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6.6. Mit welcher ART anfangen

– Christian Hoffmann –

Ist erst einmal die Entscheidung getroffen, dass eine ART notwendig ist, folgt die nächste Frage: Womit anfangen? Angesichts der mehr als zwei Dutzend Medikamente erscheint die Zahl theoretisch möglicher Kombinationen auf den ersten Blick unüberschaubar. Nach den meisten Leitlinien sind bei therapienaiven Patienten in der Erst- bzw. Primärtherapie Dutzende Kombinationen gleichwertig. In den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen sind mindestens 15 verschiedene Therapien „zu bevorzugen“, zahllose weitere gelten als Alternativen.

In Anbetracht dieser Situation ist es wünschenswert, dass jeder therapienaive Patient an einer klinischen Studie teilnimmt. Nur so kann die antiretrovirale Therapie weiter verbessert werden. Doch mitunter sind Studien nicht möglich. Für diese Patienten soll die Datenlage zusammengefasst werden.

Empfohlene Primärtherapien

Aus unserer Sicht momentan (Stand März 2011) sinnvolle Primärtherapien sind in der Tabelle 6.1 aufgeführt. Darüber hinaus sind noch zahlreiche andere Kombinationen möglich und auch zugelassen. Diese sind zum Teil sicher nicht falsch und im Einzelfall oder im Rahmen von Optimierungsstudien auch vertretbar, es können jedoch keine allgemeinen Empfehlungen ausgesprochen werden. Problematische Primärtherapien, die besser nicht verwendet werden sollten, sind unten in diesem Kapitel aufgeführt.

Tabelle 6.1: Sinnvolle Kombinationen für die Primärtherapie – es besteht keine Rangfolge.
NRTIs   3. Substanz
TDF + FTC Atazanavir/Ritonavir (PI)
ABC + 3TC*

plus entweder

Darunavir/Ritonavir (PI)
Fosamprenavir/Ritonavir (PI)
Alternativen: Lopinavir/Ritonavir (PI)
AZT + 3TC Saquinavir/Ritonavir (PI)
TDF + 3TC Efavirenz** (NNRTI)
Nevirapin*** (NNRTI)
Raltegravir**** (INI)
*     nur mit HLA-Typisierung, bei hohem kardiovaskulärem Risiko evtl. mit Vorsicht                                                **    Vorsicht bei Frauen im gebärfähigen Alter, insbesondere Kinderwunsch (Teratogenität)              ***  Vorsicht bei hohen CD4-Zellen (Frauen > 250, Männer > 400/µl) wegen Hepatotoxizität   **** überzeugende Daten, aber noch fehlende Langzeiterfahrungen

Primärtherapie praktisch – wichtige Regeln

Die gängigen Primärtherapien bestehen aus jeweils zwei NRTIs, kombiniert mit entweder einem geboosterten PI und einem NNRTI. Eine zwingende Überlegenheit einer spezifischen Kombination hat sich bislang nicht gezeigt, den Goldstandard gibt es nicht. Bei der Wahl der Primärtherapie spielen deshalb neben der antiviralen Potenz und Verträglichkeit viele Dinge eine Rolle. Individuelle Compliance, Begleiterkrankungen und Begleitmedikation, aber auch die Bedürfnisse des Patienten sollten in die Entscheidung mit einfließen. Man sollte sich bewusst sein, dass eine Primärtherapie von großer Bedeutung ist und gut vorbereitet werden will. Die Chance einer dauerhaften Virussuppression ist hier am größten. Für die Patienten ist sie ein einschneidendes Ereignis: viele wissen, dass sie von nun an wahrscheinlich lebenslang behandelt werden. Die Nervosität und Vorbehalte sind daher oft groß.

Praktische Tips für die erste Therapie

  • Der erste Schuss muss sitzen, d. h. die Viruslast muss unter die Nachweisgrenze – und zwar spätestens nach 3-6 Monaten!
  • Sich Zeit nehmen – der Patient muss bereit sein für die ART. Kein halbherziger Beginn! Im Zweifel lieber warten und Werte weiter kontrollieren.
  • Möglichst nicht gleich bei der ersten Vorstellung Medikamente verschreiben. Kennt man den Patienten genug? Ist er motiviert? Kommt er überhaupt wieder?
  • Jedem Patienten nur die ART verschreiben, zu deren Einnahme er imstande ist! Nicht auf theoretisch sinnvolleren Kombinationen beharren.
  • Vor- und Nachteile (Nebenwirkungen!) verschiedener Kombinationen kann man durchaus offen besprechen – fast immer ist Zeit dafür. Jeder Patient darf erfahren, warum für ihn die spezielle Therapie ausgewählt wurde.
  • Die Primärtherapie sollte maximal zweimal am Tag eingenommen werden. Falls der Patient Wert auf Once-Daily legt, ist dies zu berücksichtigen.
  • Die Toxizitätsprofile sollten sich möglichst nicht überschneiden – nie mehrere allergene Substanzen gleichzeitig einsetzen.
  • Begleitmedikation (und Drogenkonsum) erfragen – sind relevante Interaktionen zu erwarten?
  • Begleiterkrankungen checken – was ist mit Leber (Hepatitis?), Niere?
  • Alle Medikamente am gleichen Tag beginnen – kein mono- oder duo-therapeutisches „Einschleichen“!
  • Rechtzeitig prüfen, ob der Patient für eine klinische Studie in Frage kommt! Die Patienten dazu ermutigen!

Was vorab geklärt werden sollte

Einnahmemodalitäten, Adhärenz

Kann der Patient selbstständig Medikamente einnehmen? Hat er verstanden, dass er die ART dauerhaft nehmen muss? Was ist angesichts der beruflichen, sozialen Situation realistisch? Wie regelmäßig lebt, schläft, isst er? Für Drogenabhängige und Patienten mit Adhärenzproblemen ist es oft realitätsfern, mehrfach am Tag Tabletten einzunehmen. Für sie eignen sich möglicherweise Once-Daily-Regime (Staszewski 2000) zusammen mit der Substitution als DOT (Directly Observed Therapy) oder DAART (Directly administered antiretroviral therapy). Für DOT haben randomisierte Studien allerdings nicht eindeutig ein besseres virologisches Ansprechen zeigen können (Nachega 2010, Berg 2011). Durch DAART lässt sich das Ansprechen möglicherweise etwas verbessern (Maru 2009), allerdings wohl nur so lange, wie auch direkt verabreicht wird – ist der Patient wieder sich selbst überlassen, schwindet der Vorteil (Gross 2009, Smith-Rohrberg 2009). Zu beachten ist bei Patienten mit Adhärenz-Problemen, dass gerade bei den einfach einzunehmenden NNRTIs die Resistenzbarriere niedrig ist. Studien wie FIRST haben gezeigt, dass das Resistenz-Risiko unter NNRTIs im Gegensatz zu geboosterten PIs bei schlechter Adhärenz deutlich steigt (Gardner 2008). Deshalb kann es sinnvoll sein, bei vorab erkennbaren Adhärenz-Problemen mit einem geboosterten PI anzufangen. Wenn die ART dann nicht korrekt eingenommen oder unterbrochen wird, ist das Risiko irreversibler Resistenzen relativ gering.

Für viele Patienten sind Pillenzahl oder Auflagen bei der Nahrungsaufnahme entscheidend. Die Bandbreite der empfohlenen Primärtherapien reicht von 2 bis 7 Pillen pro Tag (Cave: die Kombi-Tablette Atripla® mit einer Pille pro Tag ist nicht uneingeschränkt für die Primärtherapie zugelassen). Für einige Patienten ist es inakzeptabel, Pillen zu bestimmten Zeiten zu fettreicher Nahrung einnehmen zu müssen. Patienten sind heute anspruchsvoller als früher. Zu Recht. Alternativen gibt es genug. Sogar Größe oder Konsistenz der Pillen können ein Problem sein. Es ist wichtig, all dies vorweg anzusprechen (gut geeignet: Farbtafeln wie der KIS-Drugfinder). Mag dies auf den ersten Blick auch übertrieben erscheinen: es geht nicht um eine Therapie über ein paar Monate, sondern um Jahre, wahrscheinlich sogar Jahrzehnte. Die ART muss sich deshalb möglichst perfekt in den Lebensalltag einpassen.

