli 2010). Spätestens wenn Maraviroc aufgrund des Tropismus-Tests nicht zum Einsatz kommen kann, sollte über T-20 nachgedacht werden.

Es ist auch in dieser Situation wichtig, strategisch zu denken: was kommt nach dieser Therapie, was kann man tun, wenn sie fehlschlägt? Wie sehr steht der Patient immunologisch mit dem Rücken zur Wand, wie hoch ist die AIDS-Gefahr? Je niedriger die CD4-Zellen und je höher die Viruslast, umso mehr aktive Substanzen müssen verwendet werden, damit das Virus noch mal kontrolliert werden kann. Bei schlechten Werten ist es deshalb oft besser, alles in einen „letzten Schuss“ (der dann auch treffen sollte) mit möglichst mehr als zwei aktiven Substanzen zu setzen, statt sich weitere Optionen aufzusparen (die dann auch keine wirklichen mehr sind).

Solche komplexen Entscheidungen sollten möglichst im Team besprochen werden, möglichst mit erfahrenen HIV-Behandlern, aber auch einem Virologen, der Licht ins Dunkel der Resistenzlage bringen kann. Natürlich sollte auch der behandelnde Arzt zugegen sein, der am besten über die individuelle Situation und Compliance des Patienten informiert ist und weiß, was diesem zugemutet werden kann.

Salvage-Therapie, praktische Regeln

  1. Vorweg klären: Welche Vortherapien wurden wie lange mit welchem Erfolg gegeben? Und: aktuelle Resistenzlage testen (nicht während Therapiepausen)
  2. Möglichst viele neue (aktive) Substanzen wählen
  3. Eine einzige neue Substanz nicht gleich verpulvern – wenn es der klinische Zustand und CD4-Zellen erlauben, möglichst noch auf eine zweite aktive Substanz warten
  4. Nicht zu lange warten und dem Virus so die Chance geben, weitere Resistenzmutationen zu generieren – je höher die Viruslast bei der Umstellung, je schlechter die Erfolgsaussichten
  5. Patienten nicht überfordern! Nicht jeder ist geeignet für „Mega-HAART“
  6. Patienten möglichst in größeren Zentren vorstellen, da dort mehr Erfahrungen mit Salvage-Therapien bestehen
  7. Dem Patienten Mut machen! Ein „austherapiert“ gibt es nicht, mitunter ist ein „Überwintern“ möglich
  8. Dem Wildtyp keine Chance geben – auch bei fehlenden Optionen sollte eine „versagende“ Therapie fortgeführt werden

Im Folgenden sollen noch einige Salvage-Strategien besprochen werden, die, eventuell auch kombiniert, erfolgversprechend sind. Anfang dieses Jahrzehnts, vor der Einführung der neuen Medikamente, waren sie wichtige Elemente der Therapie, inzwischen spielen sie allerdings nur noch eine untergeordnete Rolle.

Salvage mit Doppel-PI-Kombinationen

Doppel-PI-Strategien haben seit der Einführung neuer Substanzen kaum noch eine Bedeutung. Sie sollen dennoch kurz besprochen werden, da einige Patienten auch heute noch so behandelt werden – oft bestand bislang nicht unbedingt ein Grund, auf eine andere Therapie zu wechseln.

Lopinavir/r+Saquinavir: in vitro bestehen synergistische Effekte (Molla 2002). In der LopSaq-Studie erhielten 128 vorbehandelte Patienten aus verschiedenen Gründen (Resistenz, Toxizität) eine NRTI-freie Kombination aus Lopinavir/r plus Saquinavir. Zu Woche 48 erreichten 61 % eine Viruslast unter 400 Kopien/ml. Das Ansprechen war bei ausgeprägten PI-Resistenzen und niedrigen CD4-Zellen schlechter (Staszewski 2006, von Hentig 2007).

Atazanavir/r+Saquinavir: Pilot-Studien berichteten von deutlich steigenden Saquinavir-Spiegeln und insgesamt gutem Ansprechen bei vorbehandelten Patienten (von Hentig 2007, Winston 2007, Manosuthi 2008). Trotz Steigerung der Saquinavir-Spiegel durch Atazanavir muss immer Ritonavir gegeben werden  (Haas 2003, Johnson 2005). Angesichts der schlechten Daten bei therapienaiven Patienten dürfte diese Kombination kaum weiter eine Rolle spielen (Landman 2009). Tabelle 9.5 gibt eine Übersicht über weitere Doppel-PI-Kombinationen.

Fazit: Es gibt heute keinen vernünftigen Grund mehr, Patienten neu auf Doppel-PIs einzustellen. Bei Patienten, die noch auf Doppel-PI-Kombinationen sind, sollte, sofern noch nicht erfolgt, eine Vereinfachung erwogen werden.

Eine neuere Studie zeigt, dass Patienten mit stabiler Virussuppression unter Doppel-PIs gefahrlos auf Darunavir/r-Mono wechseln können (Cohen 2009). Dadurch könnten zumindest schon mal Kosten gespart werden. Obwohl Darunavir der teuerste PI ist, ist er immer noch deutlich billiger als zwei ältere PIs zusammen.

Tabelle 9.5: Doppel-PI-Kombinationen, zu denen ausreichend Daten vorliegen
Kombination Tägliche Dosis/Kommentar Quelle (Auswahl)
Eher günstig
Lopinavir/r + Saquinavir

800/200/2000

Staszewski 2006
Atazanavir/r + Saquinavir

300/200/2000

von Hentig  2007
Saquinavir/r + Fosamprenavir

2000/200/1400

Boffito 2004
Lopinavir/r + Indinavir

800/200/1600

Staszewski 2003
Eher ungünstig
Lopinavir/r + Fosamprenavir

Schlechte PK-Daten

Kashuba 2005
Lopinavir/r + Atazanavir

Schlechte Wirksamkeit

Ulbricht 2008
Lopinavir/r + Nelfinavir

Schlechte PK-Daten, Diarrhoen

Klein 2003
Atazanavir + Indinavir

Bilirubin-Erhöhungen

Atazanavir/r + Fosamprenavir

Schlechte Wirksamkeit

Landman 2009
Atazanavir + Saquinavir ohne /r

Schlechte Wirksamkeit

Johnson 2005
Tipranavir/r + LPV/APV/SQV

Schlechte PK-Daten

Walmsley 2004
Indinavir + Nelfinavir

Relativ schlechte Wirksamkeit

Riddler 2002

„Mega-HAART“ mit T-20, Therapiepausen

Kombinationen mit fünf oder mehr Substanzen – „Mega“- oder „Giga-HAART“ – können durchaus funktionieren. Es kommen allerdings nur motivierte Patienten in Frage. Mögliche Interaktionen sind oft kaum zu überblicken. Eventuell macht es Sinn, zumindest am Anfang für eine gewisse Zeit T-20 hinzuzufügen, wie die kleine randomisierte INTENSE-Studie zeigte (Clotet 2008).

Bringen Therapiepausen einen Effekt? Die Antwort lautet nein. Nach ersten positiven Daten aus der GIGHAART-Studie (Katlama 2004) überwiegt inzwischen klar die Zahl der Studien, in denen Therapiepausen ungünstige Auswirkungen hatten. In der CPRC064-Studie wurde vor einer Salvage-Therapie jeweils vier Monate pausiert. Hinsichtlich des virologischen Ansprechens zeigten sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne Therapiepause (Lawrence 2003).

Stattdessen hatten die Pausen-Patienten im weiteren Verlauf nicht nur schlechtere CD4-Zellen, sondern auch häufiger schwere klinische Ereignisse. Weitere randomisierte Studien fanden ebenfalls keinen virologischen Benefit, wenn Therapiepausen vor einer Salvage-Therapie gemacht wurden (Ruiz 2003, Beatty 2006, Benson 2006, Walmsley 2007, Holodniy 2011), so dass von dieser Strategie grundsätzlich abzuraten ist.

Die NNRTI-„Überempfindlichkeit“ ausnutzen

Eine Überempfindlichkeit bzw. „Hypersuszeptibilität“ liegt vor, wenn die IC50 (50 %ige Hemmkonzentration) in phänotypischen Resistenztests für NNRTIs niedriger ist als die des Wildtyps. Dieses im Jahr 2000 erstmals beschriebene Phänomen (Whitcomb 2000) ist bei NRTIs sehr selten, bei NNRTIs dagegen relativ häufig – vor allem bei Viren, die bereits Resistenzmutationen gegen NRTIs generiert haben (Albrecht 2001, Haubrich 2002). Bei mehr als 17.000 Blutproben lag die Prävalenz bei NRTI-naiven Patienten für Efavirenz und Nevirapin bei 9 und 11 %, bei NRTI-vorbehandelten Patienten bei 26 und 21 % (Whitcomb 2002). Vor allem NRTI-Mutationen an den Codons 215, 208 und 118 sind mit einer NNRTI-Hypersuszeptibilität assoziiert (Shulman 2004, Clark 2006).

Einiges spricht dafür, dass sich das Ansprechen der Therapie bei einer NNRTI-Hypersuszeptibilität verbessert. Von 177 vorbehandelten (aber NNRTI-naiven) Patienten hatten 29 % eine verminderte IC50 gegenüber einem oder mehreren NNRTIs (Haubrich 2002). Unter den 109 Patienten, die ein NNRTI-haltiges Regime erhielten, lag die Viruslast bei NNRTI-Hypersuszeptibilität nach 12 Monaten signifikant niedriger, auch die CD4-Zellen waren stärker angestiegen. Die replikative Fitness scheint keine Rolle zu spielen (Clark 2006). Auch wenn die wirkliche Bedeutung und das molekulare Korrelat der NNRTI-Hypersuszeptibilität weiterhin im Dunkeln liegen, so ist die Konsequenz doch schon jetzt klar: Patienten mit NRTI-Mutationen und ohne NNRTI-Resistenzen sollten, wenn irgend möglich, immer einen NNRTI in das neue Regime integrieren.

„Überwintern“ und evtl. sogar die ART vereinfachen

Mitunter lässt sich trotz aller Therapieversuche die Viruslast nicht unter die Nachweisgrenze senken. Was tun mit diesen Patienten? Die Antwort ist: Weitermachen, sofern die Therapie vertragen wird und nicht durch weitere Resistenzen zukünftige Optionen bedroht werden. Multiresistente Viren sind zumindest für eine gewisse Zeit etwas weniger aggressiv als der Wildtyp. So hat 3TC bei der M184V-Resistenz noch einen positiven Effekt auf die Viruslast. In einer kleinen Studie, in der 6 Patienten mit MDR-Viren nur 3TC absetzten, stieg die Viruslast um 0,6 Logstufen (Campbell 2005). In einer italienischen Studie (Castagna 2006, Gianotti 2008) wurden 50 Patienten mit einer Viruslast von über 1.000 Kopien/ml unter einem 3TC-haltigen Regime, einer M184V-Mutation und mindestens 500 CD4-Zellen/μl randomisiert, ihre Therapie entweder komplett zu pausieren oder lediglich 3TC fortzuführen. Rationale auch hier: Die M184V vermindert die replikative Fitness von HIV. Und tatsächlich: Patienten unter 3TC hatten einen geringeren Anstieg der Viruslast (0,6 versus 1,2 Logstufen) und verloren über 24 Wochen weniger CD4-Zellen (73 versus 153/μl). Bei allen Patienten unter 3TC blieb die M184V-Mutation bestehen, es kam zu keiner Akkumulation neuer Mutationen. Ohne 3TC war dagegen immer ein Shift zum Wildtyp zu beobachten. Der günstige Effekt war über Zeiträume bis zu 144 Wochen zu beobachten (Castagna 2007), wenn 3TC täglich weiter gegeben wurde. Auch FTC täglich scheint wirksam zu sein, nicht jedoch die wöchentliche Gabe (Soria 2010).

Patienten mit schlechtem Immunsystem und hohem AIDS-Risiko sollten ihre ART daher nie ganz ab- oder unterbrechen. Stattdessen muss versucht werden, das Virus wenigstens teilweise weiter in Schach zu halten. So kann im Sinne eines „Überwinterns“ evtl. die Zeit überbrückt werden, bis neue Optionen zur Verfügung stehen. Eine schlechte ART ist besser als keine, ein wenig Virussuppression besser als gar nichts (Deeks 2000). In einer randomisierten Studie, in der Patienten mit einer Viruslast von mindestens 2.500 Kopien/ml trotz ART diese entweder für 12 Wochen abbrachen oder fortführten, zeigte sich ein deutlicher CD4-Zell-Benefit bei jenen, die auf der „versagenden“ ART blieben – die CD4-Zellen fielen lediglich um 15 versus 128/µl (Deeks 2001). In einer großen Kohorte zeigte sich, dass die CD4-Zellen nicht abfallen, so lange die Viruslast unter 10.000 Kopien/ml oder wenigstens 1,5 Logstufen unter dem individuellen Setpoint bleibt (Lederberger 2004).

Tabelle 9.6: Beispiel für ein erfolgreiches „Überwintern“ über drei Jahre
Datum (HA)ART

CD4-Zellen

Viruslast

bis 1997 AZT, AZT+DDC, AZT+DDI

40 (Nadir)

107.000

Mär 97 AZT+3TC+SQV-HGC

84

259.000

Okt 97 D4T+3TC+SQV+NFV

211

67.000

Jun 98 D4T+3TC+NVP+IDV/r

406

1.200

Jan 00 AZT+3TC+ABC+NVP+IDV/r

370

1.030

Mär 02 AZT+3TC+ABC+TDF+NVP+IDV/r

429

3.350

Sep 02 D4T+DDI+3TC+NVP+LPV/r

283

5.000

Nov 02*

348

7.600

Jan 03

315

16.400

Feb 03 AZT+3TC+ABC

379

6.640

Mai 03

241

2.400

Dez 04 AZT+3TC+ABC+TDF**

298

4.200

Jan 06

323

5.800

*Resistenztest ergab insgesamt 20 Mutationen bzw. Resistenzen gegen alle getesteten Substanzen. Der Patient ist compliant, alle Plasmaspiegel waren stets ausreichend. **TDF wurde wegen einer chronischen Hepatitis B hinzugesetzt. Anmerkung: Die Viruslast ist seit April 2006 unter AZT+3TC+TDF+TPV/r+RAL unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml.

Wie intensiv muss die Therapie sein, mit der überwintert wird, was kann abgesetzt werden? Quadruple-Nuke scheint zu reichen, wie eine retrospektive Studie zeigt (Llibre 2008). Auf NNRTIs kann man sicher verzichten, weil die replikative Fitness durch die NNRTI-Mutationen nicht beeinträchtigt wird (Piketty 2004); und um weitere NNRTI-Mutationen zu vermeiden, die Zweitgenerations-NNRTIs wie Etravirin kompromittieren. Gleiches gilt wohl auch für Integrasehemmer (Wirden 2009). Einer Pilotstudie zufolge kann man wohl auch die PIs absetzen: 18 Patienten, bei denen trotz ART über mindestens 6 Monate die Viruslast nachweisbar geblieben war, hatten ihre Therapie jeweils um die PIs reduziert, die NRTIs hingegen fortgesetzt (Deeks 2005). Bei keinem Patienten kam es innerhalb der ersten 2 Wochen zu einem Anstieg von mehr als 0,5 Logstufen, und selbst nach 16 Wochen war bei den meisten Patienten kein Anstieg zu beobachten (nur bei 5/18 zwischen 0,5 und 1 Logstufe, beim Rest gar kein Anstieg oder sogar ein Abfall). Auch ein negativer immunologischer Effekt war nur bei einigen Patienten zu sehen und dann nur moderat. Wiederholte Resistenztests zeigten, dass bei allen Patienten in den ersten 12 Wochen sämtliche PI-Mutationen persistierten, obwohl keine PIs mehr eingenommen wurden. Ins gleiche Horn bläst auch eine retrospektive Studie, bei denen bei HIV-infizierten Kindern die PIs abgesetzt wurden. Unter fortgeführter NRTI-Therapie kam es zu keinem Anstieg der Viruslast (Legrand 2005). Eine andere Studie zeigte jedoch, dass die PIs auch noch Restaktivität besitzen (Opravil 2009).

Der Verlauf eines Patienten, bei dem dies über Jahre funktionierte, ist in Tabelle 9.6 dargestellt. Resistenztests zeigten, dass es zu keinen Veränderungen des MDR-Virus kam. Möglicherweise scheint also bei einigen Patienten mit einer einfachen NRTI-Therapie ein solches „Überwintern“ eine gewisse Zeit möglich zu sein. Die Ursache für dieses Phänomen ist noch unklar, aber möglicherweise sind MDR-Viren nicht ohne weiteres in der Lage, zurückzumutieren. Mit einer alleinigen PI-Therapie scheint das dagegen nicht zu funktionieren – bei 5/5 Patienten, die nur NRTIs abgesetzt hatten, stieg die Viruslast rasch und deutlich (Deeks 2005).

Da die Patientenzahlen sehr klein sind, bleiben Fragen offen. Wie lange und bei welchen Patienten werden diese Strategien funktionieren? Man ist gut beraten, die CD4-Zellen engmaschig zu kontrollieren.

