Archiv der Kategorie: 6.8. Womit eine ART umstellen?

6.8. Womit eine ART umstellen?

– Christian Hoffmann –

Eine Umstellung aufgrund von Nebenwirkungen bei einer ansonsten effizienten Therapie ist meist recht einfach. Das verdächtige Medikament wird durch ein anderes aus der gleichen Klasse ersetzt. Schwieriger wird es, wenn auch die Ersatzmedikamente aufgrund potentieller Toxizitäten kontraindiziert sind oder zu vermuten ist, dass gegen einige bereits Resistenzen vorliegen. Gerade in sehr komplexen Fällen mit inzwischen oft über 10-15 Jahre bestehender Vortherapie kann nur individuell entschieden werden. Auch erfahrene Behandler sollten komplexe Fälle mit Kollegen besprechen; Teambesprechungen sind dabei hilfreich. In Zentren wie zum Beispiel Frankfurt wurden „Umstellungssprechstunden“ etabliert, in denen in großer Runde schwierige Fälle gemeinsam von Virologen (wissen meist, was bei der speziellen Resistenzlage Sinn machen könnte) und Klinikern (wissen meist, was bei ihrem Patienten keinen Sinn macht) diskutiert werden.

In diesem Kapitel sollen zwei wichtige Situationen besprochen werden: die Umstellung bei virologischem Versagen und die Umstellung zur Vereinfachung der ART. Die Umstellung aus Sorge vor Nebenwirkungen ist in dem vorangegangenen Kapitel besprochen worden.

Umstellung bei virologischem Versagen

Es gelten im Prinzip die gleichen Bedingungen wie für die Primärtherapie. Berücksichtigt werden sollten Compliance, Einnahmemodalitäten, Begleiterkrankungen und Komedikationen/Interaktionen. Zusätzlich spielen jedoch die Vortherapie und möglicherweise bestehende Resistenzen eine entscheidende Rolle.

Eine Resistenztestung ist bei virologischem Versagen im Prinzip vor jeder Umstellung wünschenswert und auch durch die Krankenkassen erstattungsfähig, aber nicht immer praktikabel. Es ist deshalb von Nutzen, die wesentlichen Resistenzmutationen zu kennen, insbesondere bei den Nukleosidanaloga (Tabelle 8.1).

Tabelle 8:1: Zu erwartende Resistenz bei verschiedenen NRTI-Backbones
Versagender Nuke-Backbone Mutationen
AZT/D4T+3TCAZT+3TC+ABC M184V und sequentiell TAMs, je länger gewartet wird
TDF+3TC/FTC K65R und/oder M184V
ABC+3TC L74V > K65R und/oder M184V
AZT/D4T+DDI TAMs, Q151M, T69ins
TDF+ABC/DDI K65R

Grundsätzlich gilt für eine Umstellung bei virologischem Versagen: Je schneller umgestellt wird, desto besser. Dem Virus darf keine Zeit gelassen werden, weitere Resistenzmutationen zu generieren. Je länger gewartet wird, desto komplexer wird das Resistenzmuster (Wallis 2010). Und: Je mehr Substanzen umgestellt werden, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass die neue Therapie greift.

Bei den NNRTIs ist die Lage einfacher: es liegt meist eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz und Nevirapin vor. Eine Fortführung eines NNRTIs bei Resistenzen nützt auch nichts, da sie die replikative Fitness der Viren nicht beeinträchtigt. Mehr noch: durch kumulative Resistenzen sinkt die Wahrscheinlichkeit, dass der Zweitgenerations-NNRTI Etravirin noch wirkt. Bei einer Resistenz ist der NNRTI daher entweder zu beenden oder durch Etravirin, wenn es die Situation erlaubt (Etravirin ist nur für die Kombination mit geboosterten PIs zugelassen), möglichst rasch zu ersetzen.

Bei den PIs bestehen ebenfalls relevante Kreuzresistenzen. Spätestens ab dem zweiten PI beginnt der Salvage-Bereich, der im nächsten Kapitel behandelt wird. Anhaltspunkte, wie ohne Kenntnis der Resistenzlage verfahren werden könnte, liefert die Tabelle 8.2. Zu beachten ist, dass es nicht für alle Optionen ausreichend Daten gibt. Angesichts der ermutigenden Monotherapiestudien mit Lopinavir/r und Darunavir/r, die alleine meist auch schon reichen, muss aber bei begrenzter Resistenzlage, also bei raschem Umsetzen auf diese geboosterten PIs, wohl nicht gleich die ganze ART umgeworfen werden. In einer Studie zeigte sich, dass zum Beispiel bei alleiniger Detektion der häufigen NRTI-Mutation M184V die Cytidinanaloga 3TC oder FTC weiter gegeben werden können, wenn ein geboosterter PI begonnen wird – die Wirkung des geboosterten PIs reicht für den virologischen Erfolg aus, durch 3TC wird wohl M184V konserviert und damit die virale Fitness beeinträchtigt (Hull 2009). Derzeit gibt es Überlegungen, evtl. feste Kombinationen aus geboosterten PIs und 3TC zu entwickeln.