Begleiterkrankungen

Vor Therapiebeginn sollten Begleiterkrankungen bekannt sein (Anamnese, Untersuchung). Ihre Kenntnis ist wichtig für die weitere Auswahl (Tabelle 6.2).

Tabelle 6.2: Begleiterkrankungen, bei denen man mit bestimmten Substanzen vorsichtig sein sollte. Die Hinweise sind nicht als absolute Kontraindikationen zu verstehen und gelten selbstverständlich nicht nur für Primärtherapien
Erkrankung Vorsicht mit
Replikative Hepatitis B Nevirapin, geboosterten PIs
(dagegen günstig: Tenofovir+FTC!)
Replikative Hepatitis C Nevirapin, geboosterten PIs
Aktiver Drogenkonsum, Substitution NNRTIs, Ritonavir (evtl. günstig: Raltegravir)
Anämie AZT, evtl. auch 3TC
Arterieller Hypertonus Indinavir
Chronische Diarrhoen, Darmerkrankungen Lopinavir, Fosamprenavir, Nelfinavir
Diabetes mellitus PIs
Myokardinfarkt PIs, Abacavir, DDI, (evtl. günstig: Nevirapin)
Nierenerkrankungen Tenofovir, Indinavir, evtl. auch Atazanavir
Pankreatitis DDI
Polyneuropathie D4T, DDI
Psychosen, andere ZNS-Erkrankungen Efavirenz

Beispiele: Einem Patienten mit Diarrhoen sollte man eher kein Fosamprenavir oder Lopinavir geben. Vorsicht bei Nierenerkrankungen mit Tenofovir oder Indinavir! Möglicherweise ist auch Atazanavir mit Nierenfunktionsstörungen assoziiert (Mocroft 2010). Bei Pankreatitis oder Polyneuropathien sind DDI und D4T kontraindiziert, sie haben in der Primärtherapie ohnehin nichts mehr zu suchen. Ein (noch nicht insulinpflichtiger) Diabetes mellitus kann durch PIs insulinpflichtig werden. Neu sind Berichte zu einer vermehrten Inzidenz von Myokardinfarkten unter Abacavir und DDI, über deren Ursache bzw. Kausalität aktuell nur spekuliert werden kann (Sabin 2008, Lundgren 2009). Obgleich diese Beobachtungen nicht unwidersprochen geblieben sind (Brothers 2009), empfehlen einige Experten, bei erhöhtem kardiovaskulärem Risiko Alternativen zu erwägen (Behrens 2010). Nach einer neueren Metaanalyse der FDA scheint allerdings fraglich, ob tatsächlich ein Zusammenhang zwischen Abacavir und MI-Risiko besteht (Ding 2011).

Auch Lebererkrankungen bzw. chronische Hepatitiden sind zu beachten. Das Risiko einer schweren Hepatotoxizität unter Nevirapin oder Ritonavir ist dann erhöht (Sulkowski 2000). Auch bei geboosterten PIs ist bei Hepatitis Vorsicht geboten. Eine Studie an über 1.000 Patienten fand allerdings keinen Unterschied zwischen Lopinavir/r und einem ungeboosterten PI wie Nelfinavir bei HCV-Koinfektion (Sulkowski 2004). Bei einer HBV-Koinfektion sollte man die HBV-Wirkung von 3TC oder besser von Tenofovir+FTC nutzen (Avihingsanon 2010). Mit Tenofovir ist eine langfristige Kontrolle von HBV über 5 Jahre und länger möglich (de Vries-Sluijs 2010). Es sollten jedoch immer zwei HBV-wirksame Medikamente in die ART integriert werden, um der HBV-Resistenzentwicklung vorzubeugen: also lieber kein Combivir® oder Kivexa® bei Hepatitis B verwenden, solange nicht eine weitere HBV-Substanz integriert wurde.

Interaktionen mit Medikamenten und Drogen

Interaktionen spielen ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Auswahl. Zu unterscheiden sind Interaktionen der antiretroviralen Substanzen untereinander und solche mit einer Begleitmedikation (siehe Kapitel Interaktionen). Dazu ist oft nur wenig bekannt. Wie groß der Forschungsbedarf ist, mag eine Studie verdeutlichen, in der die Interaktionen von ART und Lipidsenkern untersucht wurden. Bei Messungen an gesunden Probanden erhöhten sich durch Ritonavir bzw. Saquinavir die Plasmaspiegel von Simvastatin um 3.059 % (Fichtenbaum 2002). Es mehren sich Berichte schwerer Rhabdomyolysen unter Simvastatin bzw. Atorvastatin und PIs wie Atazanavir, Lopinavir oder Nelfinavir (Hare 2002, Mah 2004, Schmidt 2007). Auch ein Fallbericht zu Pravastatin existiert, einem der derzeit bevorzugten Statine (Mikhail 2009), sodass generell Vorsicht bei geboosterten PIs angebracht ist.

Viele weitere Substanzen sollten mit ART nicht kombiniert werden, weil es zu unkalkulierbaren Interaktionen kommen kann. Dazu zählen übrigens auch bestimmte Kontrazeptiva. Selbst Präparate, bei denen man auf den ersten Blick keine Probleme vermutet hätte, können ungünstig sein: So können die Plasmaspiegel von Saquinavir durch die Einnahme von Knoblauchkapseln um rund die Hälfte reduziert werden (Piscitelli 2002). Selbst eine scheinbar harmlose Substanz wie Vitamin C kann die Indinavir-Spiegel signifikant senken (Slain 2005). Auch Marcumar kann ein Problem sein; Ritonavir senkt die Spiegel deutlich (Llibre 2002). Typische weitere „Problem“-Medikamente sind außerdem Migränemittel, Prokinetika und Sedativa/Hypnotika. Unter Ergotamin und Ritonavir ist ein Todesfall beschrieben (Pardo 2003). Auch die gleichzeitige Gabe von ART und PDE-5-Inhibitoren (Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil) hat ihre Gefahren, siehe das Kapitel Sexuelle Dysfunktion).

Drogen oder Alkohol können auch mit antiretroviralen Substanzen interagieren (Reviews: Neuman 2006, Maas 2006). Für Substituierte kann sich zum Beispiel mit Nevirapin und Efavirenz der Bedarf an Methadon deutlich erhöhen. Dies gilt in schwächerem Maße auch für Ritonavir und Nelfinavir. Für Lopinavir ist die Datenlage uneinheitlich, aber auch hier können Dosisanpassungen erforderlich werden. Raltegravir scheint dagegen keinen Effekt zu haben (Anderson 2010).

Andere Interaktionen haben noch weitaus gefährlichere Konsequenzen. So wurden mehrere Todesfälle nach gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir und Amphetaminen bzw. MDMA/Ecstasy oder dem gern als Freizeitdroge verwendeten Narkotikum Gammahydroxybutyrat (Samsonit® oder „Liquid Ecstasy“) publiziert (Henry 1998, Harrington 1999, Hales 2000). Insbesondere Ritonavir inhibiert den Metabolismus von Amphetaminen (Speed oder MDMA/Ecstasy), Ketaminen oder LSD (Übersicht in: Antoniou 2002). Arzt und Patient sind daher gut beraten, sich vor Therapiebeginn auch offen über Drogen zu unterhalten. Marihuana und THC haben wahrscheinlich nur geringe Interaktionspotentiale (Kosel 2002). Amphetamine sind bei HIV-Patienten offenbar besonders schädlich bzw. neurotoxisch (Chana 2006).

An dieser Stelle kann nicht auf jede Substanz hingewiesen werden. Viele finden sich im Medikamenten-Teil und im Kapitel Interaktionen. Allerdings empfiehlt es sich, immer auch in die Packungsbeilage zu schauen. Der ART-Beginn ist immer auch eine gute Gelegenheit, über die bestehende Medikation nachzudenken.