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Eingeordnet unter 6.9. Salvage-Therapie, Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART)

6.10. Wann die ART unterbrechen?

Eine aktuelle Übersicht zu Therapiepausen

– Christian Hoffmann –

Viele Therapiepausen werden gemacht, ohne dass es der Behandler erfährt. In der CASCADE-Kohorte (8,300 Patienten in Europa) betrug die Wahrscheinlichkeit einer mehrwöchigen Therapiepause zuletzt etwa 16 % nach zwei Jahren (Touloumi 2006). Sie sind schon deswegen ein Bestandteil antiretroviraler Therapien, ob man sie als Arzt nun befürwortet oder nicht. Das folgende Kapitel gibt eine Übersicht über den aktuellen Wissensstand zu Therapiepausen bei chronisch infizierten HIV-Patienten.

Viruslast und CD4-Zellen während Therapiepausen

Bei nahezu allen Patienten, die ihre Therapie absetzen, kommt es innerhalb weniger Wochen zu einem Wiederanstieg  („Rebound“) der Viruslast – auch wenn sie zuvor mehrere Jahre unter der Nachweisgrenze lag. Meist ist die Viruslast schon nach 10-20 Tagen wieder nachweisbar, die Verdopplungszeit im Blut liegt bei etwa 1,6 – 2,0 Tagen (Chun 1999, Davey 1999, Harrigan 1999). Da die Viruslast in Kompartimenten wie dem ZNS, aber auch in Sperma und Vaginalflüssigkeit parallel geht (Garcia 1999) und auch innerhalb weniger Wochen sehr schnell im Sperma nachweisbar ist (Ananworanich 2011), sollten die Patienten auf das erhöhte Infektionsrisiko während Therapiepausen hingewiesen werden (Burman 2008). Vereinzelt wurden Infektionen während Therapiepausen beschrieben (Bernasconi 2001). Möglicherweise ist auch das maternofetale Transmissionsrisiko erhöht, auch wenn die ART nur im ersten Trimester unterbrochen wird (Galli 2009).

Häufig ist während einer Pause anfangs sogar ein überschießender Rebound zu beobachten (De Jong 1997), und erst nach Wochen pendelt sich die Viruslast auf dem alten, prätherapeutischen Level ein (Hatano 2000). Das Virus kommt offenbar nicht aus latenten Reservoiren – es müssen andere Zellpopulationen existieren, aus denen so rasch neue Viren poduziert werden (Chun 2000, Ho 2000, Imamichi 2001).

Immunologisch können Therapiepausen erhebliche Konsequenzen haben. Oft sacken die CD4-Zellen innerhalb kurzer Zeit wieder auf den alten Stand vor Therapie ab. Das unter antiretroviraler Therapie mühsam gewonnene Terrain wird so rasch wieder verspielt. Der Abfall ist biphasisch und in den ersten Monaten der Pause am stärksten (Fagard 2005, Wit 2005, Skiest 2006). CD4-Verluste von 200 oder 300 Zellen/µl innerhalb weniger Wochen sind möglich, allerdings ist die Spannbreite groß. Je höher die CD4-Zellen und je schneller sie unter ART angestiegen sind, desto schneller fallen sie (Tebas 2002). Auch andere Faktoren wie CD4-Nadir, Thymusgröße und Alter spielt eine Rolle. Je niedriger der Nadir, je kleiner der Thymus und je älter der Patient, desto schneller fallen die CD4-Zellen (Maggiolo 2004, Molina 2006, Skiest 2006, Touloumi 2006). Eine Assoziation besteht wohl auch mit der Höhe der proviralen DNA vor Therapieunterbrechung (Piketty 2010).

Der CD4-Zellabfall durch eine Pause wird nicht so schnell wieder aufgeholt. In einer prospektiven Untersuchung sahen wir einen signifikanten Nachteil für Patienten mit Therapiepausen. Nach einem Follow-up von 18 Monaten hatten diese gegenüber gematchten Patienten, die ihre Therapie ohne Unterbrechung fortgeführt hatten, um mehr als 120/µl niedrigere CD4-Zellen (Wolf 2005). Dies war auch in der SMART-Studie zu beobachten (siehe unten).

Die Gefahren: Resistenzen, klinische Probleme, AIDS

Virale Resistenzen sind theoretisch immer dann zu befürchten, wenn eine Replikation bei unzureichenden Wirkstoffspiegeln stattfindet und dadurch resistente Mutanten einen Selektionsvorteil gegenüber dem Wildtyp besitzen. Es gibt deshalb Befürchtungen, dass es sowohl in der Auswaschphase der Medikamente (noch geringe Spiegel im Blut, aber schon steigende Replikation) als auch bei Wiederaufnahme der Therapie (noch Replikation trotz suffizienter Spiegel) zu Resistenzen kommen könnte. Bei einzelnen Pausen scheint die Wahrscheinlichkeit dafür nicht besonders hoch zu sein, wie schon 1999 die kleine französische COMET-Studie zeigte, eine der ersten Untersuchungen zu Therapiepausen (Neumann 1999). Allerdings kann niemand sagen, ob sich während Pausen letztlich nicht doch resistente Isolate herausbilden können, die nur eine gewisse Zeit benötigen, um sich gegen den Wildtyp durchzusetzen. Mathematische Modelle besagen, dass das Risiko zumindest theoretisch nicht gering ist, vor allem wenn die Viruslast auf hohe Werte steigt (Dorman 2000, Bonhoeffer 2000).

Bei wiederholten Pausen ist das Resistenzrisiko höher. In mehreren Studien traten vor allem NNRTI- oder 3TC-Resistenzen auf (Martinez-Picado 2002, Schweighardt 2002, Ruiz 2007). Ein besonders hohes Risiko besteht, wenn die ART zu festen Intervallen ab- und angesetzt wird (siehe unten). In der Tabelle 10.1 ist eine Patientin beschrieben, die bei Wohlbefinden eine Therapiepause machte. Wahrscheinlich kam es durch das mehrfache An- und Absetzen der ART zu Resistenzen.

Tabelle 10.1: Beispiel für Resistenzbildung durch wiederholte Therapiepausen*
Datum ART / Besonderheit

CD4-Zellen

Viruslast

Jun 97 AZT+3TC+SQV

288

67.000

Okt 99 ART-Stop bei Wohlbefinden

540

< 50

Dez 99 Diagnose Autoimmun-Hyperthyreose

400

63.000

Jan 00 AZT+3TC+NVP (+ Carbimazol)

260

74.000

Feb 00 Diagnose Anämie (Hb 7,3 g/dl)
Erneuter ART-Stop

347

1.500

Mär 00 D4T+3TC+NVP (+ Carbimazol)
Apr 00 Resistenztest: K103N, M184V

360

2.400

*Unter der ersten Pause entwickelte die Patientin eine Autoimmunhyperthyreose, deren Therapie bei Wiederaufnahme der ART zu einer Anämie führte, so dass die ART erneut unterbrochen wurde. Anschließend Nachweis von Resistenzen gegen NNRTIs und 3TC. Autoimmunphänomene wie bei dieser Patientin sind bislang nicht beschrieben worden.

Der Anstieg der Viruslast kann sich klinisch als ein retrovirales Syndrom bemerkbar machen. Die Symptome ähneln der akuten HIV-Infektion mit Lymphknotenschwellungen, Fieber, allgemeiner Schwäche und Krankheitsgefühl (Colven 2000, Zeller 2001). Auch Thrombozytopenien kommen in bis zu 25 % der Fälle vor, vor allem bei bereits vorher niedrigen Thrombozyten oder entsprechender Anamnese (Ananworanich 2003, Bouldouyre 2009). Das Blutbild sollte deshalb im Auge behalten werden, insbesondere bei Patienten mit einer früheren Thrombozytopenie.

Zu beachten ist schließlich eine Hepatitis B-Koinfektion. Wenn die HBV-wirksame Therapie mit 3TC, FTC oder Tenofovir abgesetzt wird, kann es zu teilweise lebensbedrohlichen HBV-Rebounds mit fulminanter Hepatitis kommen (Sellier 2004, Dore 2010). Man kann nur raten, auf diese Patienten ganz besonders gut aufzupassen und die Leberenzyme anfangs mindestens alle zwei Wochen zu kontrollieren.

Das AIDS-Risiko dürfte bei einzelnen Pausen und nur moderatem Immundefekt gering sein. In der Schweizer Kohorte war das Progressionsrisiko nicht erhöht (Taffe 2002). Wir selbst sahen bei 133 Pausen-Patienten nach 24 Monaten gegenüber 266 gematchten Kontrollen kein erhöhtes AIDS-Risiko (Wolf 2005). Allerdings hatten die Patienten fast durchweg eine gute immunologische Ausgangslage. Bei schwerem Immundefekt steigt das Risiko wahrscheinlich deutlich an (Deeks 2001, Lawrence 2003). Die randomisierte CPRC064-Studie, in der 270 Patienten mit MDR-Viren und meist deutlichem Immundefekt (Median 144 CD4-Zellen/μl) vor einem Salvage-Regime entweder eine viermonatige Therapiepause machten oder nicht, wurde sogar wegen eines hohen Progressionsrisikos abgebrochen (Lawrence 2003). Verglichen mit der Kontrollgruppe traten in der Pausengruppe signifikant mehr AIDS-Erkrankungen auf. In einer multivariaten Analyse war die CD4-Zellzahl zum Zeitpunkt der Pause entscheidend. Je niedriger, desto höher das Risiko. Diese Studie zeigte, dass schwer immunsupprimierte Patienten während mehrmonatiger Pausen gefährdet sind, an AIDS zu erkranken. Neuere Daten aus der SMART-Studie zeigen, dass es bisweilen auch bei höheren CD4-Zellen durch eine Therapiepause zu AIDS kommen kann (siehe unten).

Pausen aus immunologischen Überlegungen: obsolet

Kaum ein HIV-Patient erlangte je eine solche Berühmtheit wie jener akut HIV-infizierte Mann, der vor einigen Jahren in einer Berliner Schwerpunktpraxis bei einer Viruslast von rund 80.000 Kopien/ml eine ART mit DDI, Indinavir und Hydroxyurea begann. Die Viren wurden rasch unter die Nachweisgrenze gedrückt. Nach zwei kurzen Therapiepausen wurde die ART nach 176 Tagen ganz abgebrochen. Erstaunlich: Auch ohne ART blieb die Plasmavirämie bislang – seit nunmehr über fünf Jahren – unter der Nachweisgrenze. Obgleich noch Virus-Spuren im Lymphknoten nachweisbar waren und eine Eradikation somit ausgeschlossen sein dürfte, war das Immunsystem dieses Patienten, der fortan als „The Berlin Patient“ durch die Fachwelt gereicht wurde (Lisziewicz 1999), offensichtlich in der Lage, die Infektion dauerhaft zu kontrollieren. Aber weshalb? Lag es am frühen Therapiebeginn, am Hydroxyurea oder gar an den Therapiepausen? Niemand weiß bis heute die Antwort. Hydroxyurea und die Therapiepausen waren es aber wohl nicht (Bloch 2006), eher schon individuelle Wirtsfaktoren, die bislang noch gar nicht untersucht wurden und die den Verlauf – unabhängig von ART, Pausen und Hydroxyurea – günstig beeinflussen dürften.

Während es bei akut infizierten Patienten derzeit noch Versuche gibt, mit Pausen die HIV-spezifische Immunantwort im Sinne einer „endogenen Vakzinierung“ zu verbessern und so den Verlauf günstig zu beeinflussen, sind diese Versuche bei chronisch HIV-infizierten Patienten nicht sinnvoll. Nach viel versprechenden Pilotstudien, in denen sich tatsächlich mit jeder Pause die Zeitspanne bis zum Rebound zu verlängern oder die Geschwindigkeit des Wiederanstiegs zu verlangsamen schien – parallel zu messbar besseren HIV-spezifischen Immunantworten (Ortiz 1999, Haslett 2000, Lori 2000, Garcia 2001) – machte schließlich die Spanisch-Schweizer SSITT-Studie die Probe aufs Exempel: 133 Patienten unternahmen vier zehnwöchige Therapiezyklen mit jeweils acht Wochen ART und zwei Wochen Pause (Oxenius 2002). Anschließend wurde die ART permanent abgebrochen. Als Therapieerfolg galt, wenn nach 52 Wochen die Viruslast ohne ART unter 5.000 Kopien/ml lag. Dies war bei 21/99 Patienten der Fall, unter denen allerdings bei 5 die Viruslast bereits vor ART niedrig gewesen war. Mehr noch: Kein einziger von 32 Patienten mit einer prä-ART-Viruslast von über 60.000 Kopien/ml erreichte anschließend einen Therapieerfolg von unter 5.000 Kopien/ml. Der Setpoint der Viruslast wird also trotz wiederholter STIs nur bei sehr wenigen Patienten (mit meist vorher schon niedriger Viruslast) gesenkt. Eine Verbesserung der HIV-spezifischen Immunantwort bei chronisch Infizierten ist unwahrscheinlich. Therapiepausen aus immunologischen Erwägungen sind daher nicht länger gerechtfertigt.

Darüber hinaus wurde versucht, die Dauer von Therapiepausen mit immunmodulierenden Substanzen wie Hydroxyurea (Foli 2004), Mycophenolat (Garcia 2004), Steroiden (Ulmer 2005) oder Interleukin-2 (Henry 2006, Kilby 2006, Angus 2008) zu verlängern. Diese Ansätze sind jedoch ebenfalls noch experimentell, ihr Benefit scheint zudem fraglich. Es gibt auch Versuche, einen Effekt von therapeutischen Impfungen durch anschließende Therapiepausen nachzuweisen (Harrer 2005, Jacobson 2006, Goujard 2007, Harrer 2008).

Pausen als Strategie bei multiresistenten Viren: obsolet

Bei den meisten Patienten mit MDR-Viren kommt es während einer Therapiepause zu einem Verlust der Resistenzen und zu einem allmählichen Wandel zum Wildtyp-Virus („Shift“). Resistenztests während Therapiepausen sind deswegen oft überflüssig, da die ersten Mutationen schon nach zwei Wochen aus dem Blut verschwinden (Devereux 1999). Bei gering immunsupprimierten Patienten ist der Shift häufiger und schneller, bei fortgeschrittener und lange behandelter Infektion dauert es länger (Miller 2000, Izopet 2000). Mitunter ist auch nach längerer Therapiepause keinerlei Shift zu erkennen (Halfon 2005). Sofern der Shift sichtbar wird, verschwinden zuerst die PI-Mutationen. Länger dauert es bei NNRTI-Mutationen, weil diese die virale Fitness kaum beeinträchtigen (Deeks 2001, Birk 2001). Es ist davon auszugehen, dass der Wildtyp die resistenten Mutanten nur überwuchert. Mit speziellen PCRs konnten geringe Mengen resistenter Viren während Therapiepausen noch nachgewiesen werden (Izopet 2000), und bei Wiederaufnahme der Therapie dominieren die Resistenzen schnell wieder (Delaugerre 2001). Nur vereinzelt gibt es Fälle, in denen Resistenzen „ausgewaschen“ wurden. So wurde ein Patient aus Erlangen (Walter 2002) beschrieben, der trotz intensiver ART keine ausreichende Virussuppression erreichte und daraufhin seine Therapie unterbrach. Während der siebenmonatigen Therapiepause kam es zu einer allmählichen Reversion zum Wildtyp, und nach Wiederaufnahme der ART (die nach den vorangegangenen Resistenztests gar nicht hätte wirken dürfen) zu einer mehrjährigen Virussuppression.

Können Patienten mit multiresistenten Viren den Effekt einer Salvage-Therapie verbessern, wenn sie vorher eine Therapiepause unternehmen? Während zwei frühe Studien einen Vorteil suggerierten (Miller 2000, Katlama 2004), steht mittlerweile eine überwältigende Zahl von Studien dagegen, in denen sich kein virologischer Vorteil und obendrein teilweise sogar ein erhöhtes AIDS-Risiko unter Therapiepausen ergab (Lawrence 2003+2006, Ruiz 2003, Ghosn 2005, Beatty 2006, Benson 2006, Walmsley 2007, Holodny 2011). Kein Zweifel: Angesichts des AIDS-Risikos und des äußerst fraglichen Benefits sind Therapiepausen als Salvage-Strategie nicht gerechtfertigt.

Pausen zur Reduktion von Toxizität: Effekt fraglich

ART hat Nebenwirkungen. Kann man diese durch Therapiepausen einsparen? Obwohl erhöhte Transaminasen oder Lipide relativ schnell nach Absetzen der Therapie sinken können (Hatano 2000, Wolf 2005), ist offen, ob dies das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen relevant zu senken vermag. In der SMART-Studie (siehe unten) war das Risiko kardiovaskulärer und metabolischer Komplikationen während der STIs sogar erhöht, im Gegensatz zu anderen Studien zeigten sich keine relevanten Verbesserungen der Lipide (Lampe 2010). Derzeit scheint es fraglich, dass mit einzelnen oder wiederholten Pausen so viel an antiretroviraler Therapie eingespart werden kann, dass sich dies günstig auf das kardiovaskuläre Risikoprofil auswirkt.

