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6.1. Historie

– von Christian Hoffmann –

 

Wohl kaum ein Gebiet der Medizin hat eine ähnlich stürmische Entwicklung erlebt wie die antiretrovirale Therapie. Allerdings ist auch kaum ein Gebiet derart schnellen Moden und kurzlebigen Trends unterworfen. Wer die letzten 25 Jahre verfolgt hat, durchlebte ein Wechselbad der Gefühle:

Nach der Ohnmacht der Anfangszeit, den Hoffnungen und bescheidenen Erfolgen mit Monotherapien Ende der 80er Jahre (Volberding 1990, Fischl 1990) stürzten spätestens die Ergebnisse der Concorde-Studie (Concorde 1994) Patienten und Behandler in eine mehrjährige Depression. AZT, im März 1987 mit großen Erwartungen eingeführt, brachte, so schien es, kaum etwas – zumindest als Monotherapie und bei frühem Einsatz. Auch die 1991-1994 hinzu gekommenen Nukleosidanaloga DDC, DDI und D4T führten nicht weiter. Mangels Optionen wurde Jahre über die Fragen debattiert, ob, wann und in welcher Dosis welches Nukleosidanalogon eingesetzt werden sollte. „Soll man sich nachts den Wecker für die fünfte AZT-Dosis stellen?“, war so eine Frage.

Viele Patienten, die sich in den 80er Jahren infiziert hatten, begannen zu sterben. Hospize wurden errichtet, AIDS-Hilfen und ambulante Pflegedienste etabliert. Man begann sich einzurichten mit AIDS und Tod. Sicher, es gab Fortschritte in der AIDS-Behandlung – Cotrimoxazol, Pentamidin, Ganciclovir, Foscarnet und Fluconazol retteten so manchem Patienten wenigstens kurzfristig das Leben, doch noch immer bestimmte Aussichtslosigkeit das Bild. Von der düsteren, fast depressiven Stimmung auf der Berliner Welt-AIDS-Konferenz im Juni 1993 redet mancher Teilnehmer noch heute. Zwischen 1989 und 1994 änderte sich nur wenig.

Die Ergebnisse der europäisch-australischen DELTA-Studie (Delta 1996) und der amerikanischen ACTG 175-Studie (Hammer 1996) ließen im September 1995 aufhorchen. Es wurde klar, dass zwei Nukleosidanaloga effektiver waren als eines. Die Unterschiede bei den klinischen Endpunkten AIDS und Tod waren signifikant. Beide Studien machten auch klar, dass es auch darauf ankam, gleich mit zwei Nukleosidanaloga anzufangen, statt sie nacheinander zu verpulvern.

Sicher war dies noch nicht der Durchbruch, aber nun liefen seit Monaten die ersten Studien mit Proteaseinhibitoren (PIs), einer neuen Wirkstoffklasse. Die PIs waren im Wissen um die Molekülstruktur von HIV und Protease designt worden – ihr klinischer Wert war unklar. Vorläufige Daten, vermischt mit Gerüchten, machten die Runde. Patienten und Behandler warteten voller Ungeduld. Ein Wettlauf zwischen den Firmen Abbott, Roche und MSD begann im Herbst 1995. Die Zulassungsstudien zu den drei PIs Ritonavir, Saquinavir und Indinavir wurden unter großem Aufwand durchgedrückt. Studien-Monitore „wohnten“ wochenlang in den Prüfzentren, bis in die Nacht mussten Studienordner auf Vordermann gebracht, Tausende von Queries beantwortet werden. All diese Anstrengungen führten dazu, dass zwischen Dezember 1995 und März 1996 in beschleunigten Zulassungsverfahren alle drei PIs für die HIV-Therapie zugelassen wurden.