Additive Toxizitäten

Auch additive Toxizitäten sollten bei der Auswahl der Therapie berücksichtigt werden. Sind gleichzeitig myelotoxische Substanzen (Valganciclovir, aber auch Cotrimoxazol) notwendig, sollte man mit AZT vorsichtig sein. Bei einer Hepatitis C-Behandlung mit Interferon und Ribavirin ist DDI unbedingt zu vermeiden, aber möglichst auch AZT und D4T. Letzteres sollte wegen seiner potentiellen Toxizität generell nicht mehr verwendet werden. Bei potentiell nephrotoxischen Substanzen ist vor allem bei Tenofovir und Indinavir, möglicherweise auch bei Atazanavir, Vorsicht geboten. Ungünstig sind schließlich in der Primärtherapie potentiell allergene Substanzen, wenn gleichzeitig eine antiinfektiöse Prophylaxe mit Cotrimoxazol oder anderen Sulfonamiden erforderlich geworden ist. Dazu zählen Nevirapin, Efavirenz, Abacavir, aber auch Darunavir und Fosamprenavir. Auf diese antiretroviralen Substanzen sollte zugunsten einer „ungestörten“ Prophylaxe besser verzichtet werden, schließlich hat man die Wahl. Ansonsten kann es schwer werden, bei einem Arzneimittelexanthem das auslösende Agens zweifelsfrei zu identifizieren.

Welche Substanzklassen verwenden?

Derzeit gängige Primärtherapien enthalten zwei NRTIs plus entweder einen PI, einen NNRTI oder den Integrasehemmer Raltegravir. Ein dritter NRTI (Triple-Nuke) wird nur noch in Ausnahmefällen eingesetzt, diese Strategie wird hier nur noch am Rande besprochen. Alle anderen Kombinationen sind derzeit (April 2011) außerhalb von Studien nicht gerechtfertigt oder zugelassen. Zu Vorteilen und Problemen der drei zugelassenen Strategien siehe Tabelle 6.3.

Tabelle 6.3: Vorteile und Nachteile bei der Auswahl der Substanzklassen
2 NRTIs + PI 2 NRTIs + NNRTI 2 NRTIs + Integrasehemmer
é  umfangreiche Daten zu klinischen Endpunkten und zu deutlich immunsuppri-mierten Patienten é  gleichwertige, evtl. sogar bessere VL-Suppression als mit PI é  sehr gute Wirksamkeit, exzellente Verträglichkeit
é  Langzeitergebnisse gut é  geringe Pillenzahl. Once Daily möglich é  wenig Interaktionen
é  hohe genetische Resi-stenz-Barriere é  lässt Optionen für PIs offen é  bewahrt Optionen
ê  höhere Pillenzahl, teil-weise strenge Einnahme-vorschriften, Once Daily meist nicht zugelassen ê  klinischer Effekt nicht eindeutig bewiesen (nur Surrogatmarker-Studien) ê  Keine Langzeitdaten
ê  häufig Interaktionen ê  wenig Daten bei massiver Immunsuppression ê  Once-Daily mit Raltegravir nicht möglich, hohe Kosten
ê  Kreuzresistenzen bei einigen PIs, weitere Optio-nen dann beschränkt ê  sehr schnell auftretende komplette Kreuzresistenz, niedrige Resistenzbarriere ê  keine klinischen End-punkte, keine Langzeitdaten
ê  Langzeittoxizitäten, Lipodystrophie, Dyslipidämie bei den meisten PIs ê  am Anfang enges Monito-ring (v.a. NVP) nötig, häufig Allergien ê relativ niedrige Resistenzbarriere

Studien, in denen diese Strategien direkt miteinander verglichen wurden, finden sich in Tabelle 6.4. Frühere Meilenstein-Studien wie die Atlantic-Studie (van Leeuwen 2003), deren Aussagekraft aufgrund veralteter Kombinationen inzwischen begrenzt ist, werden nicht mehr erwähnt.

Tabelle 6.4. Randomisierte Studien zu in der Primärtherapie zugelassenen Substanzen aus verschiedenen Klassen, jeweils bei therapienaiven Patienten

Studie

3. Substanz (n)

Wesentliche Resultate

Große, ausreichend gepowerte Studien

ACTG 5142 (Riddler 2008)

EFV versus LPV/r

(250 + 253)

Weniger VF unter EFV, schwere AEs gleich (aber mehr Lipoatrophie unter EFV)

ACTG 5202

(Daar 2010)

EFV versus ATV/r

(929 + 928)

VF gleich, mehr schwere AEs unter EFV (in Kombination mit ABC+3TC), aber besseres Lipidprofil

ARTEN

(Soriano 2011)

NVP versus ATV/r (376 + 193)

VF gleich, aber etwas mehr schwere AEs und Resistenzen unter NVP

STARTMRK (Lennox 2010)

EFV versus RAL

(282 + 281)

VF gleich, mehr AEs insgesamt unter EFV

Kleinere Studien oder Studien in ressourcenarmen Ländern oder mit Subgruppen

ALTAIR

(Puls 2010)

EFV versus ATV/r (114 + 105)

VF gleich, AEs gleich (etwas weniger Zunahme des peripheren Fettes unter EFV)

KISS

(Maggiolo 2009)

EFV versus ATV/r (124 + 62)

VF gleich, AEs gleich

PHIDISA II

(2010)

EFV versus LPV/r

(888 + 883)

VF gleich, klinische Endpunkte ebenfalls (Südafrika, < 200 CD4-Zellen/AIDS)

Sierra-Madero

(2010)

EFV versus LPV/r (95 + 94)

Weniger VF unter EFV als unter LPV/r, besseres Lipidprofil unter EFV (Mexiko, < 200 CD4-Zellen)

NEWART (De Jesus 2010)

NVP versus ATV/r (75 + 77)

VF gleich, Lipide unter NVP besser

OCTANE II

(McIntyre 2010)

NVP versus LPV/r

(249 + 251)

VF gleich, aber mehr schwere AEs unter NVP (Afrikanische Frauen, < 200 CD4-Zellen)

004

(Markowitz 2009)

EFV versus RAL

(38 + 160)

VF gleich, mehr AEs unter EFV

Anmerkung: Es wurden unterschiedliche (teilweise randomisiert) NRTI-Backbones verwendet, teilweise gab es weitere Studienarme. VF = Virologisches Versagen, AE = Adverse Events. Anmerkung: Die MERIT-Studie mit Maraviroc ist hier nicht aufgeführt, da Maraviroc nicht für die Primärtherapie zugelassen ist.

In den meisten Studien war die antivirale Potenz der Regime in etwa vergleichbar, gemessen am Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter der Nachweisgrenze. In ACTG 5142 zeigte sich allerdings nach 96 Wochen ein Vorteil von Efavirenz gegenüber Lopinavir/r (12 % mehr unter 50 Kopien/ml). Allerdings: wenn die ART versagte, waren Resistenzen häufiger als in den LPV/r-Armen, zudem stiegen die CD4-Zellen unter LPV/r stärker an. So zeigte ACTG 5142, dass NNRTIs möglicherweise etwas effektiver als geboosterte PIs, weil sie etwas besser vertragen werden. Resistenzen treten allerdings unter NNRTIs rascher und häufiger auf als unter PIs, was wahrscheinlich auf die niedrigere Resistenzbarriere zurückzuführen ist. Dieses Phänomen zeigte sich u.a. auch in Studien wie FIRST, ARTEN und ACTG 5202 (Gardner 2008, Daar 2010, Soriano 2011).

Bestätigt wurde diese Beobachtung auch durch eine systematische Auswertung von insgesamt 20 Studien mit 7.940 Patienten (Tabelle 6.5). Alle Patienten erhielten entweder einen NNRTI oder einen geboosterten PI, alle Patienten zudem 3TC oder FTC. Virologisches Versagen fand sich gleich häufig, nämlich unter NNRTIs in 4,9 %, verglichen mit 5,3 % (p=0.50) unter PIs. Wesentliche Unterschiede zeigten sich dagegen bei den Patienten mit virologischem Versagen, bei denen eine genotypische Resistenztestung gelang. Mutationen wurden signifikant häufiger unter NNRTIs beobachtet. Dies galt sowohl für die NRTI-Schlüsselmutationen wie M184 und K65R, aber auch für Resistenzmutationen gegenüber NNRTIs oder PIs.

Tabelle 6.5: Resistenzen unter NNRTI- bzw. PI-haltiger Primärtherapie bei Therapieversagen, prozentualer Anteil (Gupta 2008)

NNRTIs

PIs

P

M184V

35.3 (29.3-41.6)

21.0 (14.4-28.8)

< 0.001

K65R

5.3 (2.4-9.9)

0 (0-3.6)

0.01

Resistenz gegenüber 3. Substanz (NNRTI  oder PI)

53.0 (46-60)

0.9 (0-6.2)

< 0.001

Für den Integrasehemmer Raltegravir sind die Daten zur Resistenzentwicklung in der Primärtherapie noch limitiert. Dies gilt auch für Langzeitdaten zur Sicherheit. Allerdings zeigen die bisherigen Studien, in denen Raltegravir vorwiegend gegen Efavirenz getestet wurde, über einen Zeitraum von etwa drei Jahren eine mindestens vergleichbare Effektivität, bei insgesamt sogar besserer Verträglichkeit (Markowitz 2009, Lennox 2010).

So bleiben Pros und Contras für einzelne Strategien – die Kontroverse um die beste Primärtherapie dauert an. Warnen kann man hierbei nur vor Quervergleichen zwischen verschiedenen Studien, den so genannten „cross trial comparisons“. Diese werden als Marketing-Strategie gerne den Behandlern vorlegt, um die besondere Effektivität einer bestimmten ART herauszustellen („wir haben als einzige in unserer Studie über 90 % Ansprechraten erzielt“). In einer systematischen Auswertung von 10 großen randomisierten Studien, in denen 2.341 therapienaive Patienten mit AZT+3TC+Efavirenz behandelt worden waren, lagen die Erfolgsraten (Viruslast in der ITT-Analyse nach 48 Wochen unter 50 Kopien/ml) zwischen 37 und 77 % – wohlgemerkt bei therapienaiven Patienten, unter ein und der selben Kombination. Auch die Nebenwirkungsraten unterschieden sich erheblich. Heterogene Patientenpopulationen und Studiendesigns (Definition des Therapieversagens), aber auch Therapie-Erfahrung der Behandler oder Adhärenz tragen wahrscheinlich zu solchen Unterschieden bei (Hoffmann 2007).

Im Folgenden werden verschiedene Strategien in der Primärtherapie genauer besprochen. Dazu zählen:

  1. Zwei NRTIs plus ein NNRTI
  2. Zwei NRTIs plus ein Proteasehemmer
  3. Zwei NRTIs plus ein Integrasehemmer
  4. Drei oder vier NRTIs („Triple-Nuke“, „Quadruple-Nuke“)
  5. Once-Daily-Kombinationen
  6. Experimentelle Kombinationen („Nuke Sparing“, intensivere Ansätze)
  7. Problematische Primärtherapien, die vermieden werden sollten

1. Zwei NRTIs plus ein NNRTI

NNRTI-haltige Regime sind in ihrer antiviralen Potenz den PI-Kombinationen mindestens gleichwertig. In vielen randomisierten Studien schnitten die NNRTIs gut ab: So waren Efavirenz-basierte Therapien ungeboosterten PIs wie Indinavir oder Nelfinavir überlegen (Staszewski 1999, Robbins 2003) und mindestens gleichwertig mit Lopinavir/r (Riddler 2008), Atazanavir/r (Daar 2010) oder Raltegravir (Lennox 2010). Nevirapin-basierte Therapien waren weitgehend gleichwertig mit Atazanavir/r oder Lopinavir/r (McIntyre 2010, Soriano 2011).

Vorteile sind eine niedrige Pillenzahl und die gute Langzeitverträglichkeit. Im Gegensatz zu den PIs gibt es allerdings keine Studien zu klinischen Endpunkten. Nachteile der NNRTIs sind zudem die raschen Kreuzresistenzen, aus der sich theoretisch ein Nachteil bei hochvirämischen Patienten ergeben könnte – bewiesen wurde dies bislang jedoch von keiner Studie. Allerdings sind Resistenzen bei virologischem Versagen generell häufiger unter NNRTIs als unter PIs (Gupta 2008, siehe oben). Nicht selten sind Allergien. Nevirapin muss eingeschlichen werden, Vorsicht ist bei immunkompetenten Patienten geboten. Bei Efavirenz sind die ZNS-Störungen und die Teratogenität zu erwähnen. In der 2NN-Studie gab es zwischen Efavirenz und Nevirapin, jeweils kombiniert mit D4T+3TC, hinsichtlich der Wirksamkeit keine entscheidenden Unterschiede (van Leth 2004).

TDF+FTC plus Efavirenz: ist derzeit eine der meistverwendeten Kombinationen und als Atripla® in einer einzigen Tablette verfügbar. In der 934-Studie und einer großen Switch-Studie war sie effektiver und verträglicher als AZT+3TC plus Efavirenz (Arribas 2008, Fisher 2010). Obgleich die Bioäquivalenz mit den Einzelsubstanzen gezeigt wurde (Mathias 2006), ist die Zulassung von Atripla® beschränkt auf Patienten „mit einer Virussuppression…auf < 50 Kopien/ml…für einen Zeitraum von mehr als drei Monaten“. Und, weiter: „es muss bekannt sein, dass…keine Virusstämme mit Mutationen vorhanden waren, die zu signifikanten Resistenzen gegen einen der drei Bestandteile von Atripla® führen“. Angesichts möglicher Regresse sollte man die sicherlich gut gemeinte, aber etwas skurrile Indikationsbeschränkung beachten, zumal TDF+FTC (Truvada®) und Efavirenz (Sustiva®) lediglich eine Pille mehr pro Tag bedeuten.

TDF+FTC plus Nevirapin: Wird ebenfalls häufig verwendet, allerdings gibt es weniger Daten als zu Efavirenz. Kleinere Studien hatten ein erhöhtes Risiko für Therapieversagen und Resistenzen beobachtet, vor allem bei hoher Viruslast (Towner 2004, Lapadula 2008, Rey 2009). Auch in der großen ARTEN-Studie zeigte sich unter TDF+FTC plus Nevirapin ein leicht erhöhtes Resistenzrisiko, insgesamt jedoch eine vergleichbare Wirksamkeit mit TDF+FTC plus Atazanavir/r (Soriano 2011). Für Nevirapin, das in den ersten Wochen ein gewisses Risiko an schweren Allergien und Hepatotoxizität birgt, sprechen insbesondere das gute Lipidprofil und die exzellente Langzeitverträglichkeit.

TDF+3TC plus Efavirenz: In der doppelblind randomisierten 903-Studie war diese Kombination virologisch so effektiv wie D4T+3TC plus Efavirenz, allerdings deutlich weniger toxisch (Gallant 2004). Überzeugende Langzeitdaten über 6 Jahre liegen vor (Cassetti 2007). Die Kombination wird allerdings selten verwendet, da für TDF+3TC im Gegensatz zu TDF+FTC (+Efavirenz) keine Kombinationspräparate verfügbar sind und es keinen rationalen Grund gibt, 3TC statt FTC zu nehmen.

ABC+3TC plus Efavirenz (oder Nevirapin): Nach Einführung der HLA-Typisierung, durch die eine Abacavir-HSR sicher vermieden werden kann, ist diese Kombination eine Alternative für die Primärtherapie. ABC+3TC plus Efavirenz sind in vielen großen randomisierten Studien erfolgreich getestet worden, darunter CNA30024 (DeJesus 2004), ZODIAC (Moyle 2005) und ABCDE (Podzamczer 2006). In neueren Studien wie ACTG 5202 und ASSERT zeigten sich allerdings eine etwas schlechtere Wirksamkeit als unter den Vergleichsregimen (Daar 2010, Post 2010). In ASSERT waren allerdings weniger renale und ossäre Nebenwirkungen als unter TDF+FTC zu beobachten (Post 2010, Stellbrink 2010). Zu ABC+3TC plus Nevirapin gibt es bislang kaum Daten. Bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko sollten Alternativen zu Abacavir erwogen werden (Behrens 2010). Eine neuere FDA-Analyse stellt dies allerdings in Frage (Ding 2011).

AZT+3TC plus Efavirenz oder Nevirapin: diese Regime zählten lange zu den am häufigsten verwendeten und sind in vielen Meilenstein-Studien untersucht worden (006, Combine, ACTG 384, 5095, 934). Zu beachten sind Nebenwirkungen in den ersten Wochen, die meist auf AZT zurückzuführen sind. In der 934-Studie traten zum Teil erhebliche Anämien und gastrointestinale Probleme auf, die Wirkung von AZT+3TC wurde dadurch gegenüber TDF+FTC deutlich kompromittiert (Arribas 2008). Nebenwirkungen wie erhöhte Lipide und Lipoatrophie werden durch Wechsel auf TDF+FTC signifikant reduziert (Fisher 2010). Ein weiteres Argument gegen diese Kombinationen ist auch, dass AZT zweimal täglich eingenommen werden muss – Once-Daily ist nicht möglich. Diese Regime sind für die Primärtherapie nur noch zu empfehlen, wenn es gute Gründe gegen Tenofovir oder Abacavir gibt.