Was ist mit Lipodystrophie und mitochondrialer Toxizität? In einigen Studien wurde gezeigt, dass sich die mitochondriale DNA unter Therapiepausen regenerieren kann (Cote 2002, Mussini 2005, Kim 2007), allerdings erst nach einigen Monaten. Eine weitere Studie fand dagegen keinen Effekt (Negredo 2006). Ob sich eine klinisch manifeste Lipodystrophie bessert, ist ebenfalls nicht bewiesen. Kurze Therapiepausen blieben ohne Effekte auf morphologische Veränderungen (Hatano 2000). In einer anderen Studie verbesserten sich dagegen funktionelle Parameter des Fettgewebes nach sechs Monaten Therapiepause, auch hier war jedoch makroskopisch kein Benefit erkennbar (Kim 2007). Eine Substudie von SMART (siehe unten), der bislang größten Studie, zeigte jedoch einen moderaten Benefit auf das periphere Fett und auf die Lipide durch CD4-Zellgesteuerte Pausen (Martinez 2010). Eine andere Substudie zeigte, dass die Knochendichte unter kontinuierlicher Therapie etwas mehr abnimmt als unter Therapiepausen – die Zahlen, die auf ein leicht reduziertes Frakturrisiko während der Pausen hinweisen, sind allerdings noch klein (Grund 2009).

Fazit: Mag es theoretisch auch begründbar sein, aus Sorge um Langzeittoxizitäten eine Therapiepause zu unternehmen: die aktuelle Datenlage liefert dafür noch keine überzeugenden Argumente. Sie soll dennoch kurz dargestellt werden. Unterschieden wird dabei zwischen der strukturierten intermittierenden Therapie mit festen Intervallen und zwischen CD4-Zell-gesteuerten Pausen, in denen sich die Dauer der Pause nach der immunologischen Situation richtet.

Strukturierte intermittierende Therapie: in den ersten Tagen und Wochen nach Absetzen der ART ist die Viruslast meistens noch sehr niedrig und das Resistenzrisiko vermutlich gering (Bonhoeffer 2000). Kann man dies nutzen und durch ultrakurze Therapiepausen Medikamente einsparen bzw. Kosten und Langzeittoxizitäten reduzieren? In zwei NIH-Pilotstudien nahmen Patienten ihre ART sieben Tage, um sie dann jeweils für sieben Tage zu pausieren (Dybul 2001+2004). Nach 44-84 Wochen stiegen weder Viruslast, noch provirale DNA. Auch CD4-Zellen und HIV-spezifische Immunantwort blieben unverändert, dagegen sanken die Lipide (Dybul 2001). Einige der Patienten hatten allerdings mehrere Blips. Niemand weiß derzeit, ob dies langfristig nicht doch ein höheres Resistenzrisiko bedeutet. Größere Studien lassen auf sich warten, es ist verdächtig ruhig geworden um diesen Ansatz. Die Patienten der Pilotstudien waren zudem selektioniert, hatten einen guten Immunstatus und eine langjährige Virussuppression. Eine dreiarmige Studie aus Thailand hat jedenfalls schon negative Erfahrungen mit 7-on-7-off gemacht (Cardiello 2005). Bereits nach kurzer Zeit kam es bei 19 von 36 Patienten zu einem virologischen Therapieversagen. Die Ursache schien vor allem daran zu liegen, dass die Patienten zum großen Teil mit NRTIs vorbehandelt worden waren. Im Klartext: Wenn die NRTIs wackeln, ist eine solche On-off-Strategie sehr problematisch.

ART nur an Werktagen? In der randomisierten FOTO-Studie („Five On, Two Off“) wurden TDF+FTC plus Efavirenz entweder jeden Tag oder nur von Montag bis Freitag eingenommen und am Wochenende pausiert (= 28 % Ersparnis). Die 60 Patienten hatten zuvor mindestens drei Monate eine Viruslast unter der Nachweisgrenze. Nach 48 Wochen war die Viruslast bei einem Patienten angestiegen, und das trotz niedriger Talspiegel (Cohen 2007+2009).

Längere, feste Pausen sind wohl in jedem Fall ungünstig. Sie haben sich als resistenzanfällig erwiesen. In einer randomisierte NIH-Studie kam es im Pausen-Arm (ein Monat Pause, zwei Monate Therapie) signifikant häufiger zu virologischem Therapieversagen und Resistenzen gegen NNRTIs und gegen 3TC, weshalb die Studie vorzeitig gestoppt wurde (Dybul 2003). Auch in der SSITT-Studie (zwei Wochen Pause, zwei Monate Therapie) gab es einige Resistenzen (Yerli 2003), ebenso in einer italienischen Studie (Palmisano 2007), allerdings nicht in der französischen WINDOW-Studie (jeweils zwei Monate Pause und Therapie, Charreau 2008). In der afrikanischen DART-Studie war sogar das AIDS-Risiko während fester, dreimonatiger Therapiepausen erhöht (DART 2008).

CD4-gesteuerte Pausen: Von starren Intervallen ist eine CD4-gesteuerte, individualisierte Strategie zu unterscheiden. ART wird bei guten CD4-Zellen unterbrochen, bis ein immunologischer Schwellenwert unterschritten ist und dann wieder begonnen. Viele nicht-randomisierte Studien mit unterschiedlichen Design und Patientenpopulationen kamen zu dem Ergebnis, dass dieser Ansatz sicher ist und ein erheblicher Teil der Medikamente eingespart werden kann (Maggiolo 2004, Skiest 2004, Fernandez 2005, Mussini 2005). Inzwischen gibt es einige randomisierte Studien, in denen CD4-gesteuerten Pausen mit einer kontinuierlich fortgeführten ART verglichen werden (Tabelle 10.2).

Es wird deutlich, dass sich die Ergebnisse zum Teil beachtlich unterscheiden. Während TIBET, Staccato oder ACTG 5170 zu dem Resultat kamen, dass CD4-gesteuerte Pausen zumindest klinisch sicher sind, zogen zwei Studien, nämlich Trivacan und SMART, andere Schlussfolgerungen.

Tabelle 10.2: Randomisierte Studien. Kontinuierliche Therapie versus CD4-gesteuerte Pausen
Studie, Quelle

n

 

BL-CD4

CD4-  Restart

Wesentliche Resultate im Pausen-Arm gegen über kontinuierlicher Therapie
TIBET, Ruiz 2007

201

> 500
> 6 Mo

< 350
oder VL
>100.000

Mehr Beschwerden durch ARS, mehr NNRTI-Resistenzen, sonst aber klinisch sicher (kein einziger AIDS-Fall)
SMART, El Sadr 2006

5472

> 350

< 250

Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko niedrig, aber signifikant erhöht! Siehe Tab. 10.3
Trivacan, Danel 2006

326

> 350

< 250

Morbidität signifikant erhöht (verdoppelt), aufgrund invasiver bakterieller Infektionen
Staccato, Ananworanich 2006

430

> 350

< 350

Klinisch sicher (etwas mehr NW im ART-Arm, im Pausen-Arm mehr Candidosen), kein Hinweis für Resistenzen
ACTG 5170, Skiest 2007

167

> 350

< 250

Insgesamt sicher, Risiko nur bei niedrigem CD4-Nadir erhöht
LOTTI, Maggiolo 2009

329

> 700

< 350

Klinisch sicher: mehr Pneumonien, dafür weniger kardiovaskuläre Ereignisse im Pausenarm, kein erhöhtes Resistenzrisiko
ARS = Akutes retrovirales Syndrom. FU = Follow-up. BL = Baseline. NW = Nebenwirkungen.

Insbesondere die Ergebnisse von SMART sorgten für Aufsehen. In dieser größten randomisierten HIV-Studie aller Zeiten waren die Schwellenwerte für die Therapiepause mindestens 350, für Wiederaufnahme 250 CD4-Zellen/µl. Die von der Pharmaindustrie unabhängige Studie war – was die Beteiligung angeht – weltweit extrem erfolgreich gewesen. 318 Zentren aus 33 Ländern hatten insgesamt 5.472 der geplanten 6.000 Patienten rekrutiert. Die Baseline-Daten beider Gruppen unterschieden sich angesichts der enormen Patientenzahlen erwartungsgemäß nicht.

Das Data Safety Monitoring Board kam im Januar 2006 zu dem Schluss, dass die Therapiepausen zu einem zu erhöhten Mortalitäts- und Morbiditäts-Risiko führen – in dem Pausenarm wurden während des Follow-Ups von 17 Monaten etwa doppelt so viele AIDS-Erkrankungen beobachtet. Dies galt sowohl für schwere OI als auch für Malignome. Zwar war das Risiko insgesamt niedrig, doch insgesamt wohl so eindeutig erhöht, dass man den weitreichenden Entschluss zum Abbruch fasste.

Tabelle 10.3: Ereignisse in SMART, jeweils auf 100 Patientenjahre (El Sadr 2006)
 

Therapiepausen

Kontrolle

Hazard Ratio**

Krankheitsprogression oder Tod

3,7 (120)

1,3 (47)

2,6 (1,9-3,7)*

Tod

1,5 (55)

0,8 (30)

1,8 (1,2-2,9)*

Kardiovaskuläre, renale, hepatische Ereignisse

1,8 (65)

1,1 (39)

1,7 (1,1-2,5)*

Grad IV Toxizität

5,0 (173)

4,2 (148)

1,2 (1,0-1,5)

*Signifikanter Unterschied **95 % Konfidenzintervall

Hinzu kam die überraschende Beobachtung, dass kardiovaskuläre Ereignisse im Pausen-Arm nicht (wie gehofft) seltener, sondern sogar häufiger waren (siehe Tabelle 10.3 und die SMART-Website: http://www.smart-trial.org/news.htm).

Auch die Lebensqualität besserte sich nicht unter Therapiepausen – sie verschlechterte sich sogar (Burman 2008). Neuere Untersuchungen zeigten, dass die klinischen und immunologischen Nachteile durch Therapiepausen bestehen bleiben, auch wenn die ART wieder aufgenommen wird (El Sadr 2008).

Es bleiben allerdings auch nach SMART einige Fragen offen. Auffällig war zum Beispiel die hohe Inzidenz klinischer Ereignisse im Vergleich mit Staccato, einer mit 430 Patienten auch nicht eben kleinen Studie. Gemessen an den in SMART beobachteten AIDS/Todesraten hätten in Staccato mindestens 17 Fälle auftreten müssen – stattdessen gab es keinen einzigen.

Auch der Hinweis, wonach das Risiko eines AIDS-definierenden Malignoms während der Therapiepausen signifikant erhöht war (Silverberg 2007), relativiert sich angesichts der Tatsache, dass die Mehrheit der Patienten, die in SMART ein Kaposi-Sarkom oder ein Lymphom entwickelten, bereits in früheren Jahren an diesen AIDS-Erkrankungen gelitten hatten. Warum waren diese Patienten überhaupt in die SMART-Studie aufgenommen worden?

Die meisten Todesfälle in der Pausen-Gruppe waren zudem nicht auf AIDS zurückzuführen (nur 4 gegenüber 3 Fälle in der Kontrollgruppe), sondern auf Krebserkrankungen, die normalerweise nicht mit der HIV-Infektion assoziiert sind (11 versus 5), sowie auf kardiovaskuläre Ereignisse (7 versus 4). Auch Todesfälle mit unklarer Ursache waren in der Pausengruppe häufiger (15 versus 3).

Auch über die vermehrten kardiovaskulären, renalen und hepatischen Ereignisse in der Pausen-Gruppe kann nur spekuliert werden. Wieviele Patienten haben überhaupt eine Pause gemacht, die dies eigentlich nicht hätten tun dürfen? Wieviele Patienten mit chronischer Hepatitis B erlebten während der Pause einen HBV-Rebound, wieviele Patienten mit früherer HIVAN entwickelten renale Probleme, bei wie vielen Patienten wurde während der Pause auch die Begleitmedikation (Statine?) gestoppt, was dann zu einem kardiovaskulären Ereignis führte? Allerdings gibt es inzwischen einige Studien, die zeigten, dass während der Therapiepausen Anstiege bei inflammatorischen oder koagulatorischen Parametern zu beobachten sind (Kuller 2008, Calmy 2009). Auch Cystatin C, ein Maß für die renale Funktion, steigt (Mocroft 2009).

Trotz aller Fragen bleibt das Fazit: Nach SMART ist es schwer, ein vernünftiges Argument für Therapiepausen zu finden. Vor allem der Hinweis, dass durch Therapiepausen die Lebensqualität verbessert wird, zieht nicht mehr. Auch wenn man über die jeweiligen Grenzwerte für Therapiebeginn und -pause diskutieren kann, die möglicherweise etwas zu niedrig angesetzt worden waren – eine zweite SMART-Studie mit anderen Grenzwerten wird es nicht so bald geben.

Patienten sollten deshalb grundsätzlich ermutigt werden, die ART fortzuführen. Angesichts der neuen Substanzklassen ist zudem die Auswahl größer geworden, um auf etwaige Nebenwirkungen reagieren zu können. Wenn der Patient eine Therapiepause dennoch unbedingt wünscht, sollte dieser Wunsch respektiert werden. Die Pause wird meist sowieso gemacht, ob der Arzt nun einverstanden ist oder nicht. Eine überwachte Pause ist besser als eine hinter dem Rücken des Behandlers. Unter Überwachung ist das Risiko klinischer Komplikationen eher gering.

Praktische Hinweise für Therapiepausen

  • Wenn die ART keine Probleme macht, gibt es keinen Grund sie abzusetzen!
  • Zur Rückbildung von Resistenzen oder aus immunologischen Überlegungen – also unter „strategischen“ Gesichtspunkten – sind Pausen nicht sinnvoll.
  • Ein positiver Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse oder Lipodystrophie ist nicht bewiesen, nach der SMART-Studie ist er eher fraglich.
  • Der Patientenwunsch nach einer Pause sollte respektiert werden. Die Pause wird meist sowieso gemacht, ob der Arzt nun einverstanden ist oder nicht. Eine überwachte Pause ist besser als eine hinter dem Rücken des Behandlers.
  • Vorher über klinische (retrovirales Syndrom, AIDS), immunologische (CD4-Abfall) und virologische (Resistenzen) Konsequenzen sprechen.
  • Patienten müssen wissen, dass die Infektiösität steigt – auch nach langer Suppression ist die Viruslast nach 4-6 Wochen wieder auf dem alten Level.
  • Vorsicht bei HBV-Koinfektion (Gefahr des Wiederaufflammens der Hepatitis)!
  • CD4-Zellen (auch prozentual), Viruslast und Blutbild (Thrombozyten!) während der Pausen monatlich kontrollieren.
  • Die Resistenzgefahr ist möglicherweise bei NNRTIs höher (robustere Regime wählen und NNRTIs möglichst einige Tage vorher absetzen – HWZ beachten).
  • Patienten, die nach heutigen Maßstäben „zu früh“ mit ART begonnen haben, können wahrscheinlich relativ gefahrlos pausieren.
  • Während Therapiepausen sind Resistenztests nicht sinnvoll, es wird meist der Wildtyp gemessen.
  • Rechtzeitig wieder mit ART anfangen!

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Eingeordnet unter 6. ART 2011/ 2012, 6.10. Wann die ART unterbrechen?, Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART)

6.11. Monitoring der ART

– Christian Hoffmann, Christian Noah –

Welche Laborparameter sollten routinemäßig kontrolliert werden? Welche Werte sind dabei zu erwarten? Im Folgenden werden Viruslast, CD4-Zellen, Routinechecks und Plasmaspiegel kurz besprochen. Zu Resistenz- und Tropismustests siehe das Kapitel Resistenzen. Zur Erstvorstellung, bei der umfangreichere Untersuchungen sinnvoll sind, siehe ebenfalls das entsprechende Kapitel.

Viruslast

Die Viruslast, auch als „Virusload“ oder „Viral load“ bezeichnet, gibt die Viruskonzentration pro Milliliter im Blut an. Neben der CD4-Zellzahl ist die Viruslast zum wichtigsten Surrogatmarker der HIV-Infektion geworden (Hughes 1997, Mellors 1997, Lyles 2000, Ghani 2001, Phillips 2004). Sie liefert Hinweise darauf, wie hoch das Risiko einer Krankheitsprogression ist und ob eine antiretrovirale Therapie notwendig ist. Vor allem aber ist sie der entscheidende Wert für die Frage, ob eine Therapie erfolgreich ist. Gemessen wird bei der Viruslastbestimmung die Menge der HIV-RNA (Erbsubstanz des Virus), die direkt mit der Anzahl der Viren korreliert. Sie wird in Viruskopien/ml (andere Bezeichnung: Genomäquivalente) angegeben. Diese ist entweder eine natürliche, ganze Zahl oder eine logarithmische Zahl. Von einer Veränderung um eine oder mehrere „Logstufen“ ist die Rede, wenn die Viruslast um eine oder mehrere Zehnerpotenzen ansteigt oder absinkt.

Kopienzahl Log10
10 1,0
50 1,7
100 2,0
500 2,7
1.000 3,0
10.000 4,0
50.000 4,7
100.000 5,0
1.000.000 6,0

Viele Labore sind dazu übergegangen, beide Werte, also die ganze Zahl und den  Logarithmus, anzugeben. Anders als bei der HCV- bzw. HBV-Infektion hat sich die standardisierte Angabe der Viruslast in Internationalen Einheiten/ml (International units/ml) bisher nicht durchgesetzt.