Tabelle 8.2: Mögliche Umstellung einer Primärtherapie ohne Kenntnis der Resistenzlage*

Versagende Primärtherapie Erfolgversprechende Umstellung
3 NRTI Statt dem 3. NRTI einen PI/r (bei raschem Handeln) oder 1-2 neue NRTI plus NNRTI oder RAL
2 NRTI + 1 NNRTI Statt dem NNRTI einen PI/r (bei raschem Handeln) oder 1-2 neue Nukes plus RAL oder MVC*
2 NRTI + 1 PI/r 1-2 neue Nukes plus NNRTI plus neuer PI/r oder RAL oder MVC*
*Im individuellen Fall können andere Umstellungen oder ein Abwarten sinnvoll sein. Alle PIs sollten geboostert werden = PI/r. *Maraviroc nur, wenn Tropismus-Test vorliegt. Für komplexere Resistenzlagen siehe auch Salvage-Kapitel.

Die bloße Hinzugabe einer Substanz bei virologischem Versagen kann in Einzelfällen sinnvoll sein. Für Abacavir wird dies allerdings kontrovers diskutiert. Im Gegensatz zu einer plazebokontrollierte Studie (Katlama 2001) zeigt sich in der klinischen Praxis meist kein anhaltender Effekt durch die alleinige Gabe von Abacavir zu einem versagenden Regime (Cabrera 2004). Auch die Hinzugabe von Tenofovir scheint in bestimmten Fällen denkbar (Khanlou 2005, Schooley 2002). Wir haben mit einer solchen Intensivierung bei nur gering erhöhter Viruslast (bis 500 Kopien/ml) und fehlenden TAMs bislang gute Erfahrungen gemacht.

Bei Patienten mit ausschließlicher und vor allem längerer NRTI-Vortherapie verspricht ein solches Vorgehen jedoch meist keinen Erfolg. Oft liegen bereits mehrere Resistenzmutationen vor, sodass eine größere Umstellung der Therapie nötig ist. Bei allen Patienten mit längerer NRTI- und NNRTI-Vortherapie sollte in jedem Fall ein geboosterter PI eingesetzt werden. Bei einem versagenden PI-Regime reicht ein neuer NNRTI alleine oft nicht aus (Abgrall 2007, Khaykin 2008). Je nach Resistenzlage und Dauer der Vortherapie ist hier auch zu erwägen, ob mit Maraviroc oder Raltegravir noch eine neue Substanzklasse integriert werden könnte. Für komplexere Resistenzen siehe das Salvage-Kapitel.

Umstellen um zu vereinfachen – funktionieren „Erhaltungstherapien“?

Kann man die HIV-Infektion, analog zu Mykobakterien, mit einer Sequenz aus intensiver Induktionstherapie behandeln, der dann eine weniger toxische (und weniger teure) Erhaltungstherapie folgt? Bis 2003 lautete die Antwort eindeutig: Nein. Drei randomisierte Studien (Trilège, ADAM, ACTG 343) hatten die Hoffnung zunichte gemacht, man könne eine ART auf zwei oder gar ein Medikament reduzieren. Freilich wurden dabei – aus heutiger Sicht – veraltete Substanzen wie Saquinavir, Indinavir oder Nelfinavir eingesetzt (Havlir 1998, Reijers 1998, Flander 2002).

In den letzten Jahren sind bessere Medikamente auf den Markt gekommen. Vor allem Lopinavir und Darunavir mit ihrer hoher Resistenzbarriere konnten das negative Bild der Erhaltungstherapien wieder etwas zurecht rücken. Für beide gibt es sogar randomisierte Studien, aber auch andere PIs sind als „PI/r-Mono“ versucht worden (Tabelle 8.3).

Sie zeigen, dass in den meisten Fällen eine virologische Suppression erhalten blieb, wenn auf PI/r-Monotherapie gewechselt wurde. In der OK04-Studie mit Lopinavir/r konnte sogar die Lipoatrophierate reduziert werden, die Beobachtungszeit währt inzwischen bis zu vier Jahre (Cameron 2007, Pulido 2008). Allerdings waren bei einigen Patienten unter Lopinavir/r niedrige Virämien zu beobachten, vor allem bei niedrigen CD4-Zellen oder, nicht unerwartet, bei schlechter Compliance (Campo 2007, Pulido 2008, Gutmann 2010). Gleiches ist auch bei therapienaiven Patienten zu beobachten (siehe oben).

Für Darunavir wurden mit MONET und MONOI zwei große randomisierte Studien mit fast identischem Design veröffentlicht (Katlama 2010, Arribas 2010). In MONET konnte die Nicht-Unterlegenheit der Monotherapie nach 96 Wochen nicht ganz gezeigt werden, zumindest nicht in der Analyse des primären Endpunktes. Nach 96 Wochen waren im Standardarm 81 % unter der Nachweisgrenze, verglichen mit 75 % unter Darunavir-Mono. Sofern virologische erfolgreiche Therapiewechsel nicht als Versagen gewertet wurden, war der Unterschied nicht mehr zu erkennen. Ursache war möglicherweise eine niedrigere Adhärenz im Mono-Arm (es waren deutlich mehr HCV-koinfizierte Patienten im Mono-Arm). In MONOI besserte sich die Lipoatrophie bei einigen Patienten (Valantin 2010). Nach 48 Wochen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit, allerdings gab es auch hier vereinzelte Fälle virologischen Versagens. Nach 96 Wochen waren insgesamt transiente Virämien unter Monotherapie etwas häufiger, eine dauerhafte Kontrolle unter 50 Kopien/ml ohne jeden Blip wurde bei 59 % versus 70 % gefunden (Valantin 2011). Ein Therapieversagen war am besten mit der Höhe der proviralen DNA assoziiert (Marcelin 2011). Darunavir-Resistenzen fanden sich weder in MONET noch in MONOI. Möglicherweise sind die Darunavir-Spiegel ohne NRTIs etwas niedriger (Garvey 2010).