2. Zwei NRTIs plus ein Proteasehemmer

Diese Kombination ist die einzige Dreifachkombination, deren Effekt in randomisierten Studien mit klinischen Endpunkten nachgewiesen wurde (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Angesichts der hohen Resistenzbarriere bzw. Robustheit geboosterter PIs favorisieren viele Experten diese Kombinationen auch heute noch als Primärtherapie, vor allem bei hochvirämischen AIDS-Patienten. Resistenzen insgesamt unter geboosterten PIs sind nämlich deutlich seltener als unter NNRTIs, PI-Resistenzen kommen so gut wie nicht vor (Gupta 2008). Nachteile PI-haltiger Primärtherapien sind die teilweise etwas höheren Pillenzahlen und häufig auch gastrointestinale Nebenwirkungen – beides erschwert die Compliance. Bei der Auswahl des PIs geben oft nur Kleinigkeiten den Ausschlag, siehe Tabelle 6.6.

Tabelle 6.6: Gängige PIs und einige Aspekte, die bei der Auswahl eine Rolle spielen könnten

 

DRV/r

LPV/r

ATV/r

SQV/r

FPV/r

Pillenzahl/Tag

3

4

2

6

4

Einmalgabe täglich?

ja

ja

ja

nein

nein (USA ja)

Einnahme mit Mahlzeit?

egal

egal

ja

ja

egal

Wichtigste Nebenwirkung

Diarrhoen (mild)

Diarrhoen

Hyperbilirubinanämie, Ikterus

Diarrhoen (mild)

Diarrhoen

Hauptstudie

ARTEMIS

Diverse

CASTLE

GEMINI

KLEAN

Zu den gängigsten Kombinationen im einzelnen:

TDF+FTC plus Darunavir/r: Seit Februar 2009 für die Primärtherapie zugelassen, in den meisten Leitlinien empfohlen. Die Kombination war in der ARTEMIS-Studie mindestens so effektiv wie TDF+FTC plus Lopinavir/r. Hinsichtlich der Verträglichkeit (weniger Diarrhoen, weniger Lipidveränderungen) ergaben sich sogar Vorteile (Ortiz 2008). Die Effekte blieben auch über 96 Wochen bestehen (Mills 2009). Ein weiterer Vorteil dieser Kombination ist, dass sie einmal am Tag gegeben werden kann. Die Resistenzbarriere ist sehr hoch, unter Primärtherapien sind Resistenzen äußerst unwahrscheinlich.

TDF+FTC plus Atazanavir/r: Wurde in 2008 für die Primärtherapie zugelassen. In der CASTLE-Studie war Atazanavir/r virologisch Lopinavir/r gleichwertig, bei allerdings günstigeren Lipidprofilen und ansonsten vergleichbarer Verträglichkeit (Molina 2010). Obgleich randomisierte Studien keine Unterschiede zwischen ungeboostertem und geboostertem Atazanavir ergaben (Malan 2008, Squires 2009), wird allgemein die Boosterung mit Ritonavir empfohlen. Wesentliches Argument für die Kombination ist derzeit die unter allen PIs niedrigste Pillenzahl und das günstige Lipidprofil. Hauptnachteil sind die Hyperbilirubinämien, die sich nicht selten als zwar harmloser, jedoch störender Ikterus manifestieren.

TDF+FTC oder ABC+3TC plus Lopinavir/r: Galten und gelten in vielen Leitlinien als eine der zu bevorzugenden Kombinationen. Nach den Ergebnissen aus CASTLE, ARTEMIS und ACTG 5142 (siehe oben) wurde sie allerdings kürzlich in den USA von dem DHSS auf eine „Alternative“ zurückgestuft. Für TDF+FTC als Backbone gibt es mehr Daten, allerdings fand die HEAT-Studie keine relevanten Unterschiede zu ABC+3TC (Smith 2009). Seit 2009 ist Lopinavir/r bei unbehandelten Patienten für die Einmalgabe zugelassen, nachdem mehrere Studien eine vergleichbare Effektivität und Verträglichkeit gezeigt hatten (Molina 2007, Gathe 2009). Allerdings gibt es auch Indizien für eine doch etwas schwächere Wirkung der Einmalgabe (Ortiz 2008, Flexner 2010). Ein wesentlicher Vorteil Lopinavirs gegenüber allen anderen geboosterten PIs, nämlich dass es nicht gekühlt gelagert werden muss, wurde mit Einführung der Norvir-Tabletten 2010 hinfällig.

ABC+3TC (oder TDF+FTC) plus Fosamprenavir/r: waren in der KLEAN-Studie in Effektivität und Verträglichkeit nahezu deckungsgleich mit ABC+3TC plus Lopinavir/r. Diarrhoen oder Cholesterinerhöhungen waren allerdings eben auch nicht seltener (Eron 2006). In der ALERT-Studie war Fosamprenavir/r etwa so effektiv wie Atazanavir/r, bei einem Backbone aus TDF+FTC (Smith 2006). Ein klares Argument für diese Kombination fehlt allerdings derzeit. In Europa ist die einmal tägliche Gabe nicht zugelassen, obwohl sie auch gut funktioniert und dann wohl auch nur 100 mg Ritonavir reichen (Hicks 2009, Cohen 2010).

TDF+FTC plus Saquinavir/r: Saquinavir war der erste PI, für den ein Überlebensvorteil gezeigt wurde (Stellbrink 2000). Zu AZT-Backbones gibt es mehr Daten als zu TDF-haltigen. In der relativ kleinen GEMINI-Studie war Saquinavir/r bei einem Backbone aus TDF+FTC nicht schlechter als Lopinavir/r (Walmsley 2009). In der noch kleineren BASIC-Studie war eine Einmalgabe (1000/100) auch hinsichtlich des Lipidprofil mit Atazanavir/r vergleichbar (Vrouenraets 2009). Nachteil ist die im Gegensatz zu anderen PIs notwendige zweimal tägliche Gabe und die relativ hohe Pillenzahl. Die Kombination wird daher kaum noch verwendet.

3. Zwei NRTIs plus ein Integrasehemmer

Mit Raltegravir wurde im September 2009 der erste Integrasehemmer für die Primärtherapie zugelassen. Die Verträglichkeit und Effektivität sind exzellent, allerdings ist eine einmal tägliche Gabe nicht möglich bzw. etwas schwächer (Vispo 2010, Eron 2011). Auch Langzeitdaten über mehr als drei Jahre insbesondere zur Verträglichkeit fehlen noch. Indikationen ergeben sich derzeit vor allem, wenn NNRTIs oder PIs für die Primärtherapie eher ungünstig sind, vor allem wenn Interaktionen zu erwarten sind.

TDF+FTC (TDF+3TC) plus Raltegravir: Die viel versprechenden Daten einer Phase-II-Studie (Markowitz 2009) wurden in der großen STARTMRK-Studie bestätigt, in der Raltegravir mindestens so effektiv war wie Efavirenz (Lennox 2010). Die Viruslast sank im Raltegravir-Arm schneller, die CD4-Zellen stiegen deutlicher. Überdies war die Verträglichkeit besser, die Effekte hielten über 196 Wochen an (Gotuzzo 2010). Zu beachten ist, dass es bislang fast ausschließlich Daten zu Raltegravir mit TDF-basierten NRTI-Backbones gibt, die Daten zu ABC+3TC oder anderen Backbones sind noch sehr limitiert. Eine Pilotstudie mit ABC+3TC plus Raltegravir zeigte allerdings nichts Negatives (Young 2010).

4. Drei oder vier NRTIs – „Triple- oder Quadruple-Nuke“

Reine Nuke-Therapien haben Vorteile: Wenig Interaktionen, keine PI- oder NNRTI-typischen Nebenwirkungen und die Tatsache, dass andere Substanzklassen aufgespart werden. Hauptnachteil ist, dass Triple-Nuke schwächer ist als divergente Kombinationen aus mehreren Substanzklassen. Obwohl dies bei Quadruple-Nuke möglicherweise nicht der Fall ist, werden reine Nuke-Therapien mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität der NRTIs kaum noch verwendet.

AZT+3TC+ABC: In einer Tablette Trizivir® (zweimal täglich) die klassische Triple-Nuke-Therapie. Spätestens seit der doppelblind randomisierten ACTG 5095-Studie gilt Trizivir® nicht mehr als gleichwertig (Gulick 2004) und eindeutig schwächer als AZT+3TC plus Efavirenz. Dies gilt auch in so genannten Entwicklungsländern, wo Trizivir® gelegentlich noch propagiert wurde (Munderi 2011).

AZT+3TC+TDF: Wir selbst machten gute Erfahrungen mit diesem Ansatz (Mauss 2005). Offenbar ist AZT aufgrund unterschiedlicher Resistenzpfade protektiv für Tenofovir-assoziierte Mutationen (Rey 2006, siehe Kapitel Resistenzen). Allerdings fehlen größere Studien. Auch gibt es erste Gegenstimmen (Maggiolo 2009).

AZT+3TC+ABC+TDF: Einige Studien berichteten von niedrigen virologischen Versagerraten unter dieser Quadruple-Nuke-Therapie (Moyle 2006, Elion 2006, Gulick 2007, Ferrer 2008). Allerdings war bislang keine ausreichend gepowert, um eine vergleichbare Wirkung zu zeigen. In zwei randomisierten Studien kam es zu häufigen Abbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen (Mallolas 2008, Puls 2010), in der ALTAIR-Studie war es weniger wirksam als klassische ART-Regime (Puls 2010). Über die Langzeittoxizität und –wirksamkeit ist zudem noch wenig bekannt.

TDF+3TC+ABC/DDI: sollten vermieden werden (Jemsek 2004, Gallant 2005, Khanlou 2005). In bis zu 49 % droht ein frühes virologisches Therapieversagen, wahrscheinlich aufgrund niedriger genetischer Resistenzbarrieren (Landman 2005). Dies gilt auch für vorbehandelte Patienten, die ihre ART mit diesen Kombinationen „vereinfachen“ (Hoogewerf 2003, Perez-Elias 2005).

Fazit: Reine NRTI-Kombinationen sind in der Primärtherapie nicht sinnvoll. Triple-Nuke-Therapien sind schwächer als divergente Therapien, die Ergebnisse einiger Kombinationen miserabel. Quadruple-Nuke ist zu wenig erforscht. Als Erhaltungstherapie sind reine Nuke-Therapien allerdings noch nicht vom Tisch (siehe unten).

5. Once-Daily-Kombinationen

Viele Medikamente sind für die einmal tägliche Gabe („Once Daily“, OD) zugelassen (siehe Tabelle 6.7). Theoretisch wird von einigen Experten befürchtet, dass OD-Regime hinsichtlich der Resistenzentwicklung ungünstig sind. Wird die Einnahme vergessen, ist gleich ein ganzer Tag verloren. Möglicherweise sind OD-Regime deshalb gerade bei Patienten mit schlechter Compliance problematisch.

Ob Once-Daily die Adhärenz per se verbessert, ist unklar. Eine neuere Metaanalyse legt allerdings möglicherweise eine gewisse Verbesserung nahe (Parienti 2009).

Tabelle 6.7: ART-Zulassungen für Once-Daily (OD) bzw. die Primärtherapie (PT)
Handelsname Abk., Substanz

Once-Daily?

Bemerkung
Nukleosidische und Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)
Emtriva® FTC

Ja

Epivir® 3TC

Ja

Retrovir® AZT

Nein

Definitiv nicht möglich
Videx® DDI

Ja

Muss nüchtern genommen werden
Viread® TDF

Ja

Zerit® D4T

Nein

D4T-XR kommt wohl nicht mehr
Ziagen® ABC

Ja

Non-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)
Intelence® ETV

Nein

Definitiv nicht möglich, keine Zulassung PT
Rescriptor® DLV

Nein

Definitiv nicht möglich, keine Zulassung PT
Sustiva® EFV

Ja

Viramune® NVP

Evtl.

OD-Zulassung NVP „retard“ geplant
Protease-Inhibitoren (PIs)
Aptivus® TPV/r

Nein

Wohl nicht möglich, keine Zulassung PT
Crixivan® IDV/r

Nein

Wenig Daten
Darunavir® DRV/r

Ja

Invirase 500® SQV/r

Evtl.

Studien laufen
Kaletra® LPV/r

Ja

Nur bei nicht vorbehandelten Patienten
Reyataz® ATV/r

Ja

In den USA auch ungeboostert
Telzir® FPV/r

Ja

In den USA zugelassen, nicht in Europa
Viracept® NFV

Nein

Kaum Daten
Entry-Inhibitoren, Integrase-Inhibitoren
Celsentri® MVC

Nein

Keine Zulassung in PT
Fuzeon® T-20

Nein

Definitiv nicht möglich, keine Zulassung PT
Isentress® RAL

Nein

Wohl nicht möglich
Kombinationspräparate
Atripla® TDF+FTC+EFV

Ja

Eingeschränkte Zulassung in PT
Combivir® AZT+3TC

Nein

Definitiv nicht möglich wegen AZT
Kivexa® 3TC+ABC

Ja

Trizivir® AZT+3TC+ABC

Nein

Definitiv nicht möglich wegen AZT
Truvada® TDF+FTC

Ja

Durch die höheren Maximalspiegel könnte außerdem die Verträglichkeit einiger Substanzen schlechter werden. So führte OD-Lopinavir in der 418-Studie zu mehr Diarrhoen als die zweimalige Gabe (Molina 2007). Once-Daily hat aber nicht nur auf die Maximalspiegel einen Einfluss – die längeren Intervalle zwischen den Einnahmen haben auch zur Folge, dass die Talspiegel sinken, vor allem bei geboosterten PIs. Dies kann bei hoher Viruslast (Flexner 2009) und auch bei vorbehandelten Patienten relevant sein (la Porte 2005). Auch bei Raltegravir war genau dies der Fall, weshalb es nicht einmal täglich gegeben werden sollte (Vespo 2010, Eron 2011).

Fazit: Es besteht keineswegs eine zwingende Notwendigkeit, Patienten auf OD-Regime einzustellen. Allerdings sollten Patienten über die Möglichkeit informiert und der Wunsch des Patienten berücksichtigt werden. Gerade bei Berufstätigkeit mit wechselnden Einsatzzeiten oder unregelmäßiger Lebensführung kann es schwierig werden, zweimal am Tag zu festen Zeitpunkten Medikamente einzunehmen. Aber auch diese Patienten müssen wissen, dass es bei Once-Daily mindestens genauso darauf ankommt, die Medikamente regelmäßig und pünktlich zu nehmen.

6. Experimentelle Kombinationen

Antiretrovirale Therapien müssen noch verträglicher und effektiver werden. Zwar tun sich mit Integrase- und Entry-Inhibitoren neue Optionen auf, aber auch an der klassischen ART wird weiter geforscht. Zwei Ansätzen galt bislang das größte Interesse: Kombinationen, die auf NRTIs verzichten (Nuke-Sparing oder Monotherapien), und so genannte Induktionstherapien. Beide Ansätze werden im Folgenden besprochen.

„Nuke-Sparing“

Dass alle klassischen ART-Regime als „Rückgrat“ jeweils zwei NRTIs („Nuke-Backbone“) enthalten, ist historisch begründet: NRTIs waren die ersten Medikamente auf dem Markt, und als die NNRTIs und PIs entwickelt wurden, war die Gabe von zwei NRTIs als Standard etabliert. Mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität der NRTIs wird „Nuke-Sparing“, also der Verzicht auf NRTIs, auch in der Primärtherapie zunehmend untersucht. Nuke-Sparing bei vorbehandelten Patienten wird weiter unten besprochen (siehe Wann eine ART umstellen). Wie sind die Daten in der Primärtherapie? Wie in der Tabelle 6.8 ersichtlich,  sind die Studien bislang sehr klein.

NNRTI plus PI: Die erste große Studie, die überzeugende Daten zu Nuke-Sparing brachte, war ACTG 5142 (Riddler 2008, siehe oben). Sie zeigte, dass eine Kombination aus Lopinavir/r und Efavirenz nicht schlechter ist als Lopinavir/r oder Efavirenz plus jeweils zwei NRTIs. Eine randomisierte Studie an afrikanischen Patienten ergab allerdings einen Nachteil von Nuke-Sparing (verschiedene NNRTIs plus PIs) gegenüber Standard-Regimen (Duvivier 2008). Zwei kleine, randomisierte Studien fanden dagegen keine signifikanten Unterschiede (Harris 2005, Cameron 2005). Unklar ist derzeit, ob Nebenwirkungen durch Nuke-Sparing tatsächlich reduziert werden. In HIVNAT009 wurde berichtet, dass sich die Lipoatrophie zurückbildet (Boyd 2005), in CTN 177 hatte Nuke-Sparing günstige Effekte auf das Laktat (Harris 2005). In ACTG 5142 war die Lipoatrophierate vermindert (Haubrich 2009), die Verträglichkeit ansonsten jedoch nicht besser als unter konventionellen Regimen. Dyslipidämien wurden sogar häufiger beobachtet (Riddler 2008).

Versuche wurden auch mit Doppel-PI-Strategien gemacht, die allerdings angesichts  schlechter Ansprechraten wohl nicht weiter verfolgt werden (Ulbricht 2008, van der Lugt 2008, Landman 2009).

INI/CCR5A plus PI: Auf diesem Gebiet tut sich einiges, viele Studien laufen vor allem mit Raltegravir und Maraviroc, jeweils geboostert mit einem PI: so wird Raltegravir nicht nur mit Lopinavir/r oder Atazanavir/r (u.a. PROGRESS-Studie, CCTG 589), sondern auch mit Darunavir/r bei therapienaiven Patienten getestet (RALDAR, NEAT 001). Auch Maraviroc wird mit Darunavir/r kombiniert. Aber das ist noch Zukunftsmusik. Was liegen bislang für Daten vor?

In der PROGRESS-Studie zeigte sich unter Raltegravir und Lopinavir/r ein rascherer und beeindruckender Abfall schon nach 8 Wochen, verglichen mit einer klassischen Kombination aus TDF+FTC plus Lopinavir/r. Nach 48 Wochen war der antivirale Effekt vergleichbar (Reynes 2010). Allerdings wachsen die Bäume für diese Art von Nuke-Sparing nicht in den Himmel: So verfehlten in ACTG 5262, einer einarmigen Studie mit DRV/r plus Raltegravir relativ viele Patienten nach 48 Wochen eine Viruslast unter der Nachweisgrenze – immerhin 5/112 Patienten zeigten sogar Resistenzen gegen Raltegravir (Taiwo 2011). Auffälligerweise zeigten sich bei den Patienten bereits zur Baseline relativ viele Resistenzen, und es stellt sich die Frage, ob wirklich alle Patienten therapienaiv waren. Aber: auch in der SPARTAN-Studie unter der experimentellen Kombination aus Raltegravir und ungeboostertem Atazanavir (300 mg BD) entwickelten immerhin 4/63 (6,3 %) Patienten Raltegravir-Resistenzen. Diese Studie wurde darauf hin sogar vorzeitig abgebrochen. Unglücklicherweise lagen keine PK-Daten bei den Patienten mit virologischem Versagen vor, die möglicherweise das Therapieversagen hätten erklären können. Wahrscheinlich senkt Raltegravir jedoch den Spiegel von Atazanavir (Zhu 2010). Auffällig in SPARTAN war zudem eine hohe Rate von schweren Hyperbilirubinämien (Grad 4), die unter Atazanavir plus Raltegravir bei 21 %  lagen, verglichen mit keinem einzigen Fall im Vergleichsarm mit TDF+FTC plus Atazanavir/r (Kozal 2010). Diese Kombination kann daher in dieser Form nicht empfohlen werden. Angesichts der wahrscheinlich doch eher niedrigen Resistenzbarriere wird ein geboosterter PI als Partner erforderlich sein.

Tabelle 6.8: Nuke-Sparing bei therapienaiven und gering gradig vorbehandelten Patienten, prospektive Studien, jeweils Intention-to-treat-Analyse
 

n (naiv)

Kombination          (Studie) Anteil < 50 Kopien/ml
NNRTI + PI
Staszewski 1999

148 (126)*

EFV+IDV          (006-Studie) 47 % nach 48 Wo
Boyd 2003

61 (0)*

EFV+IDV/r     (HIVNAT 009) 69 % nach 96 Wo
Allavena 2005

86 (65)*

EFV+LPV/r                (BIKS) 73 % nach 48 Wo (< 400)
Riddler 2008

253 (253)

EFV+LPV/r     (ACTG 5142) 83 % nach 96 Wo
Harris 2009

14 (14)

NVP+LPV/r          (CTN 177) 78 % nach 48 Wo
Ward 2006

63 (63)

EFV+ATV/r         (BMS 121) 63 % nach 48 Wo
INI/CCR5 + PI
Kozal 2010

63 (63)

RAL+ATV          (SPARTAN) 81 % nach 24 Wo
Mills 2010

60 (60)

MVC+ATV/r       (A4001078) 89 % nach 24 Wo
Nozza 2010

7 (7)

MVC+LPV/r 100 % nach 24 Wo
Reynes 2010

103 (103)

RAL+LPV/r    (PROGRESS) 83 % nach 48 Wo
Taiwo 2011

112 (112)

RAL+DRV/r     (ACTG 5262) 26 % VF nach 48 Wo
*alle PI-naiv. VF = Virologic failure

Viel versprechende erste Resultate zeigten sich zu der Kombination aus Atazanavir/r und niedrig dosiertem Maraviroc (Mills 2010). Resistenzen wurden in dieser Studie nicht beobachtet, derzeit sind größere Studien mit Maraviroc und Darunavir/r geplant. Wichtig dürfte dabei auch die Kombination von Maraviroc mit einem geboosterten PI sein, da der Tropismus-Test nicht in allen Fällen valide Resultate liefert und bei Nicht-Erkennen von Non-R5-Viren die Gefahr bestünde, dass die Patienten mit einer insuffizienten Monotherapie zu beginnen.

Angesichts der aktuellen Datenlage ist es weiterhin zu früh, um Nuke-Sparing als gleichberechtigten Ansatz empfehlen zu können. Valide Ergebnisse durch ausreichend gepowerte Studien werden allerdings noch etwas auf sich warten lassen.

Monotherapien, Schaukeltherapien

Geht es noch einfacher? Im Sommer 2003 wurde ein avantgardistisches Konzept vorgestellt: Monotherapie mit geboosterten PIs. Angesichts der hohen Resistenzbarrieren geboosterter PIs war der Erfolg beachtlich (Gathe 2009). Insbesondere die Lipoatrophie lässt sich wohl vermeiden (Kolta 2011). Allerdings sind meist doch niedrige Virämien messbar. So erreichten in der MONARK-Studie nach 48 Wochen nur 64 % (versus 75 % unter AZT+3TC+Lopinavir/r) unter Lopinavir/r eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (Delfraissy 2008). Nach 96 Wochen es nur noch 47 % (Ghosn 2010). Auch Darunavir/r schwächelte bereits in einer kleinen Pilotstudie (Patterson 2009). Einer Übersicht zufolge sind Monotherapien eben doch etwas weniger wirksam (Bierman 2009) und damit als Primärtherapie nicht zu empfehlen. Angesichts der weiter wachsenden Auswahl gut verträglicher Kombinationen fällt es ohnehin schwer, abgesehen von Kostenaspekten, Argumente für die Monotherapie zu finden.

Ein weiterer Ansatz sind alternierende Schaukel-Therapien. In SWATCH wurden 161 Patienten auf D4T+DDI+Efavirenz oder AZT+3TC+Nelfinavir randomisiert (Martinez-Picado 2003). Ein dritter Arm wechselte alle drei Monate zwischen beiden Regimen. Nach 48 Wochen war das virologische Versagen im alternierenden Arm signifikant reduziert. Hinsichtlich anderer Parameter (CD4-Zellen, Nebenwirkungen) ergaben sich keine Unterschiede. Angesichts der guten Verträglichkeit vieler Therapien haben solche alternierenden Strategien, die die Patienten durchaus auch durcheinander bringen können, nie keine wirkliche Bedeutung erlangt.