Bewertung

Je höher die Viruslast, desto größer ist das Risiko, dass die CD4-Zellen abfallen und es zu einer Krankheitsprogression bzw. zu AIDS-Erkrankungen kommt (Mellors 1997, Lyles 2000, Phillips 2004). Eine Viruslast von über 100.000 Kopien/ml (gelegentlich auch schon ab über 50.000 Kopien/ml) bzw. 5,0 log wird als hoch eingestuft. Eine Viruslast von unter 10.000 Kopien/ml (gelegentlich auch unter 5.000 Kopien/ml) gilt dagegen als niedrig. Die Grenzen sind dabei jedoch fließend. Sie können nur grobe Richtwerte liefern. Individuell kann sich die Höhe der Plasmavirämie sehr unterschiedlich auf den Immunstatus auswirken. Es gibt Patienten, bei denen die CD4-Zellen auch trotz hoher Viruslast relativ lange stabil bleiben, während bei anderen Patienten trotz vermeintlich eher niedriger Viruslast ein schneller Abfall zu beobachten ist. Sogar bei so genannten Elite Controllers, jenen Patienten, deren Viruslast auch ohne ART außerordentlich niedrig ist, wird oft ein Abfall der CD4-Zellen beobachtet (Stellbrink 2008). Wahrscheinlich ist die Viruslast bei Frauen etwas niedriger als bei Männern. In einer Metaanalyse lag der Unterschied bei 41 % bzw. 0,23 log (95 % Konfidenzintervall 0,16-0,31 log) (Napravnik 2002). Der Grund ist unklar. Ob sich dieses Phänomen auf die Therapieindikation auswirken soll, wird noch diskutiert.

Die Methoden

Für die Messung der Viruslast stehen drei kommerziell genutzte Methoden zur Verfügung. In Deutschland wird die RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) am häufigsten verwendet. Weniger genutzt werden die b-DNA (Branched DNA) oder NASBA (Nucleic Acid Sequence-Based Amplification).

Die Methoden unterscheiden sich sowohl hinsichtlich ihrer Nachweisgrenzen als auch hinsichtlich des linearen Bereichs, innerhalb dessen eine Messung zuverlässig bzw. reproduzierbar ist. Bei der RT-PCR und der NASBA wird ein kurzer Abschnitt der viralen RNA enzymatisch umgewandelt und vervielfältigt. Nach Bindung von markierten DNA-Fragmenten (Sonden) erfolgt dann die Detektion. Bei der b-DNA ist kein enzymatischer Schritt notwendig – die Detektion geschieht direkt über die Bindung von DNA-Sonden an die virale RNA (siehe Tabelle).

Der Markt der Testsysteme ist derzeit sehr dynamisch. Neue Testsysteme werden verfügbar, vorhandene weiter entwickelt. So bietet Siemens zusätzlich zur b-DNA-Technologie auch eine RT-PCR an. Roche setzt weiterhin auf die RT-PCR, will diese aber durch Anwendung der sogenannten „Dual-Target-Detektion“ sicherer machen. Das bedeutet: Es wird nicht – wie bisher – ein Abschnitt der viralen RNA, sondern gleich zwei Abschnitte vervielfältigt. Versagt die Vervielfältigung in einem Abschnitt infolge der hohen Variabilität des HIV-Genoms (das Ergebnis wäre in diesem Fall falsch negativ), greift die Vervielfältigung im zweiten Abschnitt. Darüber hinaus versuchen neben den etablierten Herstellern auch andere Firmen wie Qiagen Marktanteile zu gewinnen. Wie zuverlässig deren Testsysteme sind, muss die Praxis jedoch erst noch zeigen.

Aktuelle Weiterentwicklungen betreffen auch eine Reduktion der Nachweisgrenze, die beim sensitivsten Test derzeit bei 20 Kopien/ml liegt. Die klinische Relevanz einer Viruslast unterhalb von 50 Kopien/ml ist mangels validierter Daten jedoch fraglich. Zu beachten ist auch, dass eine höhere Sensitivität zu einer Verunsicherung von Patienten und Behandlern bzw. zu häufigeren Kontrolluntersuchungen führen kann.

Grundsätzlich ist die Intra-Assay-Varianz der Testsysteme gut, allerdings sollten die messbedingten Schwankungen berücksichtigt werden. So gelten Veränderungen von weniger als 0,5 Logstufen als nicht signifikant. Dies bedeutet, dass ein Rückgang von zum Beispiel 4,3 auf 3,9 log/ml (entspricht ca. 20.000 auf 8.000 Viruskopien/ml) keinen relevanten Abfall der Viruslast anzeigt. Das Gleiche gilt auch für einen Anstieg. Änderungen um fast das Dreifache sind damit nicht relevant! Auf diesen Umstand sollten die Patienten, die sich durch die Bekanntgabe bloßer Zahlen häufig unnötig ängstigen oder euphorisiert werden, hingewiesen werden.

Zwischen den Ergebnissen der verschiedenen Messmethoden können erhebliche Unterschiede liegen (Coste 1996). Es ist daher oft ungünstig, wenn die Methode gewechselt wird. Die Werte der b-DNA sind oft um den Faktor 2 niedriger als die PCR-Werte. Außerdem werden bestimmte Subtypen durch die Verfahren unterschiedlich gut detektiert (Parekh 1999). Vor allem bei Patienten aus Afrika und Asien mit Non-B-Subtypen sollte man wachsam sein, wenn zum Beispiel eine Viruslast bei Erstbestimmung unverhältnismäßig niedrig erscheint. Hier kann dann ausnahmsweise der Wechsel der Methode sinnvoll sein. Allerdings sind neuere Versionen durch verbesserte Primer meist in der Lage, auch ungewöhnliche HIV-Subtypen sensitiv zu messen. Zu beachten ist auch, dass alle Messmethoden einen linearen Bereich haben, außerhalb dessen eine genaue Zahlenangabe nicht möglich ist. Es gilt die Regel: eine Methode, ein Labor! Das Labor sollte außerdem Erfahrung haben bzw. eine ausreichend große Zahl von Messungen machen.

Das Plasma für die Viruslastbestimmung sollte innerhalb eines Tages nach der Blutabnahme vom Vollblut getrennt werden. Die Proben sollten also zügig ins Labor gebracht werden. Alternativ kann das Vollblut auch vor Ort zentrifugiert, eingefroren und schließlich gekühlt transportiert werden. Die Viruslastbestimmung ist kontaminationsanfällig: Wenn im Labor weitere Untersuchungen wie z.B. die Bestimmung der CD4-Zellzahl durchgeführt werden, ist es empfehlenswert, für die Analyse der Viruslast grundsätzlich ein separates EDTA-Blutröhrchen einzuschicken. Im Zweifel sollte das kooperierende Labor kontaktiert werden.

Tabelle 11.1: Die wichtigsten Testsysteme zur Viruslastbestimmung im Vergleich
Hersteller

Test

Technologie

Nachweisgrenze (Kop./ml)

Linearer Messbereich (Kopien/ml)

Roche Diagnostics

COBAS TaqMan HIV-1 Test; v2.0

RT-PCR

20

20 – 10.000.000

Siemens Healthcare Diagnostics

Versant HIV-1 RNA 1.0 Assay (kPCR)

RT-PCR

37

37 – 11.000.000

Abbott Molecular

Abbott RealTime HIV-1

RT-PCR

40

40 – 10.000.000

Siemens Healthcare Diagnostics

Versant HIV-1 RNA 3.0 Assay (bDNA)

b-DNA

65

50 – 500.000

Biomérieux

NucliSENS EasyQ HIV v. 2.0

NASBA

250

25 – 7.900.000

Einflussfaktoren

Neben den methodisch bedingten Schwankungen kann eine ganze Reihe von Faktoren die Höhe der Viruslast zusätzlich beeinflussen. Hierzu zählen zum Beispiel Impfungen und interkurrente Infekte. Während manifester opportunistischer Infektionen ist die Viruslast oft besonders hoch. In einer Studie zeigte sich bei aktiver Tuberkulose eine Erhöhung um das 5- bis 160-fache (Goletti 1996). Auch während einer Lues kann die Viruslast zumindest bei Patienten ohne ART deutlich ansteigen, um nach erfolgreicher Lues-Therapie wieder zu sinken (Buchacz 2004, Kofoed 2006, Palacios 2007). In einer großen retrospektiven Analyse waren in 26 % interkurrierende Infekte die Ursache für transiente Virämien bei antiretroviral behandelten Patienten (Easterbrook 2002). In diesen Situationen ist die Höhe der Viruslast somit nur eingeschränkt verwertbar.

Nach Impfungen gegen Influenza (O’Brien 1995) oder Pneumokokken (Farber 1996), aber auch bei anderen Vakzinen kann die Viruslast ebenfalls vorübergehend erhöht sein (Kolber 2002). Da der Peak eine bis drei Wochen nach der Impfung liegt, sollten Routine-Viruslastmessungen bis zu vier Wochen nach einer Impfung vermieden werden. Zu beachten ist, dass nicht jeder Anstieg ein virologisches Therapieversagen und Resistenzen anzeigen muss. Vorübergehende, leichte Anstiege der Viruslast im Sinne sogenannter Blips haben meist keine Bedeutung (siehe Kapitel Therapieziele). Nicht zuletzt sollte man immer auch an eine mögliche Verwechslung der Proben denken. Unplausible Werte sollten zuerst mit dem Labor besprochen werden und anschließend, wenn dort keine Ursache sichtbar wird, kontrolliert werden – wo Menschen arbeiten, passieren Fehler. Sollten einmal Zweifel am Ergebnis einer Viruslastbestimmung bestehen, sollte jedes Labor auf Anfrage in der Lage und bereit sein, die Untersuchung zu wiederholen oder einen Teil der Probe an ein kooperierendes Labor zu senden, welches ein anderes Testsystem verwendet.

Viruskinetik unter ART

Die Einführung der Viruslast 1996-1997 hat die HIV-Therapie grundlegend verändert. Seit den bahnbrechenden Arbeiten der Arbeitsgruppe um David Ho weiß man um die hohe Dynamik der HIV-Infektion (Ho 1995, Perelson 1996). Wie dynamisch der Prozess aus Virusproduktion und Elimination ist, lässt sich an der Viruslast unter antiretroviraler Therapie erkennen. Die Konzentration von HIV-1 im Plasma ist nach zwei Wochen meist schon um 99 % reduziert (Perelson 1997). In einer großen Kohorte lagen 84 % der Patienten nach vier Wochen bereits unter 1.000 Kopien/ml. Der Abfall folgt einer biphasischen Kinetik. In der ersten Phase in den ersten drei bis sechs Wochen ist ein rascher Abfall zu beobachten, anschließend sinkt die Viruslast nur noch allmählich (Wu 1999). Je höher die Viruslast zum Therapiebeginn, desto länger dauert es, bis sie unter der Nachweisgrenze ist. In einer Studie lag die Spannbreite zwischen 15 Tagen bei einer Baseline-Viruslast von 1.000 gegenüber 113 Tagen bei 1 Million Viruskopien/ml (Rizzardi 2000). Ein typischer Abfall der Viruslast bei anfänglich hoher Viruslast (fast 4 Mio. Kopien/ml) ist in der Abbildung 1 dargestellt.

Viele Studien haben sich mit der Frage beschäftigt, ob sich ein dauerhafter Therapieerfolg schon früh ablesen lässt (Demeter 2001, Kitchen 2001, Lepri 2001, Thiebaut 2000). In einer Studie an 124 Patienten war ein Abfall um weniger als 0,72 Logstufen nach einer Woche in mehr als 99 % der Patienten prädiktiv für ein virologisches Therapieversagen (Polis 2001). Auch in einer anderen prospektiven Studie ließ sich das virologische Ansprechen nach 48 Wochen schon nach 7 Tagen voraussagen (Haubrich 2007). Praktische Relevanz haben diese Beobachtungen indes eher wenig. Aus unserer Sicht macht es keinen Sinn, die Viruslast schon nach einer oder zwei Wochen zu messen.

Abbildung 1: Typischer, biphasischer Abfall der Viruslast unter ART. Initial bestand eine hohe Viruslast, und erst zur Woche 32 lag die Viruslast erstmals unter 50 Kopien. Man beachte den kurzfristigen Anstieg zur Woche 24, der möglicherweise auf methodisch bedingte Schwankungen zurückzuführen war. Die ART wurde nicht verändert.

Nach den Deutsch-Österreichischen Leitlinien sollte die Viruslast in den ersten Monaten nach Therapiebeginn im Abstand von vier Wochen gemessen werden, bis sie unter die Nachweisgrenze von 20-50 Kopien/ml gesunken ist. Anschließend reicht eine Messung alle drei bis vier Monate. Eventuell sind auch noch längere Intervalle möglich (Chaiwarith 2010). Bei Wiederanstieg bzw. nach Therapieumstellung sind natürlich auch kurzfristige Kontrollen notwendig. Innerhalb der ersten 4 Wochen nach Therapiebeginn sollte die Viruslast mindestens um den Faktor 100 zurückgehen und nach 3-4 Monaten (bei hoher Ausgangsviruslast nach 6 Monaten) unter die Nachweisgrenze sinken.

Die Viruslast kann auch in anderen Körperflüssigkeiten als Blut oder Plasma (zum Beispiel Liquor, Vaginal- oder Spermaflüssigkeit) gemessen werden. Allerdings wurden die verfügbaren Testsysteme für solche Materialien von keinem Hersteller validiert, d.h. die Testsysteme sind dafür nicht zugelassen.

Praktische Tips im Umgang mit der Viruslast (s. auch Therapieziele)

  • Möglichst bei einer Messmethode bleiben
  • Möglichst bei einem erfahrenen Labor bleiben, keine „home-brewed Assays“
  • Methodisch bedingte Messschwankungen (bis zu einer halben Logstufe) berücksichtigen und dem Patienten erklären!
  • Unter einer neuen ART die Viruslast zunächst alle 4 Wochen messen, bis die Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt
  • Viruslast dann seltener messen – unter stabiler ART reichen alle 3 Monate
  • Ohne ART genügen ebenfalls meistens Messungen alle drei Monate
  • Nicht kurz nach Impfungen oder bei interkurrenten Infekten messen
  • Unplausible Werte nach 2-4 Wochen kontrollieren, an die Subtypen-Unterschiede denken (hier kann ein Wechsel der Methode sinnvoll sein)

CD4-Zellen

CD4-Zellen sind T-Lymphozyten, die den Oberflächenrezeptor CD4 besitzen (siehe Grundlagen). Diese Lymphozyten-Subpopulation wird auch als „Helfer-Zellen“, mitunter auch als T-Helfer-Zellen bezeichnet. Die Messung der CD4-Zellen ist neben der Viruslast der weitaus wichtigste Surrogatmarker in der HIV-Medizin. Sie erlaubt sehr zuverlässig eine Einschätzung des individuellen Risikos, an AIDS zu erkranken. Einen HIV-Patienten ohne CD4-Zellzahlen in den letzten sechs Monaten „darf es nicht geben“! Als grobe Richtwerte gelten zwei Werte: Oberhalb von 400-500 CD4-Zellen/µl sind schwere AIDS-Erkrankungen selten. Unterhalb von 200 CD4-Zellen/µl steigt mit zunehmender Dauer der Immunsuppression das Risiko für AIDS-Erkrankungen deutlich an. Die meisten AIDS-Erkrankungen treten allerdings erst unter 100 CD4-Zellen/µl auf.

Bei der Bestimmung der CD4-Zellen (meist mittels Flowzytometrie) sind einige Dinge zu beachten. So sollte das Blut relativ frisch abgenommen und nicht älter als 18 Stunden sein. Je nach Labor liegen die Untergrenzen der Normalwerte zwischen 400 und 500 Zellen/µl. Wie bei der Viruslast gilt auch bei den CD4-Zellen: Man sollte immer bei einem Labor (mit Erfahrung) bleiben. Je höher die Werte, desto größer sind die Schwankungen. Abweichungen von 50-100 CD4-Zellen/µl sind ohne weiteres möglich. In einer Studie lagen die 95 % Konfidenzintervalle bei einem echten Wert von 500/µl zwischen 297 und 841/µl. Bei 200 CD4-Zellen/µl lag das 95 % Konfidenzintervall zwischen 118 und 337/µl  (Hoover 1993).

Abbildung 2: Langsamer Abfall der absoluten und relativen (gestrichelt) CD4-Zellen über fast zehn Jahre hinweg bei einem unbehandelten Patienten. Man beachte die Schwankungen bei den absoluten Zahlen.

Die Messung der CD4-Zellen sollten bei unplausiblen Werten wiederholt werden. Sofern die Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt, braucht man sich auch von größeren Abfällen der CD4-Zellen nicht irritieren zu lassen. Hier bietet sich meist auch ein Blick auf die relativen Werte (CD4-Prozente) sowie die CD4/CD8-ratio (Verhältnis von CD4-Zellen zu CD8-Zellen) an, die meist robuster bzw. weniger störanfällig sind. Als grober Anhaltspunkt kann gelten: Bei über 500 CD4-Zellen/µl sind relative Werte über 29 % zu erwarten, bei unter 200 CD4-Zellen/µl unter 14 %. Auch die Normalwerte für relative Werte und die Ratio sind je nach Labor unterschiedlich definiert. Wenn erhebliche Diskrepanzen zwischen absoluten und relativen CD4-Zellen bestehen, sollte man mit Therapieentscheidungen vorsichtig sein – lieber einmal mehr kontrollieren! Auch sollte das übrige Differentialblutbild genau analysiert werden: Liegt eine Leukopenie oder eine Leukozytose vor?