Zu anderen PIs gibt es weniger Daten. Zu Atazanavir/r gibt es einarmige Pilotstudien, in denen die Substanz als Monotherapie teilweise schwächelte. Eine Pilotstudie wurde gar abgebrochen, nachdem 5/15 Patienten ein virologisches Versagen gezeigt hatten (Karlstrom 2006). In der Ataritmo-Studie war unter Atazanavir bei einigen Patienten eine erhöhte Viruslast im Liquor nachweisbar, bei ansonsten gut supprimierter Viruslast im Blut. In der OREY-Studie entwickelten immerhin 9/63 Patienten ein virologisches Versagen (Pulido 2009). Auch für Saquinavir existiert eine Pilotstudie (Patricia 2010).

Fazit: Monotherapien mit geboosterten PIs wie Lopinavir/r und Darunavir/r sind etwas weniger wirksam als klassische Therapien. Meist treten dann niedrige Virämien ohne Resistenzen auf, die bei einer erneuten Intensivierung wieder verschwinden. Als Risikofaktoren für das Versagen einer Monotherapie sind vor allem eine schlechte Compliance und ein niedriger CD4-Nadir zu nennen. Monotherapien als „theoretische“ Strategie sind zum jetzigen Zeitpunkt nicht gerechtfertigt. In ausgewählten Fällen können sie jedoch helfen, Nebenwirkungen zu reduzieren.

Tabelle 8.3: Neuere Studien zum Switch auf „Erhaltungstherapien“ mit PI/r-Monotherapien

Quelle

N

„Erhaltung“

Wo

Unter 50 Kopien/ml?

Randomisiert

 

 

 

 

Nunes 2009 (KalMo)

60

LPV/r versus       2 NRTIs+LPV/r

96

80 vs 87 % (ITT, VL < 80)

Campo 2009 (M03-613)

155

LPV/r versus CBV+EFV

96

60 vs 63 % (ITT), aber mehr niedrige Virämien im Mono-Arm

Pulido 2008   (OK04 Study)

205

LPV/r versus
2 NRTIs+LPV/r

48

85 vs 90 % (ITT), Nicht-Unterlegenheit gezeigt, aber: niedrige Virämien häufiger

Meynard 2010 (KALESOLO)

186

LPV/r versus
ART-Fortführung

48

84 vs. 88 % (ITT), Nicht-Unterlegenheit nicht gezeigt, niedrige Virämien häufiger

Gutmann 2010

60

LPV/r versus
ART-Fortführung

24

21 % VF unter Mono!, vor allem bei niedrigem CD4-Nadir, Abbruch der Studie!

Arribas 2010  (MONET)

256

DRV/r versus

2 NRTIs+DRV/r

96

75 vs 81 % (ITT), Nicht-Unterlegenheit nicht ganz gezeigt

Katlama 2010 (MONOI)

225

DRV/r versus

2 NRTIs+DRV/r

48

94 vs. 99 %, Nicht-Unterlegenheit nur teilweise gezeigt (je nach Auswertung)

Andere

 

 

 

 

Kahlert 2004

12

IDV/r

48

92 %, 1 Abbruch, kein Versagen

Patricia 2010

17

SQV/r

48

94 %, 1 Fall VF

Karlstrom 2006

15

ATV/r

16

33 % VF, Studie deswegen abgebrochen

Vernazza 2007 (ATARITMO)

28

ATV/r

24

92 %, keine Resistenzen bzw. VF

Wilkin 2009 (ACTG 5201)

36

ATV/r

48

88 %, keine Resistenzen

Pulido 2009

(OREY)

61

ATV/r

48

79 % unter 400 Kopien/ml, allerdings mindestens 14 % VF

ITT = Intention to treat, VF = Virological Failure (Virologisches Versagen)

Umstellen um zu vereinfachen – Triple Nuke revisited

Auch Triple-Nuke, in der Primärtherapie weitgehend obsolet, scheint als Erhaltungstherapie eine gewisse Berechtigung zu haben. Mehrere randomisierte Studien konnten zumindest keinen virologischen Nachteil entdecken (Katlama 2003, Bonjoch 2005, Markowitz 2005, Sprenger 2010).

In der ESS40013-Studie erhielten 448 Patienten eine Therapie aus AZT+3TC+ABC plus Efavirenz. Nach 44 Wochen wurden 282 Patienten, bei denen die Viruslast zu diesem Zeitpunkt unter der Nachweisgrenze lag, randomisiert, die Therapie unverändert fortzuführen oder Efavirenz zu stoppen: Nach 96 Wochen waren noch 79 versus 77 % Patienten unter 50 Kopien/ml, die Nichtunterlegenheit von Triple-Nuke damit bewiesen (Markowitz 2005). In einer spanischen Studie erhielten 134 virologisch gut supprimierte Patienten entweder Trizivir® oder Combivir® plus Nevirapin (Bonjoch 2005). Nach 48 Wochen blieb die Viruslast in beiden Armen gleich oft unter der Nachweisgrenze (71 versus 73 % in der ITT-Analyse). Zu ähnlichen Ergebnisse kamen auch die TRIZAL- und die FREE-Studie (Katlama 2003, Sprenger 2010). In der Schweizer Kohorte zeigte sich eine niedrige Versagensrate bei 495 Patienten, die unter supprimierter Viruslast auf Trizivir® umgestiegen waren (3,2/100 Patientenjahre). Als Risikofaktoren für ein Therapieversagen unter Trizivir® fanden sich eine frühere Exposition mit Mono- oder Duo-NRTI-Therapie, niedrige CD4-Zellen oder AIDS vor der Umstellung (Wolbers 2007). Erste Langzeitergebnisse liegen auch für eine Quadruple-Erhaltung mit Trizivir®+Tenofovir vor (d’Ettore 2007, Llibre 2008).