Vielen Behandlern (auch dem Autor) war allerdings nicht klar, was in diesen Monaten wirklich geschah. Zwar hatten sich die AIDS-Raten in vielen Zentren zwischen 1992 und 1996 schon halbiert (Brodt 1997), doch noch immer war AIDS allgegenwärtig, starben viele Patienten. Es blieben Zweifel. Zu oft hatten zuvor vermeintliche Wundertherapien Hoffnungen geweckt. Im Januar 1996, bei den 5. Münchner AIDS-Tagen, wurden noch andere Schwerpunkte gesetzt: Palliativmedizin, Schmerzmanagement, ja sogar Euthanasie war ein Thema. Hier und da ein paar Beiträge zu „neuen Ansätzen“, mehr war da nicht, verhaltener Optimismus das Maximum der Gefühle. Von Durchbruch wagte niemand zu sprechen.

Im Februar 1996, auf der 3. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) in Washington, als Bill Cameron in der Late-Breaker-Session die ersten Daten der ABT-247-Studie herunter nuschelte, stockte vielen der Atem. Im Auditorium war es mucksmäuschenstill. Elektrisiert nahmen die Zuhörer zur Kenntnis, dass die bloße Hinzugabe von Ritonavir-Saft die Häufigkeit von Tod und AIDS von 38 % auf 22 % senkte (Cameron 1998). Was waren das für sensationelle Zahlen im Vergleich zu allem, was vorher publiziert worden war!

Die Welt-AIDS-Konferenz in Vancouver im Juni 1996, auf der das volle Potential der PIs zutage trat, wurde zur Party. Die Medien berichteten ausführlich über die neuen „AIDS-Cocktails“ und der seltsam unwissenschaftliche und auch ein bisschen dämliche Ausdruck von der „highly active antiretroviral therapy“ (HAART) begann sich zu verbreiten. David Ho, „Mann des Jahres“ im Time Magazine 1996, hatte derweil mit seinen bahnbrechenden Studien die bis dahin unverstandene Dynamik der HIV-Infektion aufgeklärt (Ho 1995, Perelson 1996). Bereits ein Jahr zuvor hatte Ho den Slogan „hit hard and early“ geprägt, und fast alle nahmen ihn nun beim Wort. Im Wissen um den hohen Virus-Turnover und die tägliche, aberwitzige Zerstörung der CD4-Zellen gab es keine „Latenzphase“ mehr – und kein Leben ohne antiretrovirale Therapie. In vielen Zentren wurde nun fast jeder Patient behandelt. Innerhalb von drei Jahren, von 1994-1997, sank der Anteil unbehandelter Patienten in Europa von 37 auf 9 %, während der Anteil der „HAART“-Patienten von 2 auf 64 % zunahm (Kirk 1998).

Es sah jetzt gut aus: „Sieg über die Seuche?“ titelte der SPIEGEL Anfang 1997. Mit dem nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) Nevirapin war im Juni 1996 eine dritte Wirkstoffklasse eingeführt worden. Man hatte jetzt Auswahl. Die meisten Patienten schienen die Pillen gut zu vertragen. 20, 30 am Tag? Kein Problem. Wenn es doch half. Und wie es half! Die AIDS-Zahlen brachen ein. Innerhalb von vier Jahren, zwischen 1994 und 1998, sank die AIDS-Inzidenz in Europa von 30,7 auf 2,5/100 Patientenjahre – auf weniger als ein Zehntel. Einige gefürchtete opportunistische Infektionen (OI) wurden geradezu selten (Mocroft 2000). HIV-Augenärzte mussten sich neue Aufgabenfelder suchen. Noch wenige Monate zuvor geplante OI-Trials kamen mangels Patienten ins Stocken. Hospize, gerade noch mit Spendengeldern hochgezogen, mussten schließen bzw. sich umorientieren. Längst verloren geglaubte Patienten erholten sich, zogen aus Hospizen wieder aus, begannen sogar wieder zu arbeiten. Pflegezentren wurden geschlossen, AIDS-Stationen wurden mit anderen Patienten „fremdbelegt“.

Sicher, so mancher Patient begann Anfang 1997 über einen dicken Bauch zu klagen. Aber war das nicht ein gutes Zeichen, nach all den Jahren mit ausgemergelten Wasting-Patienten, deren Gewicht auch mit Zusatzernährung kaum zu halten gewesen war? Durch die niedrige Virämie würde eben weniger Energie verbraucht. Und die Patienten würden, weniger depressiv, ja auch endlich wieder mehr essen. So naiv dachte man. Störend war höchstens, dass die Gesichter seltsam schmal blieben, und sich immer mehr Patienten über die hohen Pillenzahlen beschwerten.