Behandler vergessen heute oft, dass die Mitteilung der CD4-Zellen für viele Patienten noch immer von existentieller Bedeutung ist. Der Gang zum Arzt und das Gespräch über die Werte wird von vielen Patienten als sehr belastend („schlimmer als Zeugnisse“) empfunden. Die unreflektierte Mitteilung vermeintlich schlechter Werte kann zu einer reaktiven Depression führen. Es ist daher sehr wichtig, den Patienten über die physiologischen und methodenbedingten Schwankungen zu informieren. Ein Abfall von 1.200 auf 900 Zellen/µl ist meist ohne Bedeutung! Für viele Patienten ist die Mitteilung solcher Werte dagegen eine Katastrophe. Auch bei „Ausreißern“ nach oben sollte auf die Euphoriebremse getreten werden. Man spart so langfristig nicht nur Zeit bzw. Diskussionen – den Patienten erspart es ein Wechselbad der Gefühle. Die Mitteilung von Werten durch nichtärztliches Personal (ohne fundierte HIV-Kenntnisse) halten wir grundsätzlich für problematisch.

Sind erst einmal Normwerte und eine ausreichende Virussuppression erreicht, reichen unserer Meinung nach auch halbjährliche Bestimmungen aus. Die Wahrscheinlichkeit, dass die CD4-Zellen dann auf Bereiche unter 350/μl sinken, ist extrem gering (Phillips 2003). Die Patienten, die dennoch eine häufigere Kontrolle des Immunstatus wünschen, kann man meist mit dem Hinweis beruhigen, dass mit den CD4-Zellen nichts Schlechtes passieren kann, solange HIV unterdrückt bleibt.

Einflussfaktoren

Neben den laborbedingten Schwankungen gibt es eine Reihe weiterer Einflussfaktoren. Dazu zählen interkurrente Infekte, Leukopenien unterschiedlicher Genese und Steroide bzw. jegliche immunsuppressive Therapie. Während opportunistischer Infektionen, aber auch während einer Lues sind die CD4-Zellen erniedrigt (Kofoed 2006, Palacios 2007). Auch extreme Anstrengungen (Marathon-Lauf!), chirurgische Eingriffe oder eine Schwangerschaft führen vorübergehend zu niedrigeren Werten. Sogar die Tageszeit kann eine Rolle spielen. Seit langem weiß man, dass die CD4-Zellen mittags niedrig, abends gegen 20 Uhr am höchsten sind (Malone 1990). Psychischer Stress spielt, wie von vielen Patienten oft angenommen, dagegen kaum oder allenfalls eine geringe Rolle.

Kinetik der CD4-Zellen unter ART

Der Anstieg der CD4-Zellen verläuft biphasisch (Renaud 1999, Le Moing 2002): nach einem raschen Anstieg in den ersten drei bis vier Monaten ist der CD4-Zellgewinn anschließend geringer. In einer Untersuchung an fast 1.000 Patienten stiegen die CD4-Zellen während der ersten 3 Monate monatlich um 21/µl. In den folgenden 21 Monaten waren es nur noch 5,5 CD4-Zellen/µl pro Monat (Le Moing 2002). Der anfänglich rasche Anstieg der CD4-Zellen wird möglicherweise durch eine Umverteilung verursacht. Ihm schließt sich eine Neuproduktion naiver T-Zellen an (Pakker 1998). Eventuell spielt anfangs auch eine verminderte Apoptose eine Rolle (Roger 2002).

Ob sich das Immunsystem auch nach langer Zeit der Viruslastsuppression kontinuierlich weiter restauriert oder ob möglicherweise nach drei oder vier Jahren ein Plateau erreicht wird, über das hinaus es keinen weiteren Anstieg gibt, wird kontrovers diskutiert (Smith 2004, Viard 2004). Viele Faktoren beeinflussen das Ausmaß der Immunrekonstitution. Wichtig ist der Grad der Virussuppression – je niedriger die Viruslast, desto besser ist der Effekt (Le Moing 2002). Auch ist der absolute Anstieg umso höher, je höher die CD4-Zellen zu ART-Beginn sind (Kaufmann 2000). Auch die bei Therapiebeginn noch vorhandenen naiven T-Zellen bestimmen die langfristige Immunrekonstitution mit (Notermans 1999).

Wichtig ist außerdem das Lebensalter (Grabar 2004). Je größer der Thymus und je aktiver die Thymopoese, desto deutlicher ist der Anstieg (Kolte 2002) – aufgrund der häufig im Alter beobachteten Thymusdegeneration steigen die CD4-Zellen bei älteren Menschen nicht so wie bei jüngeren Patienten (Viard 2001). Allerdings haben wir auch schon 20jährige Patienten mit einer sehr schlechten CD4-Zell-Restauration gesehen – und umgekehrt 60jährige Patienten mit sehr guten, überdurchschnittlichen CD4-Zellanstiegen. Die Regenerationsfähigkeit des menschlichen Immunsystems ist individuell sehr unterschiedlich, und bis heute gibt es keine Methode, diese Kapazität verlässlich vorherzusagen.

Wahrscheinlich gibt es antiretrovirale Therapien wie zum Beispiel DDI+Tenofovir, bei denen die Immunrekonstitution weniger gut ist als bei anderen. Ob letztere besonders gut ist unter CCR5-Antagonisten, wird derzeit in einigen Studien geklärt. Auch immunsuppressive Begleitmedikationen müssen beachtet werden, sie können die Immunrekonstitution beeinträchtigen (siehe das Kapitel Therapieprinzipien).

Praktische Hinweise zum Umgang mit CD4-Zellen

  • Wie bei der Viruslast gilt: bei einem Labor (mit Erfahrung) bleiben.
  • Je höher die Werte, desto größer die Schwankungen (viele Einflussfaktoren) – immer die relativen Werte und CD4/CD8-ratio mit Vorbefunden vergleichen!
  • Sich (und die Patienten) nicht durch vermeintliche Abfälle verrückt machen lassen – bei suffizienter Virussuppression kann der Abfall nicht HIV-bedingt sein! Nerven behalten! Nur sehr unplausible Werte sollten wiederholt werden.
  • Wenn die Viruslast unter der Nachweisgrenze ist, reichen dreimonatliche Bestimmungen der CD4-Zellen.
  • Bei guter Virussuppression und normalen CD4-Zellen kann man die CD4-Zellen (nicht die Viruslast!) auch seltener kontrollieren.
  • CD4-Werte und Viruslast sollten mit dem Arzt besprochen werden. Patienten mit den Werten nicht alleine lassen.

Über die CD4-Zellen hinaus gibt es weiterführende Untersuchungen, mit denen die qualitative bzw. funktionelle Kapazität des Immunsystems gegenüber spezifischen Antigenen detaillierter getestet wird (Telenti 2002). Diese meist recht aufwendigen Methoden sind jedoch in der Routine-Diagnostik derzeit nicht notwendig, ihr Nutzen noch fraglich. Sie könnten allerdings eines Tages helfen, den individuellen Zustand des Immunsystems besser zu beschreiben und jene (wenigen) Patienten identifizieren, die bei vermeintlich guten CD4-Zellen gefährdet sind, an opportunistischen Infektionen zu erkranken.

Routine-Checks – was sonst kontrollieren?

Neben CD4-Zellen und Viruslast sind noch weitere Werte zu kontrollieren. Die folgenden Empfehlungen gelten für den klinisch beschwerdefreien Patienten mit Normwerten im Routine-Labor, der entweder unter einer seit mehreren Monaten stabilen Therapie steht oder keine ART einnimmt. Wenn eine Therapie begonnen bzw. umgestellt wird oder Beschwerden bestehen, sind selbstverständlich häufigere und, je nach Problem, weitere Untersuchungen erforderlich.

Vor allem eine körperliche Untersuchung sollte regelmäßig stattfinden. Nicht selten fallen erst anlässlich solcher Untersuchungen wichtige Befunde wie zum Beispiel Kaposi-Läsionen, Condylome oder Mykosen (Soor!) auf. Je niedriger die CD4-Zellen liegen, desto häufiger sollten die Patienten körperlich untersucht werden.

Tabelle 11.2: Jährliches Minimalprogramm bei stabilen Werten und Beschwerdefreiheit
 

Unter ART, pro Jahr

Untherapiert, pro Jahr

Blutbild, LDH, GPT, Krea, Bili, Lipase, yGT, Glukose

4-6 x

2-4 x

Viruslast

4 x

2-4 x

CD4-Zellen

2-4 x

2-4 x

Lipide

1-2 x

1 x

Körperliche Untersuchung, Urinstatus

2-4 x

1-2 x

Gynäkologische Untersuchung

1 x

1 x

Funduskopie bei CD4-Zellen < 200/µl

1-2 x

4 x

Bei Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl empfehlen wir halb- bis vierteljährlich Funduskopien zum Ausschluss einer CMV-Retinitis. Wünschenswert ist die Zusammenarbeit mit einem HIV-erfahrenen Ophtalmologen. Je besser die CD4-Zellen sind, desto seltener sind Funduskopien notwendig, bei normalen CD4-Zellen kann unserer Meinung nach auch ganz darauf verzichtet werden. Empfohlen werden dagegen CD4-Zell-unabhängig regelmäßige gynäkologische Untersuchungen mit PAP-Abstrichen. Auch rektale Untersuchungen (inklusive Proktoskopien) werden inzwischen von vielen Experten empfohlen, um Präkanzerosen und Analkarzinome rechtzeitig zu entdecken. Derartige Empfehlungen werden allerdings sehr unterschiedlich umgesetzt. Aus unserer Sicht bzw. nach unseren subjektiven Erfahrungen (die vermutlich einigen Vorsorge-Befürwortern zuwiderläuft), sind routinemäßige Röntgen-Untersuchungen, Sonografien (Ausnahme: Patienten mit chronischen Hepatitiden, da hier ein hepatozelluläres Karzinom nicht selten ist!), Serologien oder Laktatmessungen ohne besonderen Anlass nicht erforderlich. Gerade bei noch gutem Immunstatus kann man die Patienten auch einmal in Ruhe lassen.

Ein jährliches EKG ist aus unserer Sicht nur bei besonderem Risikoprofil angezeigt (siehe dazu auch HIV und Herzerkrankungen). Einen Tuberkulin-Test (einmal jährlich Hauttest nach Mendel-Mantoux mit 5 IE) wiederholen wir nur, wenn er initial negativ war. Wichtig ist, dass die bei HIV-negativen Personen allgemein empfohlenen Untersuchungen zur Früherkennung nicht vergessen werden. Dazu zählt zum Beispiel die Früherkennung auf Darmkrebs (ab 55 Jahren alle 10 Jahre eine Coloskopie).

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Bei vielen antiretroviralen Substanzen können die Plasmaspiegel aus diversen Gründen (Compliance, Metabolismus, Absorption) erheblich schwanken. Die Messung der Medikamentenkonzentration in Serum oder Plasma wird auch als Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) bezeichnet.

Ausreichende Plasmaspiegel sind für den virologischen Therapieerfolg wichtig (Acosta 2000). In der VIRADAPT-Studie war eine ausreichende PI-Konzentration sogar noch wichtiger als die Kenntnis von Resistenzmutationen (Durant 2000). Auch bei NNRTIs sind ausreichende Plasmaspiegel wichtig (Marzolini 2001, Veldkamp 2001). Diese Daten stammen allerdings aus den frühen Jahren der ART.

Ob ein TDM auch heute noch das virologische Ansprechen tatsächlich verbessert, ist jedoch nicht eindeutig bewiesen (Kredo 2009). Große randomisierte Studien, die dieser Frage nachgegangen sind, gibt es nur wenige. Der Nutzen eines TDM bleibt deshalb fraglich, die Methode ist weiterhin als experimentell anzusehen (Review: Liu 2010). In einer der wenigen randomisierten Studien zeigte sich lediglich ein Trend zugunsten eines virologischen Benefits (Best 2007), in einer anderen bei Patienten mit geboosterten PIs blieb TDM gar ohne jeden Effekt (Demeter 2009).

Auf der anderen Seite korrelieren sehr hohe Spiegel auch mit einer erhöhten Rate von Nebenwirkungen. So waren Nierenprobleme unter Indinavir (Dieleman 1999), gastrointestinale Störungen unter Ritonavir (Gatti 1999), Hepatotoxizität unter Nevirapin (Gonzalez 2002) oder ZNS-Probleme unter Efavirenz (Marzolini 2001) mit sehr hohen Plasmaspiegeln assoziiert. TDM wird daher ein Hilfsmittel der Therapieüberwachung bleiben: nicht jede Interaktion zwischen antiretroviralen Substanzen untereinander und mit eventuellen Begleitmedikationen ist untersucht worden.

Nach den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen kann in folgenden Situationen eine Messung von Plasmaspiegeln der NNRTIs bzw. PIs sinnvoll sein:

  • Multimedikation, komplexe Booster-Therapien
  • erheblich über- bzw. untergewichtige Patienten
  • Nebenwirkungen
  • Therapieversagen (DD: Resistenz)
  • Fehlerhafte Medikamenteneinnahme, ungenügende Adhärenz
  • intestinale Resorptionsstörungen, Leberfunktionsstörungen
  • ART bei Kindern, in der Schwangerschaft
  • Once daily-Regime
  • Einsatz neuer Substanzen (Risiko neuer Interaktionen)

Gleichwohl gibt es eine Reihe von Problemen, die den breiten Einsatz des TDM noch limitieren. So macht die Messung von NRTIs wenig Sinn, da sie erst intrazellulär in ihre aktiven Metabolite umgewandelt werden. Die intrazelluläre Messung befindet sich noch in der Erprobung. Auch für neue Substanzen wie T-20, Raltegravir oder Maraviroc fehlen bislang noch valide Daten.

Man misst daher derzeit mit den NNRTIs oder PIs oft nur eine Substanz in einer (versagenden) Kombination. Unterschiedlich resistente Virusstämme mit unterschiedlichen Hemmkonzentrationen, variable Proteinbindungen der Substanzen, zeitliche Variabilität der Spiegel, aber auch methodische Probleme mit den Assays sind weitere Probleme. Hinzu kommt das Fehlen klar definierter Grenzwerte. Es bleiben somit nicht unerhebliche Unsicherheiten bei der Beurteilung der Plasmaspiegel. Bis randomisierte Studien vorliegen, die den klinischen Wert des TDM wirklich beweisen, sollte die Messung bzw. die Interpretation der Ergebnisse spezialisierten Zentren vorbehalten bleiben.

Für den Zeitpunkt der Plasmaspiegelmessung ist es wichtig, sich vorher klar zu machen, was man eigentlich mit dem TDM wissen will. Geht es um die mangelnde Effektivität der ART, sind Talspiegel entscheidend, also jene Spiegel, die unmittelbar vor der nächsten Einnahme gemessen werden. Geht es um Toxizität, sollten die Spiegel eher eine bis drei Stunden nach der Einnahme gemessen werden, um die maximalen Konzentrationen zu erfassen.

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Eingeordnet unter 6.11. Monitoring der ART, 6.9. Salvage-Therapie, Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART)

6.12. Prävention, Compliance, Kosten

– Christian Hoffmann –

Im Folgenden werden einige Aspekte der antiretroviralen Therapie diskutiert, die in den bisherigen Kapiteln nur am Rande zur Sprache gekommen sind.

Prävention

Rund 30 Jahre nach der Erstbeschreibung von AIDS liegt eine prophylaktische Impfung in weiter Ferne. Erst 2007 wurden zwei mit großen Erwartungen gestartete Impfstudien vorzeitig beendet. Es scheint sicher: Eine Impfung, die die HIV-Infektion wirksam verhindert, wird nicht in den nächsten zehn Jahren kommen, daran wird auch der sehr moderate, wenngleich auch überraschende Erfolg der RV144-Impfstudie nichts ändern (Rerks-Ngarm 2009, siehe auch das Kapitel Präventive Impfung). Nach Meinung vieler Experten gibt es derzeit keinen einzigen, wirklichen Erfolg versprechenden Vakzine-Kandidaten (Desrosiers 2008, Nathanson 2008). Viele fordern inzwischen, sich darauf einzustellen, dass eine Impfung möglicherweise nie kommen wird. Sie gebetsmühlenartig zu fordern oder gar Zeitpläne aufzustellen, führt jedenfalls nicht weiter. Dies gelte auch für große Impfstudien, wie sie in der Vergangenheit gemacht worden wären. Diese wären sogar kontraproduktiv und würden potentielle Geldgeber sowie die Community ermüden.

Aus diesen Gründen wird die Prävention auch in den kommenden Jahren das zentrale Instrument bleiben, um die HIV-Epidemie einzudämmen. Es ist allerdings festzuhalten, dass die bisherigen Präventionsstrategien, die sich auf die ABC-Regeln (abstinence, be faithful, condom use) fokussieren, stetig an ihre Grenzen stoßen: Im Jahr 2009 gab es laut UNAIDS weltweit etwa 2,2 Millionen Neuinfektionen. Aus nahezu jeder größeren Stadt in den USA oder Europa werden Syphilis-Endemien unter HIV-Infizierten gemeldet. In Deutschland steigt die Zahl der Neuinfektionen unter homosexuellen Männern seit 2001 beinahe kontinuierlich.

Mag auch ein Teil des Anstiegs auf ein verbessertes Test- und Meldeverhalten zurückzuführen – mit Werbespots oder Aufklärungsbroschüren kommt man allein nicht weiter. Gerade die Hochrisiko-Gruppen werden nicht erreicht. Prävention bleibt ein mühsames Geschäft. Erfolge sind oft nicht direkt sichtbar, Geld verdienen lässt sich auch nicht. Sexualverhalten ist nicht so ohne weiteres modifizierbar.

Die Präventionsmedizin geht bei der HIV-Infektion längst neue, mitunter auch ungewöhnliche Wege, um die entscheidenden Zielgruppen besser zu erreichen. Begriffe wie Serosorting, Seropositioning, Dipping oder Strategic Positioning (eine Übersicht: http://www.aids.ch/d/information/pdf/SAN_2_08_D.pdf) machen deutlich, dass man gelernt hat, sich der Realität zu stellen: dass Menschen Sex haben und vielen die ABC-Regel herzlich egal ist. Zum Serosorting, also der bewussten Auswahl des Sexualpartners nach dessen HIV-Serostatus, gibt es bereits Studien, die auf einen präventiven Effekt hinweisen (Morin 2008).

Im Folgenden sollen jedoch vor allem die medizinischen Präventionsstrategien diskutiert werden. Hier hat es in 2010 vor allem hinsichtlich der PrEP und der Mikrobizide bahnbrechende neue Erkenntnisse gegeben, die die HIV-Prävention nachhaltig verändern werden.

ART und Prävention

Die antiretrovirale Therapie ist ein wichtiger Beitrag zur Prävention, vielleicht sogar der wichtigste (Hosseinipour 2002). Dazu die Studien:

  • Bei 415 HIV-diskordanten Paaren in Uganda, in der über 30 Monate lang 90 Neuinfektionen diagnostiziert wurden, gab es keine einzige Infektion durch infizierte Partner mit einer Viruslast unterhalb von 1.500 Kopien/ml. Mit jeder Logstufe erhöhte sich das Infektionsrisiko um den Faktor 2,45 (Quinn 2000).
  • In einer thailändischen Studie an 493 diskordanten Paaren lag der Faktor bei 1,81. Es wurde keine einzige Infektion unterhalb von 1.094 Kopien/ml beobachtet (Tovanabutra 2002).
  • In einer Studie aus Spanien an 393 heterosexuellen, HIV-diskordanten Paaren kam es zwischen 1991 und 2003 zu einer Transmissionsrate von 8,6 %. Standen die infizierten Partner unter ART, wurde keine Infektion beobachtet.
  • Unter 534 MSM in San Francisco sank die Infektiosität, gemessen an der Transmissionswahrscheinlichkeit pro Partnerschaft, zwischen 1994 und 1998 um ca. 60 % (Porco 2004). Die HIV-Inzidenz sank dabei trotz einer berichteten höheren Zahl von Partnern und Risikokontakten und obwohl längst nicht alle HIV-infizierten Männer antiretroviral therapiert worden waren.
  • In einer spanischen Studie kam es bei 62 HIV-diskordanten Paaren (22 HIV-infizierte Frauen, 40 HIV-infizierte Männer, alle antiretroviral behandelt) auf natürlichem Wege zu 76 Schwangerschaften. Keine einzige HIV-Infektion des nicht infizierten Partners wurde beobachtet (Barreiro 2006).

Die oben genannten klinischen Studien zeigen somit eindeutig: Je niedriger die Viruslast im Plasma, desto geringer ist die Infektiosität des Patienten. In einer aktuellen Metaanalyse von 11 Kohorten mit 5.021 heterosexuellen Paaren (und 461 HIV-Transmissionsereignissen) lag die Transmissionsrate bei Patienten unter ART bei 0,46 pro 100 Personenjahre (5 Ereignisse). Unterhalb von 400 Kopien/ml wurde keine einzige Übertragung gesehen (Attia 2009).

Alle testen und sofort behandeln?

Ende 2008 sorgte ein statistisches Paper für Diskussionen: Eine Forschergruppe um WHO-Direktor Kevin De Cock rechnete vor, wie der weltweiten HIV-Epidemie zumindest theoretisch wirksam Einhalt geboten, ja wie HIV sogar eliminiert werden könnte (Granich 2008). Man konzentrierte sich dabei ganz auf den präventiven Effekt antiretroviraler Therapien. Verglichen wurde dafür die jetzige Praxis, eine ART nur bei symptomatischen Patienten bzw. erst ab bestimmten CD4-Zellen zu beginnen, mit einer theoretischen Strategie, die ebenso simpel wie utopisch erscheint: Jeder Mensch wird im Schnitt einmal im Jahr auf HIV getestet und, sofern er positiv ist, sofort antiretroviral behandelt, und zwar unabhängig von CD4-Zellen oder Viruslast. Zugrunde gelegt wurden Populations-Daten aus Südafrika, wo inzwischen rund 17 % der erwachsenen Bevölkerung HIV-infiziert sind, sowie Adhärenz- bzw. Therapieerfolgs-Daten aus Malawi. Weitere Bedingungen des Rechenmodells, auf das an dieser Stelle nicht detailliert eingegangen werden kann: Die Infektiosität behandelter gegenüber unbehandelten Patienten wurde auf 1 % geschätzt. Entscheidend für die Berechnungen war die Fall-Reproduktions-Zahl, die sogenannte R0 – die Zahl weiterer Neuinfektionen, die durch eine Infektion verursacht werden. Die banale Annahme dazu: um eine Reduktion der Inzidenz und langfristig eine Elimination von HIV zu erreichen, ist dauerhaft eine R0 von < 1 erforderlich. Als Elimination wurde eine Inzidenz von weniger als ein neuer Fall auf 1000 Personenjahre definiert.

Zu den wesentlichen Resultaten: Aktuell führt jede unbehandelte HIV-infizierte Person im Laufe ihres Lebens zu 7 weiteren HIV-Infektionen (R0 = 7). Bei einer regelmäßigen Testung aller Menschen und einem Therapiebeginn ab 200 CD4-Zellen/µl ließe sich R0 auf 4 reduzieren, bei 350 CD4-Zellen/µl sogar auf 3. Eine Reduktion von R0 auf unter 1 wäre so allerdings in keinem Fall möglich, eine Eindämmung der Epidemie durch ART alleine bliebe utopisch. Das ändert sich jedoch bei regelmäßiger Testung und einer Sofortbehandlung aller als positiv getesteten Personen – dadurch würde sich eine Elimination dagegen selbst in einem so schwer betroffenen Land wie Südafrika schon bis 2020, also innerhalb eines Jahrzehnts, erreichen lassen. Verglichen mit der heutigen Praxis, erst bei bestimmten CD4-Zellen mit einer ART zu beginnen, ließe sich durch die Sofortbehandlung die Zahl der AIDS-Toten bis zum Jahr 2050 halbieren. Kostenberechnungen ergaben, dass sich etwa ab 2032 eine solche – anfangs natürlich noch deutlich teurere – Strategie sogar auch finanziell zu lohnen begänne.

Das Echo auf die WHO-Veröffentlichung war natürlich geteilt und reichte von „provokativ“ (Cohen 2008) bis hin zu „extrem radikal“ (Garnett 2008). Kritiker gaben die Risiken zu bedenken, die von ethischen (fehlende Akzeptanz, eingeschränkte Autonomie der Menschen, verändertes Sexualverhalten), medizinischen (Compliance-Probleme, Gefahr von Resistenzen, Nebenwirkungen und Über-Behandlungen) bis hin zu finanziellen Bedenken reichten (Südafrika müsste mindestens dreimal so viele Mittel aufwenden wie heute).

Nun sind derartige Berechnungen ja nicht ganz neu. Andere Gruppen kamen in der Vergangenheit durchaus zu ähnlichen Ergebnissen (Velasco-Hernandez 20002, Montaner 2006). Neu ist allerdings, dass die heutigen antiretroviralen Therapien besser verträglich und potentiell besser geeignet wären für solche Programme als noch vor wenigen Jahren. Zudem reift die Erkenntnis, dass die derzeitigen Präventionsmaßnahmen nur mühsam verbessert werden können und weder Impfung noch Mikrobizide mittelfristig zur Verfügung stehen werden. Derzeit wissen etwa 80 % aller Menschen mit HIV in SubSahara-Afrika nichts von ihrer Infektion. Mehr als 90 % wissen nicht, ob der eigene Partner infiziert ist – ein Riesenpotential für eine weitere Ausbreitung der Epidemie.

So mögen diese Zahlenspiele auf den ersten Blick unrealistisch erscheinen. Dennoch, trotz aller Einwände, gleich ob methodischer, ethischer, finanzieller oder logistischer Art: Angesichts einer Zahl von 2,2 Millionen Neuinfektionen pro Jahr, von der nicht anzunehmen ist, dass sie in der Zukunft entscheidend abfallen wird, aber auch in Anbetracht des großen Scheiterns vieler Impf- und Präventionsstudien, ist eines deutlich geworden: Die antiretrovirale Therapie ist zu einer der wichtigsten Säulen in der Präventionsarbeit geworden. Der jetzt von der WHO eingeschlagene Gedankenweg muss weiter gegangen, neue, ungewöhnliche Strategien müssen entwickelt werden. Mehr Therapie unter die Leute zu bringen kann wohl in jedem Fall nicht schaden – schon mit Blick auf die geschätzt 6.7 Millionen Menschen weltweit, die Ende 2007 dringend eine ART gebraucht hätten und sie nicht bekamen.

ART und die Viruslast in anderen Körperflüssigkeiten

Aber gehen Viruslast im Plasma und Viruslast in anderen Körperflüssigkeiten parallel? Auch dazu ein paar Studien:

  • In einer italienischen Studie sank die Viruslast unter PI-haltiger ART um mehrere Logstufen sowohl im Plasma als auch Sperma (Liuzzi 1999).
  • In einer Schweizer Studie von 114 antiretroviral behandelten Männern mit einer Plasmavirämie unter 400 Kopien/ml war nur bei 2 (2 %) eine isolierte Viruslast im Sperma nachweisbar, verglichen mit 67 % in unbehandelten Kontrollen.
  • Bei 205 HIV-infizierten Frauen mit einer Plasmavirämie unter 400, 400-9.999 und über 10.000 Kopien/ml lagen die Raten detektierbarer HIV-1 RNA im Genitaltrakt bei 3, 17 und 48 % (Cu-Uvin 2000). Bei sieben ART-naiven Frauen sank die Viruslast um 0,7-2,1 Logstufen innerhalb der ersten 14 Tage ART. Ähnliches wurde bei 11 brasilianischen Frauen beobachtet (Vettore 2006).
  • Bei 290 Frauen mit einer Plasmavirämie unter 500 Kopien/ml hatten 44 (15 %) eine detektierbare HIV-1 RNA in cervicalen Abstrichen (Neely 2007). Im Vergleich zu PI-haltiger ART war das Risiko unter NNRTIs zweifach erhöht.
  • In einer Studie von 34 Frauen mit einer Plasmavirämie von unter 80 Kopien/ml unter ART über mindestens 6 Monate wurde im Verlauf nur bei einer Frau eine Viruslast von über 80 Kopien/ml in der cervicovaginalen Flüssigkeit (CVF) festgestellt, verglichen mit 7 Rebounds im Plasma (Kwara 2008).
  • Bei 122 Proben cervicovaginaler Lavage korrelierte die Viruslast in der Lavage eng mit der Plasma-Viruslast (Fiore 2003). Allerdings wurden in 25 % der Fälle trotz nicht nachweisbarer Plasmavirämie Viren in der Lavage nachgewiesen.
  • In einer Studie an 233 homosexuellen Männern (Untersuchungszeitraum 1996-1997) wurden unter ART deutlich niedrigere Virusmengen in anorektalen Abstrichpräparaten gefunden. Bei den Patienten mit weniger als 50 Kopien/ml im Plasma wurde bei einem Patienten (1/54, 2 %) HIV-1-RNA in anorektalen Abstrichen detektiert, allerdings bei immerhin 14/50 (28 %) HIV-1-DNA.
  • Bei 225 Proben-Paaren von Männern mit einer Plasmaviruslast unter ART unter 40 Kopien/ml wurde bei 7 (3 %) eine isolierte Viruslast im Sperma nachgewiesen (Marcelin 2009). Die 7 Patienten waren alle länger unter ART, die zudem auch aus Substanzen bestand, die im Sperma nachgewiesen werden.
  • In 25 prospektiv beobachteten, kanadischen Patienten unter ART wurde eine isolierte Viruslast im Sperma in 19 von 116 (14 %) Proben nachgewiesen (Sheth 2009). Auch in dieser Studie bestand keine Assoziation zu der Konzentration der Medikamente in der Spermaflüssigkeit.

Fazit: In den meisten Fällen verhalten sich Viruslast in Plasma und Viruslast in Körperflüssigkeiten parallel. Wenn die Viruslast im Plasma sinkt, tut sie das sehr rasch auch in Sperma oder Vaginalflüssigkeit. Unter der Nachweisgrenze im Plasma bedeutet deshalb meist auch unter der Nachweisgrenze in anderen Körperflüssigkeiten. Allerdings gibt es offensichtlich durchaus Ausnahmen. Die Wahrscheinlichkeiten dafür lagen in den obigen Studien zwischen 1 und 14 %. Wenngleich es Hinweise dafür gibt, dass es sich zum Beispiel bei den im Sperma nachgewiesenen Viren nicht um vollständige, tatsächlich infektiöse Viren handelt (Nunnari 2002), ist es somit also nicht ausgeschlossen, dass ein Patient auch unter ansonsten suffizienter ART potentiell infektiös bleibt.

In Zusammenschau mit den klinischen Daten scheint eine Übertragung bei niedriger Viruslast aber sehr unwahrscheinlich. Bislang gibt es nur wenige publizierte Fälle, in denen es trotz wirksamer ART zu einer Transmission kam (Stürmer 2008). Diese anekdotischen Fälle zeigen ohne Zweifel, dass es ein Restrisiko gibt. Die entscheidende Frage ist allerdings, wie dieses Restrisiko beurteilt wird.

Das EKAF-Papier

Im Januar 2008 wurde von der Eidgenössischen Kommission für AIDS-Fragen (EKAF) ein Papier veröffentlicht, dessen Brisanz schon im Titel erkennbar war: „HIV-infizierte Menschen ohne andere STD sind unter wirksamer antiretroviraler Therapie sexuell nicht infektiös“. Das Manuskript findet sich unter: http://www.saez.ch/pdf_d/2008/2008-05/2008-05-089.PDF

Die EKAF stellte dabei fest, dass eine HIV-infizierte Person das Virus nicht weiter gibt, wenn die folgenden drei Bedingungen erfüllt sind:

1. Die ART wird eingehalten und durch den behandelnden Arzt überwacht

2. Die Viruslast liegt seit mindestens sechs Monaten unter der Nachweisgrenze

3. Es bestehen keine Infektionen mit anderen sexuell übertragbaren Erregern

Es liegt auf der Hand, dass dieses Statement hohe Wellen geschlagen hat. Kritiker befürchten, dass diese Veröffentlichung trotz ihrer Differenzierungen als Entwarnung missverstanden wird und dadurch Menschen sich oder ihren Partner dem Risiko einer HIV-Infektion aussetzen.

Die Datenlage sei nicht ausreichend, insbesondere für das Risiko bei analen Sexualkontakten, so die Kritik. Die Infektionswahrscheinlichkeit sei zwar sicher unter 1:100.000, aber eben auch nicht 0 (Wilson 2009). Den präventiven Effekten der antiretroviralen Therapie könnte zudem eine erhöhte Risikobereitschaft der Betroffenen entgegenstehen. In mathematischen Modellen wurde errechnet, dass schon ein um 10 % erhöhtes Risikoverhalten die ART-Effekte wieder „wettmachen“ dürfte (Blower 2001, Law 2001). Eine Metaanalyse kam allerdings zu dem Schluss, dass ART die Risikobereitschaft der Patienten nicht erhöht, selbst wenn die Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt (Crepaz 2004).

HIV-Ärzte müssen sich auf die durch das EKAF-Papier losgetretene Diskussion einstellen. Die Patienten stellen mehr denn je Fragen: muss ich wirklich lebenslang ein Kondom benutzen? Man tut gut daran, in dieser Frage differenziert und individuell zu beraten. Vieles hängt auch vom nicht-infizierten Partner ab, er sollte auf keinen Fall unter Druck gesetzt werden. Die Informationen können andererseits sehr entlastend und erleichternd für viele Patienten und ihre Partner sein. Auch könnte das EKAF-Papier Hochrisiko-Patienten motivieren, sich endlich antiretroviral behandeln zu lassen (was möglicherweise deutlich mehr Infektionen verhindert, als durch die allgemeine „Entwarnung“ riskiert würden).

Allerdings ist immer wieder zu betonen, dass sich das EKAF-Statement auf stabile Beziehungen beschränkt. Gerade bei Gelegenheitskontakten ist weiterhin Safer Sex anzuraten, auch um andere sexuell übertragbare Infektionen zu verhindern.

Medizinische Präventionsstrategien neben der ART

Zirkumzision

Durch die Beschneidung der männlichen Vorhaut wird das Infektionsrisiko für diverse Erreger bei ungeschütztem Geschlechtsverkehr reduziert (Übersicht: Weiss 2006). Mindestens drei große randomisierte Studien bei heterosexuellen Männern in Uganda, Kenia und Südafrika konnten dies in den letzten Jahren auch für HIV zeigen. Sie kamen zu bemerkenswert ähnlichen Ergebnissen (siehe Tabelle 12.1).