Ein Ansatz, der in der französischen COOL-Studie verfolgt wurde, musste dagegen inzwischen wieder zu Grabe getragen werden. In dieser Studie wurden 143 Patienten über 48 Wochen auf TDF+3TC+Efavirenz oder TDF+Efavirenz randomisiert. Einschlusskriterium war eine ART mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml für mindestens drei Monate, Ausschlusskriterium ein vorheriges Therapieversagen. Die CD4-Zellen waren beliebig. Es zeigte sich ein signifikant schlechteres Ansprechen unter Duo- als unter Dreifachtherapie. Wichtig war auch, dass sich die Toxizitäten in beiden Armen nicht unterschieden – die zusätzliche Gabe von 3TC hat offensichtlich einen sehr wichtigen Effekt in der Virussuppression, erhöht aber nicht die Nebenwirkungsrate (Girard 2006).

Fazit: Erhaltungstherapien mit Trizivir® scheinen zu funktionieren, der Nutzen bleibt fraglich. Drei oder gar vier NRTIs sind möglicherweise toxischer als viele divergente Strategien. Andere Strategien wie Monotherapien sind ohne individuelle Begründung bzw. außerhalb klinischer Studien derzeit nicht gerechtfertigt.

Literatur zum Umstellen und zum Vereinfachen

Abgrall S, Yeni PG, Bouchaud O, et al. Comparative biological and clinical outcomes after a switch from a virologically unsuccessful first protease inhibitor-containing antiretroviral combination to a 3-drug regimen containing efavirenz, nevirapine, or abacavir. Clin Infect Dis 2007, 44:120-7.

Allavena C, Mounoury O, Rodallec A, et al. Efficacy and safety of an NRTI-sparing dual regimen of raltegravir and ritonavir-boosted protease inhibitor in a triple antiretroviral class-experienced population. HIV Clin Trials 2009, 10:337-40.

Arranz Caso JA, Lopez JC, Santos I, et al. A randomized controlled trial investigating the efficacy and safety of switching from a protease inhibitor to nevirapine in patients with undetectable viral load. HIV Med 2005, 6:353-9.

Arribas JR, Horban A, Gerstoft J, et al. The MONET trial: darunavir/ritonavir with or without nucleoside analogues, for patients with HIV RNA below 50 copies/ml. AIDS 2010, 24:223-30.

Barreiro P, Soriano V, Blanco F, et al. Risks and benefits of replacing protease inhibitors by nevirapine in HIV-infected subjects under long-term successful triple combination therapy. AIDS 2000, 14: 807-12.

Becker S, Rachlis A, Gill J, et al. Successful Substitution of Protease Inhibitors with Efavirenz in patients with undetectable viral loads – A prospective, randomized, multicenter, open-label study (DMP 049). Abstract 20, 8th CROI 2001, Chicago.

Bonjoch A, Paredes R, Galvez J, et al. Antiretroviral treatment simplification with 3 NRTIs or 2 NRTIs plus nevirapine in HIV-1-infected patients treated with successful first-line HAART. J AIDS 2005, 39:313-6.

Boyd MA, Siangphoe U, Ruxrungtham K, et al. Indinavir/ritonavir 800/100 mg bid and efavirenz 600 mg qd in patients failing treatment with combination nucleoside reverse transcriptase inhibitors: 96-week outcomes of HIV-NAT 009. HIV Med 2005;6:410-20.

Cabrera C, Cozzi-Lepri A, Phillips AN, et al. Baseline resistance and virological outcome in patients with virological failure who start a regimen containing abacavir: EuroSIDA study. Antivir Ther 2004;9:787-800.

Calza L, Manfredi R, Colangeli V, et al. Substitution of nevirapine or efavirenz for protease inhibitor versus lipid-lowering therapy for the management of dyslipidaemia. AIDS 2005, 19:1051-8.

Cameron DW, da Silva B, Arribas J, et al. Significant sparing of peripheral lipoatrophy by HIV treatment with LPV/r + ZDV/3TC induction followed by LPV/r monotherapy compared with EFV + ZDV/3TC. Abstract 44, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Campo RE, Cohen C, Grimm K, et al. Switch from protease inhibitor- to efavirenz-based antiretroviral therapy improves quality of life, treatment satisfaction and adherence with low rates of  virological failure in virologically suppressed patients. Int J STD AIDS 2010, 21:166-71.

Campo RE, Da Silva BA, Cotte L, et al. Predictors of loss of virologic response in subjects who simplified to lopinavir/ritonavir monotherapy from lopinavir/ritonavir plus zidovudine/lamivudine. AIDS Res Hum Retroviruses 2009, 25:269-75.

Carr A, Workman C, Smith DE, Hoy J, Abacavir substitution for nucleoside analogs in patients with HIV lipoatrophy: a randomized trial. JAMA 2002;288:207-15.