Intensivere (Induktions-) Behandlung mit 4-5 Medikamenten

Gelegentlich wird auch heute noch die Frage aufgeworfen, ob nicht bei Patienten mit hoher Viruslast intensivere Ansätze als konventionelle Dreifachkombinationen nötig sind. Aus Sorge um schnell auftretende Resistenzen beginnen einige Behandler bei diesen Patienten mit einer „Induktion“ aus vier oder gar fünf Medikamenten, die dann bei guter Virussuppression auf eine Dreifachkombination vereinfacht wird. Validiert ist dieses Konzept nicht, das auf theoretischen Überlegungen oder Modellstudien basiert, denen zufolge die Viruslast unter intensiveren Kombinationen rascher sinkt als unter Standardtherapien (Ramratnam 2004). Zu unterscheiden sind Ansätze, in denen mehr Einzelsubstanzen gegeben werden, von Ansätzen, in denen drei statt zwei Wirkstoffklassen verwendet werden.

Mehr Einzelsubstanzen: bringen wohl keine Vorteile. Jeweils zwei PIs statt einem oder zwei NNRTIs statt einem hatten sogar eher negative Folgen (Katzenstein 2000, van Leth 2004). Auch für drei statt zwei NRTIs gibt es kein Argument (Staszewski 2003, Orkin 2005, Mallolas 2008, Hammer 2010). Die ACTG 5095-Studie zeigte bei 765 Patienten keinerlei Unterschiede zwischen Combivir®+Efavirenz und Trizivir®+Efavirenz, auch nicht bei hoher Viruslast (Gulick 2005).

Mehr Wirkstoffklassen: Bei der Frage, ob man drei statt zwei Wirkstoffklassen einsetzen soll, ist die Datenlage nicht ganz so eindeutig. Allerdings wurden die großen Studien zu dem Thema, darunter ACTG 388 (Fischl 2003), ACTG 384 (Robbins 2003, Shafer 2003), INITIO (Yeni 2006) oder FIRST (MacArthur 2006) mit heute veralteten Kombinationen durchgeführt. Der Haupt-PI war meist Nelfinavir, DDI+D4T der Haupt-Backbone. Die Aussagekraft ist somit begrenzt. Eine neuere, randomisierte Studie zeigte durch die zusätzliche Gabe von T-20 bei Late Presentern ein gewissen Effekt auf die Viruslast nach 24 Wochen, der allerdings nach 48 Wochen nicht mehr darstellbar war (Joly 2010).

Fazit: Es stellt sich heutzutage die Frage, ob durch intensive Therapien überhaupt irgendetwas verbessert werden kann – und nicht nur Toxizität und Kosten produziert werden. In den obigen Studien standen einer erhofften Wirkungsverstärkung (die meist gar nicht gezeigt werden konnte) stärkere Nebenwirkungen gegenüber. Es besteht die Gefahr, dass Patienten durch die höhere Pillenzahl und durch Nebenwirkungen „abgeschreckt“ werden. Derzeit ist deshalb weder klar, ob und bei welchen Patienten eine intensive Therapie sinnvoll ist, noch welche Substanzen gewählt werden sollen.

7. Ungünstige Primärtherapien

Zu den ungünstigen Kombinationen zählen alle Arten von Mono- und Zweifachtherapien, insbesondere zwei NRTIs, aber auch ein NRTI plus ein NNRTI (Montaner 1998). Bei den NRTIs sollte darauf geachtet werden, dass sie nicht um die gleichen Basen konkurrieren. Zwei Thymidin-Analoga (AZT+D4T) bzw. zwei Cytidin-Analoga (FTC+3TC) wirken sogar antagonistisch (Pollard 2002). D4T sollte einem Rote-Hand-Brief der Firma BMS vom März 2011 zufolge generell vermieden werden.

Ritonavir in voller Dosierung (nicht als Booster!) ist aufgrund der schlechten Verträglichkeit zu vermeiden. Auch wenn es sicherlich kein Kunstfehler ist, sie noch zu verwenden – für DDI, aber auch für Indinavir oder Nelfinavir gibt es heute in der Primärtherapie keine rationalen Gründe mehr. T-20, Maraviroc, Etravirin und Tipranavir sind für die Primärtherapie nicht zugelassen. Amprenavir (Agenerase®), DDC (HIVID®) und Saquinavir-Weichkapseln (Fortovase®) sind inzwischen vom Markt genommen worden.

NNRTI-Kombinationen: wirken nicht-kompetitiv am gleichen Ansatzpunkt, alle können überdies ein Exanthem verursachen, bei dem die Differentialdiagnose schwierig wird. Die Efavirenz-Spiegel scheinen durch Nevirapin relevant zu sinken (Veldkamp 2001). Nach der 2NN-Studie scheint die Kombination aus Nevirapin und Efavirenz endgültig vom Tisch. Der Kombinationsarm schnitt vor allem aus Toxizitätsgründen schlechter ab als die Vergleichsarme (Van Leth 2004). NNRTIs sollten wohl auch nicht mit Raltegravir allein kombiniert werden, die Resistenzbarriere dürfte eher niedrig liegen.

TDF-Triple-Nuke: Tenofovir sollte nicht im Rahmen einer Triple-Nuke-Therapie gegeben werden. Zu viele Studien haben von einem schlechten Ansprechen berichtet, insbesondere in Kombination mit ABC+3TC (Hoogewerf 2003, Jemsek 2004, Khanlou 2005, Gallant 2005). Siehe dazu das Kapitel Triple-Nuke.

TDF+DDI: Wenigstens fünf Studien, in denen TDF+DDI plus ein NNRTI getestet wurden, fanden eine hohe virologische Versagerrate (Leon 2005, Podzamczer 2005, Maitland 2005, van Lunzen 2005, Torti 2005). Virologisches Therapieversagen wurde vor allem bei deutlichem Immundefekt und hoher Viruslast beobachtet. Die Firma BMS verschickte sogar einen Warnbrief zu TDF+DDI. Auch gibt es inzwischen Berichte zu ungünstigen Auswirkungen auf die CD4-Zellen (Kakuda 2004, Barrios 2005). Die Gründe dafür liegen möglicherweise in ungünstigen Interaktionen zwischen TDF+DDI. Dazu kommen Berichte über eine gesteigerte Toxizität und insbesondere Pankreatitiden (Blanchard 2003, Martinez 2004) – die Kombination TDF+DDI hat in der antiretroviralen Therapie keinen Platz mehr.

Langsames Steigern: Alle Medikamente sollten gleichzeitig begonnen werden. Es ist bestehen signifikante Unterschiede zwischen Patienten, die entweder gleich drei oder zunächst nur zwei Substanzen erhalten (Gulick 1998, Ait-Khaled 2002). Das Risiko virologischen Therapieversagens bleibt noch nach Jahren verdoppelt, auch wenn nur wenige Wochen eine Duotherapie gegeben wird (Phillips 2002). Ein „sich Herantasten“, wie es bisweilen aus Sorge um Nebenwirkungen praktiziert wird, ist also unnötig und gefährlich. Dies gilt auch für die Dosierungen – es sollte (Ausnahme: Nevirapin!) immer mit den vollen Dosen begonnen werden.

Vermeidbare Fehler: Was in der Primärtherapie nichts zu suchen hat

  • Mono– oder Duotherapien (außerhalb von Studien), aber auch ein „langsames Steigern – stattdessen: immer mit der ganzen ART anfangen!
  • Ein Einschleichen der Dosis (bis auf Nevirapin!)
  • T-20, Delavirdin, Tipranavir, Etravirin, Maraviroc (alle in Europa für Primärtherapie nicht zugelassen)
  • DDC (HIVID®), SQV-SGC (Fortovase®), Amprenavir (Agenerase®) – der Vertrieb wurde eingestellt
  • Ritonavir (unverträglich – nur als Boosterung zu verwenden)
  • AZT+D4T und 3TC+FTC (antagonistische Wirkung)
  • D4T generell ohne gute Begründung, warum es sein muss (gibt’s die?)
  • TDF+DDI (diverse Gründe), D4T+DDI (zu toxisch)
  • TDF im Rahmen von Triple-Nuke (vor allem ohne Thymidinanaloga)
  • Gleichzeitiger Beginn von ABC und NNRTIs ohne HLA-Test (Allergiepotential)
  • Efavirenz+Nevirapin (zu toxisch)
  • Efavirenz oder Nevirapin + Raltegravir (niedrige Resistenzbarriere)

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