Tabelle 12.1: Große randomisierte Studien zur Zirkumzision
Ort, Referenz

n

Wesentliche Resultate

Reduktion des TR*

Kenia
(Bailey 2007)

2.784

Zwei-Jahres-HIV-Inzidenz 2.1%
(95% CI 1.2-3.0) vs 4.2% (95% CI 3.0-5.4)

53-60 %

Uganda
(Gray 2007)

4.996

Über 24 Monate HIV-Inzidenz
0,66 vs 1,33/100 Personenjahre

51-60 %

Südafrika
(Auvert 2005)

3.274

Über 18 Monate HIV-Inzidenz
0,85 vs 2,10/100 Personenjahre

60-61 %

TR = Transmissionsrisiko, teilweise unterschiedlich definiert/berechnet

Eine Metaanalyse dieser Studien ergab ein relatives Risiko von 0,44 für die Zirkumzision (Mills 2008). Die NNT (number needed to treat), also die Zahl der Behandlungen, die nötig sind, um ein Ereignis zu verhindern, lag bei 72 und war damit vergleichsweise noch günstig.

Erklärt wird die Wirkung der Zirkumzision dadurch, dass in der männlichen Vorhaut CD4-positive Langerhans-Zellen und damit primäre Zielzellen von HIV vorhanden sind. Durch die Zirkumzision sinkt auch die Häufigkeit genitaler HSV-2-Infektionen (Tobian 2008), was aber wohl nicht der Grund für den protektiven Effekt ist (Gray 2009). Es wurde geschätzt, dass allein in Afrika durch die Zirkumzision rund 2 Millionen HIV-Infektionen in den nächsten Jahren verhindert werden könnten (Williams 2006). Die WHO empfiehlt daher die Zirkumzision auch als Präventionsmaßnahme für heterosexuelle Männer. Erfreulicher Nebeneffekt: auch HPV-Infektionen werden deutlich weniger übertragen (Serwadda 2010).

Eine Zirkumzision ist allerdings nicht ohne Probleme. Chirurgische Komplikationen (Infektionen, Nachblutungen) treten in etwa 3-4 % auf (Gray 2007). Das Sexualverhalten nach Zirkumzision, ethische und logistische Probleme sind nur einige Aspekte (Lie 2006). Zu beachten ist auch, dass sich zwar das Risiko für beschnittene Männer reduziert, nicht aber für die Partnerinnen. In der randomisierten Studie in Uganda infizierten sich die Frauen der beschnittenen Männer sogar tendentiell häufiger (Waver 2008). Hauptgrund war wahrscheinlich, dass die Paare nach dem Eingriff früher als empfohlen Sex miteinander hatten. Nach dem Eingriff ist deshalb unbedingt eine mehrwöchige Karenzzeit einzuhalten.

Gibt es einen protektiven Effekt der Zirkumzision auch bei homosexuellen Männern? Wenn es ihn gibt, so ist die Datenlage im Vergleich zu heterosexuellen Männern weniger eindeutig: eine Metaanalyse von 15 sehr unterschiedlichen Studien an insgesamt 53.567 MSM (52 % mit Zirkumzision) ergab jedenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen beschnittenen und unbeschnittenen Männern (Millet 2008). Auch in einer neueren Studie blieb die Zirkumzision bei MSM ohne Effekt (Sánchez 2011). Ob sich die Effekte der Zirkumzision auf diese Patientengruppe unbeschränkt übertragen lassen, ist somit nicht geklärt.

Präventive Behandlung von HSV und anderen Erregern

Genitale Infektionen erhöhen das Risiko deutlich, sich mit HIV zu infizieren. Dies gilt vor allem für das humane Herpesvirus 2 (HSV-2). Die HIV-Viruslast steigt sowohl in Plasma als auch in Vaginalflüssigkeit, wenn eine HSV-Infektion vorliegt (LeGoff 2007). Einer Metaanalyse zufolge erhöht sich das HIV-Risiko bei HSV-2-Seropositivität – also wenn Antikörper gegen HSV-2 im Blut nachweisbar sind – für Männer um 2,7, bei Frauen um 3,1 (Freeman 2006). Ein beachtlicher Teil der HIV-Neuinfektionen ist somit auf eine begleitende HSV-Infektion zurückzuführen, die Schätzungen liegen dabei bei Frauen bei 38-69 % und 8-49 % bei Männern.

Kann man durch die medikamentöse Suppression von HSV-2 bei negativen Personen die HIV-Transmissionsrate reduzieren? HPTN 039, eine doppelblind randomisierte Phase-III-Studie, ging dieser Frage nach (Celum 2008). Insgesamt 1.871 homosexuelle Männer aus den USA und aus Peru sowie 1.380 Frauen aus Zimbabwe, Zambia und Südafrika erhielten zweimal täglich 400 mg Aciclovir oral oder Plazebo. Alle Teilnehmer waren bei Studienbeginn HIV-negativ und HSV-2-positiv. Obgleich weniger HSV-Ulzera im Verumarm beobachtet wurden, war die HIV-Inzidenz im Aciclovir-Arm mit 3,9/100 Personenjahre im Vergleich zu Plazebo (3,3/100) nicht reduziert. Die enttäuschenden Resultate wurden durch den Mwanza Trial bestätigt, der bei 821 Frauen in Tansania ebenfalls keine Reduktion fand (Watson-Jones 2008). Die Ursache dafür ist bislang unklar – Resistenzen gegen Aciclovir sind es wohl nicht (Watson-Jones 2010).

Der Ansatz, mittels einer medikamentösen HSV-Therapie mit Aciclovir HIV zu verhindern, ist nach diesen Daten somit erst einmal hinfällig. Keinen protektiven Effekt hatte übrigens auch die prophylaktische Gabe von Azithromycin, die bakterielle Geschlechtskrankheiten verhindern kann (Kaul 2004).

Lässt sich die Transmissionsrate verringern, wenn nicht die HIV-negativen, sondern die HIV-infizierten Partner mit Aciclovir behandelt werden? Eine riesige Studie an 3.408 diskordanten afrikanischen Paaren zeigte keinen Effekt auf die Transmissionsrate, trotz einer wie oben deutlich verminderten Rate an genitalen HSV-Ulcera (Celum 2010). Diese Studie zeigte allerdings als interessanten Nebeneffekt, dass es offenbar einen schwachen, aber doch messbaren Effekt von Aciclovir und seinen Derivaten auf die HI-Viruslast gibt. Er lag bei 0,25 Logstufen im Vergleich zu Plazebo und führte sogar zu einer gewissen Reduktion des HIV-Progressionsrisikos bei den unbehandelten Patienten (Lingappa 2010). Die Transmissionsrate wurde freilich auch durch die Senkung der Viruslast nicht beeinflusst. Resistenzen wurden durch Aciclovir nicht induziert (Baeten 2011). Antivirale Effekte wurden auch in zahllosen weiteren randomisierten Studien gesehen, in denen die Viruslast in Blut und zervikovaginaler Flüssigkeit durch Aciclovir oder Valaciclovir um 0,26 bis 0,53 Logstufen sank (Delany 2009, Nagot 2007, Zuckerman 2007, Baeten 2008, Dunne 2008, Paz-Bailey 2009). Möglicherweise werden neue Aciclovir-Derivate entwickelt werden können, deren antivirale Potenz bei guter Verträglichkeit hinsichtlich HIV besser ist (Vanpouille 2010).

Mikrobizide, Gleitcremes, Diaphragma

Mikrobizide sind chemische Substanzen, die, meist topisch als vaginale Gels appliziert, HIV und andere Erreger abtöten oder immobilisieren. Es werden derzeit heterogene Mechanismen untersucht. Dazu gehören inaktivierende Stoffe, die virale Strukturen zerstören, aber auch Substanzen, die das Andocken an die Zielzelle hemmen oder antiretrovirale Medikamente. Wünschenswert wären Mikrobizide, die nicht nur billig, einfach anzuwenden und nicht toxisch sind, sondern möglichst auch gegen andere Geschlechtskrankheiten aktiv sind, da diese wie oben beschrieben das Risiko für die HIV-Transmission erhöhen. Der CAPRISA-Trial (siehe unten) hat in den letzten Monaten für eine sichtbare Belebung dieses Forschungsfelds geführt.

Inaktivierende Mikrobizide: Bislang konnte kein Produkt in klinischen Studien einen überzeugenden protektiven Effekt zeigen, teilweise stieg HIV-Transmissionsrisiko sogar, wie zum Beispiel unter Nonoxynol-9 (Van Damme 2002) oder Zellulosesulfat (van Damme 2008). Auch PRO 2000, für das anfangs erst ermutigende Resultate publiziert worden worden, blieb wirkungslos (McCormack 2010). Die Anwendung von Diaphragmen und/oder Gleitcremes zusätzlich zu Kondomen hat übrigens keinen protektiven Effekt, wie eine randomisierte Studie zeigte (Padian 2007).

Antiretrovirale Mikrobizide: Einen Durchbruch in der Mikrobizid-Forschung brachten im September 2010 die Resultate des CAPRISA-Trials, in der ein 1%iges Tenofovir-Gel doppelblind an 889 HIV-negativen Frauen in Südafrika untersucht wurde (Abdool Karim 2010). Die HIV-Inzidenz wurde durch das Gel gegenüber Plazebo von 9,1 auf 5,6/100 Jahre reduziert. Bei Frauen, die das Gel regelmässig anwendeten, wurde sogar eine Reduktion des Transmissionsrisikos um 54 % erzielt. Nach diesem ersten Erfolg („proof of concept“) konzentriert man sich in der Mikrobizidforschung voll auf antiretrovirale Substanzen, darunter neben Tenofovir auch die experimentellen NNRTIs Dapivirin und MIV-150, aber auch Maraviroc und auch Raltegravir (Review: Mertenskötter 2011).

PrEP (Präexpositions-Prophylaxe)

Unter einer PrEP wird im HIV-Bereich die prophylaktische Einnahme antiretroviraler Medikamente verstanden. Diese werden analog zur Malaria-Prophylaxe bereits vor und nicht erst nach einer Exposition eingenommen. PrEP-Ansätze in Hochrisikogruppen (vor allem Sexarbeiter) werden vor allem mit Tenofovir verfolgt, teilweise auch mit Tenofovir und FTC. Allerdings sind derartige Studien nicht ohne Kritik geblieben. Auf Druck von Aktivisten und diversen Organisationen wurde in 2004 eine Studie an kambodschanischen Prostituierten gestoppt, ebenso 2005 Studien in Kamerun und Nigeria (Cohen 2004, Sing 2005). Meist wurde den beteiligten Forschern und Firmen vorgeworfen, die Aufklärung der Studienteilnehmer zu vernachlässigen und den infizierten Patienten im Anschluss an die Studie keine medizinische Versorgung zukommen zu lassen.

Ähnlich wie mit CAPRISA bei den Mikrobiziden gelang auf dem Gebiet der PrEP Ende 2010 der Durchbruch. In der iPrEx-Studie erhielten 2.499 MSM aus sechs Ländern entweder TDF+FTC oder Plazebo. Nach einem Median von 1,2 Jahren waren 36 versus 64 Infektionen aufgetreten, was eine Reduktion des Infektionsrisikos um 44 % entsprach. In der Verumgruppe etwas mehr Übelkeit und ungeplanter Gewichtsverlust, sonst keine Unterschiede. Nur in 3/34 Patienten mit einer neuen Infektion wurde Tenofovir oder FTC im Plasma gefunden. Mag man auch über den nur unvollständigen Schutz noch streiten: Auch hier ist der Wirkungsnachweis erbracht, der Damm gebrochen. Die PrEP wird nicht aufzuhalten sein. Schon angesichts der katastrophalen Zahl von 2,2 Millionen Neuinfektionen weltweit pro Jahr.

Tabelle 12.2: Große randomisierte Studien zur PrEP, Stand März 2011
Ort

n

Risikogruppe, Art der PrEP

Status, erste Ergebnisse

Thailand

2.400

IDU: Tenofovir

Voll rekrutiert, 2012

Afrika, Partners PrEP Studie

4.758

Diskordante Paare: Tenofovir, Tenofovir+FTC

Voll rekrutiert, 2012

Afrika, FEM PrEP

3.900

Frauen: Tenofovir+FTC

49 % rekrutiert, 2013

Afrika,  VOICE/ MTN 003

5.000

Frauen: Tenofovir, Tenofovir+FTC, vaginales Tenofovir-Gel

65 % rekrutiert, 2013

Ärzte werden sich also auf Fragen nach PrEP einstellen müssen. Dabei ist noch vieles ungeklärt und wird auch durch die obigen Studien nicht beantwortet werden. Nach welchem Modus soll wer eigentlich wann, wie oft und nicht zuletzt auf wessen Kosten zukünftig eine PrEP erhalten? Wer soll die PrEP verteilen (Ambulanzen, Ärzte, Apotheken?), wie bekommen Risikogruppen besseren Zugang? Was ist mit der Sicherheit bei Schwangeren, Adoleszenten, bei Hepatitis B? Der Langzeitverträglichkeit? Es gibt inzwischen Hinweise dafür, dass Tenofovir als PrEP die Knochendichte signifikant mindert (Liu 2011, Mulligan 2011). Was ist mit der Resistenzentwicklung (bei nicht bekannter HIV-Infektion)? Sinkt der Kondomgebrauch, ändert sich das Sexualverhalten? Werden PrEP-Medikamente zukünftig auf dem Schwarzmarkt gehandelt (und von Patienten nicht mehr regelmäßig eingenommen)? Dies sind nur einige Aspekte, die zu bedenken sind. In der Schweiz hat man hierfür eine Kommission gegründet, die sich diesen Fragen schon widmet, noch bevor der Nutzen der PrEP wissenschaftlich erwiesen ist.

Fazit: Angesichts der weltweit weiterhin dramatischen Ansteckungszahlen muss die Prävention neue Wege gehen. Die sture Propagierung von Safer Sex allein reicht nicht. Unter den medizinischen Ansätzen ist die antiretrovirale Therapie die derzeit effektivste Strategie. Das EKAF-Papier wird weiter Wellen schlagen. Auch Mikrobizide und PrEP werden, ob man nun will oder nicht, die HIV-Prävention nachhaltig verändern. Patienten werden danach fragen.

Compliance

Die Compliance ist die Achillesferse der antiretroviralen Therapie – eine schlechte Compliance ist ein wesentlicher, wahrscheinlich sogar der wichtigste Faktor für die Resistenzentwicklung und damit für das Therapieversagen (Review: Turner 2002). Durch eine nur partielle Virussuppression und die gleichzeitig vorhandenen, aber insuffizienten Medikamentenspiegel werden Resistenzen geradezu gezüchtet. Keine Frage – die ART muss konsequent eingenommen werden. Ganz oder gar nicht: Im Hinblick auf die Resistenzbildung ist es immer noch besser, keine Therapie zu nehmen. Die Einnahme von entweder mehr als 90 % oder weniger als 69 % der Pillen war mit einem reduzierten Resistenzrisiko verbunden (Sethi 2003). Unter Compliance versteht man das Einwilligen und Akzeptieren einer Therapie durch den Patienten. Mitte der 90er Jahre wehte aus dem angloamerikanischen Sprachraum der Begriff „Adherence“ herüber. Seither wird auch hierzulande, politisch korrekt, mehr vom Begriff der Adhärenz gesprochen. Dieser Begriff meint die Einhaltung der gemeinsam von Arzt und Patient erarbeiteten Vorgaben und soll den Aspekt hervorheben, dass nicht nur der Patient am Therapieversagen schuld ist. Adhärenz beinhaltet sämtliche Faktoren, die eine „Therapietreue“ beeinflussen, im Sinne einer „Akzeptierbarkeit“. Welchen Begriff man auch immer anwendet: der Duden kennt keinen der beiden Begriffe, weder Compliance noch Adhärenz, aber Tatsache bleiben drei Dinge:

  1. Wenn man Pillen unregelmässig nimmt, gerät der Therapieerfolg in Gefahr
  2. Ärzte überschätzen grundsätzlich die Compliance ihrer Patienten
  3. Je komplexer die Therapie, umso schlechter die Compliance

„Risikopatienten“ für eine schlechte Compliance sind nicht nur Drogenkonsumenten, Alkoholkranke oder Patienten mit Nebenwirkungen. Auch depressive, allein lebende und jüngere Patienten sind in vielen Studien als Problemgruppen identifiziert worden (Murri 2001, Frank 2002, Glass 2006). Günstig sind dagegen die Erfahrung des Arztes, der Glauben des Patienten an ART sowie die soziale Unterstützung. Keine Rolle scheinen Rasse, Geschlecht oder das Stadium der Erkrankung zu spielen. Weitere Faktoren liegen in dem individuellen Weltbild von Krankheit und Gesundheit, in der Akzeptanz der Schulmedizin oder in der Angst vor Nebenwirkungen. Allerdings besteht eine große Varianz, und letztlich kann die Compliance im Einzelfall nur schlecht vorausgesagt werden (Lerner 1998). Erfahrung und Intuition des Behandlers bleiben gefragt.

Wie wichtig die regelmäßige Einnahme der Medikamente ist, haben unzählige Studien gezeigt. Einige der wichtigsten sollen herausgegriffen werden: In einer Untersuchung an 99 Patienten, bei denen die Compliance mittels eines elektronischen Monitoringsystems überwacht wurde, lagen die Raten eines virologischen Therapieversagens bei einer mindestens 95 %igen Compliance (95 % der Dosen eingenommen) bei nur 22 %. Bei Patienten mit 80-94 % bzw. < 80 % Compliance lagen die Versagerraten schon bei 61 % bzw. sogar bei 80 % (Paterson 2000). Zu beachten ist allerdings, dass diese viel zitierte Studie schon relativ alt ist. Neuere Substanzen wie Darunavir mit längerer Halbwertszeit, einer höheren Resistenzbarriere und insgesamt günstigerer Pharmakokinetik „verzeihen“ möglicherweise deutlich mehr „Incompliance“ (Nelson 2010). In der oben genannten Studie wurden immerhin 41 % der Patienten hinsichtlich ihrer Compliance von ihren Ärzten falsch eingeschätzt. Krankenschwestern hatten offenbar einen besseren Zugang zu den Patienten – die Rate der Fehleinschätzungen lag bei ihnen bei lediglich 30 % (Paterson 2000). Auch in anderen Studien wurde die Compliance eher überschätzt (Miller 2002). Wie wichtig die Compliance ist, zeigen auch die Erfolge bei Patienten mit Directly-Observed-Therapy (DOT) oder DAART (directly administered antiretroviral therapy), wie sie in einigen Gefängnissen in den USA praktiziert wird. In Floridas Strafanstalten erreichten 100 % der Teilnehmer einer DOT-Studie eine Viruslast von unter 400 Kopien/ml nach 48 Wochen, verglichen mit 81 % bei einer Kontrollgruppe draußen und ohne Überwachung (Fischl 2001). Eine randomisierte Studie zeigte bei Drogenabhängigen ein verbessertes Ansprechen unter DAART (Altice 2007). Neuere Daten weisen allerdings darauf hin, dass der Effekt bei PI-basierten Regimen marginal ist und rasch schwindet, sobald die Patienten wieder sich selbst überlassen sind (Gross 2009).

Eine schlechte Compliance bedeutet nicht nur virologisches Versagen. Sie hat auch immunologische Konsequenzen. In einer Analyse von zwei prospektiven Studien hatten Patienten mit einer Compliance von 100 %, 80-99 % und 0-79 % die Viruslast nach einem Jahr um 2,77, 2,33 und 0,67 Logstufen gesenkt. Zeitgleich waren die CD4-Zellen um 179, 159 und 53 CD4-Zellen angestiegen (Mannheimer 2002). Eine schlechte Compliance zeigt über die Surrogatmarker hinaus auch klinisch Wirkung. Patienten, die mehr als 10 % ihrer Medikamente nicht einnehmen, hatten in einer spanischen Untersuchung ein fast um den Faktor 4 erhöhtes Mortalitätsrisiko (Garcia 2002). Dieses wurde auch in anderen Studien festgestellt (Maher 1999, Hogg 2000, Wood 2004). Auch Krankenhausaufenthalte sind bei Patienten mit hoher Compliance seltener (Paterson 2000). Es ist außerdem damit zu rechnen, dass durch nicht compliante Patienten das Risiko steigt, dass primär resistente Viren übertragen werden.

Patienten sollten zumindest die Grundzüge der Resistenzentwicklung erklärt werden. Wichtig ist der Hinweis, dass einmal generierte Resistenzen nicht verschwinden, sondern bestehen bleiben, und dass in diesem Punkt ein wichtiger Unterschied zu anderen chronischen Erkrankungen besteht. Bewährt hat sich das Beispiel des Diabetes oder der Hypertonie: Während es bei diesen Erkrankungen verzeihlich ist, mal eine Tablette wegzulassen, verhält es sich bei HIV anders. Blutzucker oder Blutdruck lassen sich am nächsten Tag wieder gut senken, bei HIV ist das nicht sicher. Schon kurzfristiges Schludern kann irreversible Folgen haben, und mit jeder Resistenz wird die Therapie komplizierter und schwieriger. Patienten müssen auf diese Gefahren hingewiesen werden. Dies sollte von Zeit zu Zeit wiederholt werden und ein Bestandteil der Routinebetreuung sein.

Darüber hinaus sind sehr unterschiedliche compliance-fördernde Strategien untersucht worden. Sie reichen vom Einsatz zusätzlicher Krankenschwestern bis hin zu regelmäßigen Anrufen bei den Patienten. Zumindest regelmäßige telefonische Erinnerungen scheinen keinen Effekt zu haben (Collier 2005).

Bewährt hat sich dagegen die Kooperation mit speziellen Therapie-Sprechstunden, wie sie von einigen AIDS-Hilfen angeboten wird. Als besonders positives Beispiel sei die unermüdliche Arbeit der Münchner „Therapie-Hotline“ herausgehoben: http://www.muenchner-aidshilfe.de/index.php?ord=beratung&dat=hiv

Wenn die Compliance schlecht bleibt

Trotz aller Mühen wird es bei einigen Patienten nicht gelingen, die Compliance zu verbessern. Ärzte und Behandler sind gut beraten, eine schlechte Compliance nicht als Affront gegen sich selbst zu werten. Man sollte nicht beleidigt sein, wenn der Patient nicht an den Fortschritten der Medizin teilhaben möchte. Wenngleich es manchmal schwierig ist, andere Vorstellungen von Leben, Krankheit und Therapie zu akzeptieren – Toleranz und Akzeptanz sollten das ärztliche Handeln bestimmen. Manche Behandler, vor allem aus universitären Zentren, verkennen gelegentlich die Behandlungsrealität außerhalb ihres selektionierten Patientenkollektivs. Das Beharren auf schulmedizinischen Prinzipien bringt meist nichts. Den Patienten unter Druck zu setzen, bringt noch weniger. Wichtig ist, dass die eigenen Standpunkte deutlich vertreten und gut begründet werden.

Zwölf Dinge, durch die die Compliance verbessert wird

  1. Jeder Patient sollte einen schriftlichen (lesbaren!) Therapieplan bekommen, der gemeinsam am Ende des Gespräches noch einmal durchgegangen werden sollte. Auf dem Plan sollte eine Telefonnummer für Rückfragen stehen.
  2. Patient und Arzt sollten sich über den Therapieplan einig sein. Vorbehalte und skeptische Fragen seitens des Patienten sollten diskutiert worden sein.
  3. Der Patient sollte das Gefühl haben, dass die Therapie nicht beliebig ausgewählt, sondern auf seine Bedürfnisse hin zugeschnitten wurde.
  4. Eine neue Therapie oder eine Umstellung zu erklären erfordert Zeit und geht nicht zwischen Tür und Angel – alle Fragen sollten beantwortet sein.
  5. Dem Patienten sollte in groben Zügen erklärt werden, warum Compliance wichtig ist. Es macht Sinn, solche Gespräche zu wiederholen – sie sollten nicht nur bei Therapie-Start oder -Wechsel geführt werden, sondern Teil der Routinebetreuung sein.
  6. Es sollte erklärt werden, mit welchen Nebenwirkungen zu rechnen ist und was man dagegen tun kann.
  7. Support Groups und andere Angebote sollten erwähnt bzw. vermittelt werden.
  8. Wichtig ist der Hinweis, dass der Patient sofort kommen kann und soll, wenn es Probleme mit der ART gibt – lieber gemeinsam ändern, als den Patienten zu Hause werkeln lassen.
  9. Der Patient sollte wissen, dass die Therapie auf keinen Fall partiell reduziert werden darf („die großen Pillen habe ich dann den letzten Monat weggelassen…“)
  10. Das Ausstellen von Rezepten sollte notiert werden, damit die Einnahme wenigstens grob überprüft werden kann. Falls Unregelmäßigkeiten auffallen, sollten diese offen angesprochen werden.
  11. Gerade am Anfang, wenn die Viruslast sinkt und die CD4-Zellen steigen, sollte der Erfolg dem Patienten mitgeteilt werden.
  12. Depressionen behandeln!

Die Frage, ob incompliante Patienten weiter antiretroviral behandelt werden sollen, ist nicht immer leicht zu beantworten. Auf der einen Seite gibt es Patienten, die auch von einer schlechten Therapie profitieren; andererseits sind die Medikamente sehr teuer und sollten nicht leichtfertig verschrieben werden. Resistenzen können übertragen werden. Wenn eine schlechte Compliance schon beim ersten Gespräch offensichtlich wird, ist erst einmal Zurückhaltung geboten.

Auf der Hut sein sollte man vor kriminellen Machenschaften – es gibt immer wieder Berichte von Patienten, die sich über Deals mit Apothekern (Schwarze Schafe gibt es überall!) andere Medikamente (Methadon usw.) oder Geld verschafften. Ausgestellte Rezepte sollten dokumentiert werden. Bei begründeten Zweifeln an der Compliance oder an der Ehrlichkeit des Patienten kann man auch die Messung von Plasmaspiegeln veranlassen (möglichst ohne Ankündigung).

Die Duesberg-Sekte

Ein Sonderfall sind Patienten, die die antiretrovirale Therapie aus Prinzip ablehnen. Oft sind diese Patienten in Behandlung bei jenen (fürchterlich fehlgeleiteten) Ärzten, die sich als sogenannte „Duesbergianer“ verstehen (nach Peter Duesberg, einem US-Virologen und AIDS-Dissidenten, der immer noch einen Zusammenhang von HIV und Krankheit leugnet). Für Behandler kann es mitunter sehr schwierig sein, die Patienten sehenden Auges in ihr Verderben laufen zu sehen, ohne etwas tun zu können. Aufklärungsgespräche sollten möglichst ausführlich sein und schriftlich niedergelegt werden. Dazu ein Beispiel aus der Behandlungsrealität:

Ca. 40-jähriger Patient mit langjährig bekannter, bislang nicht behandelter HIV-Infektion, 30 CD4-Zellen/µl und einer zerebralen Toxoplasmose, die sich nach vier Wochen Akutbehandlung nun deutlich zurückgebildet hat (im letzten MRT sind noch vereinzelte Läsionen nachweisbar). Der Patient stellt sich in der HIV-Ambulanz vor. Klinisch in recht gutem Zustand und geistig voll orientiert, soll er heute entlassen werden. In einem Gespräch lehnt es der Patient kategorisch ab, mit der dringlich empfohlenen ART zu beginnen. Sein Hausarzt hätte ihm von einer HIV-Therapie grundsätzlich abgeraten („an AZT kann man sterben, die anderen Medikamente sind auch nicht viel besser“), und Antibiotika lehne er ohnehin ab. Die Toxoplasmose-Erhaltungstherapie könne er deswegen wohl auch nicht weiternehmen, zumal er seit dem ersten Tag im Krankenhaus an Durchfällen (Anmerkung: vielleicht Kryptosporidien?), Hautproblemen (seborrhoische Dermatitis, Soor?) und außerdem an starker Gewichtsabnahme (MAC?) leide. Er müsse sich nun vor allem erst einmal in Ruhe erholen.

In Fällen wie diesen haben wir uns Aufklärungsgespräche schon vom Patienten unterschreiben lassen. Jeder Patient darf und soll über sich selbst entscheiden (wenn er voll orientiert ist) – er muss nur wissen bzw. hinreichend aufgeklärt sein über das, was er tut. Wichtig ist die Botschaft an den Patienten: Wenn er es sich anders überlegt (und natürlich, ohne bei obigem Beispiel sarkastisch zu werden: wenn das Toxoplasmose-Rezidiv da ist), darf er wiederkommen!

Eine inhaltliche Auseinandersetzung mit ärztlichen Duesbergianern führt nach unserer Erfahrung zu nichts. Das Weltbild dieser Sektierer ist in sich geschlossen. Eine Diskussion gegen die gebetsmühlenartig wiederholten Uralt-Argumente bindet und vergeudet nur Kräfte.

Zum Glück sind solche Fälle seltener geworden. Die anfänglich recht verbreitete Skepsis gegenüber ART hat angesichts der überwältigenden Erfolge der letzten Jahre deutlich abgenommen. Und: Um Peter Duesberg ist es (gottlob) auch ruhiger geworden, zumindest was seine HIV-Aktivitäten angeht. Die Sekte schrumpft.

Kosten

Antiretrovirale Medikamente sind teuer. Die Präparate kosten in Deutschland zwischen 272 (Videx®) und über 2.400 Euro (Fuzeon®) pro Monat, gängige Dreifachtherapien liegen zwischen 14.000 und 21.000 Euro pro Jahr. Beachtliche Unterschiede liegen selbst innerhalb der Wirkstoffklassen. So ist der (kaum noch verwendete) PI Crixivan® vergleichsweise billig, Aptivus® mehr als dreimal so teuer. Selbst bei den in den Leitlinien empfohlenen Primär-Therapien bestehen große Unterschiede: PIs sind meist fast doppelt so teuer wie NNRTIs. So liegen die Jahres-Therapiekosten von Kivexa®+Sustiva® um mehr als 7.200 Euro niedriger als für Truvada®+Prezista® oder auch Truvada®+Isentress®. Für eine Salvagetherapie eines Patienten mit multiresistenten Viren kommen im Jahr mitunter 40.000 Euro und mehr zusammen. Auch wenn die Kosten (noch) nicht die Therapieentscheidung beeinflussen sollten und Deutschland ein vergleichsweise kleiner Markt ist: Es ist wichtig, als Behandler ein Kostenbewusstsein für die Präparate zu haben.

Die Preispolitik der pharmazeutischen Industrie ist dabei schwer durchschaubar. Warum einige direkt konkurrierende Präparate fast auf den Cent genau gleich viel kosten, andere Substanzen aus der gleichen Wirkstoffklasse sich dagegen gleich um 200-300 % unterscheiden, ist durch Entwicklungskosten allein jedenfalls nicht begründbar. Und warum kosten die verfügbaren Dosen von Maraviroc (150 mg und 300 mg) genau gleich viel, Videx® 250 mg jedoch 879 Euro im Jahr mehr (!) als Videx® 400 mg? Auch Kombinationspräparate sind mal billiger (Atripla®), mal um einiges teurer (Trizivir®) als die Einzelsubstanzen. Keine Frage: es wird viel Geld mit ART verdient. Der Markt ist umkämpft, Monopole werden genutzt.

Bei aller Kritik und Kostendiskussion dürfen zwei Dinge nicht vergessen werden: Erstens die enormen Entwicklungskosten neuer Medikamente, die teilweise eine Milliarde Dollar und mehr betragen. Die weitaus meisten Substanzen schaffen es ohnehin nie auf den Markt. Selbst bei einer zugelassenen Substanz wie T-20 ist fraglich, ob die Entwicklungskosten überhaupt wieder eingespielt werden. Nach Angaben von Roche verschlang allein die Entwicklung 600 Millionen Dollar. Um dies und die hohen Produktionskosten zu decken, müssten weltweit viele Tausend Patienten über Jahre mit T-20 behandelt werden – ein unrealistisches Szenario.

Zweitens gibt es wohl kaum eine effektivere Therapie als die antiretrovirale. US-Schätzungen gehen von Kosten zwischen $ 13.000 und $ 23.000 pro gewonnenem QUALY-Jahr aus (quality-adjusted year of life; Freedberg 2001). Im Vergleich zu anderen Therapien ist das billig. Behandlungen von AIDS, Krankenhaus- und Pflegekosten können durch ART eingespart werden. In der Hannoveraner Kohorte sanken die jährlichen Gesamtkosten pro Patient in den Jahren 1997-2001 von 35.865 auf 24.482 Euro (Stoll 2002). Die Patienten bleiben arbeitsfähig, so dass volkswirtschaftlich sogar Kosten reduziert werden (Sendi 1999).

Dies sollte man sich vergegenwärtigen, wenn es darum geht, sich gegen Krankenkassen zur Wehr zu setzen. Dort wird nämlich inzwischen nicht nur genauer hingeschaut, sondern es werden teilweise absurde Rückfragen auf die HIV-Ärzte losgelassen. Auch durch Versuche der Krankenkassen, im Zuge des GKV-Modernisierungsgesetzes antiretrovirale Medikamente als Me-too-Präparate zu disqualifizieren, sollte man sich nicht unter Druck setzen lassen. Für jedes antiretrovirale Medikament gibt es gute Gründe. Allerdings ist man gut beraten, einen Einsatz außerhalb der bestehenden Indikationen gut begründen zu können.

Dennoch bleibt unterm Strich die Tatsache: ART ist teuer. Es ist einem Patienten deshalb zuzumuten, Vorräte und Packungen noch aufzubrauchen, wenn nur aus Gründen der Pillenreduktion oder aus Sorge vor Langzeittoxizitäten umgestellt werden soll. Privatpatienten merken sie sowieso selbst, aber auch Kassenpatienten können durchaus auf die Kosten der Medikamente aufmerksam gemacht werden – nicht um Schuldgefühle zu verursachen und die Unzulänglichkeiten des Gesundheitssystems auf den Patienten abzuwälzen, sondern um ein Bewusstsein für den Wert dieser Therapie zu schaffen.

Es sollte vor allem am Anfang nur Monats-Packungen verschrieben werden. Dies gilt auch, wenn eine Umstellung im Raum steht. Nur so kann vermieden werden, dass man bei Unverträglichkeiten oder mangelnder Wirksamkeit auf Pillenbergen sitzen bleibt. Wenn die ART vertragen wird und konstant wirkt, kann man auch für mehrere Monate rezeptieren. Viele Firmen bieten mittlerweile Dreimonatspackungen an. Die Verschreibung von mehr als drei Monatspackungen sollte auf jeden Fall vermieden werden. Aufgrund der Zuzahlungspflicht für jede Packung winken da viele Patienten sowieso ab.

Es wird sicherlich in Zukunft immer wichtiger, sich kontinuierlich über die Kosten der ART zu informieren. Die erste Patente enden oder sind bereits ausgelaufen: AZT, DDI, 3TC, D4T, Abacavir aber auch Saquinavir. Auch Efavirenz und Nevirapin werden bald folgen. Man darf gespannt sein, wie sich die Preise entwickeln werden, wenn Generika auf den Markt kommen.

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