Cherry CL, Lal L, Thompson KA, et al. increased adipocyte apoptosis in lipoatrophy improves within 48 weeks of switching patient therapy from stavudine to abacavir or zidovudine. J AIDS 2005, 38:263-267.

Clumeck N, Goebel F, Rozenbaum W, et al. Simplification with abacavir-based triple nucleoside therapy versus continued protease inhibitor-based HAART in HIV-1-infected patients with undetectable plasma HIV-1 RNA. AIDS 2001, 15: 1517-26.

Curran A, Ribera E. From old to new nucleoside reverse transcriptase inhibitors: changes in body fat composition, metabolic parameters and mitochondrial toxicity after the switch from thymidine analogs to tenofovir or abacavir. Expert Opin Drug Saf 2011, 10:389-406.

DeJesus E, Ruane P, McDonald C, et al. Impact oft switching virologically suppressed, HIV-1-infected patients from twice-daily fixed-dose zidovudine/lamivudine to once-daily fixed-dose tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine. HIV Clin Trials 2008, 9: 103-114

d´Ettorre G, Zaffiri L, Ceccarelli G, et al. Simplified maintenance therapy with abacavir/lamivudine/zidovudine plus tenofovir after sustained HIV load suppression: four years of follow-up. HIV Clin Trials 2007;8:182-8.

Elion R, Berger D, Richmond G, et al. Simplified maintenance therapy with abacavir/lamivudine and atazanavir after discontinuation of ritonavir. HIV Clin Trials 2010, 11:170-3.

Elzi L, Marzolini C, Furrer H, et al. Treatment modification in human immunodeficiency virus-infected individuals starting combination antiretroviral therapy between 2005 and 2008. Arch Intern Med. 2010, 170:57-65.

Eron JJ, Young B, Cooper DA, et al. Switch to a raltegravir-based regimen versus continuation of a lopinavir-ritonavir-based regimen in stable HIV-infected patients with suppressed viraemia (SWITCHMRK 1 and 2): two multicentre, double-blind, randomised controlled trials. Lancet 2010, 375:396-407.

Fischl MA, Collier AC, Mukherjee AL, et al. Randomized open-label trial of two simplified, class-sparing regimens following a first suppressive three or four-drug regimen. AIDS 2007; 21: 325-333.

Fisher M, Moyle GJ, Shahmanesh M, et al. A randomized comparative trial of continued zidovudine/lamivudine or replacement with tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine in efavirenz-treated HIV-1-infected individuals. J AIDS 2009, 51:562-8.

Flammer AJ, Vo NT, Ledergerber B, et al. Effect of atazanavir versus other protease inhibitor-containing antiretroviral therapy on endothelial function in HIV-infected persons: randomised controlled trial. Heart 2009, 95:385-90.

Flander P, Raffi F, Descamps D, et al. Final analysis of the Trilege induction-maintenance trial: results at 18 months. AIDS 2002, 16:561-8.

Gallant JE, DeJesus E, Arribas JR, et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV. N Engl J Med 2006, 354:251-60.

Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3-year randomized trial. JAMA. 2004, 292: 191-201.

Garvey L, Latch N, Erlwein OW, et al. The effects of a nucleoside-sparing antiretroviral regimen on the pharmacokinetics of ritonavir-boosted darunavir in HIV type-1-infected patients. Antivir Ther 2010, 15:213-8.

Gatell J, Salmon-Ceron D, Lazzarin A, et al. Efficacy and safety of atazanavir-based HAART in pts with virologic suppression switched from a stable, boosted or unboosted PI treatment regimen: the SWAN Study. CID 2007;44:1484-92.

Ghosn J, Carosi G, Moreno S, et al. Unboosted atazanavir-based therapy maintains control of HIV type-1 replication as effectively as a ritonavir-boosted regimen. Antivir Ther 2010, 15:993-1002.

Girard PM, Cabié A, Michelet C, et al. TenofovirDF + efavirenz (TDF+EFV) vs tenofovirDF+ efavirenz + lamivudine (TDF+EFV+3TC) maintenance regimen in virologically controlled patients (pts): COOL Trial. Abstract H-1383, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

Gutmann C, Cusini A, Günthard HF, et al. Randomized controlled study demonstrating failure of LPV/r monotherapy in HIV: the role of compartment and CD4-nadir. AIDS 2010, 24:2347-54.

Havlir DV, Marschner IC, Hirsch MS, et al. Maintenance antiretroviral therapies in HIV infected patients with undetectable plasma HIV RNA after triple-drug therapy. ACTG 343 Team. N Engl J Med 1998, 339:1261-8.

Hoogewerf M, Regez RM, Schouten WE, et al. Change to abacavir-lamivudine-tenofovir combination treatment in patients with HIV-1 who had complete virological suppression. Lancet 2003; 362:1979-80.

Hull M, Moore D, Harris M, et al. A lamivudine (3TC)-based backbone in conjunction with a boosted protease inhibitor (PI) is sufficient to achieve virologic suppression in the presence of M184V mutations. Abstract H-916, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

John M, McKinnon EJ, James IR, et al. Randomized, controlled, 48 week study of switching stavudine and/or protease inhibitors to Combivir/abacavir to prevent or reverse lipoatrophy in HIV-infected patients. JAIDS 2003, 33: 29-33.