Im Juni 1997 veröffentlichte die FDA eine Warnung zu Diabetes mellitus unter PIs. Spätestens auf der CROI in Chicago im Februar 1998 wurde den Behandlern bewusst, dass die PIs wohl doch nicht so selektiv wirkten, wie man hatte glauben wollen – es reihte sich Poster an Poster, mit Bildern von Büffelnacken, Storchenbeinen und schmalen Gesichtern. Ein neuer Begriff war geboren, der fortan die antiretrovirale Therapie mit bestimmen sollte: Lipodystrophie. Auch für die ART traf offenbar die alte Mediziner-Weisheit zu: Kein Medikament, das wirkt, bleibt ohne Nebenwirkungen. Unklar blieben indes die Ursachen. Anfang 1999 vernahm man dann aus den Niederlanden eine einleuchtende Hypothese: die „Mitochondriale Toxizität“ war geboren (Brinkman 1999). Sie ist in der HIV-Medizin ein allgegenwärtiger Terminus geworden, mit dem sich in diesem Buch ein ganzes Kapitel beschäftigt. Ein Lipodystrophie-Kapitel ist schon länger notwendig.

Die anfangs verbreitete Hoffnung auf eine mögliche Eradikation (Heilung) musste ebenfalls aufgegeben werden. Mathematische Modelle waren noch 1997 von rund drei Jahren maximaler Virussuppression ausgegangen. Nach dieser Zeit, so hatte es geheißen, wären vermutlich alle infizierten Zellen abgestorben. Seither wurde stetig nach oben korrigiert, neuere Hochrechnungen liegen bei 60-70 Jahren (Siliciano 2003). Solche Zahlenspiele sagen vor allem eines: HIV wird so schnell nicht heilbar sein. Die latenten Reservoire werden sich nicht so ohne weiteres auswaschen lassen. Andererseits muss auch erlaubt sein, über Heilung zu reden, auch wenn sie derzeit noch utopisch scheint – wer keine Versionen hat, wird sie nie erreichen.

Realität geworden ist allerdings schon heute, was vor zehn Jahren noch utopisch schien: dass die HIV-Infektion lebenslang kontrolliert werden kann. Dies gilt auch für Patienten mit resistenten Viren. CCR5-Antagonisten und Integrasehemmer haben die Auswahl sehr bereichert. Bei fast allen Patienten ist es inzwischen wieder möglich geworden, die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu drücken. Die Verträglichkeit der Pioniersubstanzen Maraviroc und Raltegravir ist bislang so gut, dass man schon fast misstrauisch wird. Diese Substanzen werden die heutige antiretrovirale Therapie grundlegend verändern. Das Dogma der zwei Nukleosidanaloga als Rückgrat jeder Therapie könnte fallen. Viele der momentan noch breit eingesetzten Präparate werden in den nächsten Jahren aus dem Therapiealltag verschwinden. Das Ende von HIVID®, Agenerase® oder Fortovase® war erst der Anfang. Auch altgedienten Substanzen wie AZT, D4T, DDI, Nelfinavir oder Indinavir, ohne die die HIV-Therapie in den 90er Jahren nicht denkbar gewesen wäre, geht es gerade an den Kragen. Und werden wir in fünf Jahren Saquinavir, Fosamprenavir, Lopinavir oder auch Efavirenz noch so brauchen wie heute?

Eine normale Lebenserwartung scheint heute möglich geworden. Wahrscheinlich werden die Patienten also über Jahrzehnte behandelt werden – eine enorme Herausforderung an Patienten und Behandler. Und an die Industrie. Die aktuell sehr komfortable Situation darf kein Anlass sein, sich zurückzulehnen: wir brauchen dringend neue Medikamente. Denn noch ist unklar, ob sich die heutigen Medikamente auch über Jahrzehnte bewähren werden. Was ist mit Herz, Nieren, Knochen und anderen Organen in einer alternden HIV-Population? Angenommen, es wird keine Heilung geben: über Jahrzehnte wird man einen langen Atem brauchen; die Auswahl muss wachsen. Dass es neue Medikamente schwer haben werden, zeigt das Beispiele Vicriviroc. Wie soll man heute zeigen, dass das eigene Medikament Vorteile gegenüber anderen guten Therapien bietet? Die Anforderungen an die Zulassung steigen, der Markt wird enger. Schon werden die Firmen zurückhaltender. Die Goldgräberzeiten, in denen es ein HIV-Medikament in fünf Jahren aus dem Labor auf den Markt schaffte, sind vorbei. Neue Strategien sind gefragt.

Immer noch offen bleibt derweil auch die Frage, wann mit der Behandlung begonnen werden soll. Statt dem von David Ho Mitte der 90er geprägten Slogan „hit hard and early“ heißt es nunmehr seit Jahren „hit hard, but only when necessary” (Harrington 2000). Das hört sich vernünftig an. Nur: Wann ist es eigentlich nötig? Ab 350 CD4-Zellen oder noch früher? Welche Rolle spielen Höhe der Viruslast, CD4-Verlauf und prozentuale Werte, Alter, Geschlecht, Wirtsfaktoren, viraler Tropismus? Was ist mit akut infizierten Patienten? Zu diesen strategischen Fragen werden hoffentlich die großen Studien der kommenden Jahre wie zum Beispiel START endlich Antworten geben. Bis dahin ist Fingerspitzengefühl gefragt.

Als HIV-Behandler tut man gut daran, offen für Neues zu sein. Wer nicht ständig sein Wissen erweitert, wird seine Patienten schnell falsch behandeln. Wer sich auf den hüftsteifen Terminus einer evidenzbasierten Medizin beruft, ist schnell von gestern. Die HIV-Medizin ist im Fluss. Leitlinien sind mit Erscheinung oft überholt, in Stein gemeißelte Gesetze gibt es nicht. Wer allerdings therapeutische Freiheit mit Beliebigkeit verwechselt, liegt ebenfalls daneben. Individualisierte Therapie heißt nicht beliebige Therapie. Und, man kann es nicht genug betonen: Eine schlechte Compliance ist immer auch ein Problem des Behandlers. Jeder Patient hat das Recht, zu erfahren, warum er welche Therapie nimmt oder nicht.

HIV bleibt ein gefährlicher, trickreicher Gegner. Patienten und Behandler müssen zusammen halten. Im Folgenden steht geschrieben, wie man ihm zu Leibe rücken kann.

Literatur

Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet 1999,  354:1112-5.

Brodt HR, Kamps BS, Gute P, et al. Changing incidence of AIDS-defining illnesses in the era of antiretroviral combination therapy. AIDS 1997, 11:1731-8.

Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351:543-9.

Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. Lancet 1994, 343:871-81.

Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIV-infected individuals. Lancet 1996, 348: 283-91.

Fischl MA, Parker CB, Pettinelli C, et al. A randomized controlled trial of a reduced daily dose of zidovudine in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1990; 323:1009-14.

Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD et al. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic millimeter. N Engl J Med 1996, 335:1081-90.

Harrington M, Carpenter CC. Hit HIV-1 hard, but only when necessary. Lancet 2000, 355:2147-52.

Ho DD. Time to hit HIV, early and hard. N Engl J Med 1995, 333:450-1.

Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, Chen W, Leonard JM, Markowitz M. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 1995, 373:123-6.

Kirk O, Mocroft A, Katzenstein TL, et al. Changes in use of antiretroviral therapy in regions of Europe over time. AIDS 1998, 12: 2031-9.

Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, et al. AIDS across Europe, 1994-98: the EuroSIDA study. Lancet 2000, 356:291-6.

Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, Leonard JM, Ho DD. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science 1996, 271:1582-6.

Siliciano JD, Kajdas J, Finzi D, et al. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells. Nature Med 2003;9:727-728.

Volberding PA, Lagakos SW, Koch MA, et al. Zidovudine in asymptomatic HIV infection. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. N Engl J Med 1990, 322:941-9.

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