Kahlert C, Hupfer M, Wagels T, et al. Ritonavir boosted indinavir treatment as a simplified maintenance „mono“-therapy for HIV infection. AIDS 2004, 18:955-7.

Karlstrom O, Josephson F, Sonnerborg A. Early Virologic Rebound in a Pilot Trial of Ritonavir-Boosted. J AIDS 2006;

Katlama C, Clotet B, Plettenberg A, et al. Intensification of stable background therapy with abacavir in antiretroviral therapy experienced patients: 48-week data from a randomized, double-blind trial. HIV Med 2001;2:27-34.

Katlama C, Fenske S, Gazzard B, et al. TRIZAL study: switching from successful HAART to Trizivir (abacavir lamivudine-zidovudine combination tablet): 48 weeks efficacy, safety and adherence results. HIV Med 2003;4:79-86.

Katlama C, Valantin MA, Algarte-Genin M, et al. Efficacy of darunavir/ritonavir maintenance monotherapy in patients with HIV-1 viral suppression: a randomized open-label, noninferiority trial, MONOI-ANRS 136. AIDS 2010, 24:2365-74.

Keiser PH, Sension MG, DeJesus E, et al. Substituting abacavir for hyperlipidemia-associated protease inhibitors in HAART regimens improves fasting lipid profiles, maintains virologic suppression, and simplifies treatment. BMC Infect Dis 2005, 5:2.

Khanlou H, Guyer B, Farthing C. Efficacy of tenofovir as intensification of zidovudine/lamivudine/abacavir fixed-dose combination in the treatment of HIV-positive patients. J AIDS 2005;38:627-628.

Khaykin P, Postel N, Reeb I, Staszewski S. Switch to efavirenz (EFV) after protease-inhibitor (PI)-failure: explorative analysis of outcome by baseline viral VS tolerability failure. Eur J Med Res 2008, 13:169-72.

Llibre JM, Bonjoch A, Iribarren J, et al. Targeting only reverse transcriptase with zidovudine/lamivudine/abacavir plus tenofovir in HIV-1-infected patients with multidrug-resistant virus: a multicentre pilot study. HIV Med 2008. 9:508-513

Lopez-Cortes LF, Ruiz-Valderas R, Viciana P, et al. Once-daily saquinavir-sgc plus low-dose ritonavir (1200/100 mg) in combination with efavirenz: pharmacokinetics and efficacy in HIV-infected patients with prior antiretroviral therapy. J AIDS 2003, 32:240-2.

Madruga JR, Cassetti I, Suleiman JM, et al. The safety and efficacy of switching stavudine to tenofovir df in combination with lamivudine and efavirenz in hiv-1-infected patients: three-year follow-up after switching therapy. HIV Clin Trials 2007;8:381-90.

Mallolas J, Podzamczer D, Milinkovic A, et al. Efficacy and safety of switching from boosted lopinavir to boosted atazanavir in patients with virological suppression receiving a LPV/r-containing HAART: the ATAZIP study. J AIDS 2009, 51:29-36

Marcelin AG, Lambert-Niclot S, Peytavin G, et al. Baseline HIV RNA ultrasensitive assay and viral DNA predict rise in plasma viral load in patients of MONOI-ANRS 136 Trial. Abstract 533, 18th CROI 2011, Boston.

Markowitz M, Hill-Zabala C, Lang J, et al. Induction with abacavir/lamivudine/zidovudine plus efavirenz for 48 weeks followed by 48-week maintenance with abacavir/lamivudine/zidovudine alone in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. J AIDS 2005, 39:257-64.

Martin A, Bloch M, Amin J, et al. Simplification of antiretroviral therapy with tenofovir-emtricitabine or abacavir-lamivudine: a randomized, 96-week trial. Clin Infect Dis 2009, 49:1591-601.

Martin A, Smith DE, Carr A, et al. Reversibility of lipoatrophy in HIV-infected patients 2 years after switching from a thymidine analogue to abacavir: the MITOX Extension Study. AIDS 2004, 18:1029-36.

Martinez E, Arnaiz JA, Podzamczer D, et al. Substitution of nevirapine, efavirenz, or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. N Engl J Med 2003; 349:1036-46.

Martínez E, Larrousse M, Llibre JM, et al. Substitution of raltegravir for ritonavir-boosted protease inhibitors in HIV-infected patients: the SPIRAL study. AIDS 2010, 24:1697-707.

McComsey GA, Lo Re V 3rd, O’Riordan M, et al. Effect of reducing the dose of stavudine on body composition, bone density, and markers of mitochondrial toxicity in HIV-infected subjects: a randomized, controlled study. Clin Infect Dis 2008, 46:1290-6.

McComsey GA, Paulsen DM, Lonergan JT, et al. Improvements in lipoatrophy, mitochondrial DNA levels and fat apoptosis after replacing stavudine with abacavir or zidovudine. AIDS 2005, 19:15-23.

McComsey GA, Ward DJ, Hessenthaler SM, et al. Improvement in lipoatrophy associated with HAART in HIV-infected patients switched from stavudine to abacavir or zidovudine: the results of the TARHEEL study. CID 2004, 38:263-270.

Meynard JL, Bouteloup V, Landman R, et al. Lopinavir/ritonavir monotherapy versus current treatment continuation for maintenance therapy of HIV-1 infection: the KALESOLO trial. J Antimicrob Chemother 2010, 65:2436-44.

Milinkovic A, Martinez E, Lopez S, et al. The impact of reducing stavudine dose versus switching to tenofovir on plasma lipids, body composition and mitochondrial function in HIV-infected patients. Antivir Ther 2007;12:407-15.

Mocroft A, Phillips AN, Soriano V, et al. Reasons for stopping antiretrovirals used in an initial highly active antiretroviral regimen: increased incidence of stopping due to toxicity or patient/physician choice in patients with hepatitis C coinfection. AIDS Res Hum Retroviruses 2005;21:527-36.

Molina JM, Journot V, Morand-Joubert L, et al. Simplification therapy with once-daily emtricitabine, didanosine, and efavirenz in HIV-1-infected adults with viral suppression receiving a PI-based regimen: a randomized trial. JID 2005, 191:830-9.

Moyle G, Baldwin C, Langroudi B, Mandalia S, Gazzard BG. A 48 week, randomized, open label comparison of three abacavir-based substitution approaches in the management of dyslipidemia and peripheral lipoatrophy. J AIDS 2003, 33: 22-28.

Moyle GJ, Sabin CA, Cartledge J, et al. A randomized comparative trial of tenofovir DF or abacavir as replacement for a thymidine analogue in persons with lipoatrophy. AIDS 2006; 20: 2043-50.

Murphy RL, Berzins B, Zala C, et al. Change to atazanavir/ritonavir treatment improves lipids but not endothelial function in patients on stable antiretroviral therapy. AIDS 2010, 24:885-90.

Nasta P, Matti A, Cocca G, et al. Early vs deferred HAART switch in heavily pre-treated HIV patients with low viral load level and stable CD4 cell count. Abstract 523, 13th CROI 2006, Denver.

Negredo E, Cruz L, Paredes R, et al. Virological, immunological, and clinical impact of switching from protease inhibitors to nevirapine or to efavirenz in patients with HIV infection and long-lasting viral suppression. Clin Infect Dis 2002, 34:504-10.

Negredo E, Miró O, Rodríguez-Santiago B, et al. Improvement of mitochondrial toxicity in patients receiving a nucleoside reverse-transcriptase inhibitor-sparing strategy: results from the Multicenter Study with Nevirapine and Kaletra (MULTINEKA). Clin Infect Dis 2009, 4:892-900.

Nunes EP, Santini de Oliveira M, Merçon M, et al. Monotherapy with Lopinavir/Ritonavir as maintenance after HIV-1 viral suppression: results of a 96-week randomized, controlled, open-label, pilot trial (KalMo study). HIV Clin Trials 2009, 10:368-74.

Opravil M, Hirschel B, Lazzarin A, et al. A randomized trial of simplified maintenance therapy with abacavir, lamivudine, and zidovudine in HIV infection. J Infect Dis 2002, 185: 1251-60.

Patricia E, Domingo P, Gutierrez M, et al. Saquinavir/ritonavir monotherapy as a new nucleoside-sparing maintenance strategy in long-term virologically suppressed HIV-infected patients. Curr HIV Res 2010, 8:467-70.

Perez-Elias MJ, Moreno S, Gutierrez C, et al.High virological failure rate in HIV patients after switching to a regimen with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors plus tenofovir. AIDS 2005;19:695-8.

Pulido F, Arribas JR, Delgado R, et al. Lopinavir-ritonavir monotherapy versus lopinavir-ritonavir and two nucleosides for maintenance therapy of HIV. AIDS 2008;22:

Pulido F, Delgado R, Pérez-Valero I, et al. Long-term (4 years) efficacy of lopinavir/ritonavir monotherapy for maintenance of HIV suppression. J Antimicrob Chemother 2008, 61:1359-61.

Pulido F, Serrano O, Rivero A. Atazanavir/ritonavir monotherapy for maintenance of virologic suppression: 48-week primary analysis of the 96-week multicentre, open-label, single-arm, pilot OREY study. Abstract PS4/6, 12th EACS 2009, Cologne.

Reijers MH, Weverling GJ, Jurriaans S, et al. Maintenance therapy after quadruple induction therapy in HIV-1 infected individuals: ADAM study. Lancet 1998, 352: 185-90.

Ribera E, Paradiñeiro JC, Curran A, et al. Improvements in subcutaneous fat, lipid profile, and parameters of mitochondrial toxicity in patients with peripheral lipoatrophy when stavudine is switched to tenofovir (LIPOTEST study). HIV Clin Trials 2008, 9:407-17.

Ribera E, Paradiñeiro JC, Curran A, et al. Improvements in subcutaneous fat, lipid profile, and parameters of mitochondrial toxicity in patients with peripheral lipoatrophy when stavudine is switched to tenofovir (LIPOTEST study). HIV Clin Trials 2008, 9:407-17.

Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo AG, et al. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 358:2095-106.

Riddler SA, Jiang H, Tenorio A, et al. A randomized study of antiviral medication switch at lower- versus higher-switch thresholds: ACTG A5115. Antivir Ther 2007;12:531-41.

Ripamonti D, Maggiolo F, Bombana E, et al. Efficacy, safety and tolerability of dual therapy with raltegravir and atazanavir in antiretroviral experienced patients. Abstract MOPEB067, 5th IAS 2009, Cape Town.

Ruane PJ, Alas B, Wolf PR. Dual maintenance therapy with raltegravir BID with atazanavir qD (RAL/ATV) in patients with no prior PI resistance and intolerance to other ARV regimens: preliminary report. Abstract H-914, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

Ruiz L, Negredo E, Domingo P, et al. ART simplification with nevirapine in PI-experienced patients with HIV-associated lipodystrophy: 1-year prospective follow-up of a multicenter, randomized, controlled study. J AIDS 2001, 27: 229-36.

Schewe CK, Maserati R, Wassmer G, Adam A, Weitner L. Improved lipid profiles and maintenance of virologic control in heavily pretreated HIV-infected patients who switched from stavudine to tenofovir treatment. Clin Infect Dis 2006, 42:145-7.

Schooley RT, Ruane P, Myers RA, Tenofovir DF in antiretroviral-experienced patients: results from a 48-week, randomized, double-blind study. AIDS 2002, 16:1257-63.

Sension M, Neto JL, Grinsztejn B, et al. Improvement in lipid profiles in antiretroviral-experienced HIV-positive patients with hyperlipidemia after a switch to unboosted atazanavir. J AIDS 2009, Apr 2.

Soriano V, Garcia-Gasco P, Vispo E, et al. Efficacy and safety of replacing lopinavir with atazanavir in HIV-infected patients with undetectable plasma viraemia: final results of the SLOAT trial. J Antimicrob Chemother 2008; 61:200-5.

Sprenger HG, Langebeek N, Mulder PG, et al. Abacavir/lamivudine/zidovudine maintenance after standard induction in antiretroviral therapy-naïve patients: FREE randomized trial interim results. AIDS Patient Care STD 2010, 24:361-6.

Stanley TL, Joy T, Hadigan CM, et al. Effects of switching from lopinavir/ritonavir to atazanavir/ritonavir on muscle glucose uptake and visceral fat in HIV-infected patients. AIDS 2009, 23:1349-57.

Stellbrink HJ, Orkin C, Arribas JR, et al. Comparison of changes in bone density and turnover with abacavir-lamivudine versus tenofovir-emtricitabine in HIV-infected adults: 48-week results from the ASSERT study. Clin Infect Dis 2010, 51:963-72.

Tebas P, Zhang J, Hafner R, et al. Peripheral and visceral fat changes following a treatment switch to a non-thymidine analogue or a nucleoside-sparing regimen in HIV-infected subjects with peripheral lipoatrophy: results of ACTG A5110. J Antimicrob Chemother. 2009 63:998-1005.Mar 19.

Tebas P, Zhang J, Yarasheski K, et al. Switching to a PI-containing, nucleoside-sparing regimen increases limb fat but raises serum lipid levels: results of a prospective randomized trial (ACTG 5125s). J AIDS 2007;45:193-200.

Tenorio AR, Jiang H, Zheng Y, et al. Delaying a treatment switch in antiretroviral-treated HIV type 1-infected patients with detectable drug-resistant viremia does not have a profound effect on immune parameters: ACTG A5115. AIDS Res Hum Retroviruses 2009, 25:135-9.

Torti C, d’Arminio-Monforte A, Pozniak AL, et al. Long-term CD4+ T-cell count evolution after switching from regimens including HIV nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI) plus protease inhibitors to regimens containing NRTI plus non-NRTI or only NRTI. BMC Infect Dis 2011, 11:23.

Tungsiripat M, Kitch D, Glesby MJ, et al. A pilot study to determine the impact on dyslipidemia of adding tenofovir to stable background antiretroviral therapy: ACTG 5206. AIDS 2010, 24:1781-4.

Valantin MA, Bittar R, de Truchis P, et al. TOTEM trial group. Switching the nucleoside reverse transcriptase inhibitor backbone to tenofovir disoproxil fumarate + emtricitabine promptly improves triglycerides and low-density lipoprotein cholesterol in dyslipidaemic patients. J Antimicrob Chemother 2010, 65:556-61.

Valantin MA, Flandre P, Kolta S, et al. Fat tissue distribution changes in HIV-infected patients with viral suppression treated with darunavir/ritonavir (DRV/r) monotherapy versus 2 NRTI + DRV/r in the MONOI –ANRS 136 randomized trial : results at 48 weeks. Abstract 721, 17th CROI 2010, San Francisco.

Valantin MA, Duvivier C, Lambert-Niclot S, et al. Long-term Efficacy of DVR/r Monotherapy in Patients with HIV-1 Viral Suppression in the MONOI-ANRS 136 Study: Results at 96 Weeks. Abstract 534, 18th CROI 2011, Boston.

Vernazza P, Daneel S, Schiffer V, et al. The role of compartment penetration in PI-monotherapy: the Atazanavir-Ritonavir Monomaintenance (ATARITMO) Trial. AIDS 2007;21:1309-15.

Wallis C, Papathanasopoulos M, Conradie F. Early switch based on virological failure reduces complexity of HIV-1 drug resistance. Abstract 594, 17th CROI 2010, San Francisco.

Wilkin TJ, McKinnon JE, Dirienzo AG, et al. Regimen simplification to atazanavir-ritonavir alone as maintenance antiretroviral therapy: final 48-week clinical and virologic outcomes. J Infect Dis. 2009 Feb 1.

Wolbers M, Opravil M, von Wyl V, et al. Predictors of optimal viral suppression in patients switched to abacavir, lamivudine, and zidovudine: the Swiss HIV Cohort Study. AIDS 2007;21:2201-7.

Hinterlasse einen Kommentar

Eingeordnet unter 6.8. Womit eine ART umstellen?, Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART)