Archiv der Kategorie: Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART)

ART 2011
Management von Nebenwirkungen
Das Lipodystrophie-Syndrom
Mitochondriale Toxizität
Resistenzen und Tropismus

Medizinische Präventionsstrategien neben der ART

– Christian Hoffmann –

Zirkumzision

Durch die Beschneidung der männlichen Vorhaut wird das Infektionsrisiko für diverse Erreger bei ungeschütztem Geschlechtsverkehr reduziert (Übersicht: Weiss 2006). Mindestens drei große randomisierte Studien bei heterosexuellen Männern in Uganda, Kenia und Südafrika konnten dies in den letzten Jahren auch für HIV zeigen. Sie kamen zu bemerkenswert ähnlichen Ergebnissen (siehe Tabelle 12.1).

Tabelle 12.1: Große randomisierte Studien zur Zirkumzision
Ort, Referenz

n

Wesentliche Resultate

Reduktion des TR*

Kenia
(Bailey 2007)

2.784

Zwei-Jahres-HIV-Inzidenz 2.1%
(95% CI 1.2-3.0) vs 4.2% (95% CI 3.0-5.4)

53-60 %

Uganda
(Gray 2007)

4.996

Über 24 Monate HIV-Inzidenz
0,66 vs 1,33/100 Personenjahre

51-60 %

Südafrika
(Auvert 2005)

3.274

Über 18 Monate HIV-Inzidenz
0,85 vs 2,10/100 Personenjahre

60-61 %

TR = Transmissionsrisiko, teilweise unterschiedlich definiert/berechnet

Eine Metaanalyse dieser Studien ergab ein relatives Risiko von 0,44 für die Zirkumzision (Mills 2008). Die NNT (number needed to treat), also die Zahl der Behandlungen, die nötig sind, um ein Ereignis zu verhindern, lag bei 72 und war damit vergleichsweise noch günstig.

Erklärt wird die Wirkung der Zirkumzision dadurch, dass in der männlichen Vorhaut CD4-positive Langerhans-Zellen und damit primäre Zielzellen von HIV vorhanden sind. Durch die Zirkumzision sinkt auch die Häufigkeit genitaler HSV-2-Infektionen (Tobian 2008), was aber wohl nicht der Grund für den protektiven Effekt ist (Gray 2009). Es wurde geschätzt, dass allein in Afrika durch die Zirkumzision rund 2 Millionen HIV-Infektionen in den nächsten Jahren verhindert werden könnten (Williams 2006). Die WHO empfiehlt daher die Zirkumzision auch als Präventionsmaßnahme für heterosexuelle Männer. Erfreulicher Nebeneffekt: auch HPV-Infektionen werden deutlich weniger übertragen (Serwadda 2010).

Eine Zirkumzision ist allerdings nicht ohne Probleme. Chirurgische Komplikationen (Infektionen, Nachblutungen) treten in etwa 3-4 % auf (Gray 2007). Das Sexualverhalten nach Zirkumzision, ethische und logistische Probleme sind nur einige Aspekte (Lie 2006). Zu beachten ist auch, dass sich zwar das Risiko für beschnittene Männer reduziert, nicht aber für die Partnerinnen. In der randomisierten Studie in Uganda infizierten sich die Frauen der beschnittenen Männer sogar tendentiell häufiger (Waver 2008). Hauptgrund war wahrscheinlich, dass die Paare nach dem Eingriff früher als empfohlen Sex miteinander hatten. Nach dem Eingriff ist deshalb unbedingt eine mehrwöchige Karenzzeit einzuhalten.

Gibt es einen protektiven Effekt der Zirkumzision auch bei homosexuellen Männern? Wenn es ihn gibt, so ist die Datenlage im Vergleich zu heterosexuellen Männern weniger eindeutig: eine Metaanalyse von 15 sehr unterschiedlichen Studien an insgesamt 53.567 MSM (52 % mit Zirkumzision) ergab jedenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen beschnittenen und unbeschnittenen Männern (Millet 2008). Auch in einer neueren Studie blieb die Zirkumzision bei MSM ohne Effekt (Sánchez 2011). Ob sich die Effekte der Zirkumzision auf diese Patientengruppe unbeschränkt übertragen lassen, ist somit nicht geklärt.

Präventive Behandlung von HSV und anderen Erregern

Genitale Infektionen erhöhen das Risiko deutlich, sich mit HIV zu infizieren. Dies gilt vor allem für das humane Herpesvirus 2 (HSV-2). Die HIV-Viruslast steigt sowohl in Plasma als auch in Vaginalflüssigkeit, wenn eine HSV-Infektion vorliegt (LeGoff 2007). Einer Metaanalyse zufolge erhöht sich das HIV-Risiko bei HSV-2-Seropositivität – also wenn Antikörper gegen HSV-2 im Blut nachweisbar sind – für Männer um 2,7, bei Frauen um 3,1 (Freeman 2006). Ein beachtlicher Teil der HIV-Neuinfektionen ist somit auf eine begleitende HSV-Infektion zurückzuführen, die Schätzungen liegen dabei bei Frauen bei 38-69 % und 8-49 % bei Männern.

Kann man durch die medikamentöse Suppression von HSV-2 bei negativen Personen die HIV-Transmissionsrate reduzieren? HPTN 039, eine doppelblind randomisierte Phase-III-Studie, ging dieser Frage nach (Celum 2008). Insgesamt 1.871 homosexuelle Männer aus den USA und aus Peru sowie 1.380 Frauen aus Zimbabwe, Zambia und Südafrika erhielten zweimal täglich 400 mg Aciclovir oral oder Plazebo. Alle Teilnehmer waren bei Studienbeginn HIV-negativ und HSV-2-positiv. Obgleich weniger HSV-Ulzera im Verumarm beobachtet wurden, war die HIV-Inzidenz im Aciclovir-Arm mit 3,9/100 Personenjahre im Vergleich zu Plazebo (3,3/100) nicht reduziert. Die enttäuschenden Resultate wurden durch den Mwanza Trial bestätigt, der bei 821 Frauen in Tansania ebenfalls keine Reduktion fand (Watson-Jones 2008). Die Ursache dafür ist bislang unklar – Resistenzen gegen Aciclovir sind es wohl nicht (Watson-Jones 2010).

Der Ansatz, mittels einer medikamentösen HSV-Therapie mit Aciclovir HIV zu verhindern, ist nach diesen Daten somit erst einmal hinfällig. Keinen protektiven Effekt hatte übrigens auch die prophylaktische Gabe von Azithromycin, die bakterielle Geschlechtskrankheiten verhindern kann (Kaul 2004).

Lässt sich die Transmissionsrate verringern, wenn nicht die HIV-negativen, sondern die HIV-infizierten Partner mit Aciclovir behandelt werden? Eine riesige Studie an 3.408 diskordanten afrikanischen Paaren zeigte keinen Effekt auf die Transmissionsrate, trotz einer wie oben deutlich verminderten Rate an genitalen HSV-Ulcera (Celum 2010). Diese Studie zeigte allerdings als interessanten Nebeneffekt, dass es offenbar einen schwachen, aber doch messbaren Effekt von Aciclovir und seinen Derivaten auf die HI-Viruslast gibt. Er lag bei 0,25 Logstufen im Vergleich zu Plazebo und führte sogar zu einer gewissen Reduktion des HIV-Progressionsrisikos bei den unbehandelten Patienten (Lingappa 2010). Die Transmissionsrate wurde freilich auch durch die Senkung der Viruslast nicht beeinflusst. Resistenzen wurden durch Aciclovir nicht induziert (Baeten 2011). Antivirale Effekte wurden auch in zahllosen weiteren randomisierten Studien gesehen, in denen die Viruslast in Blut und zervikovaginaler Flüssigkeit durch Aciclovir oder Valaciclovir um 0,26 bis 0,53 Logstufen sank (Delany 2009, Nagot 2007, Zuckerman 2007, Baeten 2008, Dunne 2008, Paz-Bailey 2009). Möglicherweise werden neue Aciclovir-Derivate entwickelt werden können, deren antivirale Potenz bei guter Verträglichkeit hinsichtlich HIV besser ist (Vanpouille 2010).

Mikrobizide, Gleitcremes, Diaphragma

Mikrobizide sind chemische Substanzen, die, meist topisch als vaginale Gels appliziert, HIV und andere Erreger abtöten oder immobilisieren. Es werden derzeit heterogene Mechanismen untersucht. Dazu gehören inaktivierende Stoffe, die virale Strukturen zerstören, aber auch Substanzen, die das Andocken an die Zielzelle hemmen oder antiretrovirale Medikamente. Wünschenswert wären Mikrobizide, die nicht nur billig, einfach anzuwenden und nicht toxisch sind, sondern möglichst auch gegen andere Geschlechtskrankheiten aktiv sind, da diese wie oben beschrieben das Risiko für die HIV-Transmission erhöhen. Der CAPRISA-Trial (siehe unten) hat in den letzten Monaten für eine sichtbare Belebung dieses Forschungsfelds geführt.

Inaktivierende Mikrobizide: Bislang konnte kein Produkt in klinischen Studien einen überzeugenden protektiven Effekt zeigen, teilweise stieg HIV-Transmissionsrisiko sogar, wie zum Beispiel unter Nonoxynol-9 (Van Damme 2002) oder Zellulosesulfat (van Damme 2008). Auch PRO 2000, für das anfangs erst ermutigende Resultate publiziert worden worden, blieb wirkungslos (McCormack 2010). Die Anwendung von Diaphragmen und/oder Gleitcremes zusätzlich zu Kondomen hat übrigens keinen protektiven Effekt, wie eine randomisierte Studie zeigte (Padian 2007).

Antiretrovirale Mikrobizide: Einen Durchbruch in der Mikrobizid-Forschung brachten im September 2010 die Resultate des CAPRISA-Trials, in der ein 1%iges Tenofovir-Gel doppelblind an 889 HIV-negativen Frauen in Südafrika untersucht wurde (Abdool Karim 2010). Die HIV-Inzidenz wurde durch das Gel gegenüber Plazebo von 9,1 auf 5,6/100 Jahre reduziert. Bei Frauen, die das Gel regelmässig anwendeten, wurde sogar eine Reduktion des Transmissionsrisikos um 54 % erzielt. Nach diesem ersten Erfolg („proof of concept“) konzentriert man sich in der Mikrobizidforschung voll auf antiretrovirale Substanzen, darunter neben Tenofovir auch die experimentellen NNRTIs Dapivirin und MIV-150, aber auch Maraviroc und auch Raltegravir (Review: Mertenskötter 2011).

PrEP (Präexpositions-Prophylaxe)

Unter einer PrEP wird im HIV-Bereich die prophylaktische Einnahme antiretroviraler Medikamente verstanden. Diese werden analog zur Malaria-Prophylaxe bereits vor und nicht erst nach einer Exposition eingenommen. PrEP-Ansätze in Hochrisikogruppen (vor allem Sexarbeiter) werden vor allem mit Tenofovir verfolgt, teilweise auch mit Tenofovir und FTC. Allerdings sind derartige Studien nicht ohne Kritik geblieben. Auf Druck von Aktivisten und diversen Organisationen wurde in 2004 eine Studie an kambodschanischen Prostituierten gestoppt, ebenso 2005 Studien in Kamerun und Nigeria (Cohen 2004, Sing 2005). Meist wurde den beteiligten Forschern und Firmen vorgeworfen, die Aufklärung der Studienteilnehmer zu vernachlässigen und den infizierten Patienten im Anschluss an die Studie keine medizinische Versorgung zukommen zu lassen.

Ähnlich wie mit CAPRISA bei den Mikrobiziden gelang auf dem Gebiet der PrEP Ende 2010 der Durchbruch. In der iPrEx-Studie erhielten 2.499 MSM aus sechs Ländern entweder TDF+FTC oder Plazebo. Nach einem Median von 1,2 Jahren waren 36 versus 64 Infektionen aufgetreten, was eine Reduktion des Infektionsrisikos um 44 % entsprach. In der Verumgruppe etwas mehr Übelkeit und ungeplanter Gewichtsverlust, sonst keine Unterschiede. Nur in 3/34 Patienten mit einer neuen Infektion wurde Tenofovir oder FTC im Plasma gefunden. Mag man auch über den nur unvollständigen Schutz noch streiten: Auch hier ist der Wirkungsnachweis erbracht, der Damm gebrochen. Die PrEP wird nicht aufzuhalten sein. Schon angesichts der katastrophalen Zahl von 2,2 Millionen Neuinfektionen weltweit pro Jahr.

Tabelle 12.2: Große randomisierte Studien zur PrEP, Stand März 2011
Ort

n

Risikogruppe, Art der PrEP

Status, erste Ergebnisse

Thailand

2.400

IDU: Tenofovir

Voll rekrutiert, 2012

Afrika, Partners PrEP Studie

4.758

Diskordante Paare: Tenofovir, Tenofovir+FTC

Voll rekrutiert, 2012

Afrika, FEM PrEP

3.900

Frauen: Tenofovir+FTC

49 % rekrutiert, 2013

Afrika,  VOICE/ MTN 003

5.000

Frauen: Tenofovir, Tenofovir+FTC, vaginales Tenofovir-Gel

65 % rekrutiert, 2013

Ärzte werden sich also auf Fragen nach PrEP einstellen müssen. Dabei ist noch vieles ungeklärt und wird auch durch die obigen Studien nicht beantwortet werden. Nach welchem Modus soll wer eigentlich wann, wie oft und nicht zuletzt auf wessen Kosten zukünftig eine PrEP erhalten? Wer soll die PrEP verteilen (Ambulanzen, Ärzte, Apotheken?), wie bekommen Risikogruppen besseren Zugang? Was ist mit der Sicherheit bei Schwangeren, Adoleszenten, bei Hepatitis B? Der Langzeitverträglichkeit? Es gibt inzwischen Hinweise dafür, dass Tenofovir als PrEP die Knochendichte signifikant mindert (Liu 2011, Mulligan 2011). Was ist mit der Resistenzentwicklung (bei nicht bekannter HIV-Infektion)? Sinkt der Kondomgebrauch, ändert sich das Sexualverhalten? Werden PrEP-Medikamente zukünftig auf dem Schwarzmarkt gehandelt (und von Patienten nicht mehr regelmäßig eingenommen)? Dies sind nur einige Aspekte, die zu bedenken sind. In der Schweiz hat man hierfür eine Kommission gegründet, die sich diesen Fragen schon widmet, noch bevor der Nutzen der PrEP wissenschaftlich erwiesen ist.

Fazit: Angesichts der weltweit weiterhin dramatischen Ansteckungszahlen muss die Prävention neue Wege gehen. Die sture Propagierung von Safer Sex allein reicht nicht. Unter den medizinischen Ansätzen ist die antiretrovirale Therapie die derzeit effektivste Strategie. Das EKAF-Papier wird weiter Wellen schlagen. Auch Mikrobizide und PrEP werden, ob man nun will oder nicht, die HIV-Prävention nachhaltig verändern. Patienten werden danach fragen.

Advertisements

Hinterlasse einen Kommentar

Eingeordnet unter 6.12. Prävention, Compliance, Kosten, Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART)

6.1. Historie

– von Christian Hoffmann –

 

Wohl kaum ein Gebiet der Medizin hat eine ähnlich stürmische Entwicklung erlebt wie die antiretrovirale Therapie. Allerdings ist auch kaum ein Gebiet derart schnellen Moden und kurzlebigen Trends unterworfen. Wer die letzten 25 Jahre verfolgt hat, durchlebte ein Wechselbad der Gefühle:

Nach der Ohnmacht der Anfangszeit, den Hoffnungen und bescheidenen Erfolgen mit Monotherapien Ende der 80er Jahre (Volberding 1990, Fischl 1990) stürzten spätestens die Ergebnisse der Concorde-Studie (Concorde 1994) Patienten und Behandler in eine mehrjährige Depression. AZT, im März 1987 mit großen Erwartungen eingeführt, brachte, so schien es, kaum etwas – zumindest als Monotherapie und bei frühem Einsatz. Auch die 1991-1994 hinzu gekommenen Nukleosidanaloga DDC, DDI und D4T führten nicht weiter. Mangels Optionen wurde Jahre über die Fragen debattiert, ob, wann und in welcher Dosis welches Nukleosidanalogon eingesetzt werden sollte. „Soll man sich nachts den Wecker für die fünfte AZT-Dosis stellen?“, war so eine Frage.

Viele Patienten, die sich in den 80er Jahren infiziert hatten, begannen zu sterben. Hospize wurden errichtet, AIDS-Hilfen und ambulante Pflegedienste etabliert. Man begann sich einzurichten mit AIDS und Tod. Sicher, es gab Fortschritte in der AIDS-Behandlung – Cotrimoxazol, Pentamidin, Ganciclovir, Foscarnet und Fluconazol retteten so manchem Patienten wenigstens kurzfristig das Leben, doch noch immer bestimmte Aussichtslosigkeit das Bild. Von der düsteren, fast depressiven Stimmung auf der Berliner Welt-AIDS-Konferenz im Juni 1993 redet mancher Teilnehmer noch heute. Zwischen 1989 und 1994 änderte sich nur wenig.

Die Ergebnisse der europäisch-australischen DELTA-Studie (Delta 1996) und der amerikanischen ACTG 175-Studie (Hammer 1996) ließen im September 1995 aufhorchen. Es wurde klar, dass zwei Nukleosidanaloga effektiver waren als eines. Die Unterschiede bei den klinischen Endpunkten AIDS und Tod waren signifikant. Beide Studien machten auch klar, dass es auch darauf ankam, gleich mit zwei Nukleosidanaloga anzufangen, statt sie nacheinander zu verpulvern.

Sicher war dies noch nicht der Durchbruch, aber nun liefen seit Monaten die ersten Studien mit Proteaseinhibitoren (PIs), einer neuen Wirkstoffklasse. Die PIs waren im Wissen um die Molekülstruktur von HIV und Protease designt worden – ihr klinischer Wert war unklar. Vorläufige Daten, vermischt mit Gerüchten, machten die Runde. Patienten und Behandler warteten voller Ungeduld. Ein Wettlauf zwischen den Firmen Abbott, Roche und MSD begann im Herbst 1995. Die Zulassungsstudien zu den drei PIs Ritonavir, Saquinavir und Indinavir wurden unter großem Aufwand durchgedrückt. Studien-Monitore „wohnten“ wochenlang in den Prüfzentren, bis in die Nacht mussten Studienordner auf Vordermann gebracht, Tausende von Queries beantwortet werden. All diese Anstrengungen führten dazu, dass zwischen Dezember 1995 und März 1996 in beschleunigten Zulassungsverfahren alle drei PIs für die HIV-Therapie zugelassen wurden.

Vielen Behandlern (auch dem Autor) war allerdings nicht klar, was in diesen Monaten wirklich geschah. Zwar hatten sich die AIDS-Raten in vielen Zentren zwischen 1992 und 1996 schon halbiert (Brodt 1997), doch noch immer war AIDS allgegenwärtig, starben viele Patienten. Es blieben Zweifel. Zu oft hatten zuvor vermeintliche Wundertherapien Hoffnungen geweckt. Im Januar 1996, bei den 5. Münchner AIDS-Tagen, wurden noch andere Schwerpunkte gesetzt: Palliativmedizin, Schmerzmanagement, ja sogar Euthanasie war ein Thema. Hier und da ein paar Beiträge zu „neuen Ansätzen“, mehr war da nicht, verhaltener Optimismus das Maximum der Gefühle. Von Durchbruch wagte niemand zu sprechen.

Im Februar 1996, auf der 3. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) in Washington, als Bill Cameron in der Late-Breaker-Session die ersten Daten der ABT-247-Studie herunter nuschelte, stockte vielen der Atem. Im Auditorium war es mucksmäuschenstill. Elektrisiert nahmen die Zuhörer zur Kenntnis, dass die bloße Hinzugabe von Ritonavir-Saft die Häufigkeit von Tod und AIDS von 38 % auf 22 % senkte (Cameron 1998). Was waren das für sensationelle Zahlen im Vergleich zu allem, was vorher publiziert worden war!

Die Welt-AIDS-Konferenz in Vancouver im Juni 1996, auf der das volle Potential der PIs zutage trat, wurde zur Party. Die Medien berichteten ausführlich über die neuen „AIDS-Cocktails“ und der seltsam unwissenschaftliche und auch ein bisschen dämliche Ausdruck von der „highly active antiretroviral therapy“ (HAART) begann sich zu verbreiten. David Ho, „Mann des Jahres“ im Time Magazine 1996, hatte derweil mit seinen bahnbrechenden Studien die bis dahin unverstandene Dynamik der HIV-Infektion aufgeklärt (Ho 1995, Perelson 1996). Bereits ein Jahr zuvor hatte Ho den Slogan „hit hard and early“ geprägt, und fast alle nahmen ihn nun beim Wort. Im Wissen um den hohen Virus-Turnover und die tägliche, aberwitzige Zerstörung der CD4-Zellen gab es keine „Latenzphase“ mehr – und kein Leben ohne antiretrovirale Therapie. In vielen Zentren wurde nun fast jeder Patient behandelt. Innerhalb von drei Jahren, von 1994-1997, sank der Anteil unbehandelter Patienten in Europa von 37 auf 9 %, während der Anteil der „HAART“-Patienten von 2 auf 64 % zunahm (Kirk 1998).

Es sah jetzt gut aus: „Sieg über die Seuche?“ titelte der SPIEGEL Anfang 1997. Mit dem nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) Nevirapin war im Juni 1996 eine dritte Wirkstoffklasse eingeführt worden. Man hatte jetzt Auswahl. Die meisten Patienten schienen die Pillen gut zu vertragen. 20, 30 am Tag? Kein Problem. Wenn es doch half. Und wie es half! Die AIDS-Zahlen brachen ein. Innerhalb von vier Jahren, zwischen 1994 und 1998, sank die AIDS-Inzidenz in Europa von 30,7 auf 2,5/100 Patientenjahre – auf weniger als ein Zehntel. Einige gefürchtete opportunistische Infektionen (OI) wurden geradezu selten (Mocroft 2000). HIV-Augenärzte mussten sich neue Aufgabenfelder suchen. Noch wenige Monate zuvor geplante OI-Trials kamen mangels Patienten ins Stocken. Hospize, gerade noch mit Spendengeldern hochgezogen, mussten schließen bzw. sich umorientieren. Längst verloren geglaubte Patienten erholten sich, zogen aus Hospizen wieder aus, begannen sogar wieder zu arbeiten. Pflegezentren wurden geschlossen, AIDS-Stationen wurden mit anderen Patienten „fremdbelegt“.

Sicher, so mancher Patient begann Anfang 1997 über einen dicken Bauch zu klagen. Aber war das nicht ein gutes Zeichen, nach all den Jahren mit ausgemergelten Wasting-Patienten, deren Gewicht auch mit Zusatzernährung kaum zu halten gewesen war? Durch die niedrige Virämie würde eben weniger Energie verbraucht. Und die Patienten würden, weniger depressiv, ja auch endlich wieder mehr essen. So naiv dachte man. Störend war höchstens, dass die Gesichter seltsam schmal blieben, und sich immer mehr Patienten über die hohen Pillenzahlen beschwerten.

Im Juni 1997 veröffentlichte die FDA eine Warnung zu Diabetes mellitus unter PIs. Spätestens auf der CROI in Chicago im Februar 1998 wurde den Behandlern bewusst, dass die PIs wohl doch nicht so selektiv wirkten, wie man hatte glauben wollen – es reihte sich Poster an Poster, mit Bildern von Büffelnacken, Storchenbeinen und schmalen Gesichtern. Ein neuer Begriff war geboren, der fortan die antiretrovirale Therapie mit bestimmen sollte: Lipodystrophie. Auch für die ART traf offenbar die alte Mediziner-Weisheit zu: Kein Medikament, das wirkt, bleibt ohne Nebenwirkungen. Unklar blieben indes die Ursachen. Anfang 1999 vernahm man dann aus den Niederlanden eine einleuchtende Hypothese: die „Mitochondriale Toxizität“ war geboren (Brinkman 1999). Sie ist in der HIV-Medizin ein allgegenwärtiger Terminus geworden, mit dem sich in diesem Buch ein ganzes Kapitel beschäftigt. Ein Lipodystrophie-Kapitel ist schon länger notwendig.

Die anfangs verbreitete Hoffnung auf eine mögliche Eradikation (Heilung) musste ebenfalls aufgegeben werden. Mathematische Modelle waren noch 1997 von rund drei Jahren maximaler Virussuppression ausgegangen. Nach dieser Zeit, so hatte es geheißen, wären vermutlich alle infizierten Zellen abgestorben. Seither wurde stetig nach oben korrigiert, neuere Hochrechnungen liegen bei 60-70 Jahren (Siliciano 2003). Solche Zahlenspiele sagen vor allem eines: HIV wird so schnell nicht heilbar sein. Die latenten Reservoire werden sich nicht so ohne weiteres auswaschen lassen. Andererseits muss auch erlaubt sein, über Heilung zu reden, auch wenn sie derzeit noch utopisch scheint – wer keine Versionen hat, wird sie nie erreichen.

Realität geworden ist allerdings schon heute, was vor zehn Jahren noch utopisch schien: dass die HIV-Infektion lebenslang kontrolliert werden kann. Dies gilt auch für Patienten mit resistenten Viren. CCR5-Antagonisten und Integrasehemmer haben die Auswahl sehr bereichert. Bei fast allen Patienten ist es inzwischen wieder möglich geworden, die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu drücken. Die Verträglichkeit der Pioniersubstanzen Maraviroc und Raltegravir ist bislang so gut, dass man schon fast misstrauisch wird. Diese Substanzen werden die heutige antiretrovirale Therapie grundlegend verändern. Das Dogma der zwei Nukleosidanaloga als Rückgrat jeder Therapie könnte fallen. Viele der momentan noch breit eingesetzten Präparate werden in den nächsten Jahren aus dem Therapiealltag verschwinden. Das Ende von HIVID®, Agenerase® oder Fortovase® war erst der Anfang. Auch altgedienten Substanzen wie AZT, D4T, DDI, Nelfinavir oder Indinavir, ohne die die HIV-Therapie in den 90er Jahren nicht denkbar gewesen wäre, geht es gerade an den Kragen. Und werden wir in fünf Jahren Saquinavir, Fosamprenavir, Lopinavir oder auch Efavirenz noch so brauchen wie heute?

Eine normale Lebenserwartung scheint heute möglich geworden. Wahrscheinlich werden die Patienten also über Jahrzehnte behandelt werden – eine enorme Herausforderung an Patienten und Behandler. Und an die Industrie. Die aktuell sehr komfortable Situation darf kein Anlass sein, sich zurückzulehnen: wir brauchen dringend neue Medikamente. Denn noch ist unklar, ob sich die heutigen Medikamente auch über Jahrzehnte bewähren werden. Was ist mit Herz, Nieren, Knochen und anderen Organen in einer alternden HIV-Population? Angenommen, es wird keine Heilung geben: über Jahrzehnte wird man einen langen Atem brauchen; die Auswahl muss wachsen. Dass es neue Medikamente schwer haben werden, zeigt das Beispiele Vicriviroc. Wie soll man heute zeigen, dass das eigene Medikament Vorteile gegenüber anderen guten Therapien bietet? Die Anforderungen an die Zulassung steigen, der Markt wird enger. Schon werden die Firmen zurückhaltender. Die Goldgräberzeiten, in denen es ein HIV-Medikament in fünf Jahren aus dem Labor auf den Markt schaffte, sind vorbei. Neue Strategien sind gefragt.

Immer noch offen bleibt derweil auch die Frage, wann mit der Behandlung begonnen werden soll. Statt dem von David Ho Mitte der 90er geprägten Slogan „hit hard and early“ heißt es nunmehr seit Jahren „hit hard, but only when necessary” (Harrington 2000). Das hört sich vernünftig an. Nur: Wann ist es eigentlich nötig? Ab 350 CD4-Zellen oder noch früher? Welche Rolle spielen Höhe der Viruslast, CD4-Verlauf und prozentuale Werte, Alter, Geschlecht, Wirtsfaktoren, viraler Tropismus? Was ist mit akut infizierten Patienten? Zu diesen strategischen Fragen werden hoffentlich die großen Studien der kommenden Jahre wie zum Beispiel START endlich Antworten geben. Bis dahin ist Fingerspitzengefühl gefragt.

Als HIV-Behandler tut man gut daran, offen für Neues zu sein. Wer nicht ständig sein Wissen erweitert, wird seine Patienten schnell falsch behandeln. Wer sich auf den hüftsteifen Terminus einer evidenzbasierten Medizin beruft, ist schnell von gestern. Die HIV-Medizin ist im Fluss. Leitlinien sind mit Erscheinung oft überholt, in Stein gemeißelte Gesetze gibt es nicht. Wer allerdings therapeutische Freiheit mit Beliebigkeit verwechselt, liegt ebenfalls daneben. Individualisierte Therapie heißt nicht beliebige Therapie. Und, man kann es nicht genug betonen: Eine schlechte Compliance ist immer auch ein Problem des Behandlers. Jeder Patient hat das Recht, zu erfahren, warum er welche Therapie nimmt oder nicht.

HIV bleibt ein gefährlicher, trickreicher Gegner. Patienten und Behandler müssen zusammen halten. Im Folgenden steht geschrieben, wie man ihm zu Leibe rücken kann.

Literatur

Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet 1999,  354:1112-5.

Brodt HR, Kamps BS, Gute P, et al. Changing incidence of AIDS-defining illnesses in the era of antiretroviral combination therapy. AIDS 1997, 11:1731-8.

Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351:543-9.

Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. Lancet 1994, 343:871-81.

Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIV-infected individuals. Lancet 1996, 348: 283-91.

Fischl MA, Parker CB, Pettinelli C, et al. A randomized controlled trial of a reduced daily dose of zidovudine in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1990; 323:1009-14.

Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD et al. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic millimeter. N Engl J Med 1996, 335:1081-90.

Harrington M, Carpenter CC. Hit HIV-1 hard, but only when necessary. Lancet 2000, 355:2147-52.

Ho DD. Time to hit HIV, early and hard. N Engl J Med 1995, 333:450-1.

Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, Chen W, Leonard JM, Markowitz M. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 1995, 373:123-6.

Kirk O, Mocroft A, Katzenstein TL, et al. Changes in use of antiretroviral therapy in regions of Europe over time. AIDS 1998, 12: 2031-9.

Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, et al. AIDS across Europe, 1994-98: the EuroSIDA study. Lancet 2000, 356:291-6.

Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, Leonard JM, Ho DD. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science 1996, 271:1582-6.

Siliciano JD, Kajdas J, Finzi D, et al. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells. Nature Med 2003;9:727-728.

Volberding PA, Lagakos SW, Koch MA, et al. Zidovudine in asymptomatic HIV infection. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. N Engl J Med 1990, 322:941-9.

Hinterlasse einen Kommentar

Eingeordnet unter 6. ART 2011/ 2012, 6.1. Historie, Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART)

6.2.Substanzklassen, Medikamentenübersicht

– von Christian Hoffmann –

Vorbemerkungen

Derzeit (März 2011) sind 28 Einzel- oder Kombinationspräparate für die Behandlung der HIV-Infektion zugelassen. Diese Präparate stammen aus insgesamt fünf verschiedenen Wirkstoffklassen:

1. Nukleosidische bzw. Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)

2. Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

3. Protease-Inhibitoren (PIs)

4. Entry-Inhibitoren (Korezeptorantagonisten und Fusionsinhibitoren)

5. Integrase-Inhibitoren.

Bei der Vergabe von Handelsnamen sind die amerikanische FDA und die europäische EMEA leider bisweilen unterschiedlicher Meinung – Folge ist, dass sich die Handelsnamen zum Teil von Land zu Land unterscheiden. Überdies gelten die Herstellerrechte zum Teil nicht weltweit. So wird der NNRTI Efavirenz in Deutschland von der Firma BMS unter dem Handelsnamen Sustiva® vertrieben, in Österreich von MSD als Stocrin®. Die Situation wird in den kommenden Jahren nicht übersichtlicher werden – wenn im Zuge der auslaufenden Patentrechte diverse Generika auf den Markt kommen werden.

Zu beachten sind auch die jeweils unterschiedlich weit definierten Indikationsgebiete. So sind einige Präparate ausdrücklich nicht für die Primärtherapie therapienaiver Patienten zugelassen: die Entry-Inhibitoren, der PI Tipranavir und der NNRTI Etravirin, aber auch das Kombinationspräparat Atripla®. Für Schwangere und Kinder gelten weitere Beschränkungen, dazu sei auf die entsprechenden Kapitel verwiesen. Weitere Details finden sich zudem in dem Kapitel „Medikamente“ am Ende dieses Buches.

Angesichts des auch in der HIV-Medizin spürbaren Kostendruck des Gesundheitssystems ist man als Behandler gut beraten, sich an die speziellen Indikationsgebiete der Präparate zu halten. Vor dem Hintergrund der großen Auswahl ist dies meistens, aber eben auch nicht immer möglich. Einen Einsatz außerhalb des Indikationsgebietes sollte man in jedem Fall begründen können. Er sollte auch möglichst gut dokumentiert werden, damit späteren Regressforderungen der Krankenkassen rasch der Wind aus den Segeln genommen wird.

In diesem Kapitel werden die nach Wirkstoffklassen geordneten Einzelsubstanzen mit ihren spezifischen Vorzügen und Problemen diskutiert. Für die Diskussion gängiger Primärtherapien sei auf das Kapitel „Mit welcher ART anfangen?“ verwiesen. Weitere Kapitel sind der Umstellung der ART sowie Therapiepausen gewidmet. Salvage-Strategien werden ebenso wie neue, experimentelle Substanzen in gesonderten Kapiteln besprochen.

Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über die derzeit verfügbaren Präparate. In ihr sind als Orientierung auch die jährlichen Therapiekosten enthalten.

Tabelle 2.1: Antiretrovirale Medikamente, Übersicht

Handelsname

Abk.

Substanzname

Hersteller

Euro / Jahr

Nukleos(t)idische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)

Emtriva®

FTC

Emtricitabin

Gilead

3.732

Epivir®

3TC

Lamivudin

GSK

3.681

Retrovir®

AZT

Zidovudin

GSK

4.587

Videx®

DDI

Didanosin

BMS

3.269

Viread®

TDF

Tenofovir

Gilead

6.456

Zerit®

D4T

Stavudin

BMS

3.589

Ziagen®

ABC

Abacavir

GSK

5.468

Non-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

Sustiva® (Stocrin®)

EFV

Efavirenz

BMS/MSD

5.222

Viramune®

NVP

Nevirapin

Boehringer

5.362

Intelence®

ETV

Etravirin

Tibotec

7.846

Rescriptor®

DLV

Delavirdin

Pfizer

als Import

Protease-Inhibitoren (PIs)

Aptivus®

TPV

Tipranavir

Boehringer

14.810

Crixivan®

IDV

Indinavir

MSD

4.547

Invirase®

SQV

Saquinavir

Roche

9.477

Kaletra®

LPV

Lopinavir/Ritonavir

Abbott

10.665

Norvir® (als Booster)*

RTV

Ritonavir

Abbott

744

Prezista®

DRV

Darunavir

Tibotec

11.356

Reyataz®

ATV

Atazanavir

BMS

11.036

Telzir® (Lexiva®)

FPV

Fosamprenavir

GSK

9.539

Viracept®

NFV

Nelfinavir

Roche/Pfizer

7.006

Entryinhibitoren

Celsentri® (Selzentry®)

MVC

Maraviroc

Pfizer

13.289

Fuzeon®

T-20

Enfuvirtide

Roche

28.845

Integraseinhibitoren

Isentress®

RAL

Raltegravir

MSD

10.937

Kombinationspräparate

Atripla®

ATP

TDF+FTC+EFV

Gilead+BMS+MSD

15.266

Combivir®

CBV

AZT+3TC

GSK

8.268

Kivexa® (Epzicom®)

KVX

3TC+ABC

GSK

8.912

Trizivir®

TZV

AZT+3TC+ABC

GSK

14.750

Truvada®

TVD

TDF+FTC

Gilead

10.038

Therapiekosten in Deutschland, Rote Liste, Stand März 2011. Einige Präparate haben je nach Land verschiedene Handelsnamen (außerhalb Deutschlands in Klammern). Angaben der PIs inklusive der empfohlenen Ritonavir-Boosterung (1-400 mg Norvir®). Die Preise wurden jeweils aus den Monatspackungen berechnet. *für 100 mg täglich

Nukleosidanaloga (NRTIs)

Wirkungsweise

Die Nukleosidanaloga („Nukes“) werden auch als Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) bezeichnet. Ihr Ansatzpunkt ist das HIV-Enzym Reverse Transkriptase. Als alternative Substrate oder „falsche Bausteine“ konkurrieren sie mit physiologischen Nukleosiden, von denen sie sich durch geringe Modifikationen am Zuckermolekül (Ribose) unterscheiden. Der Einbau der Nukleosidanaloga induziert den Abbruch der DNS-Kette, da keine beständigen Phosphodiesterbrücken zur Doppelstrangstabilisierung aufgebaut werden können. Nukleosidanaloga sind „Pro-Drugs“, d.h. sie werden von der Zelle unverändert aufgenommen und erst wirksam durch eine intrazelluläre Phosphorylierung, bei der ihnen schrittweise drei Phosphatreste angehängt werden. Wirksam sind sie erst als Triphosphatderivate.

Nukleosidanaloga waren die ersten Medikamente in der HIV-Therapie. Mit ihnen bestehen die meisten Erfahrungen – AZT wurde bereits 1987 zugelassen. Sie sind einfach einzunehmen, bei den meisten reicht die einmal tägliche Einnahme. Die Verträglichkeit ist anfangs recht gut. Häufige Beschwerden in den ersten Wochen sind allerdings Müdigkeit, Kopfschmerzen und gastrointestinale Probleme, die von leichtem Völlegefühl bis hin zu Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoen sehr variieren. Die gastrointestinalen Beschwerden sind symptomatisch behandelbar (siehe Kapitel Management von Nebenwirkungen).

Nukleosidanaloga können allerdings ein breites Spektrum von Langzeitneben-wirkungen verursachen, das von Myelotoxizität, Laktatazidosen, Polyneuropathie bis hin zu Pankreatitiden reicht. Auch viele metabolische Störungen und insbesondere die Lipoatrophie werden durch Nukleosidanaloga verursacht (Galli 2002, Mallal 2002). Viele Nebenwirkungen sind wohl über eine mitochondriale Toxizität zu erklären, die 1999 erstmals beschrieben wurde (Brinkman 1999). Auch Mitochondrien benötigen Nukleoside. Der Stoffwechsel dieser wichtigen Zellorganellen wird durch den Einbau falscher Nukleoside ebenfalls gestört, die Mitochondrien degenerieren. Die mitochondriale Toxizität der Nukleosidanaloga ist allerdings unterschiedlich stark (siehe Kapitel Mitochondriale Toxizität). Substanzen wie D4T oder DDI, deren toxisches Potential höher ist als das von ABC oder 3TC, spielen heute in der HIV-Therapie keine Rolle mehr, DDC ist gar ganz verschwunden.

Nukleosidanaloga werden überwiegend renal eliminiert und interagieren nicht mit Medikamenten, die durch hepatische Enzymsysteme metabolisiert werden. Das Interaktionspotential ist daher gering. Allerdings kann zum Beispiel Ribavirin die intrazelluläre Phosphorylierung von AZT oder D4T senken (Piscitelli 2001). Bei niereninsuffizienten Patienten müssen im Gegensatz zu den PIs und NNRTIs die Dosen angepasst werden.

AZT und D4T sind Thymidin-Analoga, FTC und 3TC Cytidin-Analoga. Kombinationen von AZT plus D4T oder FTC plus 3TC machen daher keinen Sinn, da sie um die gleichen Basen konkurrieren (Havlir 2002). DDI ist ein Inosin-Analogon, das in Dideoxyadenosin umgewandelt wird, Abacavir ein Guanosin-Analogon. Es bestehen relativ starke Kreuzresistenzen unter den Nukleosidanaloga (siehe auch das Kapitel Resistenzen).

Einzelsubstanzen

Abacavir (Ziagen®) ist ein Guanosin-Analogon, das als Monotherapie die Viruslast um ca. 1,4 Logstufen nach 4 Wochen senkt (Harrigan 2000). Abacavir wird intrazellulär zu Carbovir-Triphosphat phosphoryliert, das eine lange Halbwertszeit hat (Harris 2002). Im Oktober 2004 wurde Abacavir nach größeren Studien (Moyle 2005, Sosa 2005) für die tägliche Einmalgabe zugelassen.

Jeweils mit 3TC kombiniert, ist die Wirkung mit anderen NRTIs wie AZT (DeJesus 2004) oder D4T (Podzamczer 2006) vergleichbar. In Kombination mit AZT+3TC (als Trizivir®, siehe Abschnitt Triple-Nuke) war Abacavir allerdings weniger effektiv als Efavirenz (Gulick 2004) oder Indinavir (Staszewski 2001). Abacavir wird auch verwendet, um die ART zu vereinfachen. In randomisierten Studien war der Wechsel von einer erfolgreichen PI- oder NNRTI-Therapie auf Abacavir plus zwei NRTIs relativ sicher (Clumeck 2001, Katlama 2003, Martinez 2003, Bonjoch 2005). Allerdings ist dies nicht ganz ohne Risiko – vor allem bei Vorbehandlung ist virologisches Versagen möglich (Opravil 2002, Martinez 2003). Vorsicht ist vor allem bei der Kombination mit TDF+3TC geboten, unter der sich rasch Resistenzen entwickeln (siehe Abschnitt Triple Nuke).

Hinsichtlich der mitochondrialen Toxizität ist Abacavir günstiger als einige andere Substanzen. Im Vergleich zu D4T ist das Lipoatrophie-Risiko gering (Podzamczer 2006). Eine Lipoatrophie bessert sich nach Wechsel von D4T auf Abacavir (Carr 2002, John 2003, Moyle 2003, McComsey 2004). Dies geht mit einer Zunahme der mitochondrialen DNA einher (Hoy 2004, Martin 2004, McComsey 2005).

Belastet war Abacavir lange durch die Hypersensitivitätsreaktion (HSR), einer von Fieber und Krankheitsgefühl begleiteten allergischen Reaktion, die in 4-6 % auftritt und bei Reexposition sogar letal sein kann. Eine schwere HSR wurde nach nur einer einzigen Tablette (De la Rosa 2004) oder nach einer Therapiepause bei vorheriger Verträglichkeit beschrieben (El-Sahly 2004). Es besteht eine genetische Prädisposition. Bei Patienten mit dem HLA-Allel B5701 tritt die HSR in bis zu 80 % auf (Mallal 2002, Hetherington 2002). Die PREDICT-Studie bewies an fast 2.000 Patienten den prädiktiven Wert der HLA-Testung (Mallal 2008), die inzwischen vor Abacavir-Beginn obligat ist. Allerdings gibt es, wenngleich selten, klinische HSR-Fälle auch ohne diesen HLA-Typ.

Nachdem das Problem der HSR nunmehr weitgehend gelöst scheint, kam Abacavir 2008 erneut ins Gerede. Kohortenstudien berichteten von einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko, vor allem unter neu begonnener Abacavir-Therapie (Sabin 2008, SMART 2008). Allerdings blieb dies nicht unwidersprochen (Brothers 2009). Eine aktuelle FDA-Metaanalyse von 26 randomisierten Studien an fast 10.000 Patienten ergab keinerlei erhöhtes Risiko unter Abacavir (Ding 2011). Die Auffassung einer Experten, wonach bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko Alternativen erwogen werden sollen (Behrens 2010), wird damit kaum haltbar sein.  Abacavir wird heute fast nur noch im Rahmen des Kombinationspräparates Kivexa® eingesetzt (siehe weiter unten). Die Einzelsubstanz Ziagen® oder auch Trizivir® (siehe ebenfalls weiter unten) spielen heute kaum noch eine Rolle.

AZT (Zidovudin, Retrovir®) war 1987 das erste antiretrovirale Medikament, das auf den Markt kam. Eine erste Studie zur AZT-Monotherapie zeigte einen Überlebensvorteil, zumindest bei deutlich immunsupprimierten Patienten (Fischl 1987). Zwei weitere frühe, sehr große Studien, ACTG 016 und 019, ergaben dagegen bei asymptomatischen Patienten keinen signifikanten Überlebensvorteil. In beiden war jedoch das Progressionsrisiko signifikant reduziert (Fischl 1990, Volberding 1990). Schon damals zeichnete sich ab, dass der Erfolg einer AZT-Monotherapie von kurzer Dauer ist. Die Concorde-Studie brachte AZT zeitweise sogar in Verruf; sie zeigte, dass es auf lange Sicht keinen Vorteil durch AZT gab. Auch führten zu hohe Dosen zu einer beachtlichen Myelotoxizität (Fischl 1990), die jedoch auch bei der heutigen Dosis von 500-600 mg/Tag nicht unterschätzt werden darf (Blutbildkontrollen!). Bei dauerhafter Einnahme ist das MCV fast immer erhöht, es eignet sich sogar bedingt als Compliance-Kontrolle. In Kombination mit anderen Medikamenten ist AZT jedoch sehr wirksam, und insbesondere die Kombination mit 3TC machte die Substanz in den 90er Jahren zu einer der meist eingesetzten Substanzen in der HIV-Therapie überhaupt. AZT wurde in unzähligen klinischen Studien getestet, und mit keiner Substanz gibt es so viele Erfahrungen (über zwanzig Jahre!).

In den letzten Jahren geriet AZT allerdings zunehmend unter Druck, als es in der 934-Studie gegenüber Tenofovir eindeutig schlechter abschnitt. In dieser großen randomisierten Studie waren therapienaive Patienten mit Efavirenz und entweder mit AZT+3TC oder mit TDF+FTC behandelt worden. Vor allem schwere Anämien waren im AZT-Arm signifikant erhöht, sie führten in 5,5 % zum Abbruch (Gallant 2006). Nach 144 Wochen hatten weniger Patienten mit AZT eine Viruslast unter 400 Kopien/ml (58 versus 71 %) erreicht, was vor allem daran lag, dass unter AZT häufiger Nebenwirkungen zum Abbruch führten (11 versus 5 %). Neben der Myelotoxizität sind dies vor allem gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, die meist in den ersten Wochen auftreten. Unter AZT war in der 934-Studie zudem eine signifikante Reduktion des Extremitäten-Fettgewebes zu beobachten (Arribas 2008).

AZT ist in vielen Therapie-Leitlinien in die zweite Reihe gerutscht und wird nicht mehr uneingeschränkt für die Primärtherapie empfohlen. Ein weiterer Nachteil ist, dass es als eine der wenigen Substanzen in der HIV-Therapie definitiv zweimal täglich eingenommen werden muss. Für die heute gängigen Once-Daily-Kombinationen ist AZT damit disqualifiziert. AZT ist dennoch bis heute Bestandteil einiger Regime geblieben, da es bei bestimmten Resistenzkonstellationen wertvoll sein kann. Bei der Tenofovir-Mutation K65R besteht eine Überempfindlichkeit der Viren für AZT, die genutzt werden kann. Auch in der Transmissionsprophylaxe spielt AZT weiterhin eine wichtige Rolle. Die fehlende Neurotoxizität und die gute Liquorgängigkeit sind weitere Vorteile. Wochen auftreten gapfohlen.hrige Erfahrungen.nzen in der HIV-Therapie überhaupt. Bemerkenswert ist zudem, dass in 2005 der US-Patentschutz für AZT abgelaufen ist. Die Substanz könnte schon bald deutlich billiger werden.

DDC (Zalcitabin, HIVID®) war 1992 der dritte NRTI. Die schwache Wirkung sowie Probleme mit Pharmakokinetik und Nebenwirkungen führten dazu, dass DDC im Juni 2006 vom Markt genommen wurde – ein Novum in der HIV-Medizin.

DDI (Didanosin, Videx®) war 1991 der zweite zugelassene NRTI. Frühe Studien ergaben einen Überlebensvorteil therapienaiver Patienten durch AZT+DDI im Vergleich zu AZT-Mono. Bei AZT-vorbehandelten Patienten war der Effekt von DDI geringer (Saravolatz 1996). Als Bestandteil einer Dreifachkombination ist die antivirale Effektivität von DDI mit der von AZT vergleichbar (Berenguer 2009, Crespo 2009). Obgleich der Ersatz der ursprünglichen Kautabletten durch magensaftresistente Hartkapseln 2000 die Verträglichkeit verbesserte, spielt DDI heute nur noch in speziellen Resistenz-Situationen eine Rolle (Molina 2005). Hauptgrund ist die Toxizität: zu den relevanten Nebenwirkungen zählen gastrointestinale Beschwerden und Polyneuropathien. Spezifisch ist eine Pankreatitis, die in bis zu 10 % auftritt, in Einzelfällen sogar tödlich sein kann und wohl dosisabhängig ist (Jablonowski 1995). Ursache scheint eine Störung des Purin-Metabolismus zu sein (Moyle 2004). Insbesondere mit Ribavirin, Hydroxyurea, D4T oder Tenofovir ist Vorsicht geboten (Havlir 2001, Martinez 2004). Die mitochondriale Toxizität ist höher als bei anderen NRTIs (siehe Kapitel Mitochondriale Toxizität). Wenn sich heutzutage noch ein plausibler Grund für DDI findet (selten!), ist zu beachten, dass die Dosis an das Körpergewicht der Patienten anzupassen ist. Unter 60 kg muss DDI von 400 mg auf 250 mg reduziert werden. DDI muss zudem immer nüchtern eingenommen werden.

D4T (Stavudin, Zerit®) war nach AZT das zweite Thymidin-Analogon. Obwohl subjektiv meist verträglicher als AZT (weniger gastrointestinale Störungen) und genauso effektiv (Spruance 1997, Squires 2000), wird D4T heute wie DDI in den westlichen Industrieländern kaum noch eingesetzt. Hauptgrund ist die im Vergleich zu anderen NRTIs höhere Langzeittoxizität, die auch in doppelblind randomisierten Studien zutage trat (Gallant 2004, Saag 2004). So ist D4T ist ein Risikofaktor für Laktatazidosen, Guillain-Barré-ähnliche Syndrome (Mokrzycki 2000, Shah 2003), aber auch für die Lipoatrophie (Mallal 2000, Mauss 2002). Der Ersatz von D4T durch andere NRTIs wie Abacavir oder Tenofovir wirkt sich positiv auf Lipoatrophie und andere metabolische Störungen aus (Carr 2002, John 2003, Moyle 2003, Libre 2006, Tebas 2009). Im März 2011 folgte dann, endlich, ein Rote Hand-Brief der Firma, wonach D4T nur noch dann indiziert ist, „wenn andere antiretrovirale Arzneimittel nicht angewendet werden können. Die Dauer…sollte auf den kürzest möglichen Zeitraum begrenzt…und wann immer möglich auf eine geeignete Therapiealternative umgestellt werden.“ Dem ist nichts hinzuzufügen.

3TC (Lamivudin, Epivir®) wurde im August 1996 als fünfter NRTI in Europa zugelassen. Es ist ein gut verträgliches Cytidinanalogon und Bestandteil mehrerer Kombinationspräparate wie Combivir®, Kivexa® und Trizivir®. Wesentlicher Nachteil von 3TC ist eine schnelle Resistenzbildung– die Punktmutation M184V genügt, und 3TC wirkt nicht mehr. Unter einer Monotherapie ist mit dieser Mutation schon nach wenigen Wochen zu rechnen (Eron 1995). Seine volle Wirkung entfaltet 3TC deshalb nur in Kombination mit anderen NRTIs. In Studien wie NUCB 3002 oder CAESAR verbesserte 3TC die Krankheitsprogression und Überleben signifikant (Staszewski 1997). Die Mutation M184V hat allerdings nicht nur Nachteile. Sie erhöht nicht nur die Empfindlichkeit bestimmter AZT-resistenter Viren, sondern reduziert auch die virale Fitness (Miller 2002). Die Fortführung einer 3TC-Monotherapie bei M184V-Mutation war mit einem geringeren Viruslast-Anstieg bzw. CD4-Zellabfall assoziiert als die komplette Unterbrechung der ART (siehe Salvage-Kapitel). Es kann also Sinn machen, 3TC trotz nachgewiesener Resistenz in der ART zu belassen, um durch den Selektionsdruck die M184V-Mutation zu konservieren und so die Replikationsfähigkeit von HIV zu reduzieren.

Die antivirale Potenz ist mit der des „Hauptkonkurrenten“ FTC in etwa vergleichbar (Rousseau 2003, Benson 2004). Obgleich die Halbwertszeit nicht so lang ist wie bei FTC, ist auch 3TC für die tägliche Einmal-Gabe zugelassen (De Jesus 2004). Ein Nebeneffekt von 3TC ist eine Wirksamkeit gegen Hepatitis-B-Viren, die bei Koinfektionen genutzt werden kann. Allerdings sind dabei Resistenzen nicht selten, so dass 3TC mit einem weiteren HBV-wirksamen NRTI kombiniert werden sollte.

FTC (Emtricitabin, Emtriva®) ist ein Cytidin-Analogon, das biochemisch 3TC sehr ähnlich ist, jedoch eine längere Halbwertszeit hat. Eine einmal tägliche Gabe ist möglich. Es besteht wie bei 3TC eine Wirksamkeit gegen HBV, die Verträglichkeit ist gut, das Interaktionspotential gering (Frampton 2005). FTC hat eine geringe Affinität zur mitochondrialen Polymerase, so dass das Risiko mitochondrialer Toxizität wahrscheinlich relativ niedrig ist. FTC war, sowohl in Monotherapiestudien als auch kombiniert mit AZT, so effektiv wie 3TC (Rousseau 2003, Benson 2004). Wie bei 3TC wird die Wirksamkeit allerdings durch die Mutation M184V aufgehoben. Aufgrund der Daten FTC-301-Trials (Saag 2004) wurde die Substanz im Oktober 2003 zugelassen. In dieser doppelblind randomisierten Studie war FTC effektiver und verträglicher als D4T. Die Kombination aus Tenofovir+FTC war in der 934-Studie besser, weil vor allem verträglicher, als AZT+3TC (Gallant 2006, Arribas 2008), wobei dies wahrscheinlich nicht auf Unterschiede zwischen FTC und 3TC zurückzuführen war. In der ALIZE-Studie zeigte sich die gute Verträglichkeit und Wirksamkeit von FTC bei Kombination mit DDI+Efavirenz (Molina 2005).

FTC ist heute zu einem wichtigen Kombinationspartner geworden, vor allem in der festen Kombination mit Tenofovir (Truvada®) und mit Tenofovir und Efavirenz (Atripla®). Die Einzelsubstanz (Emtriva®) spielt dagegen keine Rolle. Da bislang keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen 3TC und FTC bekannt sind, wird die Wahl zwischen FTC und 3TC fast immer durch die Komedikation (Abacavir? Tenofovir? AZT?) entschieden.

TDF (Tenofovir, Viread®) ist wie die Nukleosidanaloga ein falscher Baustein mit der Reversen Transkriptase als Zielenzym. Es besitzt allerdings neben Pentose und Nukleinbase noch einen Phosphorsäure-Rest und wird daher als Nukleotidanalogon bezeichnet. Die genaue Bezeichnung für die Substanz ist eigentlich Tenofovir DF (tenofovir disoproxil fumarat = TDF), das als Phosphonat erst durch eine Serumesterase vom Phosphonatanteil befreit und intrazellulär durch zwei Phosphorylierungsschritte aktiviert wird (Robbins 1998). Tenofovir gibt es als Einzelpräparat; deutlich häufiger wird es jedoch in den Kombinationspräparaten Truvada® und Atripla® eingesetzt. In den 902- und 907-Studien, in denen Tenofovir einer bestehenden ART hinzugefügt wurde, fiel die Viruslast nach 48 Wochen um etwa 0,6 Logstufen ab (Schooley 2002, Squires 2003). Tenofovir ist sehr gut verträglich: die Nebenwirkungsraten waren so niedrig wie im Plazeboarm. In der 903-Studie, in der Tenofovir bei therapienaiven Patienten gegen D4T getestet wurde, zeigte sich eine zumindest gleichwertige Potenz, bei allerdings deutlich weniger Polyneuropathien und Dyslipidämien (Gallant 2004). Analog dazu ergaben Labordaten eine nur geringe Affinität für mitochondriale Polymerasen (Suo 1998). Aufgrund dieser überzeugenden Daten zählt die Substanz seit der Zulassung 2001 zu den meistverwendeten in der HIV-Medizin überhaupt. In der 934-Studie waren TDF+FTC zudem signifikant besser als AZT+3TC (Gallant 2006, Arribas 2008), vor allem aufgrund besserer Verträglichkeit. Tenofovir kann darüber hinaus helfen, D4T-induzierte Lipoatrophien und Dyslipidämien zu bessern (Moyle 2006, Llibre 2006, Valdez 2008). Ein weiterer Vorteil ist die gute Wirkung gegen Hepatitis B-Viren, die 2008 zur Zulassung auch bei HBV-Monoinfektion führte. Weitere Einsatzmöglichkeiten sind die Mutter-Kind-Prophylaxe und die PREP (siehe entsprechende Kapitel).

Mit breitem Einsatz traten allerdings auch Probleme zutage. Vor allem die Kombination mit DDI sollte aus diversen Gründen vermieden werden (siehe den Abschnitt Problematische Primärtherapien). Eine ungünstige Interaktion besteht mit Atazanavir, das geboostert werden muss (Taburet 2004). Wirksamkeits-Probleme gibt es im Rahmen bestimmter Triple-Nuke-Therapien (siehe dort). Im Rahmen eines virologischen Therapieversagens unter Tenofovir tritt zudem häufig die K65R-Mutation auf, eine wichtige Nukleosidanaloga-Resistenz.

Wesentliches Problem ist jedoch eine potentielle Nephrotoxizität (siehe Kapitel HIV und Niere) bzw. meist milde Nierenfunktionsstörungen (Gallant 2005, Mauss 2005, Kirk 2010). Schwere Störungen sind zum Glück selten, zumindest in den ersten drei Jahren (Gallant 2008). In der Schweizer Kohorte mussten 46 von 2592 Patienten (1,6 %) Tenofovir aufgrund renaler Toxizität abbrechen, und zwar durchschnittlich nach 442 Tagen (Fux 2007). Das Nierenversagen kann auch im Rahmen eines Fanconi-Syndroms beobachtet werden, einem Defekt des proximalen Tubulustransports (Karras 2003, Schaaf 2003, Peyriere 2004). Patienten mit Nierenschäden sollten eher kein Tenofovir erhalten bzw. die Dosis reduzieren (siehe Medikamententeil). Gefährdet sind außerdem alte und leichte Patienten (Crane 2006). Allerdings lässt sich derzeit nicht verlässlich voraussagen, wer ein Problem bekommt und wer nicht. Nach der derzeitigen Datenlage ist es wichtig, gerade beim Langzeiteinsatz wachsam zu bleiben und die Nierenfunktion regelmäßig zu untersuchen – gerade auch, weil Tenofovir bei so vielen Patienten eingesetzt wird. Auch mit Knochenschäden wie einer Osteomalazie wird Tenofovir seit längerem in Verbindung gebracht (siehe HIV und Rheumatologie).

Die Wahl des NRTI-Backbones

Alle klassischen ART-Regime enthalten bislang als „Rückgrat“ jeweils zwei Nukleosidanaloga bzw. Nukleotidanaloga („Nuke-Backbone“). Dieses hat vor allem historische Gründe: NRTIs waren die ersten HIV-Medikamente, und als die PIs kamen, war die Gabe zweier NRTIs als Standard etabliert. Mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität einiger NRTIs wird dieses Konzept immer mehr hinterfragt. Allerdings sind die Daten für Kombinationen ganz ohne NRTIs (siehe auch den Abschnitt Nuke-Sparing) noch zu spärlich, als dass dies außerhalb kontrollierter Studien empfohlen werden kann. Frühere NRTI-Backbones enthielten mit AZT oder D4T meist ein Thymidin-Analogon (TA). Angesichts der Toxizitätsprobleme beider Substanzen, aber auch angesichts problematischer Resistenzen bei Therapieversagen (siehe Kapitel Resistenzen), wird inzwischen meist auf TA-freie Backbones ausgewichen. Die beiden derzeit mit Abstand wichtigsten sind TDF+FTC und, mit Einschränkungen, ABC+3TC. Beide haben überdies den Vorteil, dass mit ihnen einmal tägliche Therapien möglich sind, bei TDF+FTC und ABC+3TC sogar in jeweils nur einer einzigen Tablette. Sie haben daher den langjährigen Standard-Backbone AZT+3TC abgelöst. Zu den Kombinationen siehe Tabelle 2.2.

Tabelle 2.2: Mögliche und unmögliche NRTI-Kombinationen

3TC

ABC

DDI

D4T*

FTC

TDF

AZT

3TC

+++

++

+

KOI

++

++

ABC

+++

0

0

0

0

+

DDI

+

0

KOI

0

KOI

0

D4T*

+

0

KOI

0

0

KOI

FTC

KOI

0

0

0

+++

0

TDF

++

0

KOI

0

+++

0

AZT

++

+

0

KOI

0

0

+++ allgemein empfohlen, ++ als Alternative empfohlen, + weitere Alternative, 0 wenige, nicht ausreichende Daten, KOI kontraindiziert oder zu vermeiden. D4T ist nur noch indiziert, „wenn andere antiretrovirale Arzneimittel nicht angewendet werden können.“ (siehe oben)

TDF+FTC

Für die Kombination aus Tenofovir plus FTC (oder anfänglich auch 3TC) gibt es viele überzeugende Daten. In der 903-Studie war die Kombination TDF+3TC nicht nur so effektiv wie D4T+3TC, sondern auch deutlich verträglicher (Gallant 2004). Nach der Einführung von FTC und den Kombinationstabletten Truvada® und Atripla® wird Tenofovir fast nur noch mit FTC eingesetzt; für die Kombination TDF+3TC gibt es kein relevantes Argument mehr. TDF+FTC sind derzeit in Phase III/IV-Studien der am meisten verwendete NRTI-Backbone. In der Gilead 934-Studie (Gallant 2006) wurden an insgesamt 509 therapienaiven Patienten die beiden Backbones TDF+FTC und AZT+3TC (plus jeweils Efavirenz) verglichen. Nach 48 Wochen erreichten unter TDF+FTC mehr Patienten eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (80 versus 70 %). Die signifikanten Unterschiede waren hauptsächlich auf die schlechtere Verträglichkeit von AZT+3TC zurückzuführen, die häufiger zum Abbruch führte (9 versus 4 %). Virologisches Versagen und Resistenz-Mutationen waren in beiden Armen etwa gleich selten. Nach 144 Wochen waren lipoatrophe Nebenwirkungen unter TDF+FTC seltener als unter AZT+3TC (Arribas 2008). Auch im Vergleich zu ABC+3TC stehen TDF+FTC derzeit gut da, siehe dazu auch den folgenden Abschnitt. Der Backbone TDF+FTC wird daher auch zukünftig eine wichtige Rolle spielen – vorausgesetzt, es gibt keine unliebsamen Überraschungen hinsichtlich der Nephrotoxizität.

ABC+3TC

Der Backbone ABC+3TC, als Kivexa® ebenfalls in einer festen Kombination verfügbar, ist ebenfalls eine oft verwendete Option. In der doppelblind randomisierten CNA30024-Studie waren ABC+3TC so effektiv wie AZT+3TC (DeJesus 2004). Es wurde sogar ein höherer Anstieg der CD4-Zellen beobachtet, allerdings mit 9 % versus 3 % auch mehr Allergien (DeJesus 2004). Auch in der ZODIAC-Studie war die Wirksamkeit von ABC+3TC sehr gut (Moyle 2004). In ABCDE waren ABC+3TC so effektiv wie D4T+3TC, aber weniger toxisch (Podzamczer 2006).

ABC+3TC wurden in den letzten Jahren in mehreren randomisierten Studien mit TDF+FTC verglichen, und zwar sowohl bei therapienaiven (ASSERT, ACTG 5202, HEAT) als auch bei vorbehandelten Patienten (BICOMBO, STEAL), siehe dazu auch die folgende Tabelle.

Tabelle 2.3. Randomisierte Studien TDF+FTC (Truvada®, TVD) vs ABC+3TC (Kivexa®, KVX)
Studie

Setting

Wesentliche Resultate
Therapienaive Patienten
HEAT(Smith 2009)

Doppelblind (n=688)

plus LPV/r

Nicht-Unterlegenheit von KVX gezeigt, AEs in beiden Armen gleich
ACTG 5202(Sax 2009)

Doppelblind (n=1858)

plus EFV oder ATV/r

TVD bei hoher VL besser, zudem mehr AEs unter KVX
ASSERT(Post 2010, Stellbrink 2010)

Offen (n=385)

plus EFV

TVD virologisch besser. Unter KVX insgesamt häufiger AEs, aber weniger renale, ossäre AEs
Vorbehandelte Patienten
STEAL(Martin 2009)

Offen (n=357)

VL < 50

Effektivität gleich, aber mehr AEs unter KVX (u.a. kardiovaskuläre, aber geringe Abnahme der Knochendichte)
BICOMBO(Martinez 2009)

Offen (n=333)

VL < 200 > 6 Mo

Nicht-Unterlegenheit von KVX nicht gezeigt, mehr AEs unter KVX
VL = Viruslast in Kopien/ml, AE = Adverse Events.

Wie zu erkennen ist, ist die Datenlage nicht einheitlich. In HEAT und STEAL waren ABC+3TC weitgehend gleichwertig, in ACTG 5202, ASSERT und BICOMBO gab es doch ein paar Unterschiede zuungunsten von ABC+3TC. Möglicherweise ist die virologische Effektivität von TDF+FTC in bestimmten Settings etwas besser. Unter ABC+3TC treten etwas häufiger schwere Nebenwirkungen auf – allerdings erfolgte in einigen Studien wie BICOMBO oder ACTG 5202 keine HLA-Testung, die das Risiko einer Abacavir-HSR deutlich reduziert und inzwischen Standard ist. Zu betonen ist, dass die Unterschiede zwischen TDF+FTC und ABC+3TC trotz sehr unterschiedlichen Settings insgesamt nicht besonders groß waren.

AZT+3TC

In vielen Leitlinien war AZT+3TC früher einer der Standard-Backbones für die Primärtherapie. Mit keiner anderen Kombination gibt es so viele Erfahrungen. Auch die Resistenzlage ist günstig: Eine unter 3TC häufige M184V-Mutation macht wahrscheinlich für AZT wieder empfindlich. AZT+3TC werden zumeist als Combivir® gegeben. Obwohl die Zulassungsstudie keine Toxizitätsunterschiede ergab (Eron 2000), haben wir die Erfahrung gemacht, dass die in Combivir® auf 300 mg erhöhte AZT-Dosis für manche Patienten (Schwangere!) zu hoch ist und zu einer Anämie führen kann. In diesen Fällen ist es einen Versuch wert, AZT+3TC einzeln zu geben und so die AZT-Dosis auf 250 mg zu reduzieren.

AZT+3TC sind etwa so effektiv wie AZT+FTC (Benson 2004). In ACTG 384 zeigte sich eine virologische Überlegenheit von AZT+3TC gegenüber D4T+DDI (Robbins 2003, Shafer 2003), was ihren Status als Standard zunächst untermauerte. Dieser begann in den letzten Jahren zu bröckeln: Die anfänglich seltenere Lipoatrophie-Rate (Molina 1999) stellt sich wohl nur etwas später ein als unter D4T+DDI. Zudem waren AZT+3TC in der 934-Studie weniger effektiv (vor allem schlechter verträglich) als TDF+FTC (Gallant 2006, Pozniak 2006). Auch in einer großen ACTG-Studie war es schlechter verträglich (Campbell 2011). Gegenüber ABC+3TC scheint die Immunrekonstitution schlechter zu sein (DeJesus 2004). Diese Beobachtung und die Tatsache, dass eine Einmalgabe nicht möglich ist, sorgen dafür, dass AZT+3TC in neueren Leitlinien bei therapienaiven Patienten nicht mehr als erste Wahl gelten.

DDI+3TC (FTC)

Diese Kombination gilt in vielen Leitlinien als Alternative, obgleich die Datenlage begrenzt ist. Aus früheren Duotherapie-Zeiten ist sie, verglichen mit anderen Backbones, sogar wenig vorteilhaft (Kuritzkes 1999). Die Effektivität ist neueren Studien zufolge wohl mit der von AZT+3TC vergleichbar, die Verträglichkeit über 48 Wochen war sogar etwas besser (Berenguer 2008). Angesichts der potentiellen Langzeittoxizität von DDI würden wir diese Kombination jedoch nur empfehlen, wenn gewichtige Gründe gegen TDF+FTC oder ABC+3TC sprechen.

Nicht empfohlene und schlechte Backbones

Betont werden sollte, dass sich die meisten der oben erwähnten Studien auf die Primärtherapie beziehen. Bei vorbehandelten Patienten können, bedingt durch Resistenzen und Unverträglichkeiten, andere, individuell zugeschnittene Backbones notwendig werden. Zu vermeiden sind allerdings die folgenden Kombinationen:

Leitlinien empfehlen inzwischen explizit, die früher populäre Kombination aus D4T+DDI zu vermeiden. Sie ist mitochondrial zu toxisch und war AZT+3TC unterlegen (Robbins 2003). Angesichts der heutigen Auswahl an NRTIs gibt es keine Situation mehr, die den Einsatz noch rechtfertigt. Auch D4T+3TC sind in der Primärtherapie wie alle D4T-haltigen Regime nicht zu empfehlen. Studien wie ABCDE oder 903 haben gezeigt, dass D4T+3TC mehr Lipoatrophie verursachen als ABC+3TC oder TDF+3TC (Gallant 2004, Podzamczer 2006). Für D4T+FTC oder D4T+TDF gibt es weder Daten noch Argumente.

Gegen AZT+DDI sprechen die notwendige Nüchterneinnahme von DDI (AZT wird mit einer Mahlzeit besser vertragen) und die größeren gastrointestinalen Nebenwirkungen. AZT+TDF sind aufgrund divergierender Resistenzpfade vorbehandelten Patienten vorbehalten und in der Primärtherapie nicht sinnvoll.

TDF+DDI sind relativ toxisch und zeigten zuletzt in vielen Studien eine schlechte Wirksamkeit (siehe auch Problematische Primärtherapien). TDF+ABC dürften aufgrund rascher Resistenzbildung problematisch sein. Antagonistisch und damit kontraindiziert sind AZT+D4T und FTC+3TC.

Auch eine „Schaukeltherapie“ mit regelmäßigem Wechsel von einem Backbone zum anderen kann derzeit nicht empfohlen werden, obwohl Studien zeigen, dass diese Strategie zumindest nicht schadet (Molina 1999, Martinez-Picado 2003).
Literatur zu Nukleosid- und Nukleotidanaloga

Arribas JR, Pozniak AL, Gallant JE, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz compared with zidovudine/lamivudine and efavirenz in treatment-naive patients: 144-week analysis. J AIDS 2008;47:74-8.

Behrens GM, Reiss P. Abacavir and cardiovascular risk. Curr Opin Infect Dis 2010, 23:9-14.

Benson CA, van der Horst C, Lamarca A, et al. A randomized study of emtricitabine and lamivudine in stably suppressed patients with HIV. AIDS 2004, 18:2269-76.

Berenguer J, González J, Ribera E, et al. Didanosine, lamivudine, and efavirenz versus zidovudine, lamivudine, and efavirenz for the initial treatment of HIV type 1 infection: final analysis (48 weeks) of a prospective, randomized, noninferiority clinical trial, GESIDA 3903. Clin Infect Dis 2008, 47:1083-92.

Bonjoch A, Paredes R, Galvez J, et al. Antiretroviral treatment simplification with 3 NRTIs or 2 NRTIs plus nevirapine in HIV-1-infected patients treated with successful first-line HAART. J AIDS 2005, 39:313-6.

Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of ART-related lipodystrophy. Lancet 1999, 354:1112-5.

Brothers CH, Hernandez JE, Cutrell AG, et al. Risk of myocardial infarction and abacavir therapy: no increased risk across 52 GlaxoSmithKline-sponsored clinical trials in adult subjects. J AIDS 2009;51:20-28.

Campbell T, Smeaton L, Kumarasamy N, et al. Efficacy and Safety of EFV with either Co-formulated 3TC/ZDV or FTC/TDF for Initial Treatment of HIV-1-infected Men and Women in Diverse Multinational Settings: ACTG PEARLS Study. Abstract 149LB, 18th CROI 2011, Boston.

Carr A, Workman C, Smith DE, et al. Abacavir substitution for nucleoside analogs in patients with HIV lipoatrophy: a randomized trial. JAMA 2002, 288:207-15.

Clumeck N, Goebel F, Rozenbaum W, et al. Simplification with abacavir-based triple nucleoside therapy versus continued protease inhibitor-based highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected patients with undetectable plasma HIV-1 RNA. AIDS 2001, 15:1517-26.

Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. Lancet 1994, 343:871-81.

Cooper D, Bloch M, Humphries, et al. Simplification with fixed-dosed tenofovir/emtricitabine or abacavir/lamivudine in adults with suppressed HIV replication: the STEAL study, a randomized, open-label, 96-week, non-inferiority trial. Abstract 576, 16th CROI 2009 Montréal.

Crane H, Harrington R, Van Rompaey S, Kitahata M. Didanosine and lower baseline body weight are associated with declining renal function among patients receiving tenofovir. Abstract 780, 13th CROI 2006, Denver.

Crespo M, Ribera E, Suárez-Lozano I, et al. Effectiveness and safety of didanosine, lamivudine and efavirenz versus zidovudine, lamivudine and efavirenz for the initial treatment of HIV-infected patients from the Spanish VACH cohort. J Antimicrob Chemother 2009, 63:189-96.

De la Rosa R, Harris M, Uyeda L, et al. Life-threatening reaction after first ever dose of abacavir in an HIV-1-infected patient. AIDS 2004, 18:578-9.

DeJesus E, Herrera G, Teofilo E, et al. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiretroviral-naive HIV-infected adults. Clin Infect Dis 2004, 39:1038-46.

DeJesus E, McCarty D, Farthing CF, et al. Once-daily versus twice-daily lamivudine, in combination with zidovudine and efavirenz, for the treatment of antiretroviral-naive adults with HIV infection. CID 2004, 39:411-8.

Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIV-infected individuals. Lancet 1996, 348: 283-91.

Ding X, Andraca-Carrera E, Cooper C. No association of myocardial infarction with ABC use: An FDA meta-analysis, Abstract 808, 18th CROI 2011, Boston.

El-Sahly HM. Development of abacavir hypersensitivity reaction after rechallenge in a previously asymptomatic patient. AIDS 2004,18:359-60.

Eron JJ, Benoit SL, Jemsek J, et al. Treatment with lamivudine, zidovudine, or both in HIV-positive patients with 200 to 500 CD4+ cells per cubic millimeter. New Eng J Med 1995, 333:1662.

Fischl MA, Parker CB, Pettinelli C, et al. A randomized controlled trial of a reduced daily dose of zidovudine in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1990; 323:1009-14.

Fischl MA, Richman DD, Grieco MH, et al. The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, Plazebo-controlled trial. N Engl J Med 1987; 317:185-91.

Fischl MA, Richman DD, Hansen N, et al. The safety and efficacy of zidovudine (AZT) in the treatment of subjects with mildly symptomatic HIV infection. A double-blind, Plazebo-controlled trial. Ann Intern Med 1990; 112:727-37.

Frampton JE, Perry CM. Emtricitabine: a review of its use in the management of HIV infection. Drugs 2005, 65:1427-48.

Fux C, Simcock M, Wolbers M, et al. Tenofovir treatment is associated with a decrease in calculated glomerular filtration rates in a large observational cohort. Abstract 834, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Gallant JE, DeJesus E, Arribas JR, et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV. N Engl J Med 2006, 354:251-60.

Gallant JE, Parish MA, Keruly JC, Moore RD. Changes in renal function associated with tenofovir disoproxil fumarate treatment, compared with nucleoside reverse-transcriptase inhibitor treatment. Clin Infect Dis 2005, 40:1194-8.

Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3-year randomized trial. JAMA 2004, 292: 191-201.

Gallant JE, Winston JA, DeJesus E, et al. The 3-year renal safety of a tenofovir disoproxil fumarate vs. a thymidine analogue-containing regimen in antiretroviral-naive patients. AIDS 2008, 22:2155-63.

Galli M, Ridolfo AL, Adorni F, et al. Body habitus changes and metabolic alterations in protease inhibitor-naive HIV-1-infected patients treated with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors. JAIDS 2002, 29: 21-31.

Gulick RM, Ribaudo HJ, Shikuma CM, et al. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2004, 350:1850-1861.

Harrigan PR Stone C, Griffin P, et al. Resistance profile of the HIV type 1 reverse transcriptase inhibitor abacavir (1592U89) after monotherapy and combination therapy. JID 2000, 181:912-920.

Harris M, Back D, Kewn S, et al. Intracellular carbovir triphosphate levels in patients taking abacavir once a day. AIDS 2002, 16:1196-7

Havlir DV, Gilbert PB, Bennett K, et al. Effects of treatment intensification with hydroxyurea in HIV-infected patients with virologic suppression. AIDS 2001, 15: 1379-88.

Havlir DV, Tierney C, Friedland GH, et al. In vivo antagonism with zidovudine plus stavudine combination therapy. J Infect Dis 2000, 182: 321-5.

Hetherington S, Hughes AR, Mosteller M, et al. Genetic variations in HLA-B region and hypersensitivity reactions to abacavir. Lancet 2002, 359:1121-2.

Hoy JF, Gahan ME, Carr A, et al. Changes in mitochondrial DNA in peripheral blood mononuclear cells from HIV-infected patients with lipoatrophy randomized to receive abacavir. J Infect Dis 2004, 190:688-92.

Jablonowski H, Arasteh K, Staszewski S, et al. A dose comparison study of didanosine in patients with very advanced HIV infection who are intolerant to or clinically deteriorate on zidovudine. AIDS 1995, 9:463-469.

John M, McKinnon EJ, James IR, et al. Randomized, controlled, 48 week study of switching stavudine and/or protease inhibitors to Combivir/abacavir to prevent or reverse lipoatrophy in HIV-infected patients. JAIDS 2003, 33: 29-33.

Karras A, Lafaurie M, Furco A, et al. Tenofovir-related nephrotoxicity in HIV-infected patients: three cases of renal failure, Fanconi syndrome, and nephrogenic diabetes insipidus. Clin Infect Dis 2003; 36:1070-1073

Katlama C, Fenske S, Gazzard B, et al. TRIZAL study: switching from successful HAART to Trizivir (abacavir-lamivudine-zidovudine combination tablet): 48 weeks efficacy, safety and adherence results. HIV Medicine 2003, 4: 79-86.

Kirk O, Mocroft A, Reiss P, et al. Chronic kidney disease and exposure to ART in a large cohort with long-term follow-up: The EuroSIDA Study. Abstract 107LB, 17th CROI 2010, San Francisco.

Kuritzkes DR, Marschner I, Johnson VA, et al. Lamivudine in combination with zidovudine, stavudine, or didanosine in patients with HIV-1 infection. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. AIDS 1999, 13:685-94.

Llibre JM, Domingo P, Palacios R, et al. Sustained improvement of dyslipidaemia in HAART-treated patients replacing stavudine with tenofovir. AIDS 2006, 20:1407-14.

Mallal S, Nolan D, Witt C, et al. Association between presence of HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir. Lancet 2002, 359:727-32.

Mallal S, Phillips E, Carosi G, et al. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med 2008, 358:568-79.

Mallal SA, John M, Moore CB, James IR, McKinnon EJ. Contribution of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors to subcutaneous fat wasting in patients with HIV infection. AIDS 2000, 14:1309-1316.

Martin A, Bloch M, Amin J, et al. Simplification of antiretroviral therapy with tenofovir-emtricitabine or abacavir-lamivudine: a randomized, 96-week trial. Clin Infect Dis 2009, 49:1591-601.

Martinez E, Arnaiz JA, Podzamczer D, et al. Substitution of nevirapine, efavirenz or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. N Eng J Med 2003, 349:1036-46.

Martinez E, Arranz JA, Podzamczer D, et al. A simplification trial switching from nucleoside reverse transcriptase inhibitors to once-daily fixed-dose abacavir/lamivudine or tenofovir/emtricitabine in HIV-1-infected patients with virological suppression. J AIDS  2009;51:290-297.

Martinez E, Arranz JA, Podzamczer D, et al. Efficacy and safety of NRTIs switch to tenofovir plus emtricitabine (vs. abacavir plus lamivudine (Kivexa) in patients with virologic suppression receiving a lamivudine containing HAART: the BICOMBO study. Abstract WESS102, 4th IAS 2007, Sydney.

Martinez E, Milinkovic A, de Lazzari E, et al. Pancreatic toxic effects associated with co-administration of didanosine and tenofovir in HIV-infected adults. Lancet 2004, 364:65-7.

Martinez-Picado J, Negredo E, Ruiz L, et al.  Alternation of antiretroviral drug regimens for HIV infection. Ann Intern Med 2003; 139: 81-9.

Mathias AA, Hinkle J, Menning M, Hui J, Kaul S, Kearney BP. Bioequivalence of efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate single-tablet regimen. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;46:167-73.

Mauss S, Berger F, Schmutz G. Antiretroviral therapy with tenofovir is associated with mild renal dysfunction. AIDS 2005, 19:93-5.

Mauss S, Corzillius M, Wolf E, et al. Risk factors for the HIV-associated lipodystrophy syndrome in a closed cohort of patients after 3 years of antiretroviral treatment. HIV Med 2002, 3:49-55.

Miller V, Stark T, Loeliger AE, Lange JM. The impact of the M184V substitution in HIV-1 reverse transcriptase on treatment response. HIV Med 2002, 3:135-45.

Mokrzycki MH, Harris C, May H, et a. Lactic acidosis associated with stavudine administration: a report of 5 cases. CID 2000, 30:198-200.

Molina JM, Chene G, Ferchal F, et al. The ALBI trial: a randomized controlled trial comparing stavudine plus didanosine with zidovudine plus lamivudine and a regimen alternating both combinations in previously untreated patients infected with HIV. J Infect Dis 1999, 180: 351-8.

Molina JM, Journot V, Morand-Joubert L, et al. Simplification therapy with once-daily emtricitabine, didanosine, and efavirenz in HIV-1-infected adults with viral suppression receiving a protease inhibitor-based regimen: a randomized trial. J Infect Dis 2005, 191:830-9.

Molina JM, Marcelin AG, Pavie J, et al. Didanosine in HIV-1-infected patients experiencing failure of antiretroviral therapy: a randomized placebo-controlled trial. J Infect Dis 2005, 191:840-7.

Moyle G, Baldwin C, Langroudi B, Mandalia S, Gazzard BG. A 48 week, randomized, open label comparison of three abacavir-based substitution approaches in the management of dyslipidemia and peripheral lipoatrophy. J AIDS 2003, 33: 22-28.

Moyle G, Boffito M. Unexpected drug interactions and adverse events with antiretroviral drugs. Lancet 2004, 364:8-10.

Moyle GJ, Dejesus E, Cahn P, et al. Abacavir once or twice daily combined with once-daily lamivudine and efavirenz for the treatment of antiretroviral-naive HIV-infected adults: results of the ziagen once daily in antiretroviral combination study. J AIDS 2005;38:417-425.

Opravil M, Hirschel B, Lazzarin A, et al. A randomized trial of simplified maintenance therapy with abacavir, lamivudine, and zidovudine in HIV infection. J Inf Dis 2002, 185:1251-1260.

Peyriere H, Reynes J, Rouanet I, et al. Renal tubular dysfunction associated with tenofovir therapy: report of 7 cases. J AIDS 2004, 35:269-73.

Piscitelli SC, Gallicano KD. Interactions among drugs for HIV and opportunistic infections. N Engl J Med 2001, 344:984-96.

Post FA, Moyle GJ, Stellbrink HJ, et al. Randomized comparison of renal effects, efficacy, and safety with once-daily abacavir/lamivudine versus tenofovir/emtricitabine, administered with efavirenz, in antiretroviral-naive, HIV-1-infected adults: 48-week results from the ASSERT study. J AIDS 2010, 55:49-57.

Pozniak AL, Gallant JE, DeJesus E, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz versus fixed-dose zidovudine/lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naive patients: virologic, immunologic, and morphologic changes–a 96-week analysis. J AIDS 2006; 43: 535-40.

Robbins BL, Srinivas RV, Kim C, et al. Anti-HIV activity and cellular metabolism of a potential prodrug of the acyclic nucleoside phosphonate 9-R-(2-PMPA), Bis PMPA. Antimicrob Agents Chemother 1998, 42:612-7.

Robbins GK, De Gruttola V, Shafer RW, et al. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003; 349: 2293-303.

Rousseau FS, Wakeford C, Mommeja-Marin H, et al. Prospective randomized trial of emtricitabine versus lamivudine short-term monotherapy in HIV-infected patients. J Infect Dis 2003;188:1652-8.

Saag MS, Cahn P, Raffi F, et al. Efficacy and safety of emtricitabine vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a randomized trial. JAMA 2004, 292:180-9.

Sabin CA, Worm SW, Weber R, et al. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet 2008, 371:1417-1426.

Saravolatz LD Winslow DL, Collins G, et al. Zidovudine alone or in combination with didanosine or zalcitabine in HIV-infected patients with the AIDS or fewer than 200 CD4 cells per cubic millimeter. New Eng J Med 1996, 335:1099-1106.

Sax PE, Tierney C, Collier AC, et al.  Abacavir-lamivudine versus tenofovir-emtricitabine for initial HIV-1 therapy. NEJM 2009, 361:2230-40.

Schaaf B, Aries SP, Kramme E, et al. Acute renal failure associated with tenofovir treatment in a patient with AIDS. CID 2003, 37:e41-3.

Schooley RT, Ruane P, Myers RA, et al. Tenofovir DF in antiretroviral-experienced patients: results from a 48-week, randomized, double-blind study. AIDS 2002, 16:1257-63.

Shafer RW, Smeaton LM, Robbins GK, et al. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003; 349: 2304-15.

Shah SS, Rodriguez T, McGowan JP. Miller Fisher variant of Guillain-Barre syndrome associated with lactic acidosis and stavudine therapy. Clin Infect Dis 2003, 36:e131-3.

SMART. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients. AIDS 2008, 22:F17-F24.

Smith K, Fine D, Patel P, et al. Efficacy and safety of abacavir/lamivudine compared to tenofovir/emtricitabine in combination with once-daily lopinavir/ritonavir) through 48 weeks in the HEAT study. Abstract 774, 15th CROI 2008, Boston.

Smith KY, Patel P, Fine D, et al. Randomized, double-blind, placebo-matched, multicenter trial of abacavir/lamivudine or tenofovir/emtricitabine with lopinavir/ritonavir for initial HIV treatment. AIDS 2009, 23:1547-56.

Sosa N, Hill-Zabala C, Dejesus E, et al. Abacavir and lamivudine fixed-dose combination tablet once daily compared with abacavir and lami-vudine twice daily in HIV-infected patients over 48 weeks (ESS30008, SEAL). J AIDS 2005, 40:422-7.

Spruance SL, Pavia AT, Mellors JW, et al. Clinical efficacy of monotherapy with stavudine compared with zidovudine in HIV-infected, zidovudine-experienced patients. A randomized, double-blind, controlled trial. Ann Int Med 1997, 126:355-363.

Squires K, Pozniak AL, Pierone G, et al. Tenofovir disoproxil fumarate in nucleoside-resistant HIV-1 infection. Ann Int Med 2003, 139: 313-320.

Staszewski S, Hill AM, Bartlett J, et al. Reductions in HIV-1 disease progression for zidovudine/lamivudine relative to control treatments: a meta-analysis of controlled trials. AIDS 1997, 11:477-483.

Staszewski S, Keiser P, Montaner J, et al. Abacavir-lamivudine-zidovudine vs indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviral naïve HIV-infected adults: a randomized equivalence trial. JAMA 2001, 285: 1155-1163.

Stellbrink HJ, Orkin C, Arribas JR, et al. Comparison of changes in bone density and turnover with abacavir-lamivudine versus tenofovir-emtricitabine in HIV-infected adults: 48-week results from the ASSERT study. Clin Infect Dis 2010, 51:963-72.

Suo Z, Johnson KA. Selective inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by an antiviral inhibitor, (R)-9-(2-Phosphonylmethoxypropyl)adenine. J Biol Chem 1998, 273:27250-8.

Taburet AM, Piketty C, Chazallon C, et al. Interactions between atazanavir-ritonavir and tenofovir in heavily pretreated human immunodeficiency virus-infected patients. Antimicrob Agents Chemother 2004, 48:2091-6.

Tebas P, Zhang J, Hafner R, et al. Peripheral and visceral fat changes following a treatment switch to a non-thymidine analogue or a nucleoside-sparing regimen in HIV-infected subjects with peripheral lipoatrophy: results of ACTG A5110. J Antimicrob Chemother 2009 Mar 19.

Valdez JR, Cassetti I, Suleiman JM, et al. The safety and efficacy of switching stavudine to tenofovir df in combination with lamivudine and efavirenz in hiv-1-infected patients: three-year follow-up after switching therapy. HIV Clin Trials 2007;8:381-90.

Volberding PA, Lagakos SW, Koch MA, et al. Zidovudine in asymptomatic HIV infection. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. N Engl J Med 1990; 322:941-9.

Nicht-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

Wirkungsweise

NNRTIs wurden 1990 erstmals beschrieben. Zielenzym ist wie bei den Nukleosidanaloga das Enzym Reverse Transkriptase. NNRTIs sind jedoch keine „falschen“ Bausteine, sondern binden direkt und nicht-kompetitiv an das Enzym in einem Bereich, der nahe an der Substratbindungsstelle für Nukleoside liegt. Dadurch wird ein Komplex gebildet, durch den eine katalytisch aktive Bindungsstelle der Reversen Transkriptase blockiert wird. Diese kann nun weniger Nukleoside binden; die Polymerisation wird deutlich verlangsamt, die Virusreplikation gehemmt. NNRTIs müssen im Gegensatz zu den NRTIs nicht erst von der Zelle aktiviert werden.

Die drei NNRTIs Nevirapin, Delavirdin und Efavirenz kamen zwischen 1996 und 1998 auf den Markt. Zwar zeigten Studien wie ACTG 241 oder INCAS schon früh die Überlegenheit einer Dreifach- gegenüber einer Zweifach-Nukes-Therapie (D’Aquila 1996, Raboud 1999, Conway 2000), doch war der „Start“ der NNRTIs eher zögerlich und bei weitem nicht so medienwirksam wie die Einführung der PIs.

Dies lag an der früh gemachten Beobachtung, dass eine funktionelle Monotherapie mit NNRTIs, also das bloße Hinzufügen zu einem versagenden Regime, praktisch wirkungslos ist. Auch konnte man anfangs mit der problematischen Resis­tenz­entwicklung nicht richtig umgehen: Die Gefahr von Resistenzen ist nicht nur sehr hoch; Resistenzen können auch sehr schnell auftreten, sie bedeuten zudem fast immer eine Resistenz gegen die gesamte Klasse. Wird bei insuffizienter Virussuppression zu lange gewartet, ist die Kreuzresistenz so gut wie sicher: Eine Punktmutation an der Position 103 (K103N) der hydrophoben Bindungsstelle genügt. Es wurden inzwischen sogar Resistenzen bei Müttern beschrieben, die im Rahmen einer Transmissionsprophylaxe nur einmalig Nevirapin eingenommen hatte. In großen Studien lag die Rate der NNRTI-Mutationen nach einer zum Teil einmaligen perinatalen Nevirapin-Mono-Prophylaxe zwischen 14 und besorgniserregenden 65 % (Cunningham 2002, Jourdain 2004, Johnson 2005). Dies kann den Erfolg späterer NNRTI-Therapien beeinträchtigen (Lockman 2010). Die NNRTI-Resistenz kommt schneller als man denkt! Möglicherweise wird dies durch die lange Halbwertszeit begünstigt (Muro 2005). Deswegen sollten NNRTIs einige Tage vor den übrigen Medikamenten abgesetzt werden, wenn eine Therapiepause notwendig wird (siehe Kapitel Therapiepausen). Die rasche Resistenzentwicklung spiegelt sich auch in der zunehmenden Zahl primär übertragener Resistenzen wider: In 2001/2002 war in Europa bei fast 10 % aller akut Infizierten eine NNRTI-Resistenz nachweisbar (Wensing 2005). Ist sie einmal da, braucht ein NNRTI nicht begonnen oder fortgeführt werden. Es ändert sich immunologisch-virologisch nichts (Piketty 2004), weil die Replikationsfähigkeit von HIV durch NNRTI-Mutationen nicht reduziert wird wie bei einigen PI- oder NRTI-Mutationen.

Trotz der Resistenzprobleme hat sich jedoch gezeigt, dass NNRTIs sehr effektiv sind, wenn sie mit Nukleosidanaloga kombiniert werden. In ihrer immunologisch-virologischen Wirkung sind NNRTIs den PIs bei therapienaiven Patienten mindestens gleichwertig (Torre 2001, Robbins 2003, Soriano 2011). Studien wie ACTG 5142 oder FIRST scheinen die Überlegenheit noch zu untermauern (MacArthur 2006, Riddler 2008). Allerdings ist im Gegensatz zu den PIs ein klinischer Benefit durch die NNRTIs bislang nicht bewiesen, und zur Zulassung führten ausschließlich Surrogatmarker-Studien. Auch ist der Effekt der NNRTIs bei vorbehandelten Patienten wahrscheinlich etwas schwächer im Vergleich zu den PIs (Yazdanpanah 2004).

Die geringe Pillenzahl und die insgesamt gute Verträglichkeit haben dazu beigetragen, dass Nevirapin und Efavirenz ein wichtiger Bestandteil antiretroviraler Therapien geworden sind und vielerorts den PIs den Rang abgelaufen haben. So haben viele randomisierte Studien gezeigt, dass bei guter virologischer Suppression der Wechsel von einem PI auf einen NNRTI möglich ist. Teilweise war die antivirale Wirksamkeit sogar besser als unter dem fortgesetzten PI-Regime (siehe das Kapitel Wann umstellen?).

Sowohl Nevirapin als auch Efavirenz werden durch das Cytochrom P450-System metabolisiert. Nevirapin ist ein Induktor, Efavirenz sowohl Induktor als auch Inhibitor der Cytochrom-P-450-Isoenzyme. Bei der Kombination von Efavirenz mit Saquinavir bzw. Lopinavir sind die Interaktionen so stark, dass Dosisanpassungen von Efavirenz notwendig sind.

Bis heute gibt es keine Studie, die eindeutig gezeigt hat, dass ein NNRTI effektiver ist als die anderen. Während Delavirdin heute aus diversen Gründen keine Rolle spielt (s. unten) und Etravirin nur als Salvage-Substanz fungiert, stehen Nevirapin und Efavirenz gleichberechtigt nebeneinander (Mbuagbaw 2010). In 2NN („The Double Non-Nucleoside Study“) wurden Nevirapin und Efavirenz in einer großen randomisierten Studie verglichen (Van Leth 2004). Insgesamt 1.216 Patienten erhielten zu einem Backbone aus D4T+3TC jeweils entweder Nevirapin 1 x 400 mg, Nevirapin 2 x 200 mg, Efavirenz 1 x 600 mg oder Efavirenz 1 x 800 mg plus Nevirapin 1 x 400 mg. Der einzige signifikante virologische Unterschied war ein Vorteil des Efavirenz-Arms gegenüber dem Doppel-NNRTI-Arm, was vor allem auf die erhöhte Toxizität in letzterem zurückzuführen war. Im Nevirapin-Arm mit 1 x 400 mg waren zudem schwere hepatische Nebenwirkungen häufiger als im Efavirenz-Arm, dafür wurden die Lipide durch Nevirapin günstiger beeinflusst. Die Hepatotoxizität im Once-Daily-Arm mit Nevirapin wurde allerdings fast ausschließlich in einem einzigen thailändischen Zentrum beobachtet (Storfer 2005). In einer randomisierten Studie war unter Once-Daily Nevirapin keine erhöhte Hepatotoxizität zu beobachten (Podzamczer 2008). Auch in einer Substudie der randomisierten FIRST-Studie gab es keine Unterschiede zwischen Efavirenz und Nevirapin hinsichtlich der virologischen Effektivität (van den Berg 2008). In einer kleinen Studie waren unter Nevirapin mehr Patienten in ultrasensitiven Assays unter der Nachweisgrenze von 1 Kopie/ml als unter Efavirenz (Haïm-Boukobza 2011).

2NN, FIRST, aber auch Switch-Studien wie NEFA (Martinez 2003) zeigen, dass bei der Wahl zwischen Nevirapin und Efavirenz vor allem Nebenwirkungsprofile (siehe unten) und patientenspezifische Faktoren berücksichtigt werden sollten (Reviews: Sheran 2005, Mbuagbaw 2010). Mit Etravirin gibt es seit 2008 einen ersten Zweitgenerations-NNRTI, der eine Option bei NNRTI-Resistenzen gegenüber Nevirapin oder Efavirenz sein kann.

EinzelsubstanzenNevirapin (Viramune®) war 1997 der erste zugelassene NNRTI. Die Kombination mit AZT+DDI ist die älteste Dreifachkombination überhaupt (D’Aquila 1996). In frühen randomisierten Studien war Nevirapin so effektiv wie Indinavir (van Leeuwen 2003) und trendweise besser als Nelfinavir (Podzamczer 2002). In der kürzlich veröffentlichten ARTEN-Studie war die virologische Effektivität mit geboostertem Atazanavir vergleichbar (Soriano 2011), in OCTANE-II mit der von Lopinavir/r (McIntyre 2010). Nevirapin ist langfristig sehr gut verträglich und wirkt sich günstig auf das Lipidprofil aus (Van der Valk 2001, Van Leth 2004). In einer randomisierten Studie verbesserten sich die Lipide nach Ersatz von Efavirenz (Parienti 2007). Ob dies hilft, kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern, ist allerdings unklar.

Nevirapin verursacht in bis zu 20 % eine Leberwerterhöhung, die selten auch schwer sein kann. Es sollte daher immer einschleichend dosiert und während der ersten 8 Wochen die Transaminasen alle 2 Wochen kontrolliert werden. Exantheme (Rash, Ausschlag) treten in 15-20 % auf und erfordern in bis zu 7 % den Abbruch (Miller 1997). Sie lassen sich durch Antihistaminika oder Steroid-Prophylaxen nicht verhindern (GESIDA 2004, Launay 2004). Bei isoliertem Rash oder isolierter Transaminasenerhöhung (bis 5-facher Normwert) kann oft weiter behandelt werden. Doch Vorsicht, wenn beides vorliegt! Bei Rash wird ein Abbruch schon bei leicht erhöhten Transaminasen (> 2-facher Normwert) empfohlen. Die ersten 18 Wochen sind kritisch, allerdings kann die Lebertoxizität auch später auftreten (Sulkowski 2002). Patienten mit chronischen Hepatitiden sind gefährdet, ebenso Frauen mit niedrigem Körpergewicht (Sulkowski 2000, Sanne 2005, Kappelhoff 2005).

Ein erhöhtes Risiko besteht wohl auch bei gutem Immunstatus. Für Frauen mit CD4-Zellen über 250/μl ist das Risiko 12-fach erhöht (11 % versus 0,9 %), bei Männern steigt das Risiko ab 400 CD4-Zellen/µl (6,3 % versus 1,2 %). Obgleich einige Studien die Assoziation mit dem Immunstatus nicht nachvollziehen konnten (Manfredi 2006, Wolf 2006, Chu 2010), sollte Nevirapin bei therapienaiven Patienten oberhalb dieser Werte nicht begonnen werden.

Bei vorbehandelten Patienten, die bei guter Virussuppression auf Nevirapin wechseln, scheint dagegen das Risiko auch bei guten CD4-Zellen nicht erhöht zu sein (Mocroft 2007, De Lazzari 2008, Wit 2008). Im August 2010 änderte die EMEA die Warnhinweise in der Fachinformation – bei einer Viruslast unter 50 Kopien/ml kann unabhängig von der CD4-Zellzahl auf Nevirapin umgestellt werden.

Wahrscheinlich gibt es eine genetische Prädisposition – Zusammenhänge mit HLA-(Martin 2005) und Drug-Transporter-Genvarianten (Haas 2006, Ritchie 2006) sind beschrieben. Allerdings kann bislang kein Test eine Unverträglichkeit zuverlässig vorhersagen (Yuan 2011). Häufig sind γ-GT-Erhöhungen, die die Patienten fälschlicherweise dem Verdacht übermäßigen Alkoholkonsums aussetzen können.

Die Pharmakokinetik erlaubt die einmal tägliche Gabe (Van Heeswijk 2000). Schon in 2NN oder Atlantic wurde Nevirapin mit Erfolg so eingesetzt (van Leeuwen 2003, van Leth 2004). Auch in anderen Studien zeigten sich keine Unterschiede, weder hinsichtlich der Toxizität, noch hinsichtlich der antiretroviralen Vorbehandlung (Calmy 2009, Podzamczer 2009). Die Einmalgabe von Nedvirapin ist allerdings bislang nicht zugelassen. In der VERxVE-Studie zeigte sich eine gute Wirksamkeit einer Extended-Release-Formulierung von Nevirapin (Gathe 2010), der Launch ist für Mitte 2011 geplant.

Efavirenz (Sustiva®) war der dritte NNRTI und der erste, bei dem gezeigt wurde, dass NNRTIs bei nicht oder gering vorbehandelten Patienten mindestens gleichwertig, wahrscheinlich sogar besser sind als PIs. Die 006-Studie zeigte die Überlegenheit gegenüber Indinavir (Staszewski 1999). Seitdem wurde Efavirenz viel mit anderen Substanzen verglichen und schnitt fast immer gut ab. In ACTG 5095 war es besser als Abacavir (Gulick 2004), in ACTG 384 besser als Nelfinavir (Robbins 2003, Shafer 2003) und in AI424-034 und ACTG 5202 wenigstens so effektiv wie Atazanavir bzw. Atazanavir/r (Squires 2004, Daar 2011). In ACTG 5142 zeichnete sich eine Überlegenheit gegenüber Lopinavir/r ab, obgleich im Efavirenz-Arm häufiger Resistenzmutationen beobachtet wurden (Riddler 2008).

Auch wenn Efavirenz in vielen Leitlinien als ein Medikament der ersten Wahl gilt, ist es nicht ohne Probleme. Typisch sind (meist) moderate ZNS-Störungen. Um diese zu „verschlafen“, sollten Patienten angewiesen werden, Efavirenz abends vor dem Schlafengehen einzunehmen. Die ZNS-Störungen manifestieren sich als Schwindel und Benommenheit („dizzyness“), aber auch als sehr lebhafte oder gar Alpträume. Die Verkehrsfähigkeit kann eingeschränkt sein. Patienten im Schichtdienst sollten eher kein Efavirenz einnehmen. Die Beschwerden korrelieren wahrscheinlich mit hohen Plasmaspiegeln (Marzolini 2001), und es scheint eine genetische Prädisposition vor allem bei afrikanischen Patienten zu geben (Haas 2004, Wyen 2008). Untersuchungen zeigen, dass Efavirenz die Schlafarchitektur stört (Gallego 2004). In einer Studie berichteten nach vier Wochen 66 % der Patienten über Schwindel, 48 % über abnormale Träume, 37 % über Benommenheit und 35 % über Schlafstörungen (Fumaz 2002). Zwar bilden sich die Symptome meist zurück, doch können sie bei etwa einem Fünftel persistieren (Lochet 2003). Efavirenz sollte dann ersetzt werden. Eine Studie zeigte, dass die ZNS-Nebenwirkungen durch ein zweiwöchiges Einschleichen reduziert werden könnten – validiert ist dieses Vorgehen allerdings nicht (Gutiérrez-Valencia 2009).

Die Lipide werden nicht so günstig beeinflusst wie unter Nevirapin (Parienti 2007). Typisch für Efavirenz ist außerdem eine Gynäkomastie, die nicht nur psychisch belastend, sondern auch recht schmerzhaft sein kann (Rahim 2004). Kontraindiziert ist Efavirenz zudem in der Schwangerschaft. Bei Frauen in gebärfähigem Alter sollte man sich den Einsatz daher möglichst vermeiden, insbesondere bei Kinderwunsch ist Nevirapin zu bevorzugen. Im Vergleich zu Nevirapin gibt es dafür seltener Leberprobleme. Aufgrund der langen Halbwertszeit ist die Einmalgabe sicher und im Gegensatz zu Nevirapin auch zugelassen. Darüber hinaus gibt es Efavirenz seit 2007 in der fixen Kombination mit Tenofovir und FTC als Atripla®.

Tabelle 2.4. Häufigkeit der wichtigsten Nebenwirkungen von Nevirapin und Efavirenz (die Angaben basieren auf diversen, in diesem Kapitel zitierten Studien)
 

Nevirapin

Efavirenz

ZNS-Nebenwirkungen

Selten

58-66 %

Schwere ZNS-Nebenwirkungen

sehr selten

5-7 %

Hepatotoxizität

17 %

8 %

Teratogenität

nein

Ja

Dyslipidämie

nein

häufig

Gynäkomastie

nein

gelegentlich

Rash – Ausschlag

15 %

5 %

Etravirin (Intelence®, TMC 125) von Tibotec bzw. Johnson & Johnson ist ein Diarylpyrimidin-(DAPY)-Analogon und der erste Zweitgenerations-NNRTI. Die in 2008 erteilte Zulassung beschränkt sich auf vorbehandelte Patienten mit geboosterten PI-Regimen. Etravirin wirkt gut gegen Wildtypen und klassische NNRTI-Resistenzmutationen wie K103N (Andries 2004). Die Resistenz-Barriere liegt offenbar höher als für andere NNRTIs, da Etravirin durch Konformationsänderungen flexibel an die Reverse Transkriptase binden kann (Vingerhoets 2005). Mutationen an der Bindungsstelle des Enzyms können so der Bindung und damit der Wirkung weniger etwas anhaben (Das 2004).

In Phase I/II-Studien senkte Etravirin die Viruslast bei therapienaiven Patienten um 1,99 Logstufen nach einer Woche (Gruzdev 2003), bei NNRTI-Mutationen waren es noch 0,89 Logstufen (Gazzard 2003). In C233, einer Phase II-Studie an 199 vorbehandelten Patienten mit NNRTI- und PI-Mutationen, lag die Viruslast nach 48 Wochen signifikant niedriger als unter Plazebo (TMC125 Writing Group 2007). Allerdings nahm die Wirkung mit zunehmenden NNRTI-Resistenzen deutlich ab.  Eine weitere Phase II-Studie (C227) brachte einen ersten Rückschlag: in dieser wurde Etravirin gegen einen vom Behandler ausgewählten PI bei 116 Patienten mit NNRTI-Versagen verglichen. Sie wurde vorzeitig abgebrochen, da Etravirin signifikant unterlegen war (Ruxrungtham 2008). Seitens Tibotecs wurde argumentiert, dass die Baseline-Resistenzen in dieser Studie zahlreicher als erwartet gewesen wären. Außerdem zeigte die verwendete Formulierung von Etravirin eine geringe Bioverfügbarkeit, die inzwischen deutlich verbessert wurde (Kakuda 2008). Allerdings gelang es bisher nicht, pharmakokinetische Daten mit dem virologischen Erfolg in Verbindung zu bringen (Kakuda 2010).

Zur Zulassung von Etravirin führten zwei identische Phase III-Studien (DUET-1 und -2). In diesen erhielten insgesamt 1.203 Patienten mit Therapieversagen, einer NNRTI-Resistenz und mindestens drei primären PI-Resistenzen entweder Etravirin oder Plazebo, kombiniert jeweils mit Darunavir (Lazzarin 2007, Madruga 2007). Zusätzlich wurden mindestens zwei vom Behandler ausgewählten NRTIs sowie optional T-20 gegeben. Nach 96 Wochen erreichten 57 % unter Etravirin eine Viruslast unter 50 Kopien/ml, verglichen mit 36 % unter Plazebo (Katlama 2010). Allerdings nahm auch in den DUET-Studien die Wirkung mit zunehmender Zahl bestehender NNRTI-Mutationen ab, wie alle Substanzen braucht auch Etravirin gute, aktive Partner-Substanzen, um seine Wirkung voll zu entfalten (Tambuyzer 2010, Trottier 2010).

Vertragen wird Etravirin meist gut (Cohen 2009). In den DUET-Studien war die Verträglichkeit mit der von Plazebo vergleichbar. Lediglich der für NNRTIs typische Rash wurde öfter beobachtet (19 versus 11 %), allerdings war er meist mild (Katlama 2009). Im Oktober 2009 verschickte die Firma allerdings einen Rote-Hand-Brief, nachdem es vereinzelt Fälle schwerer Allergien (Toxischer epidermaler Nekrolyse, DRESS-Syndrom) gegeben hatte. Ein Wechsel von Efavirenz auf Etravirin kann helfen, die ZNS-Nebenwirkungen von Efavirenz zu reduzieren – Patienten, die Efavirenz gut vertragen, sehen allerdings keinen Vorteil durch einen Wechsel (Ngyen 2011, Waters 2011).

Relevante Interaktionen mit Methadon oder antiretroviralen Substanzen scheint es nicht zu geben, mit einer Ausnahme: so sinken die Etravirin-Spiegel signifikant, wenn es mit Tipranavir kombiniert wird (Kakuda 2006). Die Dosis liegt bei täglich 400 mg (2 mal täglich 2 Tabletten zu je 100 mg), die mit einer Mahlzeit eingenommen werden sollte, um die Resorption zu erhöhen.

Insgesamt ist Etravirin also eine wichtige, gut verträgliche Option bei vorbehandelten Patienten mit NNRTI-Resistenzen. Die Wirkung ist jedoch nicht unbegrenzt. Wie alle anderen antiretroviralen Medikamente benötigt auch Etravirin weitere aktive Substanzen, um nicht schnell verbrannt zu werden. Bei NRTI- und NNRTI-Resistenzen reicht es nicht, Etravirin mit neuen oder recycelten NRTIs zu kombinieren – es sollte daher immer mit einem geboosterten PI kombiniert werden.

Delavirdin (Rescriptor®) war im April 1997 der zweite von der FDA zugelassene NNRTI. Wegen der Pillenzahl und einer dreimal am Tag notwendigen Einnahme wird Delavirdin jedoch kaum verordnet. Man sollte die Verschreibung begründen können – Delavirdin ist in Europa nicht zugelassen. 1999 lehnte die EMEA einen Antrag wegen nicht ausreichender Wirksamkeitsdaten ab. Dabei dürfte Delavirdin etwa so effektiv sein wie die anderen NNRTIs (Conway 2000). Wahrscheinlich sind Exantheme (30 %) häufiger. Delavirdin erhöht die Plasmaspiegel diverser PIs (Harris 2002). Diesen Booster-Effekt zu nutzen hat sich jedoch nicht durchgesetzt.

Literatur zu NNRTIs
Andries K, Azijn H, Thielemans T, et al. TMC125, a novel next-generation nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor active against nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor-resistant human immunodeficiency virus type 1. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:4680-6.Calmy A, Vallier N, Nguyen A, et al. Safety and efficacy of once-daily nevirapine dosing: a multicohort study. Antivir Ther 2009, 14:931-8.

Chu KM, Boulle AM, Ford N, et al. Nevirapine-associated early hepatotoxicity: incidence, risk factors, and associated mortality in a primary care ART programme in South Africa. PLoS One 2010, 5:e9183.

Cohen CJ, Berger DS, Blick G, et al. Efficacy and safety of etravirine (TMC125) in treatment-experienced HIV-1-infected patients: 48-week results of a phase IIb trial. AIDS 2009, 23:423-6.

Conway B. Initial therapy with protease inhibitor-sparing regimens: evaluation of nevirapine and delavirdine. Clin Infect Dis. 2000, Suppl 2:S130-4.

Cozzi-Lepri A, Phillips AN, d’Arminio Monforte A, et al. Virologic and immunologic response to regimens containing nevirapine or efavirenz in combination with 2 nucleoside analogues in the I.Co.N.A.) study. J Infect Dis 2002, 185: 1062-9.

Cunningham CK, Chaix ML, Rekacewicz C, et al. Development of resistance mutations in women receiving standard antiretroviral therapy who received intrapartum nevirapine to prevent perinatal HIV type 1 transmission: a substudy of pediatric ACTG 316. JID 2002, 186:181-8.

Daar ES, Tierney C, Fischl MA, et al. Atazanavir plus ritonavir or efavirenz as part of a 3-drug regimen for initial treatment of HIV-1: A randomized trial. Ann Intern Med 2011, 154:445-456.

D’Aquila RT, Hughes MD, Johnson VA, et al. Nevirapine, zidovudine, and didanosine compared with zidovudine and didanosine in patients with HIV-1 infection. Ann Intern Med 1996, 124:1019-30.

Das K, Clark AD Jr, Lewi PJ, et al. Roles of conformational and positional adaptability in structure-based design of TMC125-R165335 (etravirine) and related NNRTIs that are highly potent and effective against wild-type and drug-resistant HIV-1 variants. J Med Chem 2004;47:2550-60.

De Lazzari E, León A, Arnaiz JA, et al. Hepatotoxicity of nevirapine in virologically suppressed patients according to gender and CD4 cell counts. HIV Med 2008, 9:221-6.

Fumaz CR, Tuldra A, Ferrer MJ, et al. Quality of life, emotional status, and adherence of HIV-1-infected patients treated with efavirenz versus PI-containing regimens. J AIDS 2002, 29:244-53.

Gallego L, Barreiro P, del Rio R, et al. Analyzing sleep abnormalities in HIV-infected patients treated with Efavirenz. Clin Infect Dis 2004, 38:430-2.

Gathe J, Knecht G, Orrell C, et al. 48 week (Wk) efficacy, pharmacokinetics (PK) and safety of once a day (QD) 400 mg nevirapine (NVP) extended release formulation (XR) for treatment of antiretroviral (ARV) naive HIV-1 infected patients (Pts) [VERxVE]. Abstract H-1808, 50th ICAAC 2010, Boston.

Gazzard BG, Pozniak AL, Rosenbaum W, et al. An open-label assessment of TMC 125 – new, next-generation NNRTI, for 7 days in HIV-1 infected individuals with NNRTI resistance. AIDS 2003;17:F49-54.

GESIDA 26/02 Study Group. Failure of Cetirizine to prevent nevirapine-associated rash: a double-blind placebo-controlled trial for the GESIDA 26/01 Study. J Acquir Immune Defic Syndr 2004, 37:1276-1281.

Gruzdev B, Rakhmanova A, Doubovskaya E, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of TMC125 as 7-day monotherapy in antiretroviral naive, HIV-1 infected subjects. AIDS 2003;17: 2487-94.

Gulick RM, Ribaudo HJ, Shikuma CM, et al. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2004, 350:1850-1861.

Gutiérrez-Valencia A, Viciana P, Palacios R, et al. Stepped-dose versus full-dose efavirenz for HIV infection and neuropsychiatric adverse events: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009, 151:149-56.

Haas DW, Bartlett JA, Andersen JW, et al. Pharmacogenetics of nevirapine-associated hepatotoxicity: an Adult ACTG collaboration. Clin Infect Dis 2006, 43:783-6.

Haas DW, Ribaudo HJ, Kim RB, et al. Pharmacogenetics of efavirenz and central nervous system side effects: an Adult AIDS Clinical Trials Group study. AIDS 2004;18:2391-2400.

Haïm-Boukobza S, Morand-Joubert L, Flandre P, et al. Higher efficacy of nevirapine than efavirenz to achieve HIV-1 plasma viral load below 1 copy/ml. 70. AIDS 2011, 25:341-4.

Harris M, Alexander C, O’Shaughnessy M, Montaner JS. Delavirdine increases drug exposure of ritonavir-boosted protease inhibitors. AIDS 2002; 16: 798-9.

Hirschel B, Perneger T. No patient left behind–better treatments for resistant HIV infection. Lancet 2007; 370:3-5.

Johnson JA, Li JF, Morris L, et al. Emergence of drug-resistant hiv-1 after intrapartum administration of single-dose nevirapine is substantially underestimated. J Infect Dis 2005, 192:16-23.

Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Le Coeur S, et al. Intrapartum exposure to nevirapine and subsequent maternal responses to nevirapine-based antiretroviral therapy. N Engl J Med 2004, 351:229-40.

Kakuda TN, Schöller-Gyüre M, Workman C, et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of etravirine administered as two different formulations in HIV-1-infected patients. Antivir Ther 2008, 13:655-61.

Kakuda TN, Wade JR, Snoeck E, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitor etravirine in treatment-experienced HIV-1-infected patients. Clin Pharmacol Ther 2010, 88:695-703.

Kappelhoff BS, van Leth F, Robinson PA, et al. Are adverse events of nevirapine and efavirenz related to plasma concentrations? Antivir Ther 2005, 10:489-98.

Katlama C, Clotet B, Mills A, et al. Efficacy and safety of etravirine at week 96 in treatment-experienced HIV type-1-infected patients in the DUET-1 and DUET-2 trials. Antivir Ther 2010, 15:1045-52.

Launay O, Roudiere L, Boukli N, et al. Assessment of cetirizine, an antihistamine, to prevent cutaneous reactions to nevirapine therapy: results of the viramune-zyrtec double-blind, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 2004, 38:e66-72.

Lazzarin A, Campbell T, Clotet B, et al. DUET-2 study group. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2007; 370:39-48.

Lochet P, Peyriere H, Lotthe A, et al. Long-term assessment of neuropsychiatric adverse reactions associated with efavirenz. HIV Med 2003, 4:62-6.

Lockman S, Hughes MD, McIntyre J, et al. Antiretroviral therapies in women after single-dose nevirapine exposure. NEJM 2010, 363:1499-509.

MacArthur RD, Novak RM, Peng G, et al. A comparison of three HAART strategies consisting of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, or both in the presence of nucleoside reverse transcriptase inhibitors as initial therapy (CPCRA 058 FIRST Study): a long-term randomised trial. Lancet 2006, 368:2125-35.

Madruga JV, Cahn P, Grinsztejn B, et al. DUET-1 study group. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2007; 370:29-38.

Manfredi R, Calza L. Nevirapine versus efavirenz in 742 patients: no link of liver toxicity with female sex, and a baseline CD4 cell count greater than 250 cells/microl. AIDS 2006, 20:2233-6.

Martin AM, Nolan D, James I, et al. Predisposition to nevirapine hypersensitivity associated with HLA-DRB1*0101 and abrogated by low CD4 T-cell counts. AIDS 2005, 19:97-9.

Martinez E, Arnaiz JA, Podzamczer D, et al. Substitution of nevirapine, efavirenz or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. N Eng J Med 2003; 349:1036-46.

Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA, Greub G, Biollaz J, Buclin T. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1-infected patients. AIDS 2001, 15: 71-5.

Mbuagbaw LC, Irlam JH, Spaulding A, Rutherford GW, Siegfried N. Efavirenz or nevirapine in three-drug combination therapy with two nucleoside-reverse transcriptase inhibitors for initial treatment of HIV infection in antiretroviral-naïve individuals. Cochrane Database Syst Rev 2010, 12:CD004246.

McIntyre J, M Hughes M, J Mellors J, et al. Efficacy of ART with NVP+TDF/FTC vs LPV/r+TDF/FTC among antiretroviral-naïve women in Africa: OCTANE Trial 2/ACTG A5208. Abstract 153LB, 17th CROI 2010, San Francisco.

Miller V, Staszewski S, Boucher CAB, Phair JP. Clinical experience with NNRTIs. AIDS 1997, 11 (suppl A): S157-164.

Mocroft A, Staszewski S, Weber R, et al. Risk of discontinuation of nevirapine due to toxicities in antiretroviral-naive and -experienced HIV-infected patients with high and low CD4+ T-cell counts. Antivir Ther 2007;12:325-33.

Muro E, Droste JA, Hofstede HT, et al. Nevirapine plasma concentrations are still detectable after more than 2 weeks in the majority of women receiving single-dose nevirapine: implications for intervention studies. J AIDS 2005; 39:419-421.

Nguyen A, Calmy A, Delhumeau C, et al. A randomized crossover study to compare efavirenz and etravirine treatment. AIDS 2011, 25:57-63.

Parienti JJ, Massari V, Rey D, Poubeau P, Verdon R. Efavirenz to nevirapine switch in HIV-1-infected patients with dyslipidemia: a randomized, controlled study. Clin Infect Dis 2007;45:263-6.

Piketty C, Gerard L, Chazallon C, et al. Virological and immunological impact of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor withdrawal in HIV-infected patients with multiple treatment failures. AIDS 2004, 18:1469-71.

Podzamczer D, Olmo M, Sanz J, et al. Safety of switching nevirapine twice daily to nevirapine once daily in virologically suppressed patients. JAIDS 2009, 50:390-6.

Rahim S, Ortiz O, Maslow M, et al. A case-control study of gynecomastia in HIV-1-infected patients receiving HAART. AIDS Read 2004, 14:23-4.

Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo AG, et al. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 358:2095-106.

Ritchie MD, Haas DW, Motsinger AA, et al. Drug transporter and metabolizing enzyme gene variants and nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor hepatotoxicity. Clin Infect Dis 2006, 43:779-82.

Robbins GK, De Gruttola V, Shafer RW, et al. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003; 349: 2293-303.

Ruxrungtham K, Pedro RJ, Latiff GH, et al. Impact of reverse transcriptase resistance on the efficacy of TMC125 (etravirine) with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors in protease inhibitor-naïve, NNRTI-experienced patients: study TMC125-C227. HIV Med 2008, 9:883-96.

Sanne I, Mommeja-Marin H, Hinkle J, et al. Severe hepatotoxicity associated with nevirapine use in HIV-infected subjects. J Infect Dis 2005;191:825-9.

Shafer RW, Smeaton LM, Robbins GK, et al. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003; 349: 2304-15.

Sheran M. The NNRTIs efavirenz and nevirapine in the treatment of HIV. HIV Clin Trials 2005, 6:158-68.

Soriano V, Arastéh K, Migrone H, et al. Nevirapine versus atazanavir/ritonavir, each combined with tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine, in antiretroviral-naive HIV-1 patients: the ARTEN Trial. Antivir Ther 2011, 16:339-48.

Squires K, Lazzarin A, Gatell JM, et al. Comparison of once-daily atazanavir with efavirenz, each in combination with fixed-dose zidovudine and lamivudine, as initial therapy for patients infected with HIV. J AIDS 2004; 36: 1011-1019.

Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. NEJM 1999, 341:1865-73.

Storfer S, Leith J, Piliero P, Hall D. Analysis of hepatic events within the 2NN study: controlling for ethnicity and CD4+ count at initiation of nevirapine therapy. Abstract PE9.6/2. 10th EACS 2005. Dublin.

Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000, 283: 74-80.

Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B infections. Hepatology 2002, 35:182-9.

Tambuyzer L, Vingerhoets J, Azijn H, et al. Characterization of genotypic and phenotypic changes in HIV-1-infected patients with virologic failure on an etravirine-containing regimen in the DUET-1 and DUET-2 clinical studies. AIDS Res Hum Retroviruses 2010, 26:1197-205.

TMC125-C223 Writing Group. Efficacy and safety of etravirine (TMC125) in patients with highly resistant HIV-1: primary 24-week analysis. AIDS 2007; 21:F1-10.

Torre D, Tambini R, Speranza F. Nevirapine or efavirenz combined with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors compared to HAART: a meta-analysis of randomized clinical trials. HIV Clin Trials 2001, 2: 113-21.

Trottier B, Di Perri G, Madruga JV, et al. Impact of the background regimen on virologic response to etravirine: pooled 48-week analysis of DUET-1 and -2. HIV Clin Trials 2010, 11:175-85.

van den Berg-Wolf M, Hullsiek KH, Peng G, et al. Virologic, immunologic, clinical, safety, and resistance outcomes from a long-term comparison of efavirenz-based versus nevirapine-based antiretroviral regimens as initial therapy in HIV-1-infected persons. HIV Clin Trials 2008, 9:324-36.

Van der Valk M, Kastelein JJ, Murphy RL, et al. Nevirapine-containing antiretroviral therapy in HIV-1 infected patients results in an anti-atherogenic lipid profile. AIDS 2001, 15: 2407-14.

Van Heeswijk RP, Veldkamp AI, Mulder JW, et al. The steady-state pharmacokinetics of nevirapine during once daily and twice daily dosing in HIV-1-infected individuals. AIDS 2000, 14:F77-82.

Van Leeuwen R, Katlama C, Murphy RL, et al. A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1-infected patients. AIDS 2003, 17:987-99.

Van Leth F, Phanuphak P, Ruxrungtham K, et al. Comparison of first-line antiretroviral therapy with regimens including nevirapine, efavirenz, or both drugs, plus stavudine and lamivudine: a randomised open-label trial, the 2NN Study. Lancet 2004, 363:1253-63.

Vingerhoets J, Azijn H, Fransen E, et al. TMC125 displays a high genetic barrier to the development of resistance: evidence from in vitro selection experiments. J Virol 2005;79:12773-82.

Waters L, Fisher M, Winston A, et al. A phase IV, double-blind, multicentre, randomized, placebo-controlled, pilot study to assess the feasibility of switching individuals receiving efavirenz with continuing central nervous system adverse events to etravirine. AIDS 2011, 25:65-71.

Wensing AM, van de Vijver DA, Angarano G, et al. Prevalence of drug-resistant HIV-1 variants in untreated individuals in Europe: implications for clinical management. J Infect Dis 2005, 192:958-66.

Winston A, Pozniak A, Smith N, et al. Dose escalation or immediate full dose when switching from efavirenz to nevirapine-based highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected individuals? AIDS 2004, 18:572-4.

Wit FW, Kesselring AM, Gras L, et al. Discontinuation of nevirapine because of hypersensitivity reactions in patients with prior treatment experience, compared with treatment-naive patients: the ATHENA Cohort Study. Clin Infect Dis 2008;

Wolf E, Koegl C, Theobald T, et al. Nevirapine-associated hepatotoxicity: no increased risk for females or high CD4 count in a single-centre HIV cohort. Abstract H1063, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

Wyen C, Hendra H, Vogel M, et al. Impact of CYP2B6 983T>C polymorphism on non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor plasma concentrations in HIV-infected patients. J Antimicrob Chemother 2008.

Yazdanpanah Y, Sissoko D, Egger M, et al. Clinical efficacy of antiretroviral combination therapy based on protease inhibitors or NNRTIs: indirect comparison of controlled trials. BMJ 2004, 328:249.

Yuan J, Guo S, Hall D, et al. Toxicogenomics of nevirapine-associated cutaneous and hepatic adverse events among populations of African, Asian, and European descent. AIDS 2011 Apr 18. [Epub ahead of print]

Proteaseinhibitoren (PIs)

Wirkungsweise

Die HIV-Protease spaltet ein virales Makromolekül, das so genannte gag-pol-Polyprotein in seine Untereinheiten. Wird die Protease gehemmt und unterbleibt die proteolytische Aufspaltung, entstehen nicht-infektiöse Viruspartikel. In dem Wissen um die Molekülstruktur der viralen Protease wurden Anfang der 90er die ersten Proteaseinhibitoren (PIs) designt – die Substanzen wurden so modifiziert, dass sie genau in das aktive Zentrum der HIV-Protease passten (Review: Youle 2007).

Proteasehemmer haben Mitte der 90er Jahre die Behandlung der HIV-Infektion revolutioniert. In mindestens drei großen Studien mit klinischen Endpunkten wurde damals die Wirksamkeit von Indinavir, Ritonavir und Saquinavir gezeigt (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Obgleich die PIs wegen ihrer oft hohen Pillenzahl und Nebenwirkungsprobleme (s.u.) zeitweise in die Kritik gerieten, bleiben sie ein essentieller Bestandteil antiretroviraler Therapien. Mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität der Nukleosidanaloga und durch die Einführung einfach einzunehmender PIs erlebt die Substanzklasse derzeit sogar so etwas wie eine Renaissance – inzwischen werden sogar reine PI-Kombinationen untersucht.

Wie bei den NNRTIs gibt es seit Jahren einen Wettstreit zwischen den beteiligten Firmen um die Frage, welcher PI der wirksamste ist. Die bisher beobachteten Unterschiede in randomisierten Studien sind nicht so groß, als dass sie einzelne PIs kompromittieren würden. Ausnahmen sind die inzwischen vom Markt genommenen Hartgelkapseln Saquinavir sowie Ritonavir als alleiniger PI. Geboosterte PI-Kombinationen sind effektiver als ungeboosterte (siehe unten).

Neben gastrointestinalen Nebenwirkungen und der hohen Pillenzahl haben alle PIs ihre Probleme in der Langzeitbehandlung – sie sind alle mehr oder weniger in die Lipodystrophie und Dyslipidämie involviert (Review: Nolan 2003). Weitere Probleme können Interaktionen bereiten, die unter Ritonavir-geboosterten Regimen zum Teil ganz erheblich sein können. Auch Herzrhythmusstörungen (Anson 2005) und sexuelle Dysfunktion wurden den PIs zugeschrieben (Schrooten 2001), was allerdings nicht unwidersprochen blieb (Lallemand 2002). Alle PIs sind Inhibitoren des CYP3A4-Systems und interagieren mit vielen Medikamenten (siehe Kapitel Interaktionen). Ritonavir ist der stärkste Inhibitor, Saquinavir wohl der schwächste.

Kreuzresistenzen sind relativ ausgeprägt und wurden schon beschrieben, bevor die PIs auf dem Markt waren (Condra 1995). Mit Darunavir und Tipranavir gibt es zwei PIs der zweiten Generation, die bei den meisten PI-Resistenzen noch gut wirken (siehe unten).

Proteasehemmer „boostern“ – warum und wie?

Ritonavir ist ein sehr potenter Inhibitor des Isoenzyms 3A4, einer Untereinheit des Cytochrom P450-Enzymsystems. Durch die Hemmung dieser gastrointestinalen und hepatischen Enzymsysteme können die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter fast aller PIs deutlich gesteigert („geboostert“) werden: Maximalkonzentration, Talspiegel und Halbwertszeit (Kempf 1997). Die Interaktion zwischen Ritonavir und den übrigen PIs ermöglicht daher eine Pillenreduktion, reduziert die Häufigkeit der Einnahme und macht die Resorption teilweise unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Das tägliche Einnahmeschema wird vereinfacht. Bei einigen PIs ist so erst die Zweimal- oder sogar Einmalgabe möglich geworden.

Gewöhnlich wird die Boosterung mit Ritonavir durch ein „/r“ im Anschluss an den Substanznamen kenntlich gemacht. Unter geboosterten PIs werden bei therapienaiven Patienten nur sehr selten Resistenzen beobachtet, die genetische Barriere ist sehr hoch. Dies gilt nicht nur für Lopinavir/r, für das die meisten Daten vorliegen (Hammer 2006), sondern auch für Fosamprenavir/r (Eron 2006), Atazanavir/r (Malan 2008), Saquinavir/r (Ananworanich 2006) und Darunavir/r (Ortiz 2008). Geboosterte PIs werden deshalb von vielen Behandlern insbesondere bei Patienten mit hoher Viruslast eingesetzt. Einzig eine Boosterung von Nelfinavir ist nicht sinnvoll, weil die Spiegel nur unwesentlich steigen.

Die PI-Boosterung kann möglicherweise helfen, durch die erhöhten Spiegel resistente Virusstämme zu erfassen (Condra 2000). Eine randomisierte Studie stellte dieses bislang weithin akzeptierte Konzept allerdings zumindest bei ausgeprägten Resistenzen in Frage (Demeter 2009). Durch eine TDM-gesteuerte Dosiseskalation geboosterter PIs ließ sich in dieser Studie die virologische Effektivität einer Salvage-Therapie jedenfalls nicht überzeugend verbessern.

Die Boosterung mit Ritonavir birgt auch Risiken. So ist die interindividuelle Schwankungsbreite der Plasmaspiegel sehr hoch. Neben den Talspiegeln werden auch die Spitzenspiegel angehoben – was zu vermehrten Nebenwirkungen führen kann. Bei jeder Boosterung, vor allem bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen, sollten daher in Zweifelsfällen (mangelnde Wirksamkeit, Nebenwirkungen) Plasmaspiegel gemessen werden, da das Ausmaß der Interaktionen im Einzelfall nicht vorhergesagt werden kann. Oft werden Dosisanpassungen erforderlich.

Tabelle 2.5: Gängige Proteasehemmer-Dosierungen mit Ritonavir-Boosterung

Dosen (mg)

Pillen*/Tag

Bemerkung
Atazanavir/r

1 x 300/100

1 x 2

Keine Einschränkung
Darunavir/r

2 x 600/100

2 x 2

Keine Einschränkung
Darunavir/r

1 x 800/100

1 x 3

Nur bei nicht vorbehandelten Patienten
Fosamprenavir/r

2 x 700/100

2 x 2

sollte statt Amprenavir verwendet werden
Fosamprenavir/r

1 x 1400/200

1 x 4

nur in den USA (PI-naive) zugelassen
Indinavir/r

2 x 800/100

2 x 3

wohl vermehrt Nierensteine (?)
Lopinavir/r

2 x 400/100

2 x 2

einzige feste Booster-Kombination
Lopinavir/r

1 x 800/200

1 x 4

nur bei wenigen PI-Mutationen
Saquinavir/r

2 x 1000/100

2 x 3

offiziell zugelassene Boosterung
Tipranavir/r

2 x 500/200

2 x 4

nur bei Vorbehandlung zugelassen
*Pillenzahl jeweils inklusive der Ritonavir-Dosis.

Einzelsubstanzen

Amprenavir (Agenerase®) war im Juni 2000 der fünfte PI in Europa. Wurde 2004 durch Fosamprenavir (Telzir®, siehe unten) ersetzt und vom Markt genommen.

Atazanavir (Reyataz®) war im März 2004 der erste PI auf dem Markt, der einmal pro Tag gegeben werden kann. Bei therapienaiven Patienten wurde Atazanavir mit zahlreichen anderen Substanzen verglichen. In Phase II war es verträglicher als Nelfinavir, die antiretrovirale Potenz war vergleichbar (Sanne 2003). Sowohl ungeboostert als auch geboostert war es so effektiv wie Efavirenz (Squires 2004, Daar 2010) oder Nevirapin (Soriano 2011). In der CASTLE-Studie, in der Atazanavir/r gegen Lopinavir/r an 883 therapienaiven Patienten untersucht wurde, war es virologisch mindestens gleichwertig, bei allerdings günstigeren Lipidprofilen und gastrointestinal besserer Verträglichkeit (Molina 2008+2010). CASTLE führte 2008 zur unbeschränkten Zulassung auch bei therapienaiven Patienten. Obgleich mehrere randomisierte Studien keine Unterschiede zwischen ungeboostertem und geboostertem Atazanavir zeigten (Malan 2008, Squires 2010), wird die Boosterung mit Ritonavir empfohlen. So ist ungeboostertes Atazanavir bei vorbehandelten Patienten etwas schwächer als Lopinavir (Cohen 2005). Geboostert ist es dagegen gleichwertig mit Lopinavir, zumindest bei limitierten PI-Resistenzen (Johnson 2006).

Im Vergleich zu anderen PIs sind die Einflüsse von Atazanavir auf das Lipidprofil weniger ungünstig (Review: Carey 2010), was wohl sein Hauptvorteil ist. Die Lipide bessern sich, wenn von anderen PIs auf Atazanavir umgestellt wird (Gatell 2007, Soriano 2008, Calza 2009, Mallolas 2009). Auch wird im Gegensatz zu anderen PIs keine Insulinresistenz induziert (Noor 2004). Die Endothelfunktion, die als Folge erhöhter Lipide einen Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse darstellt, wird dagegen durch Atazanavir nicht verbessert (Flammer 2009, Murphy 2010). Derzeit bleibt somit unklar, ob die verbesserten Lipide unter Atazanavir auch für weniger Myokardinfarkte sorgen. Ob sich das günstige Lipidprofil auch in weniger Lipodystrophie niederschlägt, wie kleinere Studien suggerieren (Haerter 2004, Jemsek 2006, Stanley 2009), ist ebenso noch offen. Eine Boosterung Atazanavirs mit Ritonavir hat entgegen früheren Berichten doch negative Auswirkungen auf die Lipide (Review: Carey 2010). Eine randomisierte Studie ergab unter Atazanavir/r erstaunlicherweise etwas weniger Lipoatrophie als unter ungeboostertem Atazanavir (McComsey 2009).

Ein Problem von Atazanavir sind die in mehr als 50 % auftretenden Bilirubin-Erhöhungen, die bei etwa einem Drittel Grad 3-4 erreichen und bei Boosterung häufiger auftreten (Squires 2004, Niel 2008, Soriano 2008). Einige Patienten entwickeln einen Ikterus. Der Mechanismus ähnelt der Konjugierungsstörung beim Morbus Meulengracht. Inzwischen wurde ein (sonst harmloser) Gendefekt identifiziert (Rotger 2005). Obwohl die Hyperbilirubinämie harmlos sein soll und schwere Hepatotoxizität bislang nur vereinzelt beschrieben wurde (Eholie 2004), sollte man die Leberwerte im Auge behalten und Atazanavir bei Ikterus und erheblicher Bilirubinerhöhung (> 5-6 x über Norm) absetzen. Problematisch sind zudem einige ungünstige Interaktionen. Vor allem bei Kombinationen mit NNRTIs oder Tenofovir sinken die Atazanavir-Spiegel deutlich, weshalb unbedingt Ritonavir gegeben sollte (Le Tiec 2005). Ungünstige Interaktionen gibt es auch mit Protonenpumpenhemmern (siehe Kapitel Interaktionen).

Die Primärresistenz der Substanz liegt bei I50L, einer Mutation, die die Empfindlichkeit von anderen PIs nicht beeinträchtigen soll (Colonno 2003). Andererseits gibt es eine ganze Reihe von Kreuzresistenzen, und bei moderaten PI-Resistenzen ist die Empfindlichkeit vieler Virusisolate reduziert (Schnell 2003).

Darunavir (Prezista®, früher TMC-114) ist ein PI, der von der belgischen Firma Tibotec (inzwischen von Johnson & Johnson aufgekauft) entwickelt wurde. Angesichts seiner hervorragenden Wirkung gegen PI-resistente Viren (Koh 2003) war Darunavir zunächst eine wichtige Option bei vorbehandelten Patienten mit beschränkten Optionen. In 2008 wurde die Zulassung jedoch auf alle behandlungsbedürftigen HIV-Patienten ausgeweitet (siehe unten). Zwei große Phase IIb-Studien, POWER 1 (USA) und 2 (Europa) führten im Juni 2006 in den USA und im Februar 2007 in Europa zur beschleunigten Zulassung für vorbehandelte Patienten. In die POWER-Studien waren fast 600 Patienten aufgenommen worden (Clotet 2007). Die Vorbehandlung war mit drei Klassen und im Median 11 Substanzen intensiv, es bestanden zahlreiche Resistenzen. Getestet wurden mehrere Ritonavir-geboosterte Darunavir-Dosen gegen einen geboosterten Vergleichs-PI. In der 600 mg Gruppe (600/100 BID) blieb die Viruslast bei immerhin 46 % der Patienten auch nach 48 Wochen unter 50 Kopien/ml – ein im Vergleich zum Kontroll-PI (10 %) signifikant besseres Ergebnis. Auch in den DUET-Studien, in denen Darunavir mit Etravirin (siehe dort) kombiniert wurde, überzeugte die Substanz im Salvage-Bereich.

Schon bei moderater Vorbehandlung war Darunavir zum Beispiel Lopinavir überlegen. In der TITAN-Studie an 595 überwiegend mit PIs vorbehandelten (jedoch Lopinavir-naiven) Patienten hatten 71 % nach 48 Wochen eine Viruslast unter 50 Kopien/ml, verglichen mit 60 % unter Lopinavir (Madruga 2007). Die Überlegenheit zeigte sich für alle untersuchten Patientengruppen. Virologisches Versagen und auch Resistenzen gegen begleitende Substanzen waren unter Darunavir deutlich seltener; interessanterweise wurde die Effektivität nicht durch PI-Mutationen kompromittiert (De Meyer 2008+2009).

In 2008 wurde die Indikation schliesslich auf therapienaive Patienten ausgeweitet. In der ARTEMIS-Studie war Darunavir auch bei einmal täglicher Gabe mindestens so effektiv wie Lopinavir (Ortiz 2008, Mills 2009). Die Einmalgabe scheint übrigens auch bei vorbehandelten Patienten möglich, wenn keine Darunavir-Resistenzen bestehen (De Meyer 2008, Cahn 2010).

Darunavir wird gut vertragen. PI-typische gastrointestinale Nebenwirkungen sind moderat, die Diarrhoen sogar eher milder als bei anderen PIs (Clotet 2007, Madruga 2007). Dyslipidämien und Leberwerterhöhungen scheinen kaum eine Rolle zu spielen. Dafür entwickeln etwa 5-15 % der Patienten einen Rash. Relevante Interaktionen bestehen mit Lopinavir – die Plasmaspiegel von Darunavir sinken, die Kombination ist zu vermeiden. Dies gilt auch für Sildenafil und Östrogenpräparate.

Natürlich ist auch die Wirkung von Darunavir nicht grenzenlos. Insgesamt 11 Resistenzmutationen wurden aus den POWER-Studien identifiziert. Sie liegen überwiegend an den Codons 32, 47, 50 und 87 (De Meyer 2006), ab 3 Mutationen nimmt die Effektivität deutlich ab (Pozniak 2008). Weil Darunavir strukturell Fosamprenavir ähnelt, ist auch das Resistenzprofil relativ überlappend, was allerdings durch den sehr hohen klinischen Cut-off Darunavirs ausgeglichen wird und klinisch wahrscheinlich nicht bedeutsam ist (Parkin 2008). Eine Vorbehandlung mit Amprenavir oder Fosamprenavir scheint die Wirkung Darunavirs nicht zu kompromittieren. Angesichts der hohen Resistenzbarriere der Substanz scheint u.U. sogar ein Einsatz als Monotherapie möglich (Katlama 2010, siehe unten).

Fosamprenavir (Telzir®, USA: Lexiva™) ist als Kalzium-Phophatester besser löslich und resorbierbar als Amprenavir. Dies bedeutet vor allem weniger Pillen. Fosamprenavir wurde im Juli 2004 zugelassen. Die Dosis ist 2 x 700 mg Fosamprenavir plus 2 x 100 mg Ritonavir täglich (2 x 2 Pillen). Eine ungebooserte Dosis (2 x 1400 mg täglich) oder auch die einmal tägliche Gabe (1 x 1400 mg plus 200 mg Ritonavir) sind in Europa nicht offiziell zugelassen. Eine randomisierte Studie (MERIT) konnte kürzlich zwar die Gleichwertigkeit, aber nicht die von der europäischen EMEA geforderte Überlegenheit der einmal täglichen Gabe zeigen, weshalb die Firma GSK nun die Erweiterung der Zulassung auf die Einmalgabe in Europa nicht weiter verfolgt. Wenn man Fosamprenavir trotzdem unbedingt einmal täglich geben will, reichen wohl auch 100 mg Ritonavir (Hicks 2009).

Mehrere Studien haben Fosamprenavir mit anderen PIs verglichen. Bei therapienaiven Patienten in der SOLO-Zulassungsstudie war geboostertes Fosamprenavir/r einmal täglich in etwa so wirksam wie Nelfinavir (Gathe 2004), in der relativ kleinen ALERT-Studie so wirksam wie Atazanavir/r (Smith 2006). Resistenzen unter Fosamprenavir/r traten auch nach 48 Wochen nicht auf (MacManus 2004). In der KLEAN-Studie (Eron 2006) waren bei therapienaiven Patienten keine Unterschiede gegenüber Lopinavir/r zu sehen, auch nicht hinsichtlich der Verträglichkeit (schwere Diarrhoen 13 versus 11 %, Cholesterinerhöhungen 11 versus 9 %). Bei vorbehandelten Patienten in CONTEXT zeigte sich eine etwas (nicht signifikant) geringere Wirkung von Fosamprenavir/r gegenüber Lopinavir/r (Elston 2004).

Fosamprenavir spielt derzeit eher eine untergeordnete Rolle. Ein echter Vorteil gegenüber anderen PIs ist nicht zu entdecken. Ein Vorteil mag sein, dass es keine Restriktionen hinsichtlich der Nahrungsaufnahme gibt. Wichtig: Efavirenz und Nevirapin können die Plasmaspiegel deutlich (und wahrscheinlich klinisch relevant) senken, wenn Fosamprenavir nicht mit Ritonavir geboostert wird.

Indinavir (Crixivan®) ist einer der ältesten PI, der anfänglich sehr erfolgreich war (Gulick 1997, Hammer 1997). Später schnitt Indinavir, zumindest ungeboostert, mit wechselndem Erfolg ab: In der Atlantic-Studie war es in etwa so effektiv wie Nevirapin (Van Leeuwen 2003), in MaxCmin1 vergleichbar mit Saquinavir-SGC (Dragstedt 2003), in 006 dagegen schwächer als Efavirenz (Staszewski 1999).

Die Verträglichkeit von Indinavir ist mäßig. In 5-25 % tritt eine Nephrolithiasis auf (Meraviglia 2002), weshalb eine gute Hydratation notwendig ist (mindestens 1,5 Liter täglich). Ungeboostert muss Indinavir dreimal täglich auf nüchternen Magen eingenommen werden (Haas 2000), unter der Boosterung 2 x 800/100 mg Indinavir/r treten allerdings mehr Nebenwirkungen auf (Voigt 2002). In MaxCmin1 war die Aussteigerrate verglichen mit Saquinavir/r deutlich höher (Dragstedt 2003). Spezifisch für Indinavir sind Hautprobleme, die an Retinoid-Therapie erinnern: Alopezie, trockene Haut und Lippen, einwachsende Nägel. Eine asymptomatische Hyperbilirubinämie ist ebenfalls häufig. Obwohl bei Boosterung und Spiegelmessung oft die Dosis reduziert werden kann und damit die Toxizität sinkt (Wasmuth 2007), spielt Indinavir heute so gut wie keine Rolle mehr in der HIV-Therapie.

Lopinavir/r (Kaletra®) ist seit der Zulassung im April 2001 der bislang einzige PI mit einer festen Boosterdosis Ritonavir, die die Lopinavir-Konzentration um mehr als das 100-fache erhöht (Sham 1998). Durch die 2006 eingeführten Tabletten, die die bisherigen Weichkapseln ersetzten (Gathe 2008), wurde eine Reduktion der täglichen Pillenzahl möglich. Lopinavir ist einer der am meisten verschriebenen PIs weltweit und seit Oktober 2009 auch für die Einmalgabe zugelassen, nachdem mehrere Studien eine vergleichbare Effektivität und Verträglichkeit gezeigt hatten (Molina 2007, Gathe 2009, Zajdenverg 2009, Gonzalez-Garcia 2010). Allerdings gibt es auch Indizien für eine doch etwas schwächere Wirkung der Einmalgabe (Ortiz 2008, Flexner 2010). Es wird daher empfohlen, Lopinavir nur dann einmal täglich einzusetzen, wenn die Zahl der PI-Resistenzen begrenzt ist.

Bei therapienaiven Patienten war Lopinavir/r in einer doppelblind randomisierten Studie ungeboostertem Nelfinavir signifikant überlegen (Walmsley 2002), weshalb es lange als der PI der ersten Wahl galt. Große, randomisierte Studien wie KLEAN, GEMINI, ARTEMIS oder CASTLE haben jedoch gezeigt, dass keinen Vorteil im Vergleich zu anderen geboosterten PIs wie Fosamprenavir (Eron 2006), Saquinavir (Walmsley 2009) oder Atazanavir (Molina 2008) besteht. In ACTG 5142 war Lopinavir/r sogar Efavirenz unterlegen (Riddler 2008), möglicherweise aufgrund der schlechteren Verträglichkeit.

Bei vorbehandelten Patienten schnitt Lopinavir/r im Vergleich zu geboostertem Saquinavir (in der alten Fortovase®-Formulierung) in einer offen randomisierten Studie (MaxCmin2) etwas besser ab, vor allem hinsichtlich Verträglichkeit, aber auch im Hinblick auf Therapieversagen (Dragstedt 2005). Dagegen war es in zwei randomisierten Studien virologisch nicht eindeutig besser als geboostertes Atazanavir (Johnson 2006) bzw. Fosamprenavir (Elston 2004) – die Patientenzahl war in diesen Studien jedoch relativ klein. Im Vergleich zu Darunavir war die Wirkung sogar schwächer (Madruga 2007, De Meyer 2009).

Resistenzen unter Lopinavir/r-Primärtherapie sind selten, jedoch grundsätzlich möglich (Kagan 2003, Conradie 2004, Friend 2004). Lopinavir/r hat eine hohe genetische Resistenzbarriere, und wahrscheinlich sind mindestens 6-8 kumulative PI-Resistenzen für ein Therapieversagen nötig (Kempf 2002). Lopinavir/r kommt daher sogar für Monotherapien in Frage (siehe Kapitel 6). Wesentliches Problem von Lopinavir sind gastrointestinalen Nebenwirkungen (Diarrhoen, Übelkeit), die unter Once Daily möglicherweise häufiger sind (Johnson 2006). Hinzu kommen neben der Lipodystrophie die oft beachtlichen Dyslipidämien, die ausgeprägter sind als unter Atazanavir (Molina 2008, Mallolas 2009), Darunavir (Mills 2009) und Saquinavir (Walmsley 2009), allerdings wohl nicht mehr als unter Fosamprenavir (Eron 2006). Auch sind zahlreiche Interaktionen zu bedenken (siehe Kapitel Interaktionen). In Kombination mit Efavirenz und Nevirapin muss die Dosis erhöht werden.

Nelfinavir (Viracept®) war 1998 der vierte PI auf dem Markt. Die Dosis von 2 x 5 Kapseln/Tag ist so effektiv wie 3 x 3 Kapseln/Tag, eine Boosterung mit Ritonavir verbessert die Spiegel nicht. Die wichtigste Nebenwirkung sind zum Teil erhebliche Diarrhoen. Im Vergleich zu NNRTIs oder anderen PIs ist Nelfinavir weniger potent: Gezeigt wurde dies (trendweise) für Nevirapin (Podzamczer 2002), deutlicher noch für Efavirenz (Albrecht 2001, Robbins 2003) und Lopinavir/r (Walmsley 2002). Die Formulierung Nelfinavir 625 mg (reduziert die Pillenzahl auf 2 x 2 täglich) von Pfizer ist hierzulande nur als Import erhältlich. In Europa, wo Roche die Rechte hat, spielt Nelfinavir praktisch keine Rolle mehr.

Ritonavir (Norvir®) war der erste PI, dessen Wirkung anhand klinischer Endpunkte belegt wurde (Cameron 1998). Als alleiniger PI ist Ritonavir dennoch obsolet, da es einfach zu schlecht vertragen wird. Vor allem gastrointestinale Beschwerden und periorale Parästhesien sind oft sehr störend. Ritonavir wird daher heute ausschließlich zum Boostern anderer PIs verwendet. In der dafür üblichen „Baby-Dose“ (2 x 100 mg) wird es besser vertragen. Ritonavir inhibiert über das Cytochrom p450-System seinen eigenen Metabolismus. Aufgrund der starken Enzyminduktion bestehen zahlreiche Interaktionen, und viele Medikamente sind bei gleichzeitiger Ritonavir-Gabe kontraindiziert (siehe Kapitel „Interaktionen“). Auch metabolische Störungen sind häufiger als unter anderen PIs. Vorsicht ist bei Leberfunktionsstörungen geboten. Seit 2010 stehen statt der bisherigen Kapseln neue Tabletten zur Verfügung, bei denen eine Kühlung nicht mehr erforderlich ist.

Saquinavir (Invirase 500®, früher Invirase®, Fortovase®) war im Dezember 1995 der erste zugelassene PI und ist bis heute eine der wenigen Substanzen, deren Wirkung anhand klinischer Endpunkte die Wirkung nachgewiesen wurde (Stellbrink 2000). Durch Boosterung mit Ritonavir und gleichzeitige Nahrungsaufnahme werden die Plasmaspiegel deutlich erhöht. Saquinavir wird insgesamt gut vertragen. Die früheren Hardgel-(Invirase®) und Softgel (Fortovase®)-Kapseln wurden 2005 durch Invirase 500®-Tabletten ersetzt, durch die sich bei gleicher Pharmakokinetik (Bittner 2005) die tägliche Pillenzahl auf sechs reduziert (2 x 2 à 500 mg plus 2 x 100 mg Ritonavir). Studien aus der Fortovase®-Zeit sind wahrscheinlich nicht ohne weiteres auf Invirase 500® übertragbar, weshalb sie hier nicht besprochen werden sollen. In der GEMINI-Studie wurde geboostertes Invirase 500® bei 330 therapienaiven Patienten gegen Lopinavir/r getestet. Gravierende Wirk-Unterschiede waren nach 48 Wochen nicht abzusehen (Walmsley 2009). Die Lipidveränderungen, vor allem Triglyceride, fielen unter Saquinavir etwas moderater aus, auch Diarrhoen waren etwas weniger ausgeprägt. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren allerdings in beiden Armen gleich hoch. Saquinavir ist somit ein gut verträglicher PI mit einer langen Entwicklungsgeschichte. Momentan ist allerdings – bei höheren Pillenzahlen – kein Vorteil gegenüber anderen PIs wie Atazanavir, Darunavir oder Lopinavir zu entdecken.

Tipranavir (Aptivus®) ist der erste nicht-peptidische PI, der im Juli 2005 in Europa für mehrfach vorbehandelte Patienten zugelassen wurde. Die mäßige orale Bioverfügbarkeit erfordert die Boosterung mit Ritonavir, verwendet werden sollten 2 x 200 mg (2 x 2) Ritonavir (McCallister 2004), jeweils zum Essen eingenommen.

Tipranavir zeigt eine gute Wirksamkeit gegen PI-resistente Viren (Larder 2000). Selbst bei den Resistenzmutationen L33I/V/F, V82A/F/L/T und I84V hat Tipranavir noch beachtliche Effekte. Allerdings ist die Wirkung nicht unbegrenzt – bei einer Kombination dieser Mutationen ist die Empfindlichkeit reduziert (Baxter 2006).

Zur Zulassung führten zwei Phase-III-Studien (RESIST-1 in den USA und RESIST-2 in Europa) an 1.483 intensiv vorbehandelten Patienten. Einschlusskriterien waren eine Viruslast von mindestens 1.000 Kopien/ml und mindestens eine primäre PI-Mutation. Alle Patienten erhielten entweder Tipranavir oder einen Vergleichs-PI, jeweils kombiniert mit einer je nach Resistenzlage optimierten Therapie. Nach 48 Wochen war Tipranavir dem Vergleichsarm immunologisch und virologisch überlegen (Hicks 2006). Wesentliche Nebenwirkungen sind Dyslipidämien, die in den RESIST-Studien ausgeprägter waren als unter Vergleich-PIs (Grad 3-4 Erhöhungen der Triglyceride: 22 versus 13 %), sowie teilweise deutliche Erhöhungen der Transaminasen (Grad 3-4: 7 versus 1 %). Lipide und Transaminasen sollten unter Tipranavir beobachtet werden. Bei therapienaiven Patienten, in denen Tipranavir mit Lopinavir verglichen wurde, schnitt es vor allem aufgrund seines Nebenwirkungsprofils schlechter ab (Cooper 2006). Es ist daher nicht damit zu rechnen, dass die aktuelle Indikation („mehrfach vorbehandelte Erwachsene mit Viren, die gegen mehrere PIs resistent sind“) erweitert wird. Bei deutlich erhöhten Transaminasen (5-10 fach) sollte es abgesetzt bzw. gar nicht erst begonnen werden.

Hinzu kommen einige ungünstige Interaktionen (siehe Interaktions-Kapitel): Die Spiegel von Lopinavir, Saquinavir, Atazanavir und Amprenavir fallen signifikant ab, so dass eine Doppel-PI-Strategie mit Tipranavir nicht in Frage kommt. Die Spiegel von Abacavir, AZT und Etravirin sinken ebenfalls, so dass diese Kombinationen auch eher nicht zu empfehlen sind. DDI muß in zweistündigem Abstand eingenommen werden, die Kombination mit Delavirdin kontraindiziert.

Tipranavir ist heute eine wichtige Option für mehrfach vorbehandelte Patienten mit PI-resistenten Viren. Ein direkter Vergleich (POTENT) zu dem Konkurrenz-PI Darunavir wurde beendet, da die Rekrutierung zu schleppend verlief. Die bislang angestellten Quervergleiche sind angesichts der heterogenen Patientenpopulationen in den RESIST-(Tipranavir) bzw. POWER-(Darunavir) Studien wenig aussagekräftig.

Literatur zu Proteasehemmern

Albrecht M, Bosch RJ, Hammer SM, et al. Nelfinavir, efavirenz, or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. New Eng J Med 2001, 345:398-407.

Ananworanich J, Hirschel B, Sirivichayakul S, et al. Absence of resistance mutations in antiretroviral-naive patients treated with ritonavir-boosted saquinavir. Antivir Ther. 2006;11:631-635.

Anson BD, Weaver JG, Ackerman MJ, et al. Blockade of HERG channels by HIV protease inhibitors. Lancet 2005, 365:682-6.

Baxter J, Schapiro J, Boucher C, Kohlbrenner V, Hall D, Scherer J, Mayers D. Genotypic changes in HIV-1 protease associated with reduced susceptibility and virologic response to the protease inhibitor tipranavir. J Virol 2006, 80:10794-10801.

Bittner B, Riek M, Holmes B, Grange S. Saquinavir 500 mg film-coated tablets demonstrate bioequivalence to saquinavir 200 mg hard capsules when boosted with twice-daily ritonavir in healthy volunteers. Antivir Ther 2005, 10:803-10.

Cahn P, Fourie J, Grinsztejn B, et al. Week 48 analysis of once-daily vs. twice-daily darunavir/ritonavir in treatment-experienced HIV-1-infected patients. AIDS 2011, 25:929-939.

Calza L, Manfredi R, Colangeli V, et al. Efficacy and safety of atazanavir-ritonavir plus abacavir-lamivudine or tenofovir-emtricitabine in patients with hyperlipidaemia switched from a stable protease inhibitor-based regimen including one thymidine analogue. AIDS Patient Care STDS 2009, 23:691-7.

Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351:543-9.

Carey D, Amin J, Boyd M, Petoumenos K, Emery S. Lipid profiles in HIV-infected adults receiving atazanavir and atazanavir/ritonavir: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother 2010, 69:1878-88.

Clotet B, Bellos N, Molina JM, et al. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 infection in POWER 1 and 2. Lancet 2007;369:1169-78.

Cohen C, Nieto-Cisneros L, Zala C, et al. Comparison of atazanavir with lopinavir/ritonavir in patients with prior protease inhibitor failure: a randomized multinational trial. Curr Med Res Opin 2005, 21:1683-92.

Colonno RJ, Thiry A, Limoli K, Parkin N. Activities of atazanavir (BMS-232632) against a large panel of HIV type 1 clinical isolates resistant to one or more approved protease inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2003, 47:1324-33.

Condra JH, Petropoulos CJ, Ziermann R, et al.  Drug resistance and predicted virologic responses to HIV type 1 protease inhibitor therapy. J Infect Dis 2000, 182: 758-65.

Condra JH, Schleif WA, Blahy OM, et al. In vivo emergence of HIV-1 variants resistant to multiple protease inhibitors. Nature 1995, 374:569-71.

Conradie F, Sanne I, Venter W, et al. Failure of lopinavir-ritonavir (Kaletra)-containing regimen in an antiretroviral-naive patient. AIDS 2004, 18:1084-5.

Cooper D, Zajdenverg R, Ruxrungtham K, Chavez L. Efficacy and safety of two doses of tipranavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir-based therapy in antiretroviral-naive patients: results of BI 1182.33. Abstract PL13.4. 8th ICDTHI 2006, Glasgow.

Daar ES, Tierney C, Fischl MA, et al. Atazanavir plus ritonavir or efavirenz as part of a 3-drug regimen for initial treatment of HIV-1: A randomized trial. Ann Intern Med 2011, 154:445-456.

De Meyer S, Hill A, Picchio G, DeMasi R, De Paepe E, de Béthune MP. Influence of baseline protease inhibitor resistance on the efficacy of darunavir/ritonavir or lopinavir/ritonavir in the TITAN trial. J AIDS 2008, 49:563-4.

De Meyer S, Lathouwers E, Dierynck I, et al. Characterization of virologic failure patients on darunavir/ritonavir in treatment-experienced patients. AIDS 2009, 23:1829-40.

De Meyer SM, Spinosa-Guzman S, Vangeneugden TJ, de Béthune MP, Miralles GD. Efficacy of once-daily darunavir/ritonavir 800/100 mg in HIV-infected, treatment-experienced patients with no baseline resistance-associated mutations to darunavir. J AIDS 2008, 49:179-82.

Demeter LM, Jiang H, Mukherjee AL, et al. A randomized trial of therapeutic drug monitoring of protease inhibitors in antiretroviral-experienced, HIV-1-infected patients. AIDS 2009, 23:357-68.

Dragsted UB, Gerstoft J, Youle M, et al. A randomized trial to evaluate lopinavir/ritonavir versus saquinavir/ritonavir in HIV-1-infected patients: the MaxCmin2 trial. Antivir Ther 2005, 10:735-43.

Dragstedt UB, Gerstoft J, Pedersen C, et al. Randomised trial to evaluate indinavir/ritonavir versus saquinavir/ritonavir in human HIV type-1 infected patients: the MaxCmin1 trial. J Inf Dis 2003, 188:635-42.

Eholie SP, Lacombe K, Serfaty L, et al. Acute hepatic cytolysis in an HIV-infected patient taking atazanavir. AIDS 2004, 18:1610-1.

Elston RC, Yates P, Tisdale M, et al. GW433908 (908)/ritonavir (r): 48-week results in PI-experienced subjects: A retrospective analysis of virological response based on baseline genotype and phenotype. Abstract MoOrB1055, XV Int AIDS Conf 2004; Bangkok.

Eron J, Yeni P, Gather J, et al. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir, each in combination with abacavir-lamivudine, for initial treatment of HIV infection over 48 weeks: a randomized non-inferiority trial. Lancet 2006; 368:476-482.

Flammer AJ, Vo NT, Ledergerber B, et al. Effect of atazanavir versus other protease inhibitor-containing antiretroviral therapy on endothelial function in HIV-infected persons: randomised controlled trial. Heart 2009, 95:385-90.

Flexner C, Tierney C, Gross R, et al. Comparison of once-daily versus twice-daily combination antiretroviral therapy in treatment-naive patients: results of AIDS clinical trials group (ACTG) A5073, a 48-week randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2010, 50:1041-52.

Friend J, Parkin N, Liegler T, et al. Isolated lopinavir resistance after virological rebound of a rit/lopinavir-based regimen. AIDS 2004, 18:1965-6.

Gatell J, Salmon-Ceron D, Lazzarin A, et al. Efficacy and safety of atazanavir-based HAART in pts with virologic suppression switched from a stable, boosted or unboosted PI treatment regimen: the SWAN Study. CID 2007;44:1484-92.

Gathe J, Silva BA, Cohen DE, et al. A once-daily lopinavir/ritonavir-based regimen is noninferior to twice-daily dosing and results in similar safety and tolerability in antiretroviral-naive subjects through 48 weeks. J AIDS 2009 Feb 16.

Gathe JC Jr, Ive P, Wood R, et al. SOLO: 48-week efficacy and safety comparison of once-daily fosamprenavir/ritonavir versus twice-daily nelfinavir in naive HIV-1-infected patients. AIDS 2004, 18:1529-37.

Ghosn J, Carosi G, Moreno S, et al. Unboosted atazanavir-based therapy maintains control of HIV type-1 replication as effectively as a ritonavir-boosted regimen. Antivir Ther 2010;15:993-1002.

González-García J, Cohen D, Johnson M, et al. Short communication: Comparable safety and efficacy with once-daily versus twice-daily dosing of lopinavir/ritonavir tablets with emtricitabine + tenofovir  DF in antiretroviral-naïve, HIV type 1-infected subjects: 96 week final results of the randomized trial M05-730. AIDS Res Hum Retroviruses 2010, 26:841-5.

Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. Treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with HIV infection and prior antiretroviral therapy. N Engl J Med 1997, 337: 734-9.

Haas DW, Arathoon E, Thompson MA, et al. Comparative studies of two-times-daily versus three-times-daily indinavir in combination with zidovudine and lamivudine. AIDS 2000, 14: 1973-8.

Haerter G, Manfras BJ, Mueller M, et al. Regression of lipodystrophy in HIV-infected patients under therapy with the new protease inhibitor atazanavir. AIDS 2004, 18:952-5.

Hammer SM, Saag MS, Schechter M, et al. Treatment for adult HIV infection: 2006 recommendations of the International AIDS Society-USA panel. JAMA. 2006;296:827-843.

Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. ACTG 320. N Engl J Med 1997, 337:725-33.

Hammer SM, Vaida F, Bennett KK, et al. Dual vs single protease inhibitor therapy following antiretroviral treatment failure: a randomized trial. JAMA 2002;288:169-80.

Hicks CB, Cahn P, Cooper DA, et al. Durable efficacy of tipranavir-ritonavir in combination with an optimised background regimen of antiretroviral drugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients at 48 weeks in the RESIST studies: an analysis of combined data from two randomised open-label trials. Lancet 2006, 368:466-475.

Hicks CB, Dejesus E, Sloan LM, et al. Comparison of once-daily fosamprenavir boosted with either 100 or 200 mg of ritonavir, in combination with abacavir/lamivudine: 96-week results from COL100758. AIDS Res Hum Retroviruses. 2009 Mar 25.

Jemsek JG, Arathoon E, Arlotti M, et al. Body fat and other metabolic effects of atazanavir and efavirenz, each administered in combination with zidovudine plus lamivudine, in antiretroviral-naive HIV-infected patients. CID 2006, 42:273-80.

Kagan RM, Shenderovich M, Ramnarayan K, Heseltine PNR. Emergence of a novel lopinavir resistance mutation at codon 47 correlates with ARV utilization. Antivir Ther 2003, 8:S54.

Katlama C, Valantin MA, Algarte-Genin M, et al. Efficacy of darunavir/ritonavir maintenance monotherapy in patients with HIV-1 viral suppression: a randomized open-label, noninferiority trial, MONOI-ANRS 136. AIDS 2010, 24:2365-74.

Kempf DJ, Isaacson JD, King MS, et al. Analysis of the virological response with respect to baseline viral phenotype and genotype in PI-expe-rienced HIV-1-infected patients receiving lopinavir/ritonavir therapy. Antiviral Therapy 2002, 7:165-174.

Kempf DJ, Marsh KC, Kumar G, et al. Pharmacokinetic enhancement of inhibitors of the HIV protease by coadministration with ritonavir. Antimicrob Agents Chemother 1997, 41:654-60.

Koh Y, Nakata H, Maeda K, et al. Novel bis-tetrahydrofuranylurethane-containing nonpeptidic protease inhibitor UIC-94017 (TMC114) with potent activity against multi-PI-resistant HIV in vitro. Antimic Ag Chemo 2003; 47: 3123-3129. http://aac.asm.org/cgi/content/abstract/47/10/3123

Lallemand F, Salhi Y, Linard F, Giami A, Rozenbaum W. Sexual dysfunction in 156 ambulatory HIV-infected men receiving HAART combinations with and without protease inhibitors. J AIDS 2002, 30: 187-90.

Larder BA, Hertogs K, Bloor S, et al. Tipranavir inhibits broadly protease inhibitor-resistant HIV-1 clinical samples. AIDS 2000, 14:1943-8.

Le Tiec C, Barrail A, Goujard C, Taburet AM. Clinical pharmacokinetics and summary of efficacy and tolerability of atazanavir. Clin Pharmacokinet 2005, 44:1035-50.

MacManus S, Yates PJ, Elston RC, et al. GW433908/ritonavir once daily in antiretroviral therapy-naive HIV-infected patients: absence of protease resistance at 48 weeks. AIDS 2004, 18:651-5.

Madruga JV, Berger D, McMurchie M, et al. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir compared with that of lopinavir-ritonavir at 48 weeks in treatment-experienced, HIV-infected patients in TITAN: a randomised controlled phase III trial. Lancet 2007; 370:49-58.

Malan DR, Krantz E, David N, et al. Efficacy and safety of atazanavir, with or without ritonavir, as part of once-daily highly active antiretroviral therapy regimens in antiretroviral-naive patients. J AIDS 2008, 47:161-7.

Malan DR, Krantz E, David N, Wirtz V, Hammond J, McGrath D. Efficacy and safety of atazanavir, with or without ritonavir, as part of once-daily highly active antiretroviral therapy regimens in antiretroviral-naive patients. J AIDS 2008; 47:161-167.

Mallolas J, Podzamczer D, Milinkovic A, et al. Efficacy and safety of switching from boosted lopinavir to boosted atazanavir in patients with virological suppression receiving a LPV/r-containing HAART: the ATAZIP study. J AIDS 2009, 51:29-36.

McCallister S, Valdez H, Curry K, et al. A 14-day dose-response study of the efficacy, safety, and pharmacokinetics of the nonpeptidic protease inhibitor tipranavir in treatment-naive HIV-1-infected patients. J AIDS 2004, 35:376-82.

McComsey G, Rightmire A, Wirtz V, et al. Changes in body composition with ritonavir-boosted and unboosted atazanavir treatment in combination with lamivudine and stavudine: A 96-week randomized, controlled study. Clin Infect Dis. 2009 Mar 20.

Meraviglia P Angeli E, Del Sorbo F, et al. Risk factors for indinavir-related renal colic in HIV patients: predictive value of indinavir dose/body mass index. AIDS 2002, 16:2089-2093.

Mills AM, Nelson M, Jayaweera D, et al. Once-daily darunavir/ritonavir vs. lopinavir/ritonavir in treatment-naive, HIV-1-infected patients: 96-week analysis. 30. AIDS 2009, 23:1679-88.

Molina JM, Andrade-Villanueva J, Echevarria J, et al. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Lancet 2008, 372:646-655.

Molina JM, Andrade-Villanueva J, et al. Once-daily atazanavir/ritonavir compared with twice-daily lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 96-week efficacy and safety results of the CASTLE study. J AIDS 2010, 53:323-32.

Molina JM, Podsadecki TJ, Johnson MA, et al. A lopinavir/ritonavir-based once-daily regimen results in better compliance and is non-inferior to a twice-daily regimen through 96 weeks. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:1505-14.

Murphy RL, Berzins B, Zala C, et al. Change to atazanavir/ritonavir treatment improves lipids but not endothelial function in patients on stable antiretroviral therapy. AIDS 2010, 24:885-90.

Nolan D. Metabolic complications associated with HIV protease inhibitor therapy. Drugs 2003, 63:2555-74.

Noor MA, Parker RA, O’mara E, et al. The effects of HIV protease inhibitors atazanavir and lopinavir/ritonavir on insulin sensitivity in HIV-seronegative healthy adults. AIDS 2004, 18:2137-2144.

Ortiz R, Dejesus E, Khanlou H, et al. Efficacy and safety of once-daily darunavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir in treatment-naive HIV-1-infected patients at week 48. AIDS 2008, 22:1389-1397.

Parkin N, Stawiski E, Chappey C, Coakley E. Darunavir/amprenavir cross-resistance in clinical samples submitted for phenotype/genotype combination resistance testing. Abstract 607, 15th CROI 2008, Boston.

Podzamczer D, Ferrer E, Consiglio E, et al. A randomized clinical trial comparing nelfinavir or nevirapine associated to zidovudine/lamivudine in HIV-infected naive patients (the Combine Study). Antivir Ther 2002, 7:81-90.

Pozniak A, Opravil M, Beatty G, Hill A, de Béthune MP, Lefebvre E. Effect of baseline viral susceptibility on response to darunavir/ritonavir versus control protease inhibitors in treatment-experienced HIV type 1-infected patients: POWER 1 and 2. AIDS Res Hum Retroviruses 2008, 24:1275-80.

Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo AG, et al. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 358:2095-2106.

Robbins GK, De Gruttola V, Shafer RW, et al. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003, 349: 2293-303.

Rodriguez-French A, Boghossian J, Gray GE, et al. The NEAT study: a 48-week open-label study to compare the antiviral efficacy and safety of GW433908 versus nelfinavir in ART-naive HIV-1-infected patients. JAIDS 2004, 35:22-32.

Rotger M, Taffe P, Bleiber G, et al. Gilbert syndrome and the development of antiretroviral therapy-associated hyperbilirubinemia. J Infect Dis 2005, 192:1381-6.

Schnell T, Schmidt B, Moschik G, et al. Distinct cross-resistance profiles of the new protease inhibitors amprenavir, lopinavir, and atazanavir in a panel of clinical samples. AIDS 2003, 17:1258-61.

Schrooten W, Colebunders R, Youle M, et al. Sexual dysfunction associated with protease inhibitor containing HAART. AIDS 2001, 15: 1019-23.

Shafer RW, Smeaton LM, Robbins GK, et al. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003, 349: 2304-15.

Sham HL, Kempf DJ, Molla A, et al. ABT-378, a highly potent inhibitor of the HIV protease. Antimicrob Agents Chemother 1998, 42:3218-24.

Smith K, Weinberg W, DeJesus E, et al. Efficacy and safety of once-daily boosted fosamprenavir or atazanavir with tenofovir/emtricitabine in antiretroviral-naive HIV-1 infected patients: 24-week results from COL103952 (ALERT). Abstract H-1670, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

Soriano V, Arastéh K, Migrone H, et al. Nevirapine versus atazanavir/ritonavir, each combined with tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine, in antiretroviral-naive HIV-1 patients: the ARTEN Trial. Antivir Ther 2011, 16:339-48.

Soriano V, Garcia-Gasco P, Vispo E, et al. Efficacy and safety of replacing lopinavir with atazanavir in HIV-infected patients with undetectable plasma viraemia: final results of the SLOAT trial. J Antimicrob Chemother 2008; 61:200-5.

Squires KE, Young B, DeJesus E, et al. Safety and efficacy of a 36-week induction regimen of abacavir/lamivudine and ritonavir-boosted atazanavir in HIV-infected patients. HIV Clin Trials 2010, 11:69-79.

Squires KE, Young B, Dejesus E, et al. Similar efficacy and tolerability of atazanavir compared with atazanavir/ritonavir, each with abacavir/lamivudine after initial suppression with abacavir/lamivudine plus ritonavir-boosted atazanavir in HIV-infected patients. AIDS 2010, 24:2019-27.

Stanley TL, Joy T, Hadigan CM, et al. Effects of switching from lopinavir/ritonavir to atazanavir/ritonavir on muscle glucose uptake and visceral fat in HIV-infected patients. AIDS 2009, 23:1349-57.

Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Study 006 Team. N Engl J Med 1999, 341:1865-73.

Stellbrink HJ, Hawkins DA, Clumeck N, et al. Randomised, multicentre phase III study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or minimally pretreated HIV-infected patients. Clin Drug Invest 2000, 20:295-307.

Van Leeuwen R, Katlama C, Murphy RL, et al. A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1-infected patients. AIDS 2003, 17:987-99.

Voigt E, Wickesberg A, Wasmuth JC, et al. First-line ritonavir/indinavir 100/800 mg twice daily plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in a German multicentre study: 48-week results. HIV Med 2002, 3:277-282.

Walmsley S, Avihingsanon A, Slim J, et al.  Gemini: a noninferiority study of saquinavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir as initial HIV-1 therapy in adults. J AIDS 2009 Feb 12.

Walmsley S, Bernstein B, King M, et al. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med 2002, 346:2039-46.

Walmsley S, Bredeek U, Avihingsanon A, et al. Evaluation of the impact of highly active antiretroviral therapy (HAART) on lipid profiles – data from the 24-week interim analysis of the Gemini Study: saquinavir/r (SQV/r) BID vs lopinavir/r (LPV/r) BID plus emtricitabine/tenofovir (FTC/TDF) QD in ARV-naïve HIV-1-infected patients. Abstract TuPeB069, 4th IAS 2007, Sydney.

Wasmuth JC, Lambertz I, Voigt E, et al. Maintenance of indinavir by dose adjustment in HIV-1-infected patients with indinavir-related toxicity. Eur J Clin Pharmacol 2007;63:901-8.

Youle M. Overview of boosted protease inhibitors in treatment-experienced HIV-infected patients. J Antimicrob Chemother 2007;60:1195-205.

Zajdenverg R, Badal-Faesen S, Andrade-Villanueva J, et al. Lopinavir/ritonavir (LPV/r) tablets administered once- (QD) or twice-daily (BID) with NRTIs in antiretroviral-experienced HIV-1 infected subjects: results of a 48-week randomized trial (Study M06-802). Abstract TUAB104, 5th IAS 2009, Cape Town.

Entry-Inhibitoren

Wirkungsweise

Bei dem Eintritt von HIV in die CD4-Zelle gibt es drei Schlüssel-Stellen:

  1. Die Bindung von HIV über das Hüllprotein gp120 an den CD4-Rezeptor („Attachment“)
  2. Die Bindung an Korezeptoren und schließlich
  3. Die Fusion von Virus und Zelle

Abbildung 1: Der Eintritt von HIV in die Wirtszelle („host cell“) mit den drei entscheidenden Schritten (Grafik mit freundlicher Genehmigung aus: Moore JP, Doms RW. The entry of entry inhibitors: a fusion of science and medicine. PNAS 2003, 100:10598-602).

Alle drei Schritte des Eintritts können medikamentös gehemmt werden. Schritt 1 wird durch Attachment-Inhibitoren verhindert, Schritt 2 durch Korezeptorantagonisten blockiert, Schritt 3 durch Fusions-Inhibitoren gehemmt. Alle drei Wirkstoffklassen, Attachment-Inhibitoren, Korezeptorantagonisten (hier sind je nach Korezeptor noch CCR5- und CXCR4-Antagonisten zu unterscheiden) und Fusions-Inhibitoren, werden zum jetzigen Zeitpunkt sehr vereinfachend als Entry-Inhibitoren zusammengefasst. Diese waren nach den NRTIs, NNRTIs und den PIs die vierte Wirkstoffklasse in der antiretroviralen Therapie. Wesentlicher Unterschied zu diesen Medikamenten ist die Tatsache, dass die Entry-Inhibitoren nicht intrazellulär wirken, sondern bereits zu einem früheren Zeitpunkt im Replikationszyklus von HIV ansetzen – ein Umstand, von dem man sich generell eine bessere Verträglichkeit erhofft.

Während die Attachment-Inhibitoren noch in klinischer Erprobung sind, gibt es mit Maraviroc in der Gruppe der Korezeptorantagonisten und mit T-20 als erstem Fusionsinhibitor bereits zugelassene Präparate. Maraviroc und T-20 werden in diesem Kapitel besprochen, für weitere Entry-Inhibitoren sei auf das nächste ART-Kapitel 2011/2012 verwiesen.

Korezeptorantagonisten

Allgemeines

Neben dem CD4-Rezeptor braucht HIV für den Eintritt in die Zielzelle so genannte Korezeptoren. Die beiden wichtigsten sind CCR5 und CXCR4, die Mitte der 90er Jahre entdeckt wurden (Alkhatib 1996, Deng 1996, Doranz 1996). Benannt wurden diese Rezeptoren nach ihren natürlichen Chemokinen, die normalerweise an sie binden. Deren Nomenklatur leitet sich von der Aminosäurensequenz ab. Bei CCR5-Rezeptoren sind es die „CC-Chemokine“ MIP und RANTES, bei CXCR4-Rezeptoren ist es das „CXC-Chemokin“ SDF-1.

HIV-Varianten benutzen entweder CCR5- oder CXCR4-Rezeptoren für den Eintritt in die Zielzelle. Entsprechend ihrem Rezeptortropismus werden HIV-Varianten als R5 bezeichnet, wenn sie CCR5 als Korezeptor benutzen; Viren mit einer Präferenz für CXCR4 heißen dagegen X4-Viren. R5-Viren sind Viren, die vorwiegend Makrophagen infizieren (früher: „M-trope“ Viren), X4 Viren infizieren vorwiegend T-Zellen (früher: „T-trope“ Viren). „Dualtrope“ Viren können beide Rezeptoren benutzen, darüber hinaus gibt es noch Mischpopulationen von R5- und X4-Viren. Bei den meisten HIV-Patienten sind in den frühen Infektionsstadien R5-Viren zu finden; X4-Viren, die wahrscheinlich auch ein breiteres Spektrum von Zellen infizieren können, treten erst in späten Stadien auf. Sie kommen außerdem fast nur in X4/R5-Mischpopulationen vor, reine X4-Populationen sind sehr selten. Der Tropismuswechsel von R5 zu X4 geht häufig mit einer Krankheitsprogression einher (Connor 1997, Scarlatti 1997).

Bei einigen Menschen besteht eine angeborene, reduzierte Expression des CCR5-Rezeptors. Diese ist meist auf eine 32-Basenpaar-Deletion im CCR5-Gen (∆32-Mutation) zurückzuführen. Menschen mit einem solchen Gendefekt infizieren sich schlechter mit HIV, bei einer Infektion verläuft die Progression zu AIDS langsamer (Dean 1996, Liu 1996, Samson 1996). Das Fehlen des CCR5-Rezeptors aufgrund dieses Gendefekts bleibt offenbar sonst weitgehend ohne Krankheitswert. Die medikamentöse CCR5-Rezeptor-Blockade durch so genannte CCR5-(Korezeptor)-Antagonisten ist somit ein ein attraktives therapeutisches Ziel. In 2008 wurde der Fall eines HIV-Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie und allogener Stammzelltransplantation veröffentlicht, dessen gesunder Stammzellspender homozygot für die ∆32-Mutation war – nach der Transplantation blieb die Viruslast auch ohne ART über Jahre unter der Nachweisgrenze (Hütter 2009, Allers 2011).

Bei therapienaiven Patienten liegen in etwa 80-90 % R5-Populationen vor, bei vorbehandelten sind es etwa 50 % (Hoffmann 2007). Der Rezeptor-Tropismus korreliert mit dem Infektionsstadium. Je höher die CD4-Zellen und je niedriger die Viruslast, um so eher liegen R5-Viren vor (Moyle 2005, Brumme 2005). Reine X4-Populationen gibt es dagegen fast nur in fortgeschrittenen Krankheitsstadien. Oberhalb von 500 CD4-Zellen/µl sind sie nur in 6 % zu finden, bei weniger als 25 CD4-Zellen/µl dagegen in über 50 % der Patienten (Brumme 2005).

Dies bedeutet, dass CCR5-Antagonisten eher früh im Krankheitsverlauf eingesetzt werden sollten. Als Salvage-Strategie sind sie bei vielen Patienten mit fortgeschrittener Infektion (und X4-Viren) oft ungeeignet. Ihre Rolle dürfte eher im „Ersatz“ herkömmlicher antiretroviraler Substanzen liegen, wenn es zum Beispiel darum geht, die mitochondriale Toxizität zu reduzieren.

Tropismus-Test

Zwar scheinen CCR5-Antagonisten bei X4/R5-Mischpopulationen ohne negative Effekte zu bleiben (siehe unten), doch ist schon allein aus Kostengründen ein Test vor Therapie notwendig, um individuell zu klären, ob der Einsatz eines CCR5-Antagonisten überhaupt Sinn macht. Es besteht zudem die Möglichkeit, dass bei einer Nicht-Wirksamkeit des CCR5-Antagonisten die ganze ART wackelt und neue Resistenzen acquiriert werden. Deshalb hat sich mittlerweile ein neuer Laborzweig etabliert, der ausschliesslich zum Ziel hat, zuverlässig vorherzusagen, welchen Korezeptor eine Viruspopulation benutzt. Mehr Informationen finden sich im Resistenz-Kapitel.

Für eine phänotypische Tropismusbestimmung stehen vor allem mit dem Trofile® (Monogram Biosciences), aber auch mit Phenoscript® (VIRalliance) oder XtrackC/PhenX-R® (inPheno) mehrere kommerzielle Assays zur Verfügung. Diese Tests sind jedoch kompliziert, gelingen nur bei mindestens 500-1000 Viruskopien/ml und dauern mehrere Wochen. Eine neue Version, Trofile ES® (enhances sensitivity) erfasst bereits sehr kleine Mengen an dualtropen oder X4-Viren. Durch die dadurch bessere Vorhersage des Tropismus wird wahrscheinlich auch die Effektivität der CCR5-Antagonisten erhöht (Saag 2008, Su 2008).

Die technisch einfachere und kostengünstigere genotypische Tropismusbestimmung wurde kürzlich validiert (Sierra 2007). Momentan konzentriert man sich auf die V3 Schleife des Hüllproteins gp120, da HIV mit dieser Region an den Korezeptor bindet (Jensen 2003, Briz 2006). Allerdings scheint der Tropismus nicht nur durch die Sequenz der V3 Schleife determiniert zu werden – Viren mit identischer V3-Schleife können sich im Tropismus unterscheiden (Huang 2006, Low 2007). Dennoch scheint nach dem aktuellen Kenntnisstand die genotypische Tropismus-Testung geeignet, den aufwändigen phänotypischen Trofile-Assay ersetzen zu können (Poveda 2009).

CCR5-Antagonisten kamen bisher trotz ihrer bislang guten Verträglichkeit für die vielen Patienten, die unter anderen Substanzen an Nebenwirkungen leiden, nicht in Frage, solange die Viruslast gut supprimiert war – die phänotypische Testung erfordert eine Viruslast von mindestens 1000 Kopien/ml. Genotypische Tests benötigen wahrscheinlich weniger Viren. Aktuell wird versucht, den Tropismus auch aus proviraler DNA bei Patienten mit geringer Viruslast zu bestimmen. Diese Methode untersucht somit das Erbgut von HIV, das in das Genom infizierter Zellen integriert ist. Erste Erfahrungen zeigen, dass dies möglich und vor allem auch sinnvoll ist (Soulié 2009). Die Kostenerstattung für den Tropismustest ist noch immer nicht geklärt – die Maraviroc-Herstellerfirma ViiV ist inzwischen nicht mehr bereit, die Kosten zu übernehmen, weshalb jetzt individuelle Anfragen an die Krankenkassen notwendig sind.

Tropismus-Shift und andere Konsequenzen

Unter CCR5-Antagonisten ist oft bei Patienten, deren Therapie virologisch nicht erfolgreich ist, ein selektionsbedingter Shift hin zu X4-Viren zu beobachten. Diese X4-tropen Viren entstehen aber wohl nur sehr selten tatsächlich neu, sondern werden wahrscheinlich aus präexistenten Pools selektioniert (Westby 2006). In einer Pilotstudie, in der Patienten mit X4/R5-Mischpopulationen Maraviroc erhielten, waren die CD4-Zellen gegenüber Plazebo sogar erhöht (Saag 2009) – eine durch den X4-Shift bedingte HIV-Progression unter CCR5-Antagonisten scheint also eher unwahrscheinlich.

Abbildung 2: Wirkung der allosterischen CCR5-Antagonisten Maraviroc (und Vicriviroc). Durch die Bindung in eine transmembrane Tasche wird das Rezeptormolekül räumlich verändert, was dann letztlich die Bindung des viralen Proteins gp120 an den Rezeptor unmöglich macht. Der Rezeptor wird also nicht einfach nur besetzt. R5A = CCR5-Antagonist

Was für Konsequenzen könnte die CCR5-Blockade sonst noch haben? Obwohl Patienten mit dem angeborenem ∆32-Gendefekt für den CCR5-Rezeptor normalerweise gesund sind, gibt es Befürchtungen, dass eine medikamentöse Blockade dieser Rezeptoren negative Folgen haben könnte – Motto: zu irgendetwas muss dieser Chemokin-Rezeptor doch schließlich gut sein. Menschen mit der ∆32-Deletion sind deshalb in zahllosen Studien untersucht worden, ob bei ihnen bestimmte Erkrankungen häufiger oder möglicherweise sogar seltener sind als bei Patienten ohne diesen Gendefekt. Am intensivsten diskutiert wurde ein vermehrtes Auftreten von West-Nil-Virusinfektionen (Glass 2006) oder FSME (Kindberg 2008), dagegen scheint die ∆32-Deletion protektiv für Rheuma zu sein (Review: Prahalad 2006). Insgesamt ist die Studienlage derzeit jedoch noch so heterogen und oft auch widersprüchlich, dass nicht von einer eindeutigen Assoziation des Gendefekts mit bestimmten Erkrankungen gesprochen werden kann. Allerdings ist angesichts der zeitlich noch begrenzten Erfahrungen mit CCR5-Antagonisten Wachsamkeit geboten. Überdies könnte das Andocken an den Rezeptor möglicherweise auch eine Autoimmunreaktion auslösen. Dies trat bislang im Affenmodell nicht auf (Peters 2005). Auch negative Auswirkungen auf Impfungen werden diskutiert (Roukens 2009).  Eine Analyse sämtlicher Phase-I-II-Studien unter Maraviroc ergab zudem keine negativen Auswirkungen auf die Immunfunktion (Ayoub 2007). Ein anfangs etwas beunruhigender Bericht über Tumorerkrankungen in einer Studie mit Vicriviroc (Gulick 2007) haben sich in sämtlichen Folgestudien nicht bestätigt.

Immunmodulation mit CCR5-Antagonisten?

Für Maraviroc konnte in einer Metaanalyse sämtlicher großer Studien gezeigt werden, dass die CD4-Zellanstiege insgesamt besser sind als unter anderen Substanzen (Wilkin 2008). Dies führte zu der Annahme, dass CCR5-Antagonisten möglicherweise als Immunmodulatoren dienen könnten. Die bisherigen Studien zum Effekt einer zusätzlichen Gabe bei Patienten mit schlechter Immunrekonstitution sind jedoch eher ernüchternd (Lanzafame 2009, Stepanyuk 2009, Hunt 2011). Allerdings gibt es Hinweise auf positive Effekten auf die Immunaktivierung (Funderburg 2010, Wilkin 2010+2011) und auf latente Virusreservoire (Gutiérrez 2010). Abseits experimenteller Studien ist dazu aber noch nichts spruchreif.

Einzelsubstanzen (nicht zugelassene siehe ART-Kapitel 3)

Maraviroc (Celsentri®, USA: Selzentry®) ist der erste und bislang einzige CCR5-Antagonist, der im September 2007 für die Behandlung der HIV-Infektion zugelassen wurde. Maraviroc bindet allosterisch an den Rezeptor, besetzt ihn also nicht nur, sondern verändert das Rezeptormolekül räumlich über die Bindung in eine transmembrane Tasche, was die Bindung des viralen Proteins an den Rezeptor erschwert (siehe Abbildung 2). Unter Maraviroc-Monotherapie fiel die Viruslast nach 10-15 Tagen um etwa 1,6 Logstufen (Fätkenheuer 2005).

Zur Zulassung führten zwei fast identische Phase-III-Studien, MOTIVATE-1 (USA, Kanada) und -2 (Europa, Australien, USA). In diese waren 1.049 mehrfach vorbehandelte Patienten mit R5-Viren und mindestens 5.000 Kopien/ml aufgenommen worden, die entweder mit drei Klassen vorbehandelt waren und/oder bei denen gegen drei Klassen virale Resistenzen vorlagen (Gulick 2008, Fätkenheuer 2008). Die Patienten erhielten entweder 300 mg Maraviroc einmal, 150 mg Maraviroc zweimal täglich oder Plazebo zu einer je nach Resistenzlage „optimierten“ Therapie – in dieser waren allerdings Substanzen wie Darunavir, Etravirin oder Raltegravir nicht erlaubt. Nach 48 Wochen lag der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml in den Maraviroc-Armen deutlich höher als unter Plazebo (46 % und 43 % gegenüber 17 %). Der Effekt zeigte sich auch bei hoher Viruslast und multiplen Resistenzen (Fätkenheuer 2008) und blieb auch über 96 Wochen bestehen (Hardy 2010). Die Verträglichkeit von Maraviroc war ausgezeichnet und unterschied sich nicht von Plazebo. Überdies hatte der durch den selektionsbedingte Shift zu X4-Viren, der bei der Hälfte der Patienten ohne virologischen Therapieerfolg zu beobachten war, keine negativen Konsequenzen.

Auch an therapienaiven Patienten wurde Maraviroc getestet (Cooper 2010, Sierra-Madero 2010). In der MERIT-Studie erhielten 721 Patienten zu AZT+3TC entweder Efavirenz oder Maraviroc 300 mg zweimal täglich (ein Once-Daily-Arm mit Maraviroc war Anfang 2006 wegen schlechterer Wirksamkeit vorzeitig gestoppt worden). Der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml lag nach 48 Wochen unter Maraviroc etwas niedriger als unter Efavirenz (65,3 versus 69,3 %). Virologisches Versagen wurde häufiger beobachtet (11,9 versus 4,2 %). Zwar stiegen die CD4-Zellen deutlicher an, doch das primäre Ziel der Studie, die Nichtunterlegenheit gegenüber Efavirenz zu zeigen, wurde nicht ganz erreicht. Erstaunlicherweise wurde der Wirksamkeitsunterschied nur in Ländern der südlichen Hemisphäre beobachtet. Eine retrospektive Analyse ergab zudem, dass fast 4 % Patienten im Maraviroc-Arm in den Wochen zwischen Screening und Baseline einen Shift von R5- zu dualtropen Viren gezeigt hatten. Bei diesen war das Ansprechen besonders schlecht. Wäre der Unterschied zwischen Maraviroc und Efavirenz bei einem besseren, sensitiveren Test nicht relevant gewesen? Eine retrospektive Nachuntersuchung mittels eines verbesserten Trofile-Assays, in der keine Unterschiede mehr erkennbar waren, scheint dies zu bestätigen (Cooper 2010). Auf Basis dieser Daten erteilte die FDA Maraviroc im November 2009 die Zulassung auch für therapienaive Patienten. Der EMEA reichten die Daten freilich nicht für eine solche Ausweitung der Indikation.

Wie in den MOTIVATE-Studien beeindruckte auch in MERIT die gute Verträglichkeit von Maraviroc. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen lagen nur bei 4,2 gegenüber 13,6 % unter Efavirenz. Auch die Lipidprofile fielen deutlich günstiger aus (MacInnes 2011). Eine Lebertoxizität, wie sie unter dem inzwischen gestoppten CCR5-Antagonisten Aplaviroc beobachtet worden war, scheint es unter Maraviroc nicht zu geben, auch nicht bei bestehenden Leberschäden (Abel 2009).

Wie ist die Wirkung bei Non-R5-Viren? In einer doppelblind randomisierten Phase-II-Studie an 113 vorbehandelten Patienten hielt sie sich nach 24 Wochen erwartungsgemäß in Grenzen. Eine signifikante antivirale Wirkung gegenüber Plazebo war nicht sichtbar, allerdings stiegen wie erwähnt unter Maraviroc überraschenderweise die CD4-Zellen deutlich an (Saag 2009).

Zu Resistenzen gibt es bislang nur spärliche Informationen. Offensichtlich sorgen Mutationen in den für die V3-Schleife des Hüllproteins gp120 zuständigen Genen für eine volle Resistenz, die Viren können dabei R5-trop bleiben – ein Shift zu X4 ist also nicht notwendig. Die Mutationen sind vor allem in der Spitze der Schleife lokalisiert und könnten dem Virus helfen, entweder an den durch Maraviroc räumlich veränderten CCR5-Rezeptor zu binden oder aber die Affinität der Viren für ungebundene CCR5-Rezeptoren zu erhöhen (Westby 2007, Lewis 2008). Insgesamt scheint die Resistenzbarriere aber eher hoch zu sein (Jubb 2009).

Wichtig für die Praxis ist, dass sich die empfohlene Maraviroc-Dosis nach der Begleittherapie richtet (Abel 2005). Bei geboosterten PIs (außer Tipranavir) wird die übliche Dosis von 2 x 300 mg halbiert, bei Efavirenz (oder auch anderen Enzyminduktoren wie Rifampicin oder Carbamazepin) muss sie dagegen verdoppelt werden. Bei Integrasehemmern wie Raltegravir oder Elvitegravir sind keine Dosisanpassungen notwendig (Andrews 2010, Ramanathan 2010).

Literatur zu Korezeptorantagonisten und zu Maraviroc

Abel S, Davis JD, Ridgway CE, Hamlin JC, Vourvahis M. Pharmacokinetics, safety and tolerability of a single oral dose of maraviroc in HIV-negative subjects with mild and moderate hepatic impairment. Antivir Ther 2009, 14:831-7.

Abel S, Russell D, Ridgway C, Muirhead G. Overview of the drug-drug interaction data for maraviroc. Abstract 76, 7th IWCPHT 2005, Quebec.

Alkhatib G, Combadiere C, Broder CC, et al. CC CKR5: a RANTES, MIP-1alpha, MIP-1beta receptor as a fusion cofactor for macrophage-tropic HIV-1. Science 1996;272:1955-8.

Allers K, Hütter G, Hofmann J, et al. Evidence for the cure of HIV infection by CCR5Δ32/Δ32 stem cell transplantation. Blood 2011, 117:2791-9.

Andrews E, Glue P, Fang J, Crownover P, Tressler R, Damle B. Assessment of the pharmacokinetics of co-administered maraviroc and raltegravir. Br J Clin Pharmacol. 2010, 69:51-7.

Ayoub A, van der Ryst E, Turner K, McHale M. A review of the markers of immune function during the maraviroc phase 1 and 2a studies. Abstract 509, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Briz V, Poveda E, Soriano V. HIV entry inhibitors: mechanisms of action and resistance pathways. J Antimicrob Chemother 2006, 57:619-627.

Brumme ZL, Goodrich J, Mayer HB, et al. Molecular and clinical epidemiology of CXCR4-using HIV-1 in a large population of antiretroviral-naive individuals. J Infect Dis 2005, 192:466-74.

Connor RI, Sheridan KE, Ceradini D, Choe S, Landau NR. Change in coreceptor use coreceptor use correlates with disease progression in HIV-1–infected individuals. J Exp Med 1997, 185:621-8.

Cooper DA, Heera J, Goodrich J, et al. Maraviroc versus Efavirenz, Both in Combination with Zidovudine-Lamivudine, for the Treatment of Antiretroviral-Naive Subjects with CCR5-Tropic HIV-1 Infection. J Infect Dis 2010, 201:803-13.

Dean M, Carrington M, Winkler C, et al. Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene. Science 1996;273:1856-62.

Deng H, Liu R, Ellmeier W, et al. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1. Nature 1996;381:661-6.

Doranz BJ, Rucker J, Yi Y, et al. A dual-tropic primary HIV-1 isolate that uses fusin and the beta-chemokine receptors CKR-5, CKR-3, and CKR-2b as fusion cofactors. Cell 1996;85:1149-58.

Fatkenheuer G, Pozniak AL, Johnson MA, et al. Efficacy of short-term monotherapy with maraviroc, a new CCR5 antagonist, in patients infected with HIV-1. Nat Med 2005, 11:1170-2.

Funderburg N, Kalinowska M, Eason J, et al. Effects of maraviroc and efavirenz on markers of immune activation and inflammation and associations with CD4+ cell rises in HIV-infected patients. PLoS One 2010, 5:e13188.

Fätkenheuer G, Nelson M, Lazzarin A. Subgroup analysis of maraviroc in previously treated R5 HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:1442-1455.

Glass WG, McDermott DH, Lim JK, et al. CCR5 deficiency increases risk of symptomatic West Nile virus infection. J Exp Med 2006; 203:35-40.

Gulick RM, Lalezari J, Goodrich J, et al. Maraviroc for previously untreated patients with R5 HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:1429-1441.

Gulick RM, Su Z, Flexner C, et al. Phase 2 study of the safety and efficacy of vicriviroc, a CCR5 inhibitor, in HIV-1-Infected, treatment-experienced patients: ACTG 5211. JID 2007;196:304-12.

Gutiérrez C, Diaz L, Hernández-Novoa B, et al. Effect of the intensification with a CCR5 antagonist on the decay of the HIV-1 Latent reservoir and residual viremia. Abstract 284, 17th CROI 2010, San Francisco.

Hardy D, Reynes J, Konourina I, et al. Efficacy and safety of maraviroc plus optimized background therapy in treatment-experienced patients infected with CCR5-tropic HIV-1: 48-week combined analysis of the MOTIVATE Studies. Abstract 792, 15th CROI 2008, Boston.

Hardy WD, Gulick RM, Mayer H, et al. Two-year safety and virologic efficacy of maraviroc in treatment-experienced patients with CCR5-tropic HIV-1 infection: 96-week combined analysis of MOTIVATE 1 and 2. J AIDS 2010 Aug 11. [Epub ahead of print]

Huang W, Toma J, Fransen S, et al. Modulation of HIV-1 co-receptor tropism and susceptibility to co-receptor inhibitors by regions outside of the V3 Loop: Effect of gp41 amino acid substitutions. Abstract H-245, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

Hütter G, Nowak D, Mossner M, et al.  Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med 2009, 360:692-8.

Jensen MA, van’t Wout AB. Predicting HIV-1 coreceptor usage with sequence analysis. AIDS Rev 2003, 5:104-112.

Jubb B, Lewis M, Simpson P et al. CCR5-tropic resistance to maraviroc is uncommon even among patients on functional maraviroc monotherapy or with ongoing low-level replication. Abstract 639, 16th CROI 2009 Montréal.

Kindberg E, Mickiene A, Ax C, et al. A deletion in the chemokine receptor 5 (CCR5) gene is associated with tickborne encephalitis. JID 2008;197:266-9.

Lanzafame M, Lattuada E, Vento S. Maraviroc and CD4+ cell count recovery in patients with virologic suppression and blunted CD4+ cell response. AIDS 2009, 23:869.

Lewis M, Mori J, Simpson P, et al. Changes in V3 loop sequence associated with failure of maraviroc treatment in patients enrolled in the MOTIVATE 1 and 2 Trials. Abstract 871, 15th CROI 2008, Boston.

Liu R, Paxton WA, Choe S, et al. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection. Cell 1996;86:367-77.

Low AJ, Dong W, Chan D, et al. Current V3 genotyping algorithms are inadequate for predicting X4 co-receptor usage in clinical isolates. AIDS 2007; 21.

MacInnes A, Lazzarin A, Di Perri G, et al. Maraviroc can improve lipid profiles in dyslipidemic patients with HIV: results from the MERIT trial. HIV Clin Trials 2011, 12:24-36.

Moyle GJ, Wildfire A, Mandalia S, et al. Epidemiology and predictive factors for chemokine receptor use in HIV-1 infection. J Infect Dis 2005, 191:866-72.

Peters C, Kawabata T, Syntin P, et al. Assessment of immunotoxic potential of maraviroc in cynomolgus monkeys. Abstract 1100, 45th ICAAC 2005, Washington.

Poveda E, Seclén E, González Mdel M, et al. Design and validation of new genotypic tools for easy and reliable estimation of HIV tropism before using CCR5 antagonists. J Antimicrob Chemother 2009, 63:1006-10.

Prahalad S. Negative association between the chemokine receptor CCR5-Delta32 polymorphism and rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Genes Immun 2006;7:264-8.

Rabkin CS, Yang Q, Goedert JJ, et al. Chemokine and chemokine receptor gene variants and risk of non-Hodgkin’s lymphoma in human immunodeficiency virus-1-infected individuals. Blood 1999, 93:1838-42.

Ramanathan S, Abel S, Tweedy S, West S, Hui J, Kearney BP. Pharmacokinetic interaction of ritonavir-boosted elvitegravir and maraviroc. J AIDS 2010, 53:209-14.

Roukens AH, Visser LG, Kroon FP. A note of caution on yellow fever vaccination during maraviroc treatment: a hypothesis on a potential dangerous interaction. AIDS 2009, 23:542-3.

Samson M, Libert F, Doranz BJ, et al. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Nature 1996;382:722-5.

Scarlatti G, Tresoldi E, Bjorndal A, et al. In vivo evolution of HIV-1 co-receptor usage and sensitivity to chemokine-mediated suppression. Nat Med 1997, 3:1259-65.

Sierra S, Kaiser R, Thielen A, Lengauer T. Genotypic coreceptor analysis. Eur J Med Res 2007, 12:453-62. Review.

Sierra-Madero J, Di Perri G, Wood R, et al. Efficacy and safety of maraviroc versus efavirenz, both with zidovudine/lamivudine: 96-week results from the MERIT study. 4. HIV Clin Trials 2010, 11:125-32.

Soulié C, Fourati S, Lambert-Niclot S, et al. Factors associated with proviral DNA HIV-1 tropism in antiretroviral therapy-treated patients with fully suppressed plasma HIV viral load: implications for the clinical use of CCR5 antagonists. J Antimicrob Chemother 2010, 65:749-51.

Stepanyuk O, Chiang TS, Dever LL, et al. Impact of adding maraviroc to antiretroviral regimens in patients with full viral suppression but impaired CD4 recovery. AIDS 2009, 23:1911-3.

Su Z, Reeves JD, Krambrink A, et al. Response to vicriviroc (VCV) in HIV-infected treatment-experienced subjects using an enhanced Trofile HIV co-receptor tropism assay: reanalysis of ACTG 5211 results. Abstract H-895, 48th Annual ICAAC/IDSA 2008, Washington.

Saag M, Goodrich J, Fätkenheuer G, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of maraviroc in treatment-experienced patients infected with non-R5 HIV-1. J Infect Dis 2009, 199:1638-47.

Tsamis F, Gavrilov S, Kajumo F, et al. Analysis of the mechanism by which the small-molecule CCR5 antagonists SCH-351125 and SCH-350581 inhibit human immunodeficiency virus type 1 entry. J Virol 2003;77:5201-8.

Westby M, Lewis M, Whitcomb J, et al. Emergence of CXCR4-using human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) variants in a minority of HIV-1-infected patients following treatment with the CCR5 antagonist maraviroc is from a pretreatment CXCR4-using virus reservoir. J Virol 2006, 80:4909-20.

Westby M, Smith-Burchnell C, Mori J, et al. Reduced maximal inhibition in phenotypic susceptibility assays indicates that viral strains resistant to the CCR5 antagonist maraviroc utilize inhibitor-bound receptor for entry. J Virol 2007;81:2359-71.

Wilkin T, Lalama C, Tenorio A, et al. Maraviroc intensification for suboptimal CD4+ cell response despite sustained virologic suppression: ACTG 5256. Abstract 285, 17th CROI 2010, San Francisco.

Wilkin T, Ribaudo H, Gulick R. The relationship of CCR5 inhibitors to CD4 cell count Changes: A meta-analysis of recent clinical trials in treatment-experienced subjects Abstract 800, 15th CROI 2008, Boston.

 

Fusionsinhibitoren

Fusionsinhibitoren unterbinden den letzten Schritt, der notwendig ist für den Eintritt von HIV in die Zielzelle. Dieser Schritt, die Fusion von Virus und Zelle, ist komplex. Vereinfacht sieht es so aus: Nach der Bindung an den CD4- und an den Korezeptor wird eine Konformationsänderung im viralen Transmembranprotein gp41 auslöst. Dieses gp41-Protein spießt dann eine Haarnadel-artige Verbindung in die Zellmembran, seine beiden „Arme“ – die C-terminale Region im Virus verankert, die N-terminale Region andere hakt in der Zellmembran – klappen zusammen und ziehen so Virushülle und Zellmembran zueinander. Kurz vor dem Zusammenklappen befindet sich gp41 in einer Intermediär-Position: die beiden Arme stehen für einen Moment aufgeklappt – und bilden Angriffspunkte für Fusionsinhibitoren (Root 2001).

Einzelsubstanzen (nicht zugelassene siehe ART-Kapitel 3)

T-20 (Enfuvirtide, Fuzeon®) ist unter den FIs der Prototyp und seit Mai 2003 in Europa bei antiretroviral vorbehandelten Erwachsenen zugelassen. Als relativ großes Peptid (36 Aminosäuren) muss es subkutan injiziert werden. T-20 bindet an die Intermediärstruktur des HIV-Proteins gp41, die bei der Fusion von HIV mit der Zielzelle entsteht. In frühen Studien zur intravenösen Monotherapie fiel die Viruslast dosisabhängig um 1,6-2 Logstufen (Kilby 1998+2002). In ersten Studien zur subkutanen Gabe zeigte sich ein Effekt bis zu 48 Wochen; es wurde jedoch bereits früh offensichtlich, dass vor allem jene Patienten profitierten, bei denen zusätzlich noch neue antiretrovirale Substanzen eingeführt wurden.

Zwei Phase III-Studien sorgten für die Zulassung von T-20. In TORO 1 („T-20 vs. Optimized Regimen Only“) wurden 491 intensiv vorbehandelte Patienten aus Nord- und Südamerika mit meist multiresistenten Viren aufgenommen, in TORO 2 waren es 504 Patienten aus Europa und Australien. Die Patienten erhielten jeweils zu einer optimierten ART entweder täglich T-20 subkutan oder nicht (Lalezari 2003, Lazzarin 2003). In TORO-1 sank die Viruslast durch T-20 nach 48 Wochen im Mittel um 0,94 Logstufen, in TORO-2 waren es 0,78 Logstufen (Nelson 2005). Einen deutlichen Benefit zeigte T-20 in Kombination mit Tipranavir und Darunavir, aber auch Maraviroc oder Raltegravir. In sämtlichen großen Studien zu diesen Substanzen (RESIST, POWER, MOTIVATE, BNCHMRK) wurden die Ansprechraten durch T-20 zum Teil erheblich verbessert. Wenn man sonst nicht wenigstens zwei aktive Substanzen hat, sollte die Möglichkeit von T-20 deshalb zumindest mit dem Patienten besprochen werden. Kleinere Studien wie INTENSE oder INDEED deuten darauf hin, dass T-20 als „Induktion“, d.h. nur in den ersten Wochen zu einer neuen Salvage-Therapie gegeben, die Viruslast besser absenken und damit sinnvoll sein könnte (Clotet 2008, Reynes 2007).

Der Erfolg einer T-20-Therapie sollte zügig kontrolliert werden. Wenn nicht nach 8-12 Wochen nicht wenigstens ein Abfall von einer Logstufe zu beobachten ist, kann man sich die zweimal täglich notwendigen Injektionen sparen (Raffi 2006). Die doppelte Dosis nur einmal am Tag zu injizieren, ist nicht zu empfehlen: in einer Studie gab es einen Trend zuungunsten des 180 mg-Armes, der eindeutig mit niedrigeren Talspiegeln assoziiert war (Thompson 2006).

Unerwartet war in den TORO-Studien die Häufung von Lymphadenopathien und bakteriellen Pneumonien (6,7 vs. 0,6/100 Patientenjahre) unter T-20 (Trottier 2005). Auch gab es mehr Septikämien, wenngleich der Unterschied auch nicht signifikant war. Die Ursache ist bislang unklar, vermutet wird eine Bindung von T-20 an Granulozyten. Wesentliche Nebenwirkungen bleiben die fast obligaten (98 % in TORO-1/2) und zum Teil erheblichen lokalen Hautreaktionen an den Einstichstellen. Sie können sehr schmerzhaft sein und führen mitunter zum Abbruch der Therapie, in den TORO-Studien in 4,4 % der Fälle. Im klinischen Alltag wird die Therapie nach unseren Erfahrungen wegen der Hautprobleme über kurz oder lang viel häufiger abgebrochen. Viele Patienten weigern sich nach einer gewissen Zeit, mit T-20 fortzufahren oder eine unterbrochene Behandlung wieder zu beginnen. Zu den Möglichkeiten, etwas gegen die Lokalreaktionen zu tun, siehe Kapitel Nebenwirkungen. Die Entwicklung eines Bioinjektionssystems, bei dem T-20 in die Haut gepresst wird (Harris 2006), wurde wieder eingestellt. Offenbar verspricht sich Roche nicht mehr viel von einer Verbesserung der Applikation.

Resistenzen unter T-20 treten relativ schnell auf, scheinen aber die virale Fitness zu reduzieren (Lu 2002, Menzo 2004). Der Rezeptor-Tropismus spielt keine Rolle; Vielmehr scheinen Veränderungen einer kurzen Sequenz im gp41-Gen die Empfindlichkeit zu reduzieren. Es reichen offenbar bereits Punktmutationen (Mink 2005, Melby 2006). Gegen NRTIs, NNRTIs und PIs resistente Viren sind hingegen empfindlich (Greenberg 2003). Da T-20 ein relativ großes Peptid ist, werden Antikörper gebildet. Diese beeinträchtigen die Wirkung jedoch nicht (Walmsley 2003). Etwas beunruhigend ist indes, dass in einer großen TDM-Studie individuell große Schwankungen und meist recht niedrige Spiegel gemessen wurden (Stocker 2006). Fazit: Patienten, deren Viruslast gut supprimiert ist oder die noch Optionen bei der „klassischen“ ART haben, brauchen kein T-20. Im Salvagebereich kann es dagegen noch in Einzelfällen wertvoll sein, obgleich durch CCR5-Antagonisten und Integrasehemmer der ohnehin schon recht kleine Markt für T-20 noch kleiner geworden ist. Viele Patienten haben T-20 in den letzten Monaten durch die neuen Wirkstoffklassen wie zum Beispiel Integrasehemmer ersetzt. Kleinere Studien zeigen, dass dies möglich ist (De Castro 2009, Grant 2009, Santos 2009, Talbot 2009).

Ob es abseits des Salvagebereichs Sinn macht, mit T-20 die Potenz einer ART zu verstärken oder latente Reservoire zu leeren, wie anfängliche Berichte suggerierten (Lehrman 2005, Molto 2006), scheint wohl doch unwahrscheinlich zu sein (Gandhi 2010, Joy 2010). Ein wichtiger Punkt bleiben letztlich auch die Kosten. Aufgrund des aufwendigen Herstellungsprozesses – der Firma zufolge ist T-20 „eine der kompliziertesten Substanzen“, die man je hergestellt hat – verdoppelt sich der Preis für die ART.

Literatur zu Fusionsinhibitoren und zu T-20

Clotet B, Capetti A, Soto-Ramirez LE, et al. A randomized, controlled study evaluating an induction treatment strategy in which enfuvirtide was added to an oral, highly active antiretroviral therapy regimen in treatment-experienced patients: the INTENSE study. J Antimicrob Chemother 2008, 62:1374-8.

De Castro N, Braun J, Charreau I, et al. Switch from enfuvirtide to raltegravir in virologically suppressed multidrug-resistant HIV-1-infected patients: a randomized open-label trial. Clin Infect Dis 2009, 49:1259-67.

Gandhi RT, Bosch RJ, Aga E, et al. No evidence for decay of the latent reservoir in HIV-1-infected patients receiving intensive enfuvirtide-containing antiretroviral therapy. J Infect Dis 2010, 201:293-6.

Grant PM, Palmer S, Bendavid E, et al. Switch from enfuvirtide to raltegravir in Virologically suppressed HIV-1 infected patients: effects on level of residual viremia and quality of life. J Clin Virol 2009, 46:305-8.

Greenberg ML, Melby T, Sista P, et al. Baseline and on-treatment susceptibility to enfuvirtide seen in TORO 1 and 2 to 24 weeks. Abstract 141, 10th CROI 2003, Boston. http://www.retroconference.org/2003/Abstract/Abstract.aspx?AbstractID=1687

Harris M, Joy R, Larsen G, et al. Enfuvirtide plasma levels and injection site reactions using a needle-free gas-powered injection system (Biojector). AIDS 2006, 20:719-23.

Joly V, Fagard C, Descamps D, et al. Intensification of HAART through the addition of enfuvirtide in naive HIV-infected patients with severe immunosuppression does not improve immunological response: results of a prospective randomised multicenter trial. Abstract 282, 17th CROI 2010, San Francisco.

Kilby JM, Hopkins S, Venetta TM, et al. Potent suppression of HIV-1 replication in humans by T-20, a peptide inhibitor of gp41-mediated virus entry. Nat Med 1998, 4:1302-1307.

Kilby JM, Lalezari JP, Eron JJ, et al. The safety, plasma pharmacokinetics, and antiviral activity of subcutaneous enfuvirtide (T-20), a peptide inhibitor of gp41-mediated virus fusion, in HIV-infected adults. AIDS Res Hum Retroviruses 2002, 18:685-93.

Lalezari JP, Henry K, O’Hearn M, et al. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America. N Engl J Med 2003, 348:2175-85.

Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med 2003, 348:2186-95.

Lehrman G, Hogue IB, Palmer S, et al. Depletion of latent HIV-1 infection in vivo: a proof-of-concept study. Lancet 2005; 366: 549-55.

Lu J, Sista P, Cammack N, Kuritzkes D, et al. Fitness of HIV-1 clinical isolates resistant to T-20 (enfuvirtide). Antiviral therapy 2002, 7:S56

Melby T, Sista P, DeMasi R, et al. Characterization of envelope glycoprotein gp41 genotype and phenotypic susceptibility to enfuvirtide at baseline and on treatment in the phase III clinical trials TORO-1 and TORO-2. AIDS Res Hum Retroviruses 2006; 22: 375-85.

Menzo S, Castagna A, Monachetti A, et al. Resistance and replicative capacity of HIV-1 strains selected in vivo by long-term enfuvirtide treatment. New Microbiol 2004, 27:51-61.

Mink M, Mosier SM, Janumpalli S, et al. Impact of human immunodeficiency virus type 1 gp41 amino acid substitutions selected during enfuvirtide treatment on gp41 binding and antiviral potency of enfuvirtide in vitro. J Virol 2005, 79:12447-54.

Molto J, Ruiz L, Valle M, et al. Increased antiretroviral potency by the addition of enfuvirtide to a four-drug regimen in antiretroviral-naive, HIV-infected patients. Antivir Ther 2006; 11: 47-51.

Nelson M, Arasteh K, Clotet B, et al. Durable efficacy of enfuvirtide over 48 weeks in heavily treatment-experienced HIV-1-infected patients in the T-20 versus optimized background regimen only 1 and 2 clinical trials. J AIDS 2005, 40:404-12.

Raffi F, Katlama C, Saag M, et al. Week-12 response to therapy as a predictor of week 24, 48, and 96 outcome in patients receiving the HIV fusion inhibitor enfuvirtide in the T-20 versus Optimized Regimen Only (TORO) trials. Clin Infect Dis 2006, 42:870-7.

Reynes K, Pellegrin I, Peytavin G, et al. Induction treatment with enfuvirtide combined with antiretrovirals optimized background in treatment failure patients: 16 weeks data from INDEED Study. Abstract P7.4/02, 11th EACS 2007, Madrid

Root MJ, Kay MS, Kim PS. Protein design of an HIV-1 entry inhibitor. Science 2001;291:884-8.

Santos JR, Llibre JM, Ferrer E, et al. Efficacy and safety of switching from enfuvirtide to raltegravir in patients with virological suppression. HIV Clin Trials 2009, 10:432-8.

Stocker H, Kloft C, Plock N, et al. Pharmacokinetics of enfuvirtide in patients treated in typical routine clinical settings. Antimicrob Agents Chemother 2006, 50:667-73.

Talbot A, Machouf N, Thomas R, et al. Switch from enfuvirtide to raltegravir in patients with undetectable viral load: efficacy and safety at 24 weeks in a Montreal cohort. J AIDS 2009, 51:362-4.

Thompson M, DeJesus E, Richmond G, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of once-daily versus twice-daily dosing with enfuvirtide in HIV-infected subjects. AIDS 2006, 20:397-404.

Trottier B, Walmsley S, Reynes J, et al. Safety of enfuvirtide in combination with an optimized background of antiretrovirals in treatment-experienced HIV-1-infected adults over 48 weeks. JAIDS 2005, 40:413-21.

Walmsley S, Henry K, Katlama C, et al. Lack of influence of gp41 antibodies that cross-react with enfuvirtide on the efficacy and safety of enfuvirtide in TORO 1 and TORO 2 Phase III trials. Abstract 558, 10th CROI 2003, Boston.


Integrase-Inhibitoren

Wirkungsweise

Die Integrase ist neben der Reversen Transkriptase und der Protease eines der drei Schlüsselenzyme im HIV-1-Replikationszyklus. Dieses aus 288 Aminosäuren bestehende und vom HIV-pol-Gen kodierte Enzym ist bei der Integration viraler DNA in die Wirts-DNA im Zellkern beteiligt und für die Vermehrung von HIV unverzichtbar (Nair 2002). Dieser Umstand macht es zu einem interessanten Ansatzpunkt antiviraler Medikamente. Ein weiterer, zumindest theoretischer Vorteil: in menschlichen Zellen gibt es wahrscheinlich kein der Integrase vergleichbares Enzym. Dies lässt hoffen, dass sich die virale Integrase selektiv hemmen lässt.

Die Integration viraler DNA verläuft über mindestens vier Schritte, die theoretisch alle durch verschiedene Integrasehemmer inhibiert werden könnten und hier nur grob vereinfacht dargestellt werden (Review: Lataillade 2006).

Die Schritte sind wie folgt:

  1. Bindung des Integrase-Enzyms im Zytoplasma an die virale DNA: Dadurch entsteht ein relativ stabiler sogenannter Präintegrationskomplex → Pyranodipyrimidine können als Integrase-DNA-Bindungshemmer diesen Schritt hemmen.
  2. 3’-Prozessierung: In einem ersten katalytischen Schritt schneidet die Integrase ein Dinukleotid an beiden Enden der viralen DNA heraus und produziert nun neue 3’-Hydroxylenden innerhalb des Präintegrationskomplexes → sogenannte Prozessierungsinhibitoren sind Styrylquinolone oder Diketosäuren.
  3. Strangtransfer: Nachdem der so veränderte Präintegrationskomplex durch Kernporen in den Zellkern eingeschleust wurde, bindet die Integrase an die Wirts-DNA. Dabei vermittelt sie das Andocken und die irreversible Bindung der Hydroxylenden der viralen DNA an die Phosphodiesterbrücken der Wirts-DNA → dieser Schritt wird durch die Integrasehemmer Raltegravir und Elvitegravir gehemmt, so genannte Strangtransfer-Inhibitoren (STIs).
  4. Lückenreparatur: Die Kombination aus viraler DNA und Wirtszell-DNA ist ein intermediäres Produkt mit Lücken, die durch wirtszelleigene Reparaturenzyme repariert werden. Hierfür ist wohl keine Integrase mehr notwendig → die Reparatur kann aber durch zum Beispiel Methylxanthine gehemmt werden.

Die Entwicklung der Integrasehemmer verlief lange schleppend. Es fehlte an geeigneten Untersuchungsmethoden, den Integrase-hemmenden Effekt potentieller Substanzen zu testen, einige Substanzen waren zudem zu toxisch. Erst etwa ab 2000 begann die Entwicklung an Fahrt aufzunehmen, als das Prinzip der Strangtransfer-Inhibition aufgedeckt wurde (Hazuda 2000). Seit 2005 geht es nun auch in klinischen Studien rasant voran, und im Dezember 2007 wurde mit Raltegravir der erste Integrasehemmer für die HIV-Therapie zugelassen.

Wie bei allen neuen Wirkstoffklassen sind auch bei den Integrase-Inhibitoren derzeit noch einige Fragen offen. Zwar scheinen Effektivität und Verträglichkeit über einige Jahre hinweg hervorragend zu sein, über Langzeittoxizitäten ist jedoch nichts bekannt. Ein weiteres Problem könnte die genetische Resistenzbarriere sein, die zumindest bei der Pioniersubstanz Raltegravir nicht besonders hoch zu sein scheint. So kam es bei vorbehandelten Patienten unter geboostertem PIs (Viruslast unter der Nachweisgrenze) vermehrt zu Virusdurchbrüchen, wenn auf Raltegravir gewechselt wurde – vor allem bei bestehenden Resistenzen (Eron 2009). Auch scheinen  klassen-übergreifende Kreuzresistenzen möglich. Es wird daher zunehmend gefordert, das zukünftige Integrasehemmer anders an dem Enzym ansetzen als die bisherigen. „Me-too“-Präparate werden auch in dieser Wirkstoffklasse nicht gebraucht (Serrao 2009). Dolutegravir könnte diese Bedingungen erfüllen (siehe nächstes Kapitel). Probleme gibt es auch noch mit dem Messen von Plasmaspiegeln (Acosta 2010).

Sind einmal Resistenzen gegen Integrasehemmer vorhanden, sollten diese abgesetzt werden, da die Replikationsfähigkeit wohl nicht beeinträchtigt wird. Zudem werden so weitere Mutationen verhindert (Wirden 2009) und natürlich auch Kosten gespart.

Einzelsubstanzen (nicht zugelassene siehe ART-Kapitel 3)

Raltegravir (Isentress®, MK 0518) ist ein Naphtyridincarboxamid und ein so genannter Strangtransfer-Inhibitor (Hazuda 2000). Raltegravir hat eine breite Wirkung gegen R5- und X4-trope HIV-1-Stämme, auch HIV-2 wird supprimiert. Unter zehntägiger Monotherapie sank die Viruslast um 1,7-2,2 Logstufen (Markowitz 2006).

In einer Phase-II-Studie an 179 lange vorbehandelten Patienten (im Median 10 Jahre, ca. 30 % waren dem Resistenztest nach ohne eine andere aktive Substanz) erreichten 64 % eine Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen, verglichen mit 9 % im Plazeboarm – ein für so intensiv therapierte Patienten außergewöhnliches Ergebnis (Grinsztejn 2007). Bestätigt wurden dies durch BENCHMRK-1 und -2, zwei identisch designte Phase III-Studien, die zur Zulassung von Raltegravir führten. In diesen erhielten insgesamt 699 intensiv vorbehandelte Patienten mit Dreiklassen-Resistenz entweder 2 x 400 mg Raltegravir täglich oder Plazebo zu einer optimierten Therapie (Cooper 2008, Steigbigel 2008). Nach 16 Wochen hatten 79 % (versus 43 %) eine Viruslast unter 400 Kopien/ml erreicht. Selbst unter jenen Patienten, in denen nach dem genotypischem Resistenztest zu Beginn keine einzige aktive Substanz mehr vorhanden war, lag die Rate bei beachtlichen 57 % (versus 10 %). Auch nach 144 Wochen hielt dieser Effekt an (Eron 2010).

Auch bei therapienaiven Patienten war Raltegravir erfolgreich. Die vielversprechenden Daten einer Phase-II-Studie (Markowitz 2007+2009) wurden in einer Phase-III-Studie an 563 Patienten bestätigt, in der Raltegravir gegen Efavirenz verglichen wurde (Lennox 2009): Nach 48 Wochen hatten 86 % (versus 82 %) eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. Die Viruslast sank im Raltegravir-Arm schneller, die CD4-Zellen stiegen deutlicher (189 versus 163 Zellen/µl). Überdies war die Verträglichkeit besser, die Effekte hielten über Jahre an (Lennox 2010, Rockstroh 2011). Im September 2009 wurde Raltegravir daher auch für die Primärtherapie zugelassen.

Die Verträglichkeit Raltegravirs ist bislang exzellent. In BENCHMRK war sie mit Plazebo vergleichbar. Bislang sind keine häufigen, für Raltegravir spezifischen Nebenwirkungen bekannt geworden. Lediglich anekdotische Berichte zu Rhabdomyolyse, Hepatitis, Rash und Schlaflosigkeit wurden publiziert (Gray 2009, Santos 2009, Dori 2010, Tsukada 2010). Ein anfänglich befürchtetes erhöhtes Tumorrisiko besteht nach einer im Juli 2007 veröffentlichten Analyse sämtlicher Studien nicht. Gerade auch bei bestehenden Lebererkrankungen scheint Raltegravir sicher zu sein (Vispo 2010). Auch die nach Tierversuchen vermuteten Autoimmunerkrankungen haben sich klinisch bislang nicht bestätigt (Beck-Engeser 2010).

Anlass zu Spekulationen gab der Umstand, dass die Viruslast unter Raltegravir in den ersten Wochen deutlich rascher fällt als unter Efavirenz (Murray 2007). Eine Vielzahl experimenteller Intensivierungs-Studien untersucht derzeit Raltegravir im Rahmen von Eradikationsansätzen (siehe Abschnitt Eradikation). Einige Experten führen den Effekt Raltegravirs allerdings weniger auf die antivirale Potenz, sondern eher auf den Wirkmechanismus zurück (Siliciano 2009).

Was ist bislang zu Resistenzen bekannt? Es scheint mindestens zwei relevante genetische Resistenzpfade zu geben, entweder über die Mutation N155H oder über die Mutation Q148K/R/H, die beide im katalytischen Kern der Integrase lokalisiert sind (Grinsztejn 2007, Malet 2008). Ein dritter Pfad scheint Y143 zu sein (Delelis 2010).

Die Resistenzen scheinen bei einer sonst unwirksamen Background-Therapie relativ schnell aufzutreten – in der oben beschriebenen Phase II-Studie entwickelten 38 von 133 (29 %) Patienten ein virologisches Versagen unter Raltegravir – bei immerhin 34 Patienten wurde nach nur 24 Wochen entweder die N155H Mutation oder eine Q148H/R/K Mutation beobachtet (Grinsztejn 2007). Auch in einer Studie zur Kombination mit Darunavir/r an therapienaiven Patienten traten immerhin bei 5 von 112 Patienten Resistenzen gegen Raltegravir auf (Taiwo 2011). Die Resistenzbarriere scheint also nicht sehr hoch zu sein. Sie ist allerdings höher als für NNRTIs: anders als zum Beispiel bei Nevirapin reichen wohl ein paar Tage Monotherapie nicht aus, um Resistenzen zu selektionieren (Miller 2010). Wahrscheinlich sind dagegen Kreuzresistenzen mit Elvitegravir (DeJesus 2007).

Dass das Eis für Raltegravir dünn sein kann, zeigten auch die randomisierten SWITCHMRK-Studien (Eron 2010) an rund 700 Patienten, deren Viruslast seit mindestens drei Monate unter einer Lopinavir/r-basierten ART unter 50 Kopien/ml gelegen hatten. Die Patienten setzten entweder Lopinavir/r fort oder wechselten auf Raltegravir. Zwar besserten sich die Lipide, doch gab es unter Raltegravir etwa 6 % mehr Patienten, deren Viruslast nach 24 Wochen wieder messbar geworden war. Durch diese Durchbrüche, die insbesondere bei vorbehandelten Patienten zu beobachten waren, verfehlte Raltegravir das Kriterium der „Nicht-Unterlegenheit“. Auch wenn die kleinere spanische SPIRAL-Studie diese Durchbrüche nicht fand (Martinez 2010), sprechen die Ergebnisse zumindest gegen ein allzu blauäuiges Wechseln von geboosterten PIs auf diese neue Substanzgruppe. Patienten, die der T-20-Injektionen überdrüssig sind, können aber wahrscheinlich relativ sicher wechseln (De Castro 2009, Grant 2009, Santos 2009, Talbot 2009).

Limitiert sind die Daten zu Interaktionen. Allerdings ist Raltegravir offensichtlich weder ein Induktor noch ein Inhibitor des Cytochrom 450 Enzymsystems – klinisch relevante Interaktionen mit anderen antiretroviralen Substanzen scheinen eher unwahrscheinlich zu sein (Iwamoto 2008, Anderson 2008, Wenning 2008). Bei gleichzeitiger Einnahme von Rifampicin sinken allerdings die Spiegel, so dass diese Kombination eher vermieden werden sollte. Dagegen steigen die Raltegravir-Spiegel um das 3-4fache, wenn gleichzeitig PPIs wie Omeprazol gegeben werden – die klinische Relevanz ist allerdings noch unklar (Iwamoto 2009).

Die empfohlene Dosis von Raltegravir beträgt zweimal täglich 1 Tablette zu 400 mg (Flaschen enthalten jeweils 60 Tabletten), unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Eine Einmalgabe täglich ist nicht möglich, wie kürzlich die QDMRK-Studie zeigte (Eron 2011). Bei Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Für Schwangere und Kinder liegen bislang keine Daten vor.

Insgesamt ist Raltegravir für viele Patienten mit resistenten Viren eine echte Chance – ein „austherapiert“ gibt es nicht mehr. Auch für unbehandelte Patienten besteht eine Zulassung. Nachteil ist, dass Raltegravir zweimal täglich eingenommen werden muss und somit für die gängigen Once-Daily-Kombinationen nicht in Frage kommt. Auch wären mehr Daten zu Langzeitanwendung, Resistenzen und TDM wünschenswert.

Literatur zu Integrase-Inhibitoren und zu Raltegravir

Acosta E. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of integrase inhibitors. Abstract 115, 17th CROI 2010, San Francisco.

Anderson MS, Kakuda TN, Hanley W, et al. Minimal pharmacokinetic interaction between the human immunodeficiency virus nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor etravirine and the integrase inhibitor raltegravir in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 2008, 52:4228-32.

Beck-Engeser GB, Eilat D, Harrer T, Jäck HM, Wabl M. Early onset of autoimmune disease by the retroviral integrase inhibitor raltegravir. PNAS 2009 Nov 18. [Epub ahead of print]

Cooper DA, Steigbigel RT, Gatell JM, et al. Subgroup and resistance analyses of raltegravir for resistant HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:355-65.

De Castro N, Braun J, Charreau I, et al. Switch from enfuvirtide to raltegravir in virologically suppressed multidrug-resistant HIV-1-infected patients: a randomized open-label trial. Clin Infect Dis 2009, 49:1259-67.

DeJesus E, Cohen C, Elion R, et al. First report of raltegravir (RAL, MK-0158) use after virologic rebound on elvitegravir (EVT, GS 9137). Abstract TUPEB032, 4th IAS 2007, Sydney.

Delelis O, Thierry S, Subra F, et al. Impact of Y143 HIV-1 integrase mutations on resistance to raltegravir in vitro and in vivo. Antimicrob Agents Chemother 2010, 54:491-501.

Dori L, Buonomini AR, Viscione M, Sarmati L, Andreoni M. A case of rhabdomiolysis associated with raltegravir use. AIDS 2010, 24:473-5.

Eron J, Cooper D, Steigbigel R, et al. Sustained Antiretroviral effect of raltegravir at week 156 in the BENCHMRK studies and exploratory analysis of late outcomes based on early virologic responses. Abstract 515, 17th CROI 2010, San Francisco.

Eron J, Rockstroh J, Reynes J, et al. QDMRK, a phase III study of the safety and efficacy of once daily vs twice daily ral in combination therapy for treatment-naïve HIV-infected patients. Abstract 150LB, 18th CROI 2011, Boston.

Eron JJ, Young B, Cooper DA, et al. Switch to a raltegravir-based regimen versus continuation of a lopinavir-ritonavir-based regimen in stable HIV-infected patients with suppressed viraemia (SWITCHMRK 1+2): two multicentre, double-blind, randomised controlled trials. Lancet 2010, 375:396-407.

Grant PM, Palmer S, Bendavid E, et al. Switch from enfuvirtide to raltegravir in Virologically suppressed HIV-1 infected patients: effects on level of residual viremia and quality of life. J Clin Virol 2009, 46:305-8.

Gray J, Young B. Acute onset insomnia associated with the initiation of raltegravir: a report of two cases and literature review. AIDS Patient Care STDS 2009, 23:689-90.

Grinsztejn B, Nguyen BY, Katlama C, et al. Safety and efficacy of the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir (MK-0518) in treatment-experienced patients with multidrug-resistant virus: a phase II randomised controlled trial. Lancet 2007, 369:1261-9.

Harris M, Larsen G, Montaner J, et al. Outcomes of patients switched from enfuvirtide to raltegravir within a virologically suppressive regimen. Abstract 789, 15th CROI 2008.

Harris M, Larsen G, Montaner JS. Outcomes of multidrug-resistant patients switched from enfuvirtide to raltegravir within a virologically suppressive regimen. AIDS 2008, 22:1224-1226.

Hazuda DJ, Felock P, Witmer M, et al. Inhibitors of strand transfer that prevent integration and inhibit HIV-1 replication in cells. Science 2000, 287:646-50.

Iwamoto M, Kassahun K, Troyer MD, et al. Lack of a Pharmacokinetic Effect of Raltegravir on Midazolam: In Vitro/In Vivo Correlation. J Clin Pharmacol. 2007 Dec 12.

Iwamoto M, Wenning LA, Nguyen BY, et al. Effects of omeprazole on plasma levels of raltegravir. Clin Infect Dis 2009, 48: 489-492.

Iwamoto M, Wenning LA, Petry AS, et al. Minimal effects of ritonavir and efavirenz on the pharmacokinetics of raltegravir. Antimicrob Agents Chemother 2008, 52:4338-43.

Lataillade M, Kozal MJ. The hunt for HIV-1 integrase inhibitors. AIDS Patient Care STDS 2006, 20:489-501.

Lennox JL, Dejesus E, Berger DS, et al. Raltegravir versus Efavirenz regimens in treatment-naive HIV-1-infected patients: 96-week efficacy, durability, subgroup, safety, and metabolic analyses. J AIDS 2010, 55:39-48.

Lennox JL, DeJesus E, Lazzarin A, et al. Safety and efficacy of raltegravir-based versus efavirenz-based combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection: a multicentre, double-blind randomised controlled trial. Lancet 2009; 374:796-806

Luna MM, Llibre J, Larrousse M, et al. Immune activation markers during raltegravir intensification of a HAART regimen in subjects with persistent HIV-1 viral suppression. Abstract 574, 16th CROI 2009 Montréal.

Malet I, Delelis O, Valantin MA, et al. Mutations Associated with Failure of Raltegravir Treatment affect integrase sensitivity to the inhibitor in vitro. Antimicrob Agents Chemother 2008;

Markowitz M, Morales-Ramirez JO, Nguyen BY, et al. Antiretroviral activity, pharmacokinetics, and tolerability of MK-0518, a novel inhibitor of HIV-1 integrase, dosed as monotherapy for 10 days in treatment-naive HIV-1-infected individuals. J AIDS 2006, 43:509-515.

Markowitz M, Nguyen BY, Gotuzzo E, et al. Rapid and durable antiretroviral effect of the HIV-1 Integrase inhibitor raltegravir as part of combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection: results of a 48-week controlled study. J AIDS 2007, 46:125-33.

Markowitz M, Nguyen BY, Gotuzzo E, et al. Sustained antiretroviral effect of raltegravir after 96 weeks of combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection. J AIDS 2009, 52:350-6.

Martínez E, Larrousse M, Llibre JM, et al. Substitution of raltegravir for ritonavir-boosted protease inhibitors in HIV-infected patients: the SPIRAL study. AIDS 2010, 24:1697-707.

Miller M, Barnard R, Witmer M, et al. Short-term raltegravir monotherapy does not predispose patients to develop RAL resistance during subsequent combination therapy: analysis of samples from protocol 004. Abstract 557, 17th CROI 2010, San Francisco.

Murray JM, Emery S, Kelleher AD, et al. Antiretroviral therapy with the integrase inhibitor raltegravir alters decay kinetics of HIV, significantly reducing the second phase. AIDS 2007, 21:2315-21.

Nair V. HIV integrase as a target for antiviral chemotherapy. Rev Med Virol 2002, 12:179-93.

Rockstroh J, Lennox J, DeJesus E, et al. RAL demonstrates durable virologic suppression and superior immunologic response with a favorable metabolic profile through 3 years of treatment: 156-week results from STARTMRK. Abstract 542, 18th CROI 2011, Boston.

Santos JR, Llibre JM, Ferrer E, et al. Efficacy and safety of switching from enfuvirtide to raltegravir in patients with virological suppression. HIV Clin Trials 2009, 10:432-8.

Serrao E, Odde S, Ramkumar K, Neamati N. Raltegravir, elvitegravir, and metoogravir: the birth of „me-too“ HIV-1 integrase inhibitors. Retrovirology 2009 Mar 5;6:25.

Siliciano R. New approaches for understanding and evaluating the efficacy of ARVs. Abstract 16, 16th CROI 2009 Montréal.

Steigbigel R, Cooper D, Eron J, et al. 96-week results from BENCHMRK1 and 2, phase III studies of raltegravir in patients failing ART with triple-class-resistant HIV. Abstract 571b, 16th CROI 2009 Montréal.

Steigbigel RT, Cooper DA, Kumar PN, et al. Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:339-354.

Taiwo B, Zheng S, Gallien S, et al. Results from a single arm study of DRV/r + RAL in treatment-naïve HIV-1-infected patients (ACTG A5262). Abstract 551, 18th CROI 2011, Boston.

Talbot A, Machouf N, Thomas R, et al. Switch from enfuvirtide to raltegravir in patients with undetectable viral load: efficacy and safety at 24 weeks in a Montreal cohort. J AIDS 2009, 51:362-4.

Tsukada K, Teruya K, Tasato D, et al.  Raltegravir-associated perihepatitis and peritonitis: a single case report. AIDS 2010, 24:160-1.

Vispo E, Mena A, Maida I, et al.  Hepatic safety profile of raltegravir in HIV-infected patients with chronic hepatitis C. J Antimicrob Chemother 2010, 65:543-7.

Wenning LA, Friedman EJ, Kost JT, et al. Lack of a significant drug interaction between raltegravir and tenofovir. Antimicrob Agents Chemother 2008, 52:3253-8.

Wirden M, Simon A, Schneider L, et al. Raltegravir has no residual antiviral activity in vivo against HIV-1 with resistance-associated mutations to this drug. J Antimicrob Chemother. 2009, 64:1087-90.

Hinterlasse einen Kommentar

Eingeordnet unter 6. ART 2011/ 2012, 6.2. Substanzklassen, Medikamentenübersicht, Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART)

6.3. ART 2011/2012: Hinterm Horizont geht’s weiter

– Christian Hoffmann –

Mit dem PI Darunavir, dem NNRTI Etravirin, dem Integrasehemmer Raltegravir und dem Korezeptorantagonisten Maraviroc wurden in den letzten Jahren wichtige neue Substanzen zugelassen. Fast alle HIV-Patienten können nun wieder suffizient behandelt werden – darunter selbst jene, bei denen man angesichts multipler Resistenzen beinahe schon die Hoffnung aufgegeben hatte, das die Viruslast sich noch überhaupt jemals wieder unter die Nachweisgrenze würde drücken lassen. Ein „austherapiert“ gibt es nicht mehr. Doch trotz aller Fortschritte besteht weiterhin ein Bedarf an neuen Medikamenten. Und zwar nicht nur für die wenigen Patienten, bei denen auch die neuen Wirkstoffklassen nicht wirken, sondern grundsätzlich für alle Patienten. Eine HIV-Therapie ist nach dem jetzigen Stand lebenslang einzunehmen. Lebenslang bedeutet dabei jedoch nicht Monate oder Jahre, sondern Jahrzehnte – was erhebliche Probleme mit Compliance und Langzeittoxizitäten erwarten lässt. Deshalb ist jedes neue Medikament willkommen und wichtig. Die Auswahl muss weiter wachsen. Neue Medikamente müssen entwickelt werden, die weniger toxisch und einfacher einzunehmen sind. Um dem Fernziel Eradikation näher zu kommen, sollten sie möglichst potenter sein als die heutigen.

Es folgt – ohne Gewähr auf Vollständigkeit – eine Übersicht über die Substanzen, die nach dem heutigen Stand (April 2011) das meiste versprechen.

Neue Pharmakoenhancer (PKEs)

Viele antiretrovirale Medikamente, darunter fast alle PIs, aber auch einige neue Substanzen wie Vicriviroc oder Elvitegravir, müssen geboostert werden, um die Pharmakokinetik zu verbessern. Über viele Jahre war der PI Ritonavir bzw. die Norvir®-Kapseln die einzige verlässliche und erprobte Möglichkeit für eine solche „Boosterung“. Im Februar 2009 auf der CROI wurden erstmals neue, so genannte Pharmakoenhancer vorgestellt, die Ritonavir das Booster-Monopol in Zukunft streitig machen könnten. Vorteil dieser Substanzen, die das CYP3A-System inhibieren, könnte der Umstand sein, dass sie selbst keine HIV-Wirkung haben und somit keine PI-Resistenzen drohen. Über Langzeitnebenwirkungen und die Auswirkung einer solch irreversiblen Inhibition von Enzymsystemen ist freilich noch nichts bekannt.

Cobicistat (GS-9350) ist ein PKE der Firma Gilead, der in ersten klinischen PK-Studien ähnliche Booster-Effekte wie Ritonavir hatte (German 2009). In einer randomisierten Phase-II-Studie an 79 ART-naiven Patienten, die neben TDF+FTC noch Atazanavir erhielten, war der Effekt von Cobicistat mit dem von Ritonavir vergleichbar (Cohen 2011). Cobicistat wird auch in einer QUAD-Pille entwickelt, die die vier Gilead-Substanzen Tenofovir, FTC, den Integrasehemmer Elvitegravir und eben Cobicistat enthält. In einer ersten Phase II-Studie wurde die QUAD-Pille bei 71 therapienaiven Patienten doppelblind gegen Atripla® getestet, mit vergleichbarem Effekt nach 24 Wochen (Cohen 2011). Cobicistat scheint gut verträglich, allerdings gab es in der QUAD-Studie leichte Kreatinin-Erhöhungen – möglicherweise Ausdruck einer verringerten tubulären Kreatinin-Sekretion und somit kein Zeichen einer eingeschränkten Nierenfunktion. Allerdings könnten sich klinische Probleme in der Beurteilung der Kreatinin-Werte unter der QUAD-Pille ergeben, die ja auch das potentiell nephrotoxische Tenofovir enthält. Dennoch: Laut der bekanntlich in Sachen Nephrotoxizität erfahrenen Firma laufen weitere Studien.

SPI-452 ist ein PKE der Firma Sequoia, der selbst keine HIV-Wirkung hat (Gulnik 2009). In einer ersten klinischen Studie erhielten 58 gesunde Probanden verschiedene Dosen plus verschiedene PIs. Die Verträglichkeit war gut, die Spiegel von Darunavir (37-fach) und Atazanavir (13-fach) stiegen deutlich. Der Booster-Effekt hielt lange an. Sequioa will nun mit SPI-452 sowohl als Einzelsubstanz als auch in fixen Kombinationen weiter forschen. Auch der Einsatz mit HCV-Proteasehemmern soll geprüft werden. Die Website wirkt indes seltsam leblos, seit Februar 2009 keine Neuigkeiten mehr. Was ist da los?

PF-03716539 ist ein PKE der Firma Pfizer. Studien an gesunden Probanden zum Effekt dieses PKEs auf Midazolam, Maraviroc und Darunavir wurden im Oktober 2009 abgeschlossen, Ergebnisse sind noch nicht publiziert.

TMC-558445 von Tibotec Pharmaceuticals befindet sich derzeit in Phase-I-Studien, Ergebnisse liegen ebenfalls noch nicht vor.

Neue Formulierungen

Einige der derzeit bereits verfügbaren Substanzen werden weiter entwickelt. Wichtigste Ziele: Pillen reduzieren, Einnahme erleichtern. Mit Invirase 500®, Truvada®, Kivexa®, Atripla® und auch den neuen Norvir®-Tabletten sind bereits einige solcher Präparate auf den Markt. Weitere Verbesserungen sind in der Entwicklung.

Viramune® Extended-Release ist eine Verbesserung der herkömmlichen Nevirapin-Formulierung (Battegay 2009). Sie soll die einmal tägliche Gabe von Nevirapin in einer Tablette ermöglichen. Derzeit führt Boehringer dazu mehrere Studien durch. Ende 2010 wurden die ersten Daten der VERxVE-Studie vorgestellt, in der insgesamt 1.011 therapienaive Patienten zusätzlich zu TDF+FTC entweder klassisches oder neu formuliertes Nevirapin erhielten. Nach 48 Wochen waren im Einmal-Arm 81 % unter der Nachweisgrenze, verglichen mit 76 % im herkömmlichen Arm (Gathe 2010). Die Zulassung für Viramune retard® ist inzwischen beantragt, mit ihr wird noch in 2011 gerechnet.

Nelfinavir (Viracept®) 625 mg wurde im April 2003 in den USA zugelassen. Die neue Galenik reduziert die Nelfinavir-Tabletten auf 2 x 2 täglich und verringert gastrointestinale Nebenwirkungen – und das, obwohl die Plasmaspiegel um rund 30 % höher liegen als bei der herkömmlichen Nelfinavir-Galenik (Johnson 2003). In Europa, wo Nelfinavir von Roche statt von Pfizer hergestellt und verkauft wird, wird die 625 mg Tablette bis auf weiteres nicht erhältlich sein.

Zerit® PRC (PRC = „prolonged release capsule“ oder XR = „extended release“) ist eine verkapselte Formulierung von D4T (Baril 2002), die im Oktober 2002 in Europa zugelassen wurde, jedoch nie auf den Markt kam – D4T ist zu „out“. Stattdessen wird versucht, D4T durch Veränderungen der Molekülstruktur zu verbessern. Interessant scheint die Substanz OBP-601 der japanischen Firma Oncolys zu sein, die in vitro weniger toxisch als die Muttersubstanz D4T sein und obendrein ein eigenes Resistenzprofil haben soll (Weber 2008). Angeblich entwickelt sie BMS unter dem Namen Festinavir weiter.

Generika-Kombinationen sind gar nicht so schwer herzustellen, wie die Erfahrungen aus Afrika, Indien oder Thailand zeigen. Meist konnte die Bioequivalenz gezeigt werden (Laurent 2004, Marier 2007). In den Entwicklungsländern werden diese fixen Kombinationen (FDC, fixed drug combination) häufig eingesetzt, darunter vor allem D4T+3TC+Nevirapin, das es zum Beispiel als Triomune (Cipla), GPO-vir (GPO), Triviro LNS (Ranbaxy) oder Nevilast (Genixpharma) gibt. Aber auch AZT+3TC+Nevirapin gibt es inzwischen mehrfach als FDC: Duovir-N (Cipla) oder Zidovex-LN (Ranbaxy) sind nur einige Beispiele. Die Firmen haben sich natürlich meist über die Patentrechte hinweg gesetzt. In den Industrieländern spielen diese Präparate daher keine Rolle.

Literatur zu PKEs und neuen Formulierungen

Baril JG, Pollard RB, Raffi FM, et al. Stavudine extended/prolonged release (XR/PRC) vs. stavudine immediate release in combination with lamivudine and efavirenz: 48 week efficacy and safety. Abstract LbPeB9014, 14th Int AIDS Conf 2002, Barcelona.

Battegay ME, Arasteh K, Plettenb erg A. Assessment of the steady-state PK parameters of two extended release (XR) nevirapine (NVP) tablets 400 mg and 300 mg QD compared with immediate release (IR) NVP tablets 200 mg BID in HIV-1-infected patients – the ERVIR study. Abstract PE 4.1/2, 12th EACS 2009, Cologne.

Cai Y, Klein C, Roggatz U, et al. Bioequivalence of pilot tablet formulations of ritonavir to the marketed soft gel capsule at a dose of 100 mg. Abstract 52LB, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Cohen C, Elion R, Ruane P, et al. Randomized, phase 2 evaluation of two single-tablet regimens elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate versus efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate for the initial treatment of HIV infection. AIDS 2011, 25:F7-12.

Gathe J, Knecht G, Orrell C, et al. 48 week (Wk) efficacy, pharmacokinetics (PK) and safety of once a day (QD) 400 mg nevirapine (NVP) extended release formulation (XR) for treatment of antiretroviral (ARV) naive HIV-1 infected patients (Pts) [VERxVE]. Abstract H-1808, 50th ICAAC 2010, Boston.

German P, Warren D, West S, Hui J, Kearney BP. Pharmacokinetics and bioavailability of an integrase and novel pharmacoenhancer-containing single-tablet fixed-dose combination regimen for the treatment of HIV. J AIDS 2010, 55:323-9.

Gulnik S, Eissenstat M, Afonina E, et al. Preclinical and early clinical evaluation of SPI-452, a new pharmacokinetic enhancer. Abstract 41, 16th CROI 2009, Montréal.

Johnson M, Nieto-Cisneros L, Horban A, et al. Viracept (Nelfinavir) 625 mg film-coated tablets: investigation of safety and gastrointestinal tolerability of this new formulation in comparison with 250 mg film-coated tablets (Viracept) in HIV patients. Abstract 548, 2nd IAS 2003, Paris.

Klein CE, Chiu YL, Causemaker SK, et al. Lopinavir/ritonavir (LPV/r) 100/25 mg tablet developed for pediatric use: bioequivalence to the LPV/r 200/50 mg tablet at a dose of 400/100 mg and predicted dosing regimens in children Abstract P4.1/01, 11th EACS 2007, Madrid.

Laurent C, Kouanfack C, Koulla-Shiro S, et al. Effectiveness and safety of a generic fixed-dose combination of nevirapine, stavudine, and lamivudine in HIV-1-infected adults in Cameroon: open-label multicentre trial. Lancet 2004, 364:29-34.

Marier JF, Dimarco M, Guilbaud R, et al. Pharmacokinetics of lamivudine, zidovudine, and nevirapine administered as a fixed-dose combination formulation versus coadministration of the individual products. J Clin Pharmacol 2007;47:1381-9.

Ramanathan S, Warren D, Wei L, Kearney B. Pharmacokinetic boosting of atazanavir with the pharmacoenhancer GS-9350 versus ritonavir.  Abstract A1-1301/34, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

Weber J, Weberova J, Vazquez A, et al. Drug susceptibility profile of OBP-601, a novel NRTI, using a comprehensive panel of NRTI- or NNRTI-resistant viruses. Abstract 726b, 15th CROI 2008, Boston

Neue Nukleosidanaloga (NRTIs)

Nach dem Ende von Dexelvucitabine 2006 gibt es kaum noch NRTIs mit realistischen Chancen – es scheint schwierig zu sein, NRTIs zu finden, die bei fehlender mitochondrialer Toxizität eine gute Wirkung gegen resistente Viren haben. Es scheint unwahrscheinlich, dass es jemals eine der hier aufgezählten Substanzen auf den Markt schaffen wird. Viele sind bereits in der Versenkung verschwunden.

Amdoxovir (DAPD) ist ein Guanosin-Analogon, das in vivo zu dem hochwirksamen DXG umgewandelt wird und eine gute Wirksamkeit gegen AZT/3TC-resistente Viren und gegen HBV hat (Corbett 2001). Nach Veränderungen an den Augenlinsen bei Patienten unter DAPD (Thompson 2003) zog Gilead Anfang 2004 den Lizenzvertrag mit zwei US-Universitäten zurück. So ganz ist DAPD möglicherweise aber noch nicht aus dem Rennen – an den Unis forscht man, von der US-Firma RFS Pharma aus Georgia unterstützt, weiter: dort wird DAPD mit AZT kombiniert, um die distinkten Resistenzprofile zu nutzen. In einer ersten doppelblind randomisierten Studie an 24 Patienten sank die Viruslast unter 500 mg DAPD + 200 mg AZT BID um beeindruckende 1,97 Logstufen nach 10 Tagen. Offenbar bestehen synergistische Effekte (Murphy 2010), die nicht durch Interaktionen erklärbar sind (Hurwitz 2010). Die entscheidende Frage wird sein, ob man die Toxizitätsprobleme von DAPD in den Griff bekommt. Phase II-Studien laufen.

Apricitabine (ATC, AVX-754, früher SPD-754) ist ein heterozyklisches Cytidin-Analogon, das 2005 von Shire Biochem an die australische Firma Avexa verkauft wurde. In vitro behält ATC, das chemisch 3TC ähnelt,  seine Wirksamkeit gegenüber einem breiten Spektrum von TAMs. Bis zu 5 NRTI-Mutationen können die Effektivität nicht wesentlich beeinträchtigen (Gu 2006), allerdings sinkt die Empfindlichkeit bei Viren mit der K65R Mutation (Frankel 2007). In einer plazebokontrollierten Studie sank die Viruslast unter zehntägiger Monotherapie um 1,2-1,4 Logstufen – für ein NRTI eine gute Wirkung (Cahn 2006). Bei 50 Patienten mit der M184V Mutation waren es nach drei Wochen unter 600-800 mg ATC noch 0,7-0,9 Logstufen (Cahn 2010). Resistenzen wurden nach 48 Wochen nicht gesehen und auch in vitro nicht selektioniert (Oliveira 2009). ATC wurde gut vertragen, am häufigsten scheinen Cephalgien und Rhinitis zu sein (Gaffney 2009). Was ist mit Langzeittoxizitäten? In Affen zeigten sich nach 52 Wochen geringe Hautprobleme, meist eine Hyperpigmentation. ATC war damit wesentlich geringer toxisch als sein Razemat BCH-10652, unter dem Affen an einer schweren, degenerativen Dermatopathie erkrankten (Locas 2004). Durch 3TC und FTC sinken die intrazellulären Spiegel von ATC, die Kombination mit anderen Cytidin-Analoga ist daher problematisch. Im Mai 2010 scheiterten Verhandlungen mit großen Pharmafirmen, so dass die Weiterentwicklung vorerst gestoppt wurde – eine Zukunft ist fraglich.

Dioxolanthymin (DOT) ist ein neues Thymidin-Analogon  – in dieser Untergruppe eine der wenigen Newcomer. Präklinisch sah DOT, das chemisch DAPD ähnelt, relativ gut aus (Chung 2005, Liang 2006). Derzeit forscht man an Prodrugs, klinische Studien lassen auf sich warten (Liang 2009).

EFdA oder 4′-ethynyl-2-fluoro-deoxyadenosine scheint Tierversuchen an Affen zufolge scheint es einer der effektivsten NRTIs aller Zeiten zu sein. Die SIV-Viruslast sank nach 7 Tagen um 2-3 Logstufen (Parniak 2009). Offenbar wird die Substanz als potentielles Mikrobizid evaluiert.

Elvucitabine (oder ACH-126,443) ist ein Cytidinanalogon von Achillion Pharmaceuticals. Es ist ein Enantiomer von Dexelvucitabine (Reverset) und gegen HIV und HBV wirksam. In vitro bleibt es bei zahlreichen NRTI-Resistenzen effektiv (Fabrycki 2003). Interessant ist die lange Halbwertszeit von 150 Stunden (Colucci 2005). Bei HIV-Patienten mit der M184V-Mutation zeigte sich in einer kleinen, doppelblinden Studie ein Abfall der Viruslast um 0,7-0,8 Logstufen nach 28 Tagen. Die Studie wurde allerdings abgebrochen, da unter 100 mg Elvucitabine bei 6/56 Patienten Leukopenien und wohl auch Hautausschläge auftraten (Dunkle 2003). Pankreatitiden wie unter Dexelvucitabine wurden dagegen nicht beobachtet. In vitro ist die mitochondriale Toxizität geringer als unter Dexelvucitabine, allerdings wohl auch die Bindungsaffinität zur Reversen Transkriptase resistenter Viren (Murakami 2004). Geht also die bessere Verträglichkeit auf Kosten der Wirkung? In einer kleinen Phase II-Studie an 77 therapienaiven Patienten (mit Efavirenz und Tenofovir) war Elvucitabine über 96 Wochen in etwa vergleichbar mit 3TC (DeJesus 2010). Probleme scheint es hinsichtlich Interaktionen mit Ritonavir zu geben, eine Inhibierung von Drug-Transporter-Systemen scheint wahrscheinlich (Colucci 2009).

Fosalvudine ist ein NRTI der Firma Heidelberg Pharma, der aus einer an ein Trägermolekül gekoppelten Zwischenstufe (= „Enhanced Pro-Drug-Prinzip“) des Fluorothymidins Alovudine besteht. Erst nach enzymatischer Spaltung im Gewebe wird der aktive Teil freigesetzt. Man hofft, dass die bei Fluorothymidinen üblichen Toxizitäten so reduziert werden. In einer Phase II-Studie an 43 therapienaiven HIV-Patienten wurde Fosalvudine gut vertragen, nach zwei Wochen Monotherapie mit 5-40 mg sank die Viruslast um bis zu 1,0 Logstufen (Cahn 2007). Studien zu vorbehandelten Patienten sind wohl in Russland und Argentinien im Gange. Untersuchungen an Ratten weisen allerdings auf eine beachtliche mitochondriale Toxizität hin (Venhoff 2009). Weiterentwicklung fraglich.

Fozivudine ist ein ebenfalls nach dem „Enhanced Pro-Drug-Prinzip“ von Heidelberg Pharma entwickeltes AZT. In Phase-I/II-Studien (Bogner 1997, Girard 2000) war Fozivudine gut verträglich, allerdings nur moderat wirksam – nach 4 Wochen wurde ein Viruslastabfall in der höchsten Dosis von knapp 0,7 Logstufen erreicht (Girard 2000). Der Firmenwebseite zufolge ist man seit 2005 auf Partnersuche, um neue Studien angehen zu können. Seither herrscht Funkstille – so recht scheint sich bislang niemand für ein neues AZT begeistern zu können.

GS-7340 ist eine Weiterentwicklung von Tenofovir, durch die sich wohl höhere Tenofovir-Konzentration in peripheren Blutzellen erreichen lassen. GS-7340 wurde in verschiedenen Dosen bei 30 HIV-Patienten gegen Tenofovir getestet. Nach 2 Wochen war die Viruslast um bis zu 1,71 Logstufen versus 0,94 abgesunken. Mit einer besseren Wirksamkeit bei insgesamt niedrigerer systemischer Tenofovir-Exposition scheint hier ein viel versprechendes Tenofovir-Backup zu entstehen (Markowitz 2011). Angesichts des Erfolgs von Tenofovir dürfte die Firma allerdings keine Eile haben, zu schnell eine Konkurrenz aufzubauen.

Phosphazid (Nicavir) ist ein in Russland entwickelter (und seit 1999 dort zugelassener) NRTI, der AZT sehr ähnelt (Skoblov 2003). Nach 12 Wochen Monotherapie mit 400 mg sank die Viruslast um 0,7 Logstufen. Da Phosphazid eine Prodrug von AZT ist, ist ein zusätzlicher Aktivierungsschritt nötig. Die D67N-Mutation scheint die Wirksamkeit zu reduzieren (Machado 1999). Weitere Studien zeigten die Wirksamkeit in Kombination mit DDI und Nevirapin (Kravtchenko 2000) bzw. Saquinavir (Sitdykova 2003). Es fällt allerdings schwer, einen Vorteil gegenüber AZT zu entdecken – eine vermutete bessere Verträglichkeit ist bislang nicht erwiesen.

Racivir ist ein Cytidin-Analogon der Firma Pharmasset und eine Mischung aus FTC und seinem Enantiomer. Für beide Enantiomere gibt es evtl. unterschiedliche Resistenzpfade, wodurch theoretisch die Resistenzbildung erschwert sein könnte (Hurwitz 2005). Kombiniert mit D4T und Efavirenz zeigte sich ein guter Effekt nach zwei Wochen (Herzmann 2005). In einer doppelblind randomisierten Studie an 42 Patienten mit der M184V-Mutation sank die Viruslast nach 28 Tagen um 0,4 Logstufen (Cahn 2007). In den letzten Jahren war nichts Neues zu hören. Große Firmen, die Racivir weiter entwickeln könnten, haben offenbar kein Interesse.

Stampidin ist ein Nukleosidanalogon, das von der amerikanischen Firma Parker Hughes Institute entwickelt wurde. Es ähnelt D4T und soll in vitro angeblich rund 100-fach effektiver sein als AZT (Uckun 2002). Zusätzlich besteht eine Wirksamkeit gegen HIV-Mutanten mit bis zu 5 TAMs (Uckun 2006). Auch als potentielles Mikrobizid käme es möglicherweise in Frage (D’Cruz 2004). Studien an HIV-Patienten sind schon länger angekündigt, Daten stehen noch aus.

Aus den Augen, aus dem Sinn – folgende NRTIs werden nicht weiter entwickelt:

  • Adefovir dipivoxil von Gilead, kaum Wirkung gegen HIV, Nephrotoxizität
  • Dexelvucitabine (Reverset) von Incyte, 2006, Pankreatitiden, inzwischen überlegt die Firma Pharmasset, ob es vielleicht doch weitergehen soll
  • dOTC von Biochem Pharma, Toxizität in Affen
  • FddA (Lodenosin®) von Bioscience, 1999, Leber/Nierenschäden
  • KP-1461 von Koronis Pharmaceuticals, Juni 2008, wegen Wirkungslosigkeit
  • Lobucavir von BMS, Kanzerogenität
  • MIV-210 von Medivir/Tibotec, Einstellung im Oktober 2007, wird jetzt als HBV-Medikament getestet
  • MIV-310 (Alovudin, FLT) von Boehringer, März 2005, enttäuschende Phase-II-Studie
  • SPD-756 (BCH-13520) und SPD-761

Neue NNRTIs

Mit Etravirin hat es 2008 nach rund 10 Jahren endlich wieder ein NNRTI auf den Markt geschafft. Beflügelt durch diesen Erfolg, scheint sich die Pharmaindustrie wieder mehr mit NNRTIs zu beschäftigen.

Rilpivirin (TMC 278) ist aktuell der am weitesten entwickelte NNRTI. Die Substanz ist wie Etravirin ein DAPY-NNRTI (Janssen 2005). Rilpivirin wirkt gegen die meisten NNRTI-resistenten Viren. Eine Phase IIa-Studie an therapienaiven Patienten ergab einen mittleren Abfall der Viruslast nach 7 Tagen Monotherapie von 1,2 Logstufen – allerdings zeigte sich zwischen 25 und 150 mg keine dosisabhängige Wirkung (Goebel 2005). Wesentlicher Vorteil von Rilpivirin ist die lange Halbwertszeit von 40 Stunden. Kombiniert mit Lopinavir, steigen die Spiegel deutlich (Hoetelmans 2005), es werden Dosisanpassungen notwendig werden. Bei einem Wechsel von Efavirenz auf Rilpivirin zeigten sich allerdings anfangs niedrige Spiegel, deren Relevanz noch unklar ist (Crauwels 2011).

In einer offen randomisierten Phase IIb–Studie war die Wirkung mit der von Efavirenz nach 96 Wochen vergleichbar, bei allerdings deutlich weniger ZNS-Nebenwirkungen und Lipiderhöhungen (Pozniak 2010). Die 25 mg-Dosis wird derzeit in zwei doppelblind-randomisierten Phase III-Studien (ECHO und THRIVE) gegen Efavirenz bei 1.368 therapienaiven Patienten getestet. Nach 48 Wochen zeigte sich eine vergleichbare Wirksamkeit bei insgesamt sogar besserer Verträglichkeit (Cohen 2010). Resistenzen bzw. virologisches Versagen wurde allerdings unter Rilpivirin häufiger beobachtet (9,0 versus 4,8 %).

Die anfänglich beobachtete QT-Verlängerung unter Rilpivirin scheint nicht relevant zu sein (Vanveggel 2009), auch das Risiko einer Teratogenität ist gering (DEsmidt 2009). Interessant ist auch eine parenterale Nanosuspension, bei der mittels monatlicher Injektionen Rilpivirin-Spiegel erreicht werden, die denen der täglichen Gabe von 25 mg entsprechen (Verloes 2008). Rilpivirin wird derzeit auch im Rahmen von Kombinationspräparaten (zusammen mit TDF+FTC) gegen Efavirenz getestet.

GSK-2248761 (GSK 761, früher IDX-899) ist ein neuer NNRTI von ViiV. Das Resistenzprofil hat in vitro keine Überlappung mit Efavirenz (Richman 2008). In vivo sank die Viruslast nach 8 Tagen um 1,8 Logstufen (Zala 2008). Die Halbwertzeit ist lang (Zhou 2009). Anfang 2011 stoppte die FDA zumindest vorläufig die laufenden klinischen Studien, nach dem zerebrale Krampfanfälle beobachtet worden waren. Trotz der Beteuerungen von ViiV, dass dies noch nicht das Ende wäre: Weiterentwicklung mehr als fraglich.

Lersivirin (UK 453,061) ist auch ein neuer NNRTI von ViiV Healthcare mit guter Wirkung gegen klassische NNRTI-Resistenzen (Corbeau 2010). Gesunde Probanden vertrugen die Substanz über 28 Tage gut (Davis 2010). Bei HIV-Patienten wurde unter 10-750 mg nach 7 Tagen Monotherapie ein Viruslastabfall von bis zu 2,0 Logstufen beobachtet (Fätkenheuer 2009).

RDEA806 ist ein NNRTI von Ardea Bioscience. Die Resistenzbarriere soll hoch, das Interaktionspotential gering sein (Hamatake 2007). Monotherapie-Studien an HIV-Patienten zeigten einen Abfall über 1,8 Logstufen nach 7 Tagen, bei guter Verträglichkeit (Moyle 2010). Die Daten scheinen immerhin so vielversprechend genug, dass es Phase IIb-Studien geben soll. Allerdings: Die Website der Firma ist verdächtig leer zu dem Thema…

Das große NNRTI-Sterben – NNRTIs, deren Entwicklung eingestellt wurde:

  • Atevirdine – Upjohn konzentrierte sich auf Delavirdin (ob das klug war?)
  • BIRL355 BS – von Boehringer, in 2007 Probleme mit Metaboliten
  • Calanolide A von Sarawak, wohl zu schwach wirksam
  • Capravirin (AG1549) von Pfizer, zu schwach
  • DPC 083 (BMS-561390), Mai 2003, schlechte PK/Sicherheitsdaten
  • DPC 961 – Selbstmordgedanken der Probanden, DPC 963
  • Emivirin (MKC-442, Coactinon) – von Triangle, zu schwach (Me-too)
  • GW420867X,  GSK, klassisches Me-too-Präparat
  • GW8248 und GW5624, GSK, u.a. zu schlechte Bioverfügbarkeit
  • HBY-097,  Hoechst-Bayer, ungünstige Nebenwirkungen
  • Loviride,  Janssen Pharmaceuticals, zu schwach in der CAESAR-Studie
  • MIV-150, Medivir/Chiron, schlecht bioverfügbar, w. als Mikrobizid entwickelt
  • PNU 142721, Pharmacia & Upjohn, Efavirenz zu ähnlich (Me-too)
  • TMC 120 (Dapivirin), Tibotec, schlecht oral verfügbar

Literatur zu neuen NNRTIs

Cohen C, Molina JM, Cahn P et al. Pooled week 48 efficacy and safety results from ECHO and THRIVE, two double-blind, randomised phase III trials comparing TMC278 versus efavirenz in treatment-naïve HIV-1-infected patients. Abstract THLBB206, 18th IAC 2010, Vienna.

Corbau R, Mori J, Phillips C, et al. Lersivirine, a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor with activity against drug-resistant human immunodeficiency virus type 1. Antimicrob Agents Chemother 2010, 54:4451-63.

Crauwels H, Vingerhoets J, Ryan R. Pharmacokinetic parameters of once-daily TMC278 following administration of EFV in healthy volunteers. Abstract 630, 18th CROI 2011, Boston.

Davis J, Hackman F, Ndongo MN, et al. Safety and tolerability of lersivirine, a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, during a 28-day, randomized, placebo-controlled, Phase I clinical study in healthy male volunteers. Clin Ther 2010, 32:1889-95.

Desmidt M, Willems B, Dom P, et al. Absence of a teratogenic potential from a novel next-generation NNRTI, TMC278. Abstract PE7.1/4, 12th EACS 2009, Cologne.

Fätkenheuer G, Staszewski S, Plettenberg A, et al. Activity, pharmacokinetics and safety of lersivirine (UK-453,061), a next-generation nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, during 7-day monotherapy in HIV-1-infected patients. AIDS 2009, 23:2115-22..

Goebel F, Yakovlev A, Pozniak A, et al. TMC278: Potent anti-HIV activity in ART-naive patients. Abstract 160, 12th CROI 2005, Boston.

Hamatake R, Zhang Z, Xu W, et al. RDEA806, a potent NNRTI with a high genetic barrier to resistance. Abstract 1662, 47th ICAAC 2007, Chicago.

Hoetelmans R, van Heeswijk R, Kestens D, et al. Pharmacokinetic interaction between TMC278, an investigational non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), and lopinavir/ritonavir (LPV/r) in healthy volunteers. Abstract PE4.3/1, 10th EACS 2005, Dublin.

Janssen PA, Lewi PJ, Arnold E, et al. In search of a novel anti-HIV drug: multidisciplinary coordination in the discovery of 4-[[4-[[4-[(1E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]amino]-2- pyrimidinyl]amino]benzonitrile (R278474, rilpivirine). J Med Chem 2005, 48:1901-9.

Moyle G, Boffito M, Stoehr A, et al. Phase 2a randomized controlled trial of short-term activity, safety, and pharmacokinetics of a novel nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, RDEA806, in HIV-1-positive, antiretroviral-naive subjects. Antimicrob Agents Chemother 2010, 54:3170-8.

Pozniak AL, Morales-Ramirez J, Katabira E, et al. Efficacy and safety of TMC278 in antiretroviral-naive HIV-1 patients: week 96 results of a phase IIb randomized trial. AIDS 2010, 24:55-65.

Richman D, Jakubik J, Chapron C, et al. Genotypic resistance and phenotypic cross-resistance profile in vitro for a novel NNRTI: IDX899. Abstract 729, 15th CROI 2008, Boston.

Vanveggel S, Buelens A, Crauwels H, et al. TMC278 25mg QD has no effect on corrected QT interval in a study in HIV-negative volunteers. Abstract PE7.1/2, 12th EACS 2009, Cologne.

Verloes R, van’t Klooster G, Baert L, et al. TMC278 long acting – a parenteral nanosuspension formulation that provides sustained clinically relevant plasma concentrations in HIV-negative volunteers. Abstract TUPE0042, 17th IAC 2008, Mexico City.

Zala C, Murphy R, Zhou XJ, et al. IDX899, a novel HIV-1 NNRTI with high barrier to resistance, provides suppression of HIV viral load in treatment-naive HIV-1-infected subjects. Abstract THAB0402, XVII IAC 2008, Mexico City.

Zhou XJ, Pietropaolo K, Damphousse D, et al. Single-dose escalation and multiple-dose safety, tolerability, and pharmacokinetics of IDX899, a candidate human immunodeficiency virus type 1 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 2009, 53:1739-46.

Neue Proteasehemmer

Auch bei den PIs blieben zuletzt viele auf der Strecke. Nach der Zulassung von Darunavir ist wohl mittelfristig nicht viel zu erwarten: die Anforderungen sind angesichts der großen Konkurrenz immens geworden (Review: Pokorná 2009).

DG17 ist die Prodrug von DG35 und bereits seit längerem in klinischer Testung. Nachdem lange nichts zu hören war, scheint eine neuere Studie, die einen deutlichen Booster-Effekt durch Ritonavir und damit eine deutliche PK-Verbesserung zeigte, die Weiterentwicklung zu beleben (Cherry 2008).

PL-100 (MK8122) ist ein PI der kanadischen Firma Ambrilia Biopharma, die inzwischen mit Merck kooperiert. Die Prodrug PPL-100 wird zur aktiven Substanz PL-100 metabolisiert, welche bei einer hohen genetischen Barriere gegen PI-multiresistente Viren wirken soll (Dandache 2007). Die an gesunden Probanden gewonnenen PK-Daten sehen gut aus, auch die lange Halbwertszeit von 30-37 Stunden macht die Substanz interessant. 2008 wurde die klinische Weiterentwicklung unterbrochen, man will sich bei Merck Prodrugs widmen.

SM-309515 von Sumitomo Pharmaceuticals soll sich in Phase I-Studien befinden. Vorläufersubstanzen war die kurze Halbwertszeit zum Verhängnis geworden (Mimoto 2008). Die Wirksamkeit blieb gegen Mutationen wie S37N, I47V, R57K und I84V erhalten. Am Menschen wird angeblich eine Ritonavir-Boosterung getestet.

SPI-256 von Sequioa Pharmaceuticals bleibt in vitro gegen PI-resistente Virusisolate wirksam (Gulnik 2006). Gesunde Probanden vertrugen es wohl gut.

TMC-310911 ist ein neuer PI von Tibotec. Er wird derzeit zusammen mit dem Booster-Medikament TMC-558445 in Phase I-Studien untersucht. Daten liegen noch nicht vor.

Aus den Augen aus dem Sinn – PIs, deren Entwicklung eingestellt wurde:

  • AG-001859 – von Pfizer
  • Brecanavir – von GSK Ende 2006 wegen schlechter PK-Daten gestoppt
  • DPC 684/DPC 681 – geringe therapeutische Breite
  • GS 9005 (früher GS 4338) – von Gilead
  • JE-2147 (AG1776, KNI-764) – von Pfizer, seit 1999 nichts Neues
  • KNI-272 (Kynostatin) – ungünstige PK-Daten
  • Mozenavir (DMP-450) – von Gilead, Me too (keine Vorteile erkennbar)
  • RO033-4649 – von Roche, Saquinavir wohl zu ähnlich
  • SC-52151 und SC-55389A – schlechte Bioverfügbarkeit
  • TMC-126 – Tibotec konzentrierte sich seinerzeit auf Darunavir

Literatur zu neuen PIs

Cherry CL, Hoy JF, Rowe JS, Krum H, Mills J, Lewin SR. Phase 1 single dose studies to optimize the pharmacokinetics of DG17, a novel HIV-protease inhibitor pro-drug, using sodium bicarbonate and ritonavir. Curr HIV Res 2008, 6:272-5.

Dandache S, Sevigny G, Yelle J, et al. In vitro antiviral activity and cross-resistance profile of PL-100, a novel protease inhibitor of human immunodeficiency virus type 1. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:4036-43.

Gulnik S, Afonina E, Eissenstat M, Parkin N, Japour A, Erickson J. SPI-256, a highly potent HIV protease inhibitor with broad activity against MDR strains. Abstract 501, 13th CROI 2006, Denver.

Hammond J, Jackson L, Graham J, et al. Antiviral activity and resistance profile of AG-001859, a novel HIV-1 protease inhibitor with potent activity against protease inhibitor-resistant strains of HIV. Antiviral Therapy 2004; 9:S17

Mimoto T, Nojima S, Terashima K. Structure-activity relationships of novel HIV-1 protease inhibitors containing the 3-amino-2-chlorobenzoyl-allophenylnorstatine structure. Bioorg Med Chem 2008, 16:1299-308.

Pokorná J, Machala L, Řezáčová P Konvalinka J. Current and Novel Inhibitors of HIV Protease. Viruses 2009, 1:1209-1239. http://www.mdpi.com/1999-4915/1/3/1209/htm

Wu JJ, Stranix B, Milot G, et al. PL-100, a next generation protease inhibitor against drug-resistant HIV: in vitro and in vivo metabolism. Abstract H-253, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

Neue Entry-Inhibitoren

Bei dem Eintritt von HIV in die CD4-Zelle gibt es drei Schlüssel-Stellen:

  1. Die Bindung von HIV über das Hüllprotein gp120 an den CD4-Rezeptor („Attachment“ – Ansatzpunkt der Attachment-Inhibitoren)
  2. Die Bindung an Korezeptoren (Angriff der Korezeptor-Antagonisten) durch Konformationsänderungen und schließlich
  3. Die Fusion von Virus und Zelle (Angriff der Fusionsinhibitoren)

Attachment-Inhibitoren, Korezeptorantagonisten und Fusionsinhibitoren werden zum jetzigen Zeitpunkt, obwohl sehr heterogen, als Entry-Inhibitoren zusammengefasst. Mit Maraviroc und T-20 sind aktuell zwei Entry-Inhibitoren zugelassen (siehe dazu das vorherige Kapitel). Klar scheint schon jetzt, dass sich mit dieser Gruppe faszinierende neue Möglichkeiten eröffnen werden. Andererseits ist derzeit noch vieles kaum mehr als Grundlagenforschung – viele der im Folgenden besprochenen Substanzen werden in der Versenkung verschwinden, manche sind es bereits.

Neue Attachment-Inhibitoren

Das Andocken des HIV-Glykoproteins gp120 an den CD4-Rezeptor ist der erste Schritt beim Eintritt von HIV in die Zelle. Theoretisch lässt sich das Andocken (Attachment) bzw. die Interaktion von gp120 und CD4 durch verschiedene Mechanismen hemmen – so kann sowohl der CD4-Rezeptor als auch die Bindungsstelle von gp120 blockiert werden. Beides wird derzeit untersucht, und folglich sind die Attachment-Inhibitoren sehr heterogen, sodass man vermutlich gar nicht von einer einzelnen Substanzklasse sprechen kann.

Bereits Anfang der 90er Jahre wurde mit löslichen CD4-Molekülen experimentiert, die das Andocken von HIV an die CD4-Zellen verhindern (Daar 1990, Schooley 1990). Was im Labor zunächst gut ausgesehen hatte, funktionierte im Menschen leider nicht, wahrscheinlich aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit von löslichem CD4 (wenige Minuten). Mit dem wachsenden Wissen um den Mechanismus des Eintritts von HIV in die Zelle, aber auch durch den Erfolg von T-20 als erstem Entry-Inhibitor, hat sich die Entwicklung der Attachment-Inhibitoren in den letzten Jahren neu belebt. Die meisten Präparate sind allerdings noch nicht besonders weit in ihrer Entwicklung und oft noch mit einer problematischen Pharmakokinetik belastet – meist geht es derzeit noch um „Proof of Principle“.

BMS-663068 ist ein Attachment-Inhibtor der Firma BMS. Als sogenanntes „small molecule“ bindet es spezifisch und reversibel an gp120 von HIV und verhindert über eine Konformationsänderung von gp120 das Andocken an die CD4-Zelle. Es bindet also nicht wie Ibalizumab (s. unten) an den CD4-Rezeptor. Die Substanz sorgte unlängst auf der CROI für Aufsehen (Nettles 2011). Die Viruslast sank zwischen 1,2 und 1,8 Logstufen, das Maximum der Absenkung wurde jeweils einige Tage nach Ende der Behandlung erreicht. Leider zeigten sich keine Dosisabhängigkeit und große interindividuelle Schwankungen. Relativ häufig waren Kopfschmerzen (44 %) und Rash (16 %, meist mild). Aber dennoch: Hoffnungsvolle Wiederbelebung einer neuen Wirkstoffgruppe. BMS-663068 ist die Prodrug von BMS-626529, das eine breite Wirksamkeit gegen verschiedene HIV-Isolate besitzt (Nowicka-Sans 2011). Es ist ein Nachfolger von BMS-488043, dass nach ersten klinischen Daten (Hanna 2004) in 2004 gestoppt wurde. Problem dieser Art von Medikamenten könnte die rasche Resistenzentwicklung sein – die Bindungsstelle von gp120 ist schließlich eine der variabelsten Stellen überhaupt (Madani 2010).

 

Ibalizumab (früher TNX-355 bzw. Hu5A8) ist ein monoklonaler Antikörper, der direkt an den CD4-Rezeptor bindet und so den Eintritt von HIV verhindert. Ganz ist der Wirkmechanismus allerdings noch nicht geklärt. Im Gegensatz zu anderen Attachment-Inhibitoren scheint Ibalizumab nicht die Bindung von gp120 an CD4 zu verhindern, sondern eher die konformationelle Änderung und damit die Bindung von gp120 an CCR5 und CXCR4. Ibalizumab kann nur intravenös verabreicht werden. Nach ersten Studien (Jacobsen 2004+2009, Kuritzkes 2004) gibt es mittlerweile 48-Wochen-Daten einer plazebokontrollierten Phase-II-Studie (Norris 2006). In dieser erhielten intensiv vorbehandelte Patienten zusätzlich zu einer optimierten ART alle zwei Wochen eine Infusion mit zwei unterschiedlichen Dosen Ibalizumab (10 bzw. 15 mg/kg) oder Plazebo. Nach 48 Wochen war ein lang anhaltender Viruslastabfall von etwa einer Logstufe in beiden Verum-Armen zu beobachten.

Es scheint eine inverse Korrelation zwischen der Sensitivität für Ibalizumab und löslichem CD4 zu geben – möglicherweise sind Ibalizumab-resistente Viren für lösliches CD4 überempfindlich, das alleine nicht wirkt (siehe oben, Duensing 2006). Resistenzen sorgten für eine erhöhte Sensitivität gegenüber löslichem CD4 und dem gp120-Antikörper VC01, weshalb unlängst die Idee aufgeworfen wurde, Ibalizumab in einem Cocktail aus CD4 und VC01 zu geben (Pace 2011). Erste Daten zu Resistenzen wurden kürzlich publiziert (Toma 2011).

Eine Frage ist, ob die Funktionalität der CD4-Zellen nicht beeinträchtigt wird. Bislang wurden keine negativen Auswirkungen auf die CD4-Zellen festgestellt, und angeblich ist die Bindungsstelle von Ibalizumab an CD4 auch anders lokalisiert als die Bindungsstellen der natürlichen CD4-Liganden, den HLA-Klasse-II-Molekülen. Die CD4-Zellen sollten ihre normalen Funktionen also wahrnehmen können, auch wenn Ibalizumab die HIV-Bindungsstelle besetzt: hoffen wir, dass dem so ist.

Ursprünglich von der Firma Tanox Biosystem (Houston, Texas) entwickelt, war nach der Tanox-Übernahme durch die amerikanische Biotechnologie-Firma Genentech zunächst unklar, wie es mit Ibalizumab weiter gehen sollte. Genentech verkaufte Mitte 2007 die Rechte an TaiMed Biologics, eine taiwanesische Firma – diese plant derzeit Phase IIb-Studien in Europa und den USA. Dass es mit der Substanz weiter gehen könnte, mag man an dem Umstand erkennen, dass sich David Ho, Direktor des Aaron Diamond Instituts und übrigens taiwanesischer Abstammung, persönlich der Sache angenommen hat.

Literatur zu Attachment-Inhibitoren

Daar ES, Li XL, Moudgil T, Ho DD. High concentrations of recombinant soluble CD4 are required to neutralize primary human immunodeficiency virus type 1 isolates. Proc Natl Acad Sci U S A 1990, 87:6574-6578.

Duensing T, Fung M, Lewis S, Weinheimer S. In vitro characterization of HIV isolated from patients treated with the entry inhibitor TNX-355. Abstract 158 LB,  13th CROI 2006, Denver.

Hanna G, Lalezari L, Hellinger J, et al. Antiviral activity, safety, and tolerability of a novel, oral small-molecule HIV-1 attachment inhibitor, BMS-488043, in HIV-1-infected subjects a novel, oral small-molecule HIV-1 attachment inhibitor, BMS-488043, in HIV-1-infected subjects. Abstract 141, 11th CROI, 2004, San Francisco.

Jacobson JM, Kuritzkes DR, Godofsky E, et al. Phase 1b study of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in HIV-infected subjects: safety and antiretroviral activity of multiple doses. Abstract 536, 11th CROI 2004, San Francisco.

Jacobson JM, Kuritzkes DR, Godofsky E, et al. Safety, pharmacokinetics, and antiretroviral activity of multiple doses of ibalizumab (formerly TNX-355), an anti-CD4 monoclonal antibody, in human immunodeficiency virus type 1-infected adults. Antimicrob Agents Chemother 2009, 53:450-7.

Kuritzkes DR, Jacobson J, Powderly WG, et al. Antiretroviral activity of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in patients infected with HIV type 1. J Infect Dis 2004, 189:286-91.

Madani N, Princiotto A, Schön A, et al. Binding requirements for the entry inhibitor BMS-806. Abstract 65, 17th CROI 2010, San Francisco.

Nettles R, Schürmann D, Zhu L, et al. Pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of BMS-663068: A potentially first-in-class oral HIV attachment inhibitor. Abstract 49, 18th CROI 2011, Boston.

Norris D, Morales J, Godofsky E, et al. TNX-355, in combination with optimized background regimen, achieves statistically significant viral load reduction and CD4 cell count increase when compared with OBR alone in phase 2 study at 48 weeks. Abstr. ThLB0218, XVI IAC 2006, Toronto

Nowicka-Sans B, Gong YF, Ho HT, et al. Antiviral Activity of a New Small Molecule HIV-1 Attachment Inhibitor, BMS-626529, the Parent of BMS-663068. Abstract 518, 18th CROI 2011, Boston.

Pace G, Fordyce M, Franco D. Anti-CD4 monoclonal antibody ibalizumab exhibits exceptional breadth and potency against HIV, which adopts a unique pathway to resistance. Abstract 585, 18th CROI 2011, Boston.

Schooley RT, Merigan TC, Gaut P, et al. Recombinant soluble CD4 therapy in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and AIDS-related complex. Ann Intern Med. 1990, 112:247-253.

Toma J, Weinheimer SP, Stawiski E, et al. Loss of asparagine-linked glycosylation sites in variable region 5 of human immunodeficiency virus type 1 envelope is associated with resistance to CD4 antibody ibalizumab. J Virol 2011, 85:3872-80.

Neue Korezeptorantagonisten

HIV braucht neben dem CD4-Rezeptor für den Eintritt in die Zielzelle so genannte Korezeptoren wie CCR5 und CXCR4, siehe dazu auch das vorhergehende Kapitel. Beide Korezeptoren lassen sich blockieren, „antagonisieren“. Es werden daher CCR5- und CRCR4-Korezeptorantagonisten unterschieden, je nachdem, welcher Korezeptor blockiert wird. Mit Maraviroc wurde in 2007 der erste CCR5-Antagonist zugelassen. Bei den CCR5-Antagonisten sind derzeit die oral verfügbaren „small molecules“ und andere Ansätze wie zum Beispiel monoklonale Antikörper zu unterscheiden. Im Folgenden werden Substanzen dieser Wirkstoffklasse besprochen, zu denen Tests am Menschen publiziert wurden.

Neue CCR5-Antagonisten („small molecules“)

Vicriviroc (SCH-D oder 417690) ist bzw. war ein oral bioverfügbarer CCR5-Antagonist von Schering-Plough. Die Entwicklung dieser eigentlich viel versprechenden Substanz wurde im Juli 2010 gestoppt, nach einer gepoolten Analyse zweier Phase III-Studien, VICTOR E3 und E4 (Gathe 2010). Insgesamt 721 vorbehandelte Patienten hatten 30 mg Vicriviroc oder Placebo zu einer optimierten Therapie erhalten, darunter relativ viele Darunavir und/oder Raltegravir. Nach 48 Wochen fanden sich keine Unterschiede zwischen Vicriviroc und Placebo (64 versus 62 % unter 50 Kopien/ml). Trotz deutlicher Unterschiede bei jenen Patienten, die nur noch maximal zwei aktive Medikamente hatten (70 versus 55 %) nahm die Firma diese Daten zum Anlass, die Entwicklung Vicrivirocs einzustellen. Weshalb Vicriviroc dann noch erwähnt wird? Weil das Beispiel Vicriviroc die Probleme verdeutlicht, die neue Substanzen in Zukunft haben werden – angesichts der immer besseren Therapien wird es immer schwieriger, einen Effekt tatsächlich zu zeigen – die Begleittherapie ist einfach zu gut geworden.

Cenicriviroc (TBR-652 oder vorher TAK-652) ist ein neuer, oral verfügbarer CCR5/CCR2-Antagonist, der mittlerweile von Takeda an Tobira verkauft wurde. Labordaten zeigten, dass für eine komplette Resistenz mehrere Mutationen in der V3-Region (und im env Gen) vorhanden sein müssen. Der Tropismus scheint sich durch die Resistenzen nicht zu ändern (Baba 2007). Die orale Bioverfügbarkeit ist gut, die Halbwertzeit sehr lang mit 35-40 Stunden, was eine Einmalgabe ermöglicht. Die orale Verfügbarkeit wird verbessert mit Nahrung. Cenicriviroc scheint auch eine Wirksamkeit gegen CCR2 zu haben, ein Rezeptor, der auf Monozyten, dendritischen und Memory T-Zellen sitzt. Bislang bestehen deswegen trotzdem keine Sicherheitsbedenken, in gesunden Probanden war die Substanz gut verträglich (Palleja 2009). In einer ersten doppelblinden Studie mit 10 Tagen Monotherapie und unterschiedlichen Dosen bei 54 Patienten sank die Viruslast um maximal 1,5-1,8 Log-Stufen (Lalezari 2011, Marier 2011).

INCB9471 ist ein oral verfügbarer CCR5-Antagonist der Firma Incyte. In einer kleinen Studie an 21 HIV-Patienten, die 14 Tage lang Verum oder Plazebo erhalten hatten (Cohen 2007), wurde der Nadir des Viruslastabfalls von 1,82 Logstufen nach 16 Tagen erreicht. Angesichts der langen Halbwertzeit von INCB9471 von 60 Stunden blieb der Effekt bis zum Tag 20 erhalten, 6 Tage nach Ende der Therapie. Im März 2008 gab Incyte freilich bekannt, die Substanz verkaufen zu wollen, um sich auf andere Produkte zu konzentrieren – die Weiterentwicklung ist fraglich.

PF-232798 ist ein oral verfügbarer CCR5-Antagonist von Pfizer bzw. ViiV Healthcare und wohl ein Maraviroc-Backup. Er hat eine lange Halbwertzeit und kann wahrscheinlich einmal pro Tag gegeben werden. In vitro wirkt es gegen Maraviroc-Resistenzen. Gesunde Probanden vertrugen die Substanz gut (Dorr 2008).

SCH532706 ist ein neuer CCR5-Antagonist von Schering, bei dem auf den ersten Blick keine Vorteile gegenüber Vicriviroc erkennbar sind. Bei 12 Patienten sank die Viruslast unter 60 mg SCH532706 (mit 100 mg Ritonavir) um bis zu 1,62 Logstufen nach 15 Tagen (Pett 2009). Eine Einmalgabe scheint möglich zu sein. Möglicherweise gibt es positive Auswirkungen auf die Immunaktivierung (Pett 2010) – allerdings scheint es fraglich, dass diese Substanz nach dem Ende von Vicriviroc weiter verfolgt wird.

Andere neue, innovative CCR5-Blocker

HGS004 (oder CCR5mAb004) von Human Genome Sciences ist ein monoklonaler Antikörper, der offensichtlich in vitro eine sehr hohe Resistenzbarriere aufweist (Giguel 2006). Die Halbwertzeit liegt bei 5-8 Tagen, die Rezeptoren sind bis zu 4 Wochen nach der Einmalgabe noch zu über 80 % besetzt. In einer ersten Studie erhielten 54 ART-naive Patienten einmalige Infusionen zwischen 0,4 und 40 mg/kg CCR5mAb004 oder Plazebo (Lalezari 2008). Mehr als die Hälfte der Patienten in den höheren Dosisarmen zeigte nach 14 Tagen mindestens einen Abfall von einer Logstufe. Möglicherweise hat sich die Firma inzwischen HGS101 zugewandt, einem Antikörper, der in vitro noch deutlich effektiver und vor allem effektiv bei Maraviroc-Resistenzen sein soll (Latinovic 2011).

 

Pro-140 ist ein monoklonaler Antikörper der Firma Progenics, der sich gegen humane CCR5-Rezeptoren richtet (Trkola 2001). Er ist also kein Chemokin-Derivat wie Maraviroc oder Vicriviroc, mit denen sogar eine synergistische Wirkung zu bestehen scheint (Murga 2006). Die Resistenzbarriere ist wahrscheinlich hoch (Jacobson 2010). Pro-140 muss parenteral gegeben werden. Die normale Funktion von CCR5-Rezeptoren soll nicht gestört werden, zumindest nicht in den Dosen, die für die Hemmung der HIV-Replikation erforderlich sind (Gardner 2003). Gesunde Probanden vertrugen intravenöse Einzelgaben gut, und es wurden dosisabhängige Konzentrationen gemessen (Olson 2005). Erstaunlich war die lange Wirkung – die CCR5-Rezeptoren waren teilweise mehr als 60 Tage besetzt (Olson 2006). Bei 39 HIV-Patienten, die intravenösen Einmaldosen zwischen 0,5 und 5,0 mg/kg erhielten, sank die Viruslast in der höchsten Dosis um 1,83 Logstufen bei einem Nadir um den 10. Tag herum (Jacobson 2008). Eine höhere Dosis scheint nicht mehr zu bringen (Jacobsen 2010). Interessanterweise lassen sich vergleichbare Effekte auch bei einer wöchentlichen subkutanen Gabe erreichen (Jacobsen 2010). Wenn sich die bislang gute Verträglichkeit von Pro-140 bestätigt, könnte sich hier die erste Therapie andeuten, die nur einmal pro Woche gegeben werden muss.

ESN-196 ist eine Pilotsubstanz der Firma Euroscreen, die den Korezeptor nicht blockiert, sondern ähnlich dem Chemokin RANTES agonistisch und somit eine Rezeptor-Internalisierung bewirkt (Ferain 2008). Dieser „CCR5-Agonist“ reduziert so die Rezeptordichte auf der Zelloberfläche. In vitro ist er damit so wirksam wie Maraviroc. Sofern er sich in klinischen Versuchen als sicher erweist, könnte er als lang wirksame Substanz auch bei CCR5A-resistenten Viren eine Alternative sein.

Aprepitant (Emend®) ist als Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist bzw. Antiemetikum bei hochemetogenen Chemotherapien zugelassen. Offensichtlich hat es durch die Herunterregulierung von CCR5-Rezeptoren einen Effekt auf R5-trope Viren. Labordaten zeigten dosisabhängige Effekte auf die HIV-Replikation (Wang 2007, Manak 2010). Angeblich laufen Studien bei HIV-Patienten.

CXCR4-Antagonisten

Bei den meisten Patienten sind in den frühen Infektionsstadien R5-Viren zu finden; X4-Viren treten erst in späten Stadien auf. Bei intensiv vorbehandelten Patienten liegen in etwa der Hälfte der Fälle X4-Viren vor (Hoffmann 2007). Theoretisch ist daher die Blockade des CXCR4-Rezeptors attraktiv, da von ihr gerade Patienten mit limitierten Optionen profitieren könnten. Auch die Kombination mit CCR5-Antagonisten erscheint als eine interessante Option. Dennoch ist die Entwicklung der CXCR4-Antagonisten viel weniger fortgeschritten als die der CCR5-Antagonisten (Review: Khan 2007). Dies liegt vor allem daran, dass bei der Blockade von CCR5 zumindest theoretisch weniger klinische Konsequenzen zu befürchten sind – Menschen mit einem angeborenen CCR5-Gendefekt sind gesund. Bei CXCR4 ist dagegen ein angeborener, meist harmloser Defekt im Menschen nicht bekannt. Im Tierversuch hatte die CXCR4-Blockade weitreichende Konsequenzen, zum Beispiel bei der Angiogenese, Hämatopoese oder Hirnentwicklung (Tachibana 1998, Nagasawa 1998, Zou 1998).

Somit sind sicher noch Jahre Grundlagenforschung notwendig, bis man sich an größere klinische Studien wagt. Dennoch: eine Vielzahl chemisch sehr unterschiedlicher Substanzen befindet sich in präklinischer Testung (Jenkinson 2010, Miller 2010, Skerl 2010, Steen 2010, Thakkar 2010) – CXCR4-Antagonisten scheinen eine Substanzgruppe zu sein, von der man sich trotz aller Hürden etwas verspricht. Interessanter Nebeneffekt der bisherigen Forschung war die Erkenntnis, das einige Substanzen offenbar in der Lage sind, Stammzellen zu mobilisieren. So wird eine der Pilotsubstanzen, AMD3100, derzeit unter dem Namen Plexifor als Leukozyten-Wachstumsfaktor bzw. als G-CSF-Alternative weiter entwickelt (Uy 2008). Für eine auf Dauer angelegte HIV-Therapie ist ein solcher Effekt freilich nicht unbedingt erwünscht. Auch bei Lupus erythematodes werden CXCR4-Antagonisten diskutiert (Chong 2009).

AMD 11070 ist ein CXCR4-Antagonist von AnorMED. Gesunde Probanden vertrugen AMD 070 gut, entwickelten allerdings oft eine Leukozytose (Stone 2004). In zwei Pilotstudien (Moyle 2007, Saag 2007) wurde die Wirksamkeit bei HIV-Patienten mit dualtropen Viren bewiesen. Nach 10 Tagen Monotherapie sank die Viruslast bei 7/15 Patienten um mindestens eine Logstufe. Allerdings wurde die Entwicklung 2007 aufgrund einer Lebertoxizität vorläufig gestoppt. Die Bindung an den X4-Rezeptor ist etwas anders lokalisiert als die der Vorläufersubstanz AMD 3100, was hoffen lässt, dass es Spielraum in der Entwicklung neuer, potenterer und weniger toxischer CXCR4-Antagonisten gibt (Wong 2007) – mit AMD 11070 wurde wenigstens ein Anfang gemacht und der Wirksamkeitsnachweis erbracht. Derzeit scheint mit AMD 3465 eine weitere Substanz evaluiert (Bodart 2009).

KRH-3955 und KRH-3140 sind zwei neue CXCR4-Anatagonisten, die sich zumindest im Mausmodell als wirksam erwiesen haben (Tanaka 2006). Besonders KRH-3955 scheint präklinischen Daten zufolge viel versprechend (Murakami 2009), die orale Bioverfügbarkeit scheint gut zu sein (bei Hunden). Ebenfalls präklinisch ist noch POL3026, der möglicherweise helfen könnte, den unter CCR5-Antagonisten selektionierten X4-Shift zu verhindern (Moncunill 2008).

Literatur zu Korezeptorantagonisten

Baba M, Miyake H, Wang X, Okamoto M, Takashima K. Isolation and characterization of human immunodeficiency virus type 1 resistant to the small-molecule CCR5 antagonist TAK-652. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:707-15.

Bodart V, Anastassov V, Darkes MC, et al. Pharmacology of AMD3465: a small molecule antagonist of the chemokine receptor CXCR4. Biochem Pharmacol 2009, 78:993-1000.

Chong BF, Mohan C. Targeting the CXCR4/CXCL12 axis in systemic lupus erythematosus. Expert Opin Ther Targets 2009, 13:1147-53.

Cohen C, DeJesus E, Mills A, et al. Potent antiretroviral activity of the once-daily CCR5 antagonist INCB009471 over 14 days of monotherapy. Abstract TUAB106, 4th IAS 2007, Sydney.

Dorr P, Westby M, McFadyen L, et al. PF-232798, a Second Generation Oral CCR5 Antagonist. Abstract 737, 15th CROI 2008, Boston.

Ferain O, Schols D, Bernard J, et al. ESN-196, a novel, small-molecule CCR5 agonist inhibits R5 HIV infection. Abstract 738, 15th CROI 2008, Boston.

Gardner J, Cohen M, Rosenfield SI, Nagashima KA, Maddon PJ, Olson WC. Immunotoxicology of PRO 140: a humanized anti-CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. Abstract 876, Abstract 444, 43rd ICAAC 2003, Chicago.

Gathe J, R Diaz R, Fätkenheuer G, et al. Phase 3 trials of vicriviroc in treatment-experienced subjects demonstrate safety but not significantly superior efficacy over potent background regimens alone. Abstract 54LB, 17th CROI 2010, San Francisco.

Giguel F, Beebe L, Migone TS, Kuritzkes D. The anti-CCR5 mAb004 inhibits hiv-1 replication synergistically in combination with other antiretroviral agents but does not select for resistance during in vitro passage. Abstract 505, 13th CROI 2006, Denver.

Hoffmann C. The epidemiology of HIV coreceptor tropism. Eur J Med Res 2007;12:385-90.

Jacobson J, Thompson M, Fischl M, et al. Phase 2a study of PRO 140 in HIV-infected adults. Abstract HG-1220, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

Jacobson JM, Lalezari JP, Thompson MA, et al. Phase 2a study of the CCR5 monoclonal antibody PRO 140 administered intravenously to HIV-infected adults. Antimicrob Agents Chemother 2010, 54:4137-42.

Jacobson JM, Saag MS, Thompson MA, et al. Antiviral activity of single-dose PRO 140, a CCR5 monoclonal antibody, in HIV-infected adults. J Infect Dis 2008, 198:1345-52.

Jacobson JM, Thompson MA, Lalezari JP, et al. Anti-HIV-1 activity of weekly or biweekly treatment with subcutaneous PRO 140, a  CCR5 monoclonal antibody. J Infect Dis 2010, 201:1481-7.

Jenkinson S, Thomson M, McCoy D, et al. Blockade of X4-tropic HIV-1 cellular entry by GSK812397, a potent noncompetitive CXCR4 receptor antagonist. Antimicrob Agents Chemother 2010, 54:817-24.

Khan A, Greenman J, Archibald SJ. Small molecule CXCR4 chemokine receptor antagonists: developing drug candidates. Curr Med Chem 2007;14:2257-77.

Lalezari J, Gathe J, Brinson C, et al. Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of TBR-652, a CCR5/CCR2 Antagonist, in HIV-1-Infected, Treatment-Experienced, CCR5 Antagonist-Naïve Subjects. J AIDS 2011 Feb 11. [Epub ahead of print]

Lalezari J, Yadavalli GK, Para M, et al. Safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of HGS004, a novel fully human IgG4 monoclonal antibody against CCR5, in HIV-1-infected patients. J Infect Dis 2008, 197:721-7.

Latinovic O, Reitz M, Le NM, Foulke JS, et al. CCR5 antibodies HGS004 and HGS101 preferentially inhibit drug-bound CCR5 infection and restore drug sensitivity of Maraviroc-resistant HIV-1 in primary cells. Virology 2011, 411:32-40.

Manak MM, Moshkoff DA, Nguyen LT, et al. Anti-HIV-1 activity of the neurokinin-1 receptor antagonist aprepitant and synergistic interactions with other antiretrovirals. AIDS 2010, 24:2789-96.

Marier JF, Trinh M, Pheng LH, Palleja SM, Martin DE. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of TBR-652, a Novel CCR5 Antagonist, in HIV-1-Infected, Antiretroviral Treatment-Experienced and CCR5 Antagonist-Naïve Patients. Antimicrob Agents Chemother 2011 Apr 12. [Epub ahead of print]

Moncunill G, Armand-Ugon M, Clotet I, et al. Anti-HIV Activity and Resistance Profile of the CXCR4 Antagonist POL3026. Mol Pharmacol 2008.

Moyle G, DeJesus E, Boffito M, et al. CXCR4 antagonism: proof of activity with AMD 11070. Abstract 511, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Murakami T, Kumakura S, Yamazaki T, et al. The novel CXCR4 antagonist KRH-3955 is an orally bioavailable and extremely potent inhibitor of human immunodeficiency virus type 1 infection: comparative studies with AMD3100. Antimicrob Agents Chemother 2009, 53:2940-8.

Murga JD, Franti M, Pevear DC, Maddon PJ, Olson WC. Potent antiviral synergy between monoclonal antibody and small-molecule CCR5 inhibitors of human immunodeficiency virus type 1. Antimicrob Agents Chemother 2006, 50:3289-96.

Nagasawa T, Tachibana K, Kishimoto T. A novel CXC chemokine PBSF/SDF-1 and its receptor CXCR4: their functions in development, hematopoiesis and HIV infection. Semin Immunol 1998, 10:179-85.

Olson W, Doshan H, Zhan C et al. First-in-humans trial of PRO 140, a humanized CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. Abstract WePe6.2C04, 3rd IAS 2005, Rio de Janeiro.

Olson WC, Doshan H, Zhan C. Prolonged coating of CCR5 lymphocytes by PRO 140, a humanized CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. Abstract 515, 13th CROI 2006, Denver.

Palleja S, Cohen C, J Gathe J, et al. Safety and efficacy of TBR 652, a chemokine receptor 5 (CCR5) antagonist, in HIV 1-infected, antiretroviral (ARV) treatment-experienced, CCR5 antagonist–naïve patients. Abstract 53, 17th CROI 2010, San Francisco.

Pett SL, McCarthy MC, Cooper DA, et al.  A phase I study to explore the activity and safety of SCH532706, a small molecule chemokine receptor-5 antagonist in HIV type-1-infected patients. Antivir Ther 2009, 14:111-5.

Pett SL, Zaunders J, Bailey M, et al. A novel chemokine-receptor-5 (CCR5) blocker, SCH532706, has differential effects on CCR5+CD4+ and CCR5+CD8+ T cell numbers in chronic HIV infection. AIDS Res Hum Retroviruses 2010, 26:653-61.

Saag M, Rosenkranz S, Becker S, et al. Proof of concept of ARV activity of AMD 11070 (an orally administered CXCR4 entry inhibitor): results of the first dosing cohort A studied in ACTG protocol A5210). Abstract 512, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Skerlj RT, Bridger GJ, Kaller A, et al. Discovery of Novel Small Molecule Orally Bioavailable C-X-C Chemokine Receptor 4 Antagonists That Are Potent Inhibitors of T-Tropic (X4) HIV-1 Replication. J Med Chem. 2010 Mar 19. [Epub ahead of print]

Steen A, Schwartz TW, Rosenkilde MM. Targeting CXCR4 in HIV Cell-Entry Inhibition. Mini Rev Med Chem. 2010 Jan 21. [Epub ahead of print]

Tachibana K, Hirota S, Iizasa H, et al. The chemokine receptor CXCR4 is essential for vascularization of the gastrointestinal tract. Nature 1998, 393:591-4.

Tanaka Y, Okuma K, Tanaka R, et al. Development of novel orally bioavailable CXCR4 antagonist, KRH-3955 and KRH-3140: binding specificity, pharmacokinetics and anti-HIV activity in vivo and in vitro. Abstract 49 LB, 13th CROI 2006, Denver.

Thakkar N, Pirrone V, Passic S, et al. Persistent interactions between the biguanide-based compound NB325 and CXCR4 result in prolonged inhibition of human immunodeficiency virus type 1 infection. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Mar 15. [Epub ahead of print]

Trkola A, Ketas TJ, Nagashima KA, et al. Potent, broad-spectrum inhibition of HIV type 1 by the CCR5 monoclonal antibody PRO 140. J Virol 2001, 75:579-88. Original-Artikel:  http://jvi.asm.org/cgi/content/full/75/2/579?view=full&pmid=11134270

Tsibris AM, Paredes R, Chadburn A, et al. Lymphoma diagnosis and plasma Epstein-Barr virus load during vicriviroc therapy: results of the AIDS Clinical Trials Group A5211. Clin Infect Dis 2009, 48:642-9.

Uy GL, Rettig MP, Cashen AF. Plerixafor, a CXCR4 antagonist for the mobilization of hematopoietic stem cells. Expert Opin Biol Ther 2008, 8:1797-804.

Wang X, Douglas SD, Lai JP, Tuluc F, Tebas P, Ho WZ. Neurokinin-1 receptor antagonist (aprepitant) inhibits drug-resistant HIV-1 infection of macrophages in vitro. J Neuroimmune Pharmacol 2007;2:42-8.

Wong R, Bodard V, Metz M, et al. Understanding the interactions between CXCR4 and AMD 11070, a first-in-class small-molecule antagonist of the HIV coreceptor. Abstract 495, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Zou YR, Kottmann AH, Kuroda M, et al. Function of the chemokine receptor CXCR4 in haematopoiesis and in cerebellar development. Nature 1998, 393:595-599.

Neue Fusions-Inhibitoren

Obwohl mit T-20 der erste Entry-Inhibitor ein Fusions-Inhibitor (FI) war, ist hier wenig Neues in Sicht (Review: Eggink 2010). Die oft notwendigen subkutanen Injektionen schrecken ab. Ob „small molecule“-FIs, eine neue Gruppe oral verfügbarer FIs, wirksam sind, muss sich zeigen (Jiang 2004+2005). Möglicherweise lässt sich die Effektivität vieler FIs durch Einfügung von Cholesterolgruppen erhöhen (Ingallinella 2009).

Sifuvirtide ist ein FI, der in China entwickelt wird. In Affen zeigte sich eine längere Halbwertszeit (39 Stunden) und eine erhöhte Affinität gegenüber gp41 als T-20 (Dai 2005). Gesunde Probanden vertrugen Sifuvirtide gut (He 2008), es gibt interessante synergistische Effekte mit T-20 (Pan 2009). Teilweise scheinen allerdings auch Kreuzresistenzen zu bestehen (Liu 2010).

SP01A von Samaritan Pharmaceuticals wirkt anders als alle anderen Hemmer des HIV-Eintritts und ist vor allem deswegen von Interesse. Als Procainhydrochlorid reduziert SP01A die Expression des Schlüsselenzyms HMG-CoA-Reduktase, entzieht der Zellmembran Cholesterol und scheint so nicht nur in vitro die Fusion von Virus und Zelle zu hemmen. Die Wirksamkeit dieser Substanz, die seit Jahren immer wieder bei HIV-Patienten untersucht wurde, konnte bislang in drei Phase-II-Studien gezeigt werden. Sie ist allerdings mäßig, in der höchsten Dosis von 800 mg zeigten lediglich 50 % der Patienten einen Viruslastabfall. Nach 10 Tagen Monotherapie fiel die Viruslast um 0,4, nach 28 Tagen um 0,5 Logstufen. Publiziert wurde dies im Juli 2007 auf Websites der Firma (www.samaritanpharma).

TRI-999 und TRI-1144 sind zwei neue Zweit-Generations-FIs, die von Trimeris in Zusammenarbeit mit Roche entwickelt werden (Delmedico 2006). Potenz und Pharmakokinetik dieser Peptide sollen gegenüber T-20 nach Untersuchungen an Affen deutlich verbessert sein. Zwar ist die Gabe via Injektionen weiterhin notwendig, möglicherweise aber nur einmal pro Woche. Daten zu Untersuchungen am Menschen liegen bislang nicht vor, es soll wohl mit TRI-1144 weiter gehen.

Virip blockiert den Eintritt von HIV-1 in die Zelle, indem es mit dem gp41 Fusionspeptid interagiert. Es wird auch als Anchor- (Verankerungs) Inhibitor bezeichnet. Forscher aus Ulm entdeckten das Peptid in Hämofiltrat, also jener Flüssigkeit, die aus dem Blut von Dialysepatienten filtriert wird, um es durch eine Elektrolytlösung zu ersetzen. Somit ist Virip ein „natürlicher“ Entry-Inhibitor, dessen antiretrovirale Aktivität sich durch leichte Modifikationen bzw. Austausch einiger weniger Aminosäuren noch deutlich steigern ließ (Munch 2007). In einer ersten Studie bei HIV-Patienten führten Dauerinfusionen in der höchsten Dosis zu einem Abfall von etwa einer Logstufe nach 10 Tagen (Forssmann 2010). Die Verträglichkeit war gut, jetzt wird eine subkutane Applikation evaluiert.

Aus den Augen, aus dem Sinn: Gestoppte Entry-Inhibitoren

  • AMD 3100 (CXCR4A) von AnorMed, Kardiotoxizität
  • Aplaviroc/GW873140/AK602 (CCR5A) von GSK, Hepatotoxizität
  • BMS-806, BMS-488043 (Attachment-Inhibitor), schlechte Pharmakokinetik
  • FP-21399 (FI) von Lexigen bzw. Merck, wohl zu schwach
  • Pro-542 (Attachment-Inhibitor) von Progenics, konzentriert sich auf Pro-140
  • SCH-C/Ancriviroc (CCR5A) von Schering-Plough, Herzrhythmusstörungen
  • T-1249 und T-649 (FIs) von Roche/Trimeris, mangelnde Erfolgsaussicht
  • TAK-779, TAK-220 (CCR5A) von Takeda, ersetzt durch TAK-652

Literatur zu neuen Fusions-Inhibitoren

Dai SJ, Dou GF, Qiang XH, et al. Pharmacokinetics of sifuvirtide, a novel anti-HIV-1 peptide, in monkeys and its inhibitory concentration in vitro. Acta Pharmacol Sin 2005, 26:1274-80.

Delmedico M, Bray B, Cammack N, et al. Next generation HIV peptide fusion inhibitor candidates achieve potent, durable suppression of virus replication in vitro and improved pharmacokinetic properties. Abstract 48, 13th CROI 2006, Denver.

Eggink D, Berkhout B, Sanders RW. Inhibition of HIV-1 by fusion inhibitors. Curr Pharm Des 2010, 16:3716-28.

Forssmann WG, The YH, Stoll M, et al. Short-term monotherapy in HIV-infected patients with a virus entry inhibitor against the gp41 fusion peptide. Sci Transl Med 2010, 2:63re3.

He Y, Xiao Y, Song H, et al. Design and evaluation of sifuvirtide, a novel HIV-1 fusion inhibitor. J Biol Chem 2008, 283:11126-34.

Ingallinella P, Bianchi E, Ladwa NA, et al. Addition of a cholesterol group to an HIV-1 peptide fusion inhibitor dramatically increases its antiviral potency. Proc Natl Acad Sci U S A 2009 Mar 18.

Jiang S, Lu H, Liu S, et al. Small molecule HIV entry inhibitors targeting gp41. Abstract TuOa0201. 3rd IAS 2005, Rio de Janeiro.

Jiang S, Lu H, Liu S, Zhao Q, He Y, Debnath AK. N-substituted pyrrole derivatives as novel human immunodeficiency virus type 1 entry inhibitors that interfere with the gp41 six-helix bundle formation and block virus fusion. Antimicrob Agents Chemother 2004, 48:4349-59.

Liu Z, Shan M, Li L, et al. In vitro selection and characterization of HIV-1 variants with increased resistance to sifuvirtide, a novel HIV-1 fusion inhibitor. J Biol Chem 2011, 286:3277-87.

Munch J, Standker L, Adermann K, et al. Discovery and optimization of a natural HIV-1 entry inhibitor targeting the gp41 fusion peptide. Cell 2007;129:263-75.

Pan C, Lu H, Qi Z, Jiang S. Synergistic efficacy of combination of enfuvirtide and sifuvirtide, the first- and next-generation HIV-fusion inhibitors. AIDS. 2009 Feb 24.

Neue Integrase-Inhibitoren

Die durch das HIV-Enzym Integrase vermittelte Integration der viralen DNA in die Wirts-DNA ist ein entscheidender Schritt im Replikationszyklus von HIV. Mit Raltegravir wurde 2007 der erste Integrase-Inhibitor für die Behandlung der HIV-Infektion zugelassen (siehe vorheriges Kapitel). Angesichts dieses großen Erfolgs ist damit zu rechnen, dass sich die klinische Forschung in den kommenden Jahren auf diese Wirkstoffklasse fokussieren wird. Wesentliches Problem scheint derzeit eine klassenübergreifende Kreuzresistenz zu sein, so dass es notwendig sein wird, neue Integrasehemmer zu finden, die anders mit dem Enzym interagieren als Raltegravir – „Me-too-Integrasehemmer“, die sich in Wirkungsweise und Pharmakokinetik nur marginal unterscheiden, sind nicht gefragt (Serrao 2009).

Dolutegravir (GSK-1349572 oder DTG) ist ein neuer Integrasehemmer, der aus der Kooperation von Shinogi und GSK hervorgegangen ist und inzwischen von ViiV Healthcare entwickelt wird. Als Integrasehemmer der zweiten Generation wurde einiges verbessert – darunter vor allem Pharmakokinetik (einmal tägliche, ungeboosterte Gabe möglich) und ein günstiges Resistenzprofil. In einer Phase IIa-Studie an 35 Patienten zeigte sich ein Abfall von 2,5 Logstufen unter 50 mg, 70 % erreichten eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (Lalezari 2009). In SPRING-1, einer Phase IIb-Studie, erhielten ca. 200 therapienaive Patienten verschiedene Dosen Dolutegravir (10, 25, oder 50 mg) oder Efavirenz, plus jeweils 2 NRTIs (Arribas 2010). Nach einer Interimsanalyse nach Woche 16 waren in den Dolutegravir-Armen bereits 90-96 % unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml, verglichen mit 60 % im Efavirenz-Arm. Beeindruckend war in SPRING-1, wie in allen Studien bislang, die sehr gute Verträglichkeit (Lou 2009).

Die Kreuzresistenzen mit anderen Integrasehemmern scheinen nicht komplett zu sein (Underwood 2009, Seki 2010). Eine wichtige Resistenz liegt wohl bei T124A, aber auch Raltegravir-typische Mutationen am Codon 148, vor allem bei weiteren Mutationen, scheinen die Wirkung zu beeinträchtigen (Garrido 2011). Vorläufige klinische Daten aus den VIKING-Studien zeigen, dass bei Raltegravir-Resistenzen möglicherweise höhere Dosen helfen, die Resistenzen zu überwinden. In VIKING II erreichten 13/24 Patienten mit Raltegravir-Resistenzen unter 10 Tagen Monotherapie mit jeweils 100 mg Dolutegravir eine Viruslast unter 400 Kopien/ml. Dies war mehr als in VIKING I, in der 50 mg verwendet worden waren (Eron 2011). Relevante Interaktionen mit geboosterten PIs bestehen nicht, allerdings reduziert Etravirin die Spiegel deutlich (Song 2011). Dies gilt auch für Antazida – sie sollten zeitlich versetzt eingenommen werden (Patel 2011).

Dolutegravir wird derzeit in der Dosis von 50 mg auch in festen Kombinationen mit ABC+3TC untersucht. Zahlreiche weitere Studien laufen. Insgesamt scheint Dolutegravir eine der wenigen Substanzen zu sein, die es in den nächsten Jahren auf den Markt schaffen könnten.

Elvitegravir (GS-9137, früher JTK-303) ist ein Integrasehemmer von Gilead, der biochemisch den Chinolon-Antibiotika ähnelt (Sato 2006). Wie Raltegravir hemmt auch Elvitegravir den Strangtransfer. Einzeldosen waren oral bioverfügbar, sicher und gut verträglich (Kawaguchi 2006). In einer Studie an 40 HIV-Patienten (therapienaiv und vorbehandelt) sank die Viruslast nach 10 Tagen Monotherapie um etwa 2 Logstufen (DeJesus 2006). Wesentlicher Nachteil scheint zu sein, dass Elvitegravir mit 100 mg Ritonavir geboostert werden muss (Kearney 2006), doch ist dafür dann wohl die tägliche Einmalgabe möglich.

Eine Phase-II-Studie, in der 278 Patienten entweder drei geboosterte Dosen (20, 50 und 125 mg) Elvitegravir oder einen neuen Ritonavir-geboosterten PI erhielten, zeigte ein gutes Ansprechen (Zolopa 2010). Zwar musste der 20 mg-Arm wegen hoher Versagensrate abgebrochen werden, dafür erreichten in den höher dosierten Armen mehr Patienten nach 16 Wochen eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (ca. 40 versus 30 %). Vor vorschnellen Vergleichen mit den Raltegravir-Daten sei gewarnt, da diese Studie anders konzipiert war – es wurde gegen einen aktiven PI und nicht gegen Plazebo verglichen (Zolopa 2007). Die Verträglichkeit war wie bei Raltegravir sehr gut. Die Dosis, mit der es jetzt in weitere Studien geht, wird 125 mg sein.

Auch bei Elvitegravir lassen sich in vitro Resistenzmutationen selektionieren, es scheint ebenfalls mindestens zwei Resistenzpfade zu geben, und zwar über T66I oder E92Q (Shimura 2008). Vor allem E92Q bedingt eine hohe Resistenz (36-fach). Bei Y143, einer Raltegravir-Resistenz, scheint noch eine Wirkung zu bestehen (Métifiot 2011). Größtenteils überlappen sich jedoch die Resistenzen von Elvitegravir und Raltegravir, klassenübergreifende Kreuzresistenzen sind also wahrscheinlich (Kodama 2006). Eine kleine Studie, in der Patienten von Elvitegravir auf Raltegravir wechselten, zeigte kein virologisches Ansprechen (DeJesus 2007).

Wesentliche Interaktionen mit Elvitegravir sind nicht zu erwarten, zumindest nicht mit NRTIs, Darunavir, Tipranavir, Fosamprenavir oder Etravirin. Die Dosis von Maraviroc muss allerdings halbiert werden (Mathias 2007, Ramanathan 2008).

Um nicht auf Ritonavir als Booster-Substanz angewiesen zu sein, untersucht Gilead derzeit die Kombination von Elvitegravir mit Cobicistat (GS-9350), einem so genannten Pharmakoenhancer (PKE). Bei gesunden Probanden wurden gute Effekte auf die Pharmakokinetik gesehen (German 2010), so dass jetzt eine QUAD-Pille entwickelt wird, die die Kombination aus Tenofovir, FTC, Cobicistat und Elvitegravir enthält. In einer ersten Phase II-Studie wurde die QUAD-Pille bei 71 therapienaiven Patienten doppelblind gegen Atripla® getestet, mit vergleichbarem Effekt nach 24 Wochen (Cohen 2011).

GSK-744 ist wohl „nur“ ein Backup für Dolutegravir, aber nicht minder effektiv. In einer ersten doppelblind-randomisierten Studie an 48 Probanden war die Substanz über 14 Tage gut verträglich – unter den 13 HIV-Patienten sank die Viruslast im Median um 2,6 Logstufen (Min 2009).

MK-2048 – ist ein Integrasehemmer der 2.Generation von MSD, mit dem wohl nur begrenzte Kreuzresistenzen zu Raltegravir bestehen (Goethals 2010, Bar-Magen 2011, Van Weesenbeeck 2011). Es soll wohl auch als PrEP untersucht werden.

Aus den Augen, aus dem Sinn: Zuletzt gestoppte Integrase-Inhibitoren

  • BMS-707035, wohl kein Vorteil gegenüber Raltegravir erkennbar
  • GSK-364735 (GSK), Lebertoxizität in Affen, 2007 in Phase IIa gestoppt
  • L-870810 (Merck), Lebertoxizität in Hunden
  • S-1360 (Shionogi/GSK), wohl zu toxisch, in 2005 gestoppt

Literatur zu neuen Integrase-Inhibitoren

Arribas J, Lazzarin A, Raffi F, et al. Once-daily S/GSK1349572 as part of combination therapy in antiretroviral-naive adults: rapid and potent antiviral responses in the interim 16-week analysis from SPRING-1 (ING112276). Abstract THLBB205, XVIII IAC 2010, Vienna.

Bar-Magen T, Sloan RD, Donahue DA, et al. Identification of novel mutations responsible for resistance to MK-2048, a second-generation HIV-1 integrase inhibitor. J Virol 2010, 84:9210-6.

Cohen C, Elion R, Ruane P, et al. Randomized, phase 2 evaluation of two single-tablet regimens elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate versus efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate for the initial treatment of HIV infection. AIDS 2011, 25:F7-12.

DeJesus E, Berger D, Markowitz M, et al. Antiviral activity, pharmacokinetics, and dose response of the HIV-1 integrase inhibitor GS-9137 (JTK-303) in treatment-naive and treatment-experienced patients. J AIDS 2006, 43:1-5.

DeJesus E, Cohen C, Elion R, et al. First report of raltegravir (RAL, MK-0158) use after virologic rebound on elvitegravir (EVT, GS 9137). Abstract TUPEB032, 4th IAS 2007, Sydney.

Eron J, Kumar P, Lazzarin A, et al. DTG in subjects with HIV exhibiting RAL resistance: functional monotherapy results of VIKING study cohort II. Abstract 151LB, 18th CROI 2011, Boston.

Garrido C, Soriano V, Geretti AM, et al. Resistance associated mutations to dolutegravir (S/GSK1349572) in HIV-infected patients – Impact of HIV subtypes and prior raltegravir experience. Antiviral Res 2011, 90:164-167.

German P, Warren D, West S, Hui J, Kearney BP. Pharmacokinetics and bioavailability of an integrase and novel pharmacoenhancer-containing single-tablet fixed-dose combination regimen for the treatment of HIV. J AIDS 2010, 55:323-9.

Goethals O, Vos A, Van Ginderen M, et al. Primary mutations selected in vitro with raltegravir confer large fold changes in susceptibility to first-generation integrase inhibitors, but minor fold changes to inhibitors with second-generation resistance profiles. Virology 2010, 402:338-46.

Kawaguchi I, Ishikawa T, Ishibashi M, Irie S, Kakee A. Safety and pharmacokinetics of single oral dose of JTK-303/GS 9137, a novel HIV integrase inhibitor, in HIV healthy volunteers. Abstract 580, 13th CROI 2006, Denver.

Kearney B, Mathias A, Zhong L, et al. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of GS-9137 an HIV integrase inhibitor in treatment-naive and experienced patients. Abstract 73, 7th Int Workshop Clin Pharm HIV Therapy 2006, Lisbon, Portugal.

Kodama E, Shimura K, Sakagami Y, et al. In vitro antiviral activity and resistance profile of a novel HIV integrase inhibitor JTK-303/GS-9137. Abstract H-254, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

Lalezari J, Sloan L, DeJesus E, et al. Potent antiviral activity of S/GSK1349572, a next generation integrase inhibitor (INI), in INI-naive HIV-1-infected patients. Abstract TUAB105, 5th IAS 2009, Cape Town.

Lou Y, Min S, Chen S, et al. Meta-analysis of safety for short-term dosing of an HIV integrase inhibitor, S/GSK1349572, from seven clinical studies. Abstract H-931/414, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

Mathias A, Hinkle J, Enejosa J, et al. Lack of pharmacokinetic interaction between ritonavir-boosted GS-9137 (elvitegravir) and Tipranavir/r. Abstract TUPDB06, 4th IAS 2007, Sydney.

Mathias A, Shen G, Enejosa J, et al. Lack of pharmacokinetic interaction between ritonavir-boosted GS-9137 (elvitegravir) and Darunavir/r. Abstract TUPDB03, 4th IAS 2007, Sydney.

Mathias AA, West S, Hui J, Kearney BP. Dose-response of ritonavir on hepatic CYP3A activity and elvitegravir oral exposure. Clin Pharmacol Ther 2009, 85:64-70.

Métifiot M, Vandegraaff N, Maddali K, et al. Elvitegravir overcomes resistance to raltegravir induced by integrase mutation Y143. AIDS 2011 Apr 18. [Epub ahead of print]

Min S, DeJesus E, McCurdy L, et al. Pharmacokinetics (PK) and safety in healthy and HIV-infected subjects and short-term antiviral efficacy of S/GSK1265744, a next generation once daily HIV integrase inhibitor. Abstract H-1228, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

Patel P, Song I, Borland J, et al. Pharmacokinetics of the HIV integrase inhibitor S/GSK1349572 co-administered with acid-reducing agents and multivitamins in healthy volunteers. J Antimicrob Chemother 2011 Apr 28. [Epub ahead of print]

Ramanathan S, Kakuda TN, Mack R, West S, Kearney BP. Pharmacokinetics of elvitegravir and etravirine following coadministration of ritonavir-boosted elvitegravir and etravirine. Antivir Ther 2008, 13:1011-7.

Ramanathan S, Mathias AA, Shen G, et al. Lack of clinically relevant drug-drug interaction between ritonavir-boosted GS-9137 (elvitegravir) and fosamprenavir/r. Abstract WEPEB014, 4th IAS 2007, Sydney.

Ramanathan S, Shen G, Hinkle J, Enejosa J, Kearney BP. Pharmacokinetics of coadministered ritonavir-boosted elvitegravir and zidovudine, didanosine, stavudine, or abacavir. J AIDS 2007;46:160-6.

Ramanathan S, West S, Abel S, et al. Pharmacokinetics of coadministered ritonavir-boosted elvitegravir plus maraviroc. Abstract H-1425, 47th ICAAC 2007, Chicago.

Sato M, Motomura T, Aramaki H, et al. Novel HIV-1 integrase inhibitors derived from quinolone antibiotics. J Med Chem 2006, 49:1506-8.

Seki T, Kobayashi M, Wakasa-Morimoto C, et al. S/GSK1349572 is a potent next generation HIV Integrase inhibitor and demonstrates a superior resistance profile substantiated with 60 integrase mutant molecular clones. Abstract 555, 17th CROI 2010, San Francisco.

Serrao E, Odde S, Ramkumar K, Neamati N. Raltegravir, elvitegravir, and metoogravir: the birth of „me-too“ HIV-1 integrase inhibitors. Retrovirology. 2009 Mar 5;6:25.

Shimura K, Kodama E, Sakagami Y, et al. Broad antiretroviral activity and resistance profile of the novel human immunodeficiency virus integrase inhibitor elvitegravir (JTK-303/GS-9137). J Virol 2008;82:764-74.

Song I, Borland J, Chen S, et al. Effect of Atazanavir and Atazanavir/Ritonavir on the Pharmacokinetics of the Next-Generation HIV Integrase Inhibitor, S/GSK1349572. Br J Clin Pharmacol. 2011 Feb 22. [Epub ahead of print]

Song I, Borland J, Min S, et al.  The effect of etravirine alone and with ritonavir-boosted protease inhibitors on the pharmacokinetics of dolutegravir. Antimicrob Agents Chemother 2011 May 9. [Epub ahead of print]

Song I, Min S, Borland J, et al. The effect of ritonavir-boosted protease inhibitors (PIs) on the HIV integrase inhibitor, S/GSK1349572, in healthy subjects. Abstract A1-1304/37, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

Song I, Patel A, Min S, et al. Evaluation of antacid and multivitamin (MVI) effects on S/GSK1349572 pharmacokinetics (PK) in healthy subjects. Abstract A1-1305/38, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

Underwood M, Johns B, Sato A, Fujiwara T, Spreen W. S/GSK1349572: a next generation integrase inhibitor with activity against integrase inhibitor resistant clinical isolates from patients experiencing virologic failure while on raltegravir therapy. Abstract WEPEA098, 5th IAS 2009, Cape Town.

Van Wesenbeeck L, Rondelez E, Feyaerts M, et al. Cross-resistance profile determination of two second-generation HIV-1 integrase inhibitors using a panel of recombinant viruses derived from raltegravir-treated clinical isolates. Antimicrob Agents Chemother 2011, 55:321-5.

Zolopa AR, Berger DS, Lampiris H, et al. Activity of elvitegravir, a once-daily integrase inhibitor, against resistant HIV Type 1: results of a phase 2, randomized, controlled, dose-ranging clinical trial. J Infect Dis 2010, 201:814-22.

Neue Maturations-Inhibitoren

Maturations-Inhibitoren („Reifungshemmer“) hemmen die HIV-Replikation in einer späten Phase des Vermehrungszyklus, nämlich bei der Knospung neuer Virionen (Review: Salzwedel 2007). Wie bei den Integrasehemmern konnte erstmals 2005 in vivo eine antivirale Wirkung gezeigt werden. Maturations-Inhibitoren sind damit zweifellos eine interessante neue Substanzklasse. Ob es jemals eine Substanz in die Klinik schaffen wird, bleibt derzeit jedoch unklar – während der Entwicklung von Bevirimat, der Pioniersubstanz, sind viele Probleme offensichtlich geworden.

Bevirimat (MPC 4326, früher auch PA-457) ist ein Derivat der Betulinsäure, die als Triterpencarbonsäure aus Birkenrinde isolierbar ist. Bevirimat, inzwischen von Panacos an Myriad Pharmaceuticals verkauft, hemmt die Knospung bzw. Reifung neuer Virionen (Li 2003). Gehemmt wird die Umwandlung des Kapsid-Precursor-Proteins p25 in das reife Kapsid-Protein p24, wodurch nicht-infektiöse Viren entstehen. Die lange Halbwertszeit erlaubt die eine einmal tägliche Gabe (Martin 2007, Smith 2007). Bislang wurde Bevirimat, das inzwischen bei über 650 Probanden und Patienten getestet wurde, gut vertragen. Dies gilt auch für die Kombination mit Atazanavir, bei dem Interaktionen befürchtet worden waren (Martin 2008). Interaktionen scheinen dagegen mit Darunavir (Spiegel von Bevirimat sinken), aber auch mit Raltegravir (Raltegravir-Spiegel steigen) zu bestehen (Beelen 2010).

Im Herbst 2005 wurde eine erste plazebokontrollierte IIa-Studie publiziert, in der Patienten 10 Tage Bevirimat oral erhalten hatten (Beatty 2005). Unter 200 mg sank die Viruslast im Median um 1,03 Logstufen, unter 100 mg noch um 0,48 Logstufen. Allerdings waren bei einigen Patienten keinerlei Effekte auf die Viruslast nachweisbar, was wohl auf „natürliche“ Polymorphismen im Gag-Gen zurückzuführen ist (van Baelen 2009, Lu 2011). Patienten mit Viren, die vor Therapiebeginn keine Gag-Polymorphismen (Mutationen) an den Positionen Q369, V370, oder T371 zeigten, sprechen besser auf Bevirimat an. In einer neueren Monotherapie-Studie mit höheren Dosen bei 32 Patienten zeigte sich nach 14 Tagen mit 200 oder 300 mg ein Abfall der Viruslast um 0,54 bzw. 0,7 Logstufen. Ohne Polymorphismen lag der Effekt oberhalb einer Logstufe, mit Polymorphismen nur bei 0,2 log (Bloch 2009). Ohne diese Gag-Polymorphismen scheinen insgesamt nur etwa 50‑70 % der Patienten zu sein. Es bestehen offenbar keine Unterschiede zwischen therapienaiven und vorbehandelten Patienten, auch gibt es wohl keine Abhängigkeit vom Grad der Immunschwäche (Margot 2009, Knapp 2009, Seclén 2010). Allerdings scheint es einen engen Zusammenhang mit PI-Resistenzen zu geben (Verheyen 2010).

Klar geworden ist also, dass wohl vor einer Therapie mit Bevirimat und evtl. auch anderen Maturations-Inhibitoren ein Test auf diese GagPolymorphismen notwendig sein wird – analog zum Tropismus-Test bei CCR5-Antagonisten. Die Firma Myriad erklärte im Juni 2010, die Entwicklung von Bevirimat nicht weiter zu verfolgen – es ist damit unklar, ob und wie es weiter geht.

PA1050040 ist Bevirimat wohl relativ ähnlich, wirkt auf die gleiche Weise, ist aber wohl auch gegen Bevirimat-resistente Viren (mit L363M) wirksam. Die PK-Daten scheinen besser zu sein, das Interaktionspotential geringer. Eine Phase I-Studie hat laut Panacos begonnen (Kilgore 2007).

UK-201844 ist ein Maturations-Inhibitor von Pfizer. Er wurde entdeckt, nachdem man mehr als eine Million (!) Substanzen gescreent hatte (Blair 2007). Der Wirkmechanismus scheint in einer Interaktion mit der gp160-Prozessierung zu liegen, die zur Produktion nicht-infektiöser Viren führt.

BIT-225 von der australischen Firma Biotron ist ein spezifischer Inhibitor der HIV-Replikation in Makrophagen, nicht aber in T-Zellen (Khoury 2007). Er wirkt über einen ganz eigenen Mechanismus als Vpu-Ionenkanal-Inhibitor und hemmt die Freisetzung viraler Partikel aus Makrophagen. BIT225 könnte bei der Eradikation aus latenten Zellreservoiren, zu denen Monozyten/Makrophagen bekanntlich zählen, eine Rolle spielen. Laut Biotron wurde im September 2007 eine Phase-I-Studie erfolgreich abgeschlossen, bei der bei 40 gesunden Probanden unter Dosen von 35-400 mg keine relevante Toxizität und akzeptable PK-Daten beobachtet wurden.

MPC–9055 ist wie Bevirimat ein Maturations-Inhibitor der US-Firma Myriad Pharmaceuticals aus Salt Lake City. Bei 55 gesunden Probanden zeigte sich eine gute Verträglichkeit und eine akzeptable Pharmakokinetik (Beelen 2009). Nach dem Ende von Bevirimat wird es wohl auch mit MPC-9055 nicht weiter gehen.

Literatur zu Maturations-Inhibitoren

Beatty G, Jacobson J, Lalezari J, et al. Safety and Antiviral Activity of PA-457, the First-In-Class Maturation Inhibitor, in a 10-Day Monotherapy Study in HIV-1 Infected Patients. Abstract Abstract H-416D, 45th ICAAC 2005, Washington.

Beelen A, Balch A, Swabb E. MPC-4326 drug-drug interaction profile. Abstract 615, 17th CROI 2010, San Francisco.

Beelen A, Otto J, Fidler M, et al. Phase 1, single ascending oral dose study of the safety, tolerability, and pharmacokinetics of a novel HIV-1 maturation inhibitor in HIV- healthy volunteers. Abstract 570, 16th CROI 2009, Montréal.

Blair W, Cao J, Jackson L, et al. Identification and characterization of UK-201844, a novel inhibitor that interferes with human immunodeficiency virus type 1 gp160 processing. Antimicrob Agents Chemother 2007, 51:3554-61.

Bloch M, Bodsworth N, Fidler M, et al. Efficacy, safety and pharmacokinetics of MPC-4326 (bevirimat dimeglumine) 200mg BID and 300mg BID monotherapy administered for 14 days in subjects with HIV-1 infection. Abstract H-1230, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

Khoury G, Ewart G, Luscombe C, et al. The antiretroviral efficacy of a novel compound BIT225: inhibition of HIV-1 release from human macrophage reservoirs. Abstract MOPDX06, 4th IAS 2007, Sydney.

Kilgore N, Reddick M, Zuiderhof M, et al. Characterization of PA1050040, a second generation HIV-1 maturation inhibitor. Abstract MOPDX05, 4th IAS 2007, Sydney

Knapp D, Huang S, Harrigan R. Stable prevalence of bevirimat-related HIV gag polymorphisms both before and after HAART exposure. Abstract 636, 16th CROI 2009, Montréal.

Lalezari J, Richmond G, Thompson M, et al. Pharmacokinetics and safety of a novel 100 mg tablet formulation of MPC-4326 in subjects with HIV-1 infection. Abstract H-1309/42, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

Li F, Goila-Gaur R, Salzwedel K, et al. PA-457: a potent HIV inhibitor that disrupts core condensation by targeting a late step in Gag processing. Proc Natl Acad Sci U S A 2003, 100:13555-60.

Lu W, Salzwedel K, Wang D, Chakravarty S, Freed EO, Wild CT, Li F.A Single Polymorphism in HIV-1 Subtype C SP1 is Sufficient to Confer Natural Resistance to the Maturation Inhibitor, Bevirimat. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Apr 18. [Epub ahead of print]

Margot N, Gibbs C, Miller M. Phenotypic susceptibility to bevirimat among HIV-infected patient isolates without prior exposure to bevirimat. Abstract 637, 16th CROI 2009´, Montréal.

Martin DE, Blum R, Wilton J, et al. Safety and pharmacokinetics of Bevirimat (PA-457), a novel inhibitor of human immunodeficiency virus maturation, in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:3063-6.

Martin DE, Galbraith H, Schettler J, Ellis C, Doto J. Pharmacokinetic properties and tolerability of bevirimat and atazanavir in healthy volunteers: an open-label, parallel-group study. Clin Ther 2008, 30:1794-805.

Salzwedel K, Martin DE, Sakalian M. Maturation inhibitors: a new therapeutic class targets the virus structure. AIDS Rev 2007;9:162-72.

Seclén E, González Mdel M, Corral A, et al. High prevalence of natural polymorphisms in Gag (CA-SP1) associated with reduced response to Bevirimat, an HIV-1 maturation inhibitor. AIDS 2010, 24:467-9.

Smith PF, Ogundele A, Forrest A, et al. Phase I and II study of the safety, virologic effect, and PKs/pharmacodynamics of single-dose 3-o-(3´,3´-dimethylsuccinyl)betulinic acid (bevirimat) against HIV infection. Antim Ag Chemoth 2007;51:3574-81.

Van Baelen K, Salzwedel K, Rondelez E, et al. HIV-1 Susceptibility to the Maturation Inhibitor Bevirimat Is Modulated by Baseline Polymorphisms in Gag SP1. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Feb 17.

Verheyen J, Verhofstede C, Knops E, et al. High prevalence of bevirimat resistance mutations in protease inhibitor-resistant HIV isolates. AIDS 2010, 24:669-73.


Immuntherapien

Neben der „herkömmlichen“ antiretroviralen Therapie werden auch immunomodulatorische Therapiestrategien erprobt. Obwohl sie immer wieder als Alternative bzw. Ergänzung diskutiert werden: den Beweis eines klaren klinischen Benefits sind bislang noch alle Therapien schuldig geblieben. Das jüngste Beispiel ist das Scheitern der beiden großen IL-2-Studien (siehe unten). Einige Ansätze sollen dennoch im Folgenden in alphabetischer Reihenfolge kurz angerissen werden.

Cyclosporin A (Sandimmun®) je weniger das Immunsystem aktiviert ist, desto weniger Substrat bzw. Replikationsmöglichkeiten gibt es für HIV – ein verlockender theoretischer Ansatz. Cyclosporin, das sonst zur Prophylaxe von Organtransplantat-Abstoßungen eingesetzt wird, könnte solch ein Inaktivator des Immunsystems sein (Rizzardi 2002). In klinischen Studien enttäuschte Cyclosporin A allerdings: es hat weder Einfluss auf CD4/CD8-Zellzahlen noch auf die Expression von Aktivierungsmarkern (Calabrese 2002, Lederman 2006). Dies gilt nicht nur für chronisch, sondern auch für akut infizierte Patienten (Miro 2009, Markowitz 2010). Cyclosporin A hat daher für HIV-Patienten wohl keine Zukunft.

G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) gibt es u.a. als Filgrastim (Neupogen®), Lenograstim (Granocyte®) und neuerdings auch als (kostengünstigere) Biosimilars. Es ist u.a. zugelassen für andauernde Neutropenien bei fortgeschrittener HIV-Infektion zur Verhinderung bakterieller Infektionen. In einer randomisierten Studie an 258 HIV-Patienten mit CD4-Zellen unter 200/μl lag die Rate schwerer Neutropenien nach 24 Wochen bei 2 % versus 22 % in der Kontrollgruppe (Kuritzkes 1998). Die Inzidenz bakterieller Infektionen sank um 31 %, die Zahl der Krankenhaustage um 45 %. Ein Effekt auf die HI-Viruslast war nicht erkennbar. Bei Patienten mit CMV-Retinitis wurde sogar ein Überlebensvorteil durch G-CSF gezeigt (Davidson 2002). Obwohl schwere Neutropenien durch ART selten geworden sind, kann G-CSF heute insbesondere bei Chemotherapie, Interferon oder anderen myelosuppressiven Medikamenten wie Valganciclovir sinnvoll sein.

GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) gibt es als Molgramostim (Leucomax®) oder Sargramostim (Prokine®). In drei doppelblind randomisierten Studien zeigte sich ein leichter Abfall der HI-Viruslast (Angel 2000, Skowron 1999, Brites 2000), in einer Studie an Patienten mit unkontrollierter Infektion allerdings ein leichter Anstieg (Jacobson 2003). Während Therapiepausen scheint durch GM-CSF ein übermäßiger CD4-Zellabfall verhindert werden zu können (Fagard 2003). GM-CSF kann jedoch angesichts der Kosten und Nebenwirkungen außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen werden – in Europa gibt es ohnehin keine Zulassung für GM-CSF.

Hydroxyurea (HU, Litalir®) ist ein altes Chemotherapeutikum, das noch heute bei chronischen myeloproliferativen Erkrankungen eingesetzt wird. Es hemmt die DNA-Synthese über die Ribonukleotid-Reduktase und führt zu einem intrazellulären Mangel an Deoxynukleosid-Triphosphaten. Schon 1994 wurden synergistische Effekte mit DDI auf die HIV-Replikation gezeigt (Lori 1994). 1998 sorgte dann eine plazebokontrollierte Schweizer Studie an 144 Patienten für Aufsehen: Nach 12 Wochen hatten unter HU 54 % versus 28 % im Plazeboarm eine Viruslast unter 200 Kopien/ml erreicht (Rutschmann 1998). Regelrecht in Mode kam HU schließlich mit dem Fall des „Berlin-Patienten“ – jenem Patienten, der in der akuten Infektion neben Indinavir+DDI auch HU einnahm und später auch ohne ART keine messbare Plasmavirämie hatte (Lisziewicz 1999). Lag es an Hydroxyurea? Viele Ärzte fingen an, HU zu verschreiben. Manch einer träumte von einer billigen Option in Kombination mit DDI für Afrika. Die Hoffnungen schwanden freilich schnell. Vor allem die Kombination mit DDI+D4T erwies sich als problematisch. Schwere Polyneuropathien (Moore 2000) und tödliche Pankreatitiden (Havlir 2001, Morre 2001) sorgten für Ernüchterung. Drei kontrollierte Studien zeigten außer Toxizität keinerlei positiven Effekt (Blanckenberg 2004, Stebbing 2004, Swindells 2005). Auch in der randomisierten Studie zur Primärinfektion blieb es ohne Wirkung – der Berlin-Patient ließ sich nicht „reproduzieren“ (Zala 2002). Fazit: Ein Argument für die weitere Erforschung oder gar Einsatz von Hydroxyurea ist nicht mehr zu erkennen.

Interferone haben einen antiretroviralen Effekt (Mildvan 1996), er liegt unter 3 Mio. IE täglich oder auch unter pegyliertem Interferon wöchentlich bei etwa 0,5–1 Logstufen (Haas 2000, Hatzakis 2001, Asmuth 2010). Wir haben Patienten gesehen, die unter einer HCV-Therapie mit Interferon auch mit der HI-Viruslast unter der Nachweisgrenze lagen – und zwar ohne ART! Weil Interferone jedoch subkutan gespritzt werden müssen und nicht unerhebliche Nebenwirkungen haben, sind sie in der HIV-Therapie jedoch nicht weiter verfolgt worden. Ob die Pegylierung der Interferone daran etwas ändern wird, scheint fraglich.

Interleukin-2 (IL-2, Aldesleukin, Proleukin®) ist ein Zytokin, das von aktivierten T-Zellen produziert wird und die Proliferation und Zytokinproduktion von T-, B- und NK-Zellen anregt. Zugelassen ist es in Deutschland zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Interleukin-2 wird subkutan appliziert; der wohl wichtigste Effekt sind dauerhafte CD4- und CD8-Zellanstiege. Anfangs steigen meist Memory-Zellen, gefolgt von naiven T-Zellen (Chun 1999, Carcelain 2003). Der Effekt von IL-2 beruht wohl vor allem auf einem reduzierten T-Zell-Turnover bzw. Zelltod (Kovacz 2005, Sereti 2005, Vento 2006).

Die Frage, ob die IL-2 bedingten CD4-Zellanstiege einen klinischen Benefit haben, wurde in 2009 mit ESPRIT und SILCAAT beantwortet, zwei große, randomisierte und über Jahre angelegte Studien (Abrams 2009). In ESPRIT hatten insgesamt 4.131 Patienten mit mehr als 300 CD4-Zellen/µl zusätzlich zu einer ART entweder IL-2 oder nicht erhalten. In SILCAAT wurden bei ähnlichem Design insgesamt 1.695 Patienten mit 50-299 CD4-Zellen/µl aufgenommen. Die präsentierten Resultate waren sehr enttäuschend: Obwohl in beiden Studien ein lang anhaltender Effekt auf die CD4-Zellen durch IL-2 zu beobachten war (in ESPRIT im Durchschnitt 160, in SILCAAT immerhin noch 59 CD4-Zellen/µl) schlug sich dies nicht in einem klinischen Benefit nieder. Patienten unter IL-2 hatten trotz der besseren CD4-Zellen nicht weniger opportunistische Infektionen. Auch die Mortalität war nicht reduziert. In ESPRIT war zudem die Rate schwerer unerwünschter Ereignisse durch Interleukin-2 erhöht. Auch in einer weiteren randomisierten Studie (STALWART) wurde ähnliches beobachtet (Tavel 2011). Fazit: Nach SILCAAT, ESPRIT und STALWARTist die Gabe von IL-2 als HIV-Therapie nicht mehr zu vertreten. Dies gilt auch für jene Patienten, bei denen trotz guter Virussuppression die CD4-Zellen niedrig bleiben. Es ist zu befürchten, dass man bei diesen Patienten, die ohnehin nur selten an AIDS erkranken, mit einer nebenwirkungsreichen und teuren Therapie nur Laborkosmetik betreibt.

Interleukin-7 scheint viel versprechender zu sein. Dieses Zytokin spielt eine fundamentale Rolle in der T-Zell-Homöostase und beeinflusst die Bildung und Reifung von CD4-Zellen (Review: Chahroudi 2010). In zwei Pilotstudien an 6 bzw. 16 HIV-Patienten wurden mit verschiedenen subkutanen Dosen gute CD4-Zellanstiege beobachtet. Die Verträglichkeit gut, Interleukin-2 typische Nebenwirkungen traten nicht auf (Levy 2009, Sereti 2009). Wenn sich diese Resultate bestätigen, könnte Interleukin-7 durchaus eine Option für jene Patienten werden, deren Immunrekonstitution trotz guter Virussuppression unter ART mangelhaft bleibt – man darf gespannt sein, wie es nach dem Ende von Interleukin-2 weiter geht.

Interleukin-12 stimuliert T-Lymphozyten und NK-Zellen, und die Substanz scheint in der Lage zu sein, eine Th1-vermittelte Immunantwort zu generieren. In einer randomisierten Phase-I-Studie mit 100 ng/kg 2 x/Woche wurde die Substanz zwar gut vertragen, sie hatte jedoch keinen Effekt auf Lymphozyten-subpopulationen, antigenspezifische Immunantwort oder Viruslast (Jacobson 2002). Eine Weiterentwicklung ist fraglich, dies gilt auch für Interleukin-10 (Angel 2000) oder Interleukin-15 (Ahmad 2005). Im Zeitalter effektiver und gut verträglicher Therapien liegt die Messlatte für experimentelle Therapien immer höher.

Kortikosteroide wurden immer wieder diskutiert. Kontrollierten Studien hielt diese Therapie bislang nicht stand. In einer plazebokontrollierten Studie mit 0,5 mg Prednison/kg über 8 Wochen zeigten sich keine Effekte hinsichtlich CD4-Zellen oder Viruslast (McComsey 2001). In ACTG 349 erhielten 24 Patienten in einem doppelblind randomisierten Design relativ hohe Dosen (40 mg) Prednison pro Tag oder nicht (Wallis 2003). Nach 8 Wochen wurde ein Trend zugunsten höherer CD4-Zellen im Prednison-Arm beobachtet, doch kein Effekt hinsichtlich Aktivierungsmarker oder Apoptose. Zwei Patienten unter Prednison entwickelten eine Hüftkopfnekrose. Spätestens nach dieser Studie sollte man sich den Einsatz von Steroiden aus „immunologischen“ Gründen gut überlegen.

Murabutide ist ein synthetisches Muramyldipeptid mit einer Vielzahl von Effekten auf das Immunsystem. So kann es die unspezifische Resistenz gegenüber Infektionen erhöhen, antiinflammatorische Zytokine und Wachstumsfaktoren induzieren und die antiviralen Effekte von Zytokinen wie IL-2 oder Interferon verstärken. Bei HIV-Patienten ist es vor allem in Frankreich als Immunmodulator eingesetzt worden, allerdings mit allenfalls mäßigem Effekt (Bahr 2003).

Mycophenol (Cellcept®) ist ein Hemmer der Inosinmonophosphat (IMP)-Dehydrogenase und wird sonst zur Prophylaxe von akuten Transplantatabstoßungen sowie bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Durch die Hemmung der Lymphozyten-Proliferation sollen Zielzellen reduziert und so die HIV-Replikation gehemmt werden. Erste Berichte scheinen einen Effekt auf die Viruslast zumindest in einigen Patienten zu belegen (Margolis 2002, Press 2002). Ob dies randomisierten Studien standhalten wird, ist wohl sehr fraglich (Sankatsing 2004, Margolis 2006).

Remune® als Prototyp einer therapeutischen Impfung erlitt schon vor Jahren Schiffbruch – ein von dem Team um den inzwischen verstorbenen Jonas Salk entwickelter Impfstoff, der aus einem seiner Hüllproteine (gp120) beraubten Virus besteht und tatsächlich eine HIV-Immunantwort induzieren kann, scheint keine klinischen Vorteile zu bringen. Eine Studie wurde im Mai 1999 vorzeitig abgebrochen. Mehr als 2.500 Patienten hatten im Mittel 89 Wochen an dieser Studie teilgenommen, die die zusätzliche Gabe von Remune® zu ART untersuchte. Neben fehlendem klinischen Benefit waren noch nicht einmal Vorteile hinsichtlich CD4-Zellen oder Viruslast nachweisbar (Kahn 2000).

THC, Cannabinoide haben keinen Effekt. Eine randomisierte Studie, in der die Patienten zu einer ART entweder Marihuana rauchten, THC-Tabletten (Dronabinol, Marinol) oder Plazebo erhielten, ergab nach drei Wochen keine Effekte auf Lymphozytensubpopulationen und -funktion (Bredt 2002). Schaden tat THC, das über das Cytochrom p450-System abgebaut wird, allerdings auch nicht, was Viruslast und Plasmaspiegel anging (Abrams 2003). Helfen könnte THC dagegen bei sensibler Polyneuropathie – eine kleine randomisierte Studie zeigte schmerzlindernde Effekte, die denen zugelassener Medikamenten entsprachen (Abrams 2007).

Literatur zu ImmuntherapienAbrams DI, Bebchuk JD, Denning ET, et al. Randomized, open-label study of the impact of two doses of subcutaneous recombinant interleukin-2 on viral burden in patients with HIV-1 infection and CD4+ cell counts of >or=300/mm3: CPCRA 059. J AIDS 2002; 29: 221-31.

Abrams DI, Hilton JF, Leiser RJ, et al. Short-term effects of cannabinoids in patients with HIV-1 infection: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Ann Intern Med 2003; 139:258-66.

Abrams DI, Jay CA, Shade SB, et al. Cannabis in painful HIV-associated sensory neuropathy: a randomized placebo-controlled trial. Neurology 2007;68:515-21.

Abrams D, Lévy Y, Losso MH, et al. Interleukin-2 therapy in patients with HIV infection. N Engl J Med 2009, 361:1548-59.

Ahmad A, Ahmad R, Iannello A, et al. IL-15 and HIV infection: lessons for immunotherapy and vaccination. Curr HIV Res 2005, 3:261-70.

Anaya JP, Sias JJ. The use of interleukin-2 in human immunodeficiency virus infection. Pharmacotherapy 2005, 25:86-95.

Angel JB, High K, Rhame F, et al. Phase III study of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in advanced HIV disease: effect on infections, CD4 cell counts and HIV suppression. Leukine/HIV Study Group. AIDS 2000, 14:387-95.

Angel JB, Jacobson MA, Skolnik PR, A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of recombinant human interleukin-10 in HIV-infected subjects. AIDS 2000; 14:2503-8.

Asmuth DM, Murphy RL, Rosenkranz SL, et al. Safety, tolerability, and mechanisms of antiretroviral activity of pegylated interferon Alfa-2a in HIV-1-monoinfected participants: a phase II clinical trial. J Infect Dis 2010, 201:1686-96.

Bahr GM, De La Tribonniere X, et al. Clinical and immunological effects of a 6 week immunotherapy cycle with murabutide in HIV-1 patients with unsuccessful long-term antiretroviral treatment. J Antimicrob Chemother 2003, 51:1377-88.

Blanckenberg DH, Wood R, Horban A, et al. Evaluation of nevirapine and/or hydroxyurea with nucleoside reverse transcriptase inhibitors in treatment-naive HIV-1-infected subjects. AIDS 2004, 18:631-40.

Bredt BM, Higuera-Alhino D, Shade SB, et al. Short-term effects of cannabinoids on immune phenotype and function in HIV-1-infected patients. J Clin Pharmacol 2002; 42:82S-89S.

Brites C, Gilbert MJ, Pedral-Sampaio D, et al. A randomized, placebo-controlled trial of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and nucleoside analogue therapy in AIDS. J Infect Dis 2000, 182: 1531-5.

Calabrese LH, Lederman MM, Spritzler J, et al. Placebo-controlled trial of Cyclosporin-A in HIV-1 disease: Implications for solid organ transplantation. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29:359-362.

Carcelain G, Saint-Mezard P, Altes HK, et al. IL-2 therapy and thymic production of naive CD4 T cells in HIV-infected patients with severe CD4 lymphopenia. AIDS 2003;17:841-50.

Chahroudi A, Silvestri G. Interleukin-7 in HIV pathogenesis and therapy. Eur Cytokine Netw 2010, 21:202-7.

Chun TW, Engel D, Mizell SB, et al. Effect of interleukin-2 on the pool of latently infected, resting CD4+ T cells in HIV-1-infected patients receiving HAART. Nat Med 1999, 5:651-5.

Davey RT JR, Murphy RL, Graziano FM, et al. Immunologic and virologic effects of subcutaneous interleukin 2 in combination with ART: A randomized controlled trial. JAMA 2000, 284: 183-9.

Davidson M, Min YI, Holbrook JT, et al. Use of filgrastim as adjuvant therapy in patients with AIDS-related cytomegalovirus retinitis. AIDS 2002, 16: 757-65.

Fagard C, Le Braz M, Gunthard H, et al. A controlled trial of GM-CSF during interruption of HAART. AIDS 2003, 17:1487-92.

Haas DW, Lavelle J, Nadler JP, et al. A randomized trial of interferon alpha therapy for HIV type 1 infection. AIDS Res Hum Retrovir 2000, 16:183-90.

Hatzakis A, Gargalianos P, Kiosses V, et al. Low-dose IFN-alpha monotherapy in treatment-naive individuals with HIV-1 infection: evidence of potent suppression of viral replication. J Interferon Cytokine Res 2001, 21:861-9.

Havlir DV, Gilbert PB, Bennett K, et al. Effects of treatment intensification with hydroxyurea in HIV-infected patients with virologic suppression. AIDS 2001; 15: 1379-88.

Jacobson JM, Lederman MM, Spritzler J, et al. GM CSF induces modest increases in plasma HIV type 1 RNA levels and cd4+ lymphocyte counts in patients with uncontrolled HIV infection. J Infect Dis 2003; 188: 1804-14.

Jacobson MA, Spritzler J, Landay A, et al. A Phase I, placebo-controlled trial of multi-dose recombinant human interleukin-12 in patients with HIV infection. AIDS 2002; 16:1147-54.

Kahn JO, Cherng DW, Mayer K, et al. Evaluation of HIV-1 immunogen, an immunologic modifier, administered to patients infected with HIV having 300 to 549 x 10(6)/L CD4 cell counts: A randomized controlled trial. JAMA 2000, 284:2193-202.

Kovacs JA, Lempicki RA, Sidorov IA, et al. Induction of prolonged survival of CD4+ T lymphocytes by intermittent IL-2 therapy in HIV-infected patients. J Clin Invest 2005; 115: 2139-2148.

Kuritzkes DR, Parenti D, Ward DJ, et al. Filgrastim prevents severe neutropenia and reduces infective morbidity in patients with advanced HIV infection: results of a randomized, multicenter, controlled trial. AIDS 1998, 12:65-74.

Lederman MM, Smeaton L, Smith KY, et al. Cyclosporin A provides no sustained immunologic benefit to persons with chronic HIV-1 infection starting suppressive antiretroviral therapy: results of ACTG 5138. JID 2006, 194:1677-85.

Levy Y, Lacabaratz C, Weiss L, et al. Enhanced T cell recovery in HIV-1-infected adults through IL-7 treatment. J Clin Invest 2009, 119:997-1007.

Lisziewicz J, Foli A, Wainberg M, Lori F. Hydroxyurea in the treatment of HIV infection: clinical efficacy and safety concerns. Drug Saf 2003; 26:605-24.

Lisziewicz J, Rosenberg E, Lieberman J, et al. Control of HIV despite the discontinuation of antiretroviral therapy. NEJM 1999, 340:1683-4.

Lori F, Malykh A, Cara A, et al. Hydroxyurea as an inhibitor of HIV-type 1 replication. Science 1994, 266:801-5.

Margolis D, Mukherjee L, Hogg E, et al. A phase I/II randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study of b-D-2,6-diaminopurine dioxolane vs DAPD + mycophenolate mofetil in treatment-experienced Subjects (ACTG 5165). Abstract 517, 13th CROI 2006, Denver.

Margolis DM, Kewn S, Coull JJ, et al. The addition of mycophenolate mofetil to antiretroviral therapy including abacavir is associated with depletion of intracellular deoxyguanosine triphosphate and a decrease in plasma HIV-1 RNA. J AIDS 2002, 31:45-9.

Markowitz M, Vaida F, Hare CB, Boden D, et al. The virologic and immunologic effects of cyclosporine as an adjunct to antiretroviral therapy in patients treated during acute and early HIV-1 Infection. J Infect Dis 2010 Mar 17. [Epub ahead of print]

McComsey GA, Whalen CC, Mawhorter SD, et al. Placebo-controlled trial of prednisone in advanced HIV-1 infection. AIDS 2001;15:321-7.

Mildvan D, Bassiakos Y, Zucker ML, et al. Synergy, activity and tolerability of zidovudine and interferon-alpha in patients with symptomatic HIV-1 infection: ACTG 068. Antivir Ther 1996; 1: 77-88.

Miro J, Lopez-Dieguez M, Plana M, et al. Randomized clinical trial with immune-based therapy in patients with primary hiv-1 infection. Abstract 531, 16th CROI 2009, Montréal.

Mitsuyasu R. Immune therapy: non-HAART management of HIV-infected patients. J Infect Dis 2002, 185 (Suppl 2): S115-22.

Moore RD, Keruly JC, Chaisson RE. Incidence of pancreatitis in HIV-infected patients receiving nucleoside reverse transcriptase inhibitor drugs. AIDS 2001, 15:617-20.

Moore RD, Wong WM, Keruly JC, McArthur JC. Incidence of neuropathy in HIV-infected patients on monotherapy versus those on combination therapy with didanosine, stavudine and hydroxyurea. AIDS 2000, 14: 273-8.

Press N, Kimel G, Harris M, et al. Case series assessing the safety of mycophenolate as part of multidrug rescue treatment regimens. HIV Clin Trials 2002, 3:17-20.

Rizzardi GP, Harari A, Capiluppi B, et al. Treatment of primary HIV-1 infection with cyclosporin A coupled with HAART. J Clin Invest 2002, 109:681-688.

Rutschmann OT, Opravil M, Iten A, et al. A placebo-controlled trial of didanosine plus stavudine, with and without hydroxyurea, for HIV infection. The Swiss HIV Cohort Study. AIDS 1998, 12: F71-7.

Rutschmann OT, Opravil M, Iten A, et al. Didanosine plus stavudine with or without hydroxyurea in HIV-1-infected patients: 1 year follow-up. Antivir Ther 1998, 3 (Suppl 4): 65-7.

Sankatsing SU, Jurriaans S, van Swieten P, et al. Highly active antiretroviral therapy with or without mycophenolate mofetil in treatment-naive HIV-1 patients. AIDS 2004, 18:1925-31.

Sereti I, Dunham RM, Spritzler J, et al. IL-7 administration drives T cell-cycle entry and expansion in HIV-1 infection. Blood 2009, 113:6304-6314.

Sereti I, Imamichi H, Natarajan V, et al. In vivo expansion of CD4+CD45RO−CD25+ T cells expressing foxP3 in IL-2-treated HIV-infected patients. J Clin Invest 2005; 115: 1839-1847.

Sereti I, Lane HC. Immunopathogenesis of HIV: implications for immune-based therapies. Clin Infect Dis 2001, 32: 1738-55.

Skowron G, Stein D, Drusano G, et al. The safety and efficacy of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (Sargramostim) added to indinavir- or ritonavir-based antiretroviral therapy: a randomized double-blind, placebo-controlled trial. J Infect Dis 1999, 180:1064-71.

Stebbing J, Nelson M, Orkin C, et al. A randomized trial to investigate the recycling of stavudine and didanosine with and without hydroxyurea in salvage therapy (RESTART). J Antimicrob Chemother 2004, 53:501-5.

Swindells S, Cohen CJ, Berger DS, et al. Abacavir, efavirenz, didanosine, with or without hydroxyurea, in HIV-infected adults failing initial nucleoside/protease inhibitor-containing regimens. BMC Infect Dis 2005, 5:23.

Tavel JA; INSIGHT STALWART Study Group, et al. Effects of intermittent IL-2 alone or with peri-cycle antiretroviral therapy in early HIV infection: the STALWART study. PLoS One 2010, 5:e9334.

Vento S, Cainelli F, Temesgen Z. Interleukin-2 therapy and CD4+ T cells in HIV-1 infection. Lancet 2006, 367:93-5.

Wallis RS, Kalayjian R, Jacobson JM, et al. A Study of the immunology, virology, and safety of prednisone in hiv-1-infected subjects with CD4 cell counts of 200 to 700 mm-3. J AIDS 2003; 32: 281-6.

Zala C, Salomon H, Ochoa C, et al. Higher rate of toxicity with no increased efficacy when hydroxyurea is added to a regimen of stavudine plus didanosine and nevirapine in primary HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29: 368-73.

Hinterlasse einen Kommentar

Eingeordnet unter 6.3. ART 2011/2012: Hinterm Horizont geht's weiter, Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART)

6.4. Therapieziele

– Christian Hoffmann –

Mit den derzeitig verfügbaren antiretroviralen Therapien lässt sich das theoretisch wichtigste Therapieziel, nämlich die Heilung der HIV-Infektion, bislang nicht erreichen. Diese Realität akzeptieren heisst somit weiterhin, dass eine ART lebenslang einzunehmen ist. Lebenslang bedeutet heute in der Regel mehrere Jahrzehnte, denn selbst führende Experten spekulieren inzwischen über eine normale Lebenserwartung (Hill 2010). Patienten und Behandler müssen sich also unverändert auf eine Dauerbehandlung einrichten. Das wichtigste Ziel jeder antiretroviralen Therapie muss daher auch im Jahre 2011 lauten: Das Leben der Patienten bei möglichst guter Gesundheit und hoher Lebensqualität langfristig zu verlängern.

Im täglichen diagnostischen Fein-Tuning von CD4-Zellen und Viruslast, Routinelabor, Resistenz- und Tropismus-Tests, HLA-Typisierung und Plasmaspiegeln wird dieses Ziel freilich beizeiten aus den Augen verloren. Man sollte sich immer wieder bewusst machen, was eigentlich erreicht werden soll. Mögen hohe CD4-Zellen und eine niedrige Viruslast hilfreich sein auf dem Weg zu einem gesunden Patienten: Die Frage nach dem Befinden ist mindestens so wichtig wie die Werte! Auch Patienten ist mitunter der Blick auf das Wesentliche versperrt. Der Arztfrage „Wie geht es Ihnen?“ wird dann, mit Blick auf die neueste CD4-Zellzahl in der Kurve, entgegnet: „Das frage ich Sie!“

Eine solche Behandlung, die nur zum Ziel hat, die Laborwerte zu verbessern, und die dabei das körperliche und seelische Befinden der Patienten außer acht lässt, ist keine gute. Der Patient wird behandelt, nicht die Viruslast oder die CD4-Zellen.

Therapieerfolg und Therapieversagen

Erfolg und Versagen einer Therapie lassen sich nach virologischen, immunologischen und klinischen Kriterien beurteilen. Obwohl diese Kriterien oft zusammen hängen, sollte man sie auseinander halten.

Am frühesten erkennbar ist meist der virologische Therapieerfolg bzw. das virologische Therapieversagen. Damit sind meist Abfall bzw. fehlender Abfall oder gar der Anstieg der Viruslast gemeint. Ihm folgt mit oft leichter zeitlicher Verzögerung der immunologische Therapieerfolg, gemessen an den CD4-Zellen, oder das immunologische Therapieversagen. Das klinische Therapieversagen wird, wenn überhaupt, meist erst viel später sichtbar – erst werden die Werte schlecht, dann der Patient. Der klinische Therapieerfolg ist von beschwerdefreien Patienten oft überhaupt nicht spürbar. Obwohl das Risiko für opportunistische Infektionen unter antiretroviraler Therapie schon nach drei Monaten in etwa halbiert ist (Ledergerber 1999) – was alles verhindert wurde, merkt der Patient nicht.

Virologischer Therapieerfolg und -Versagen

Als virologischer Therapieerfolg gilt gemeinhin eine Viruslast unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml. Dem liegt die Erfahrung zugrunde, dass eine Therapie umso dauerhafter wirkt, je schneller und vor allem je tiefer die Viruslast abfällt (Kempf 1998, Powderly 1999). Schon im INCAS-Trial war das relative Risiko für ein Therapieversagen (definiert als Anstieg auf über 5.000 Kopien/ml) bei Patienten, die eine Viruslast unter 20 Kopien/ml erreicht hatten, 20 Mal niedriger als bei denen, die nie unter 400 Kopien/ml gekommen waren (Raboud 1998). Ob diese Mitte der 90er Jahre gewonnenen Daten heute noch gültig sind, ist freilich nicht geklärt.

Die Viruslast sinkt unter Therapie biphasisch. Einem anfänglich sehr schnellen Abfall in den ersten Wochen folgt eine längere Phase, in der die Plasmavirämie nur allmählich abnimmt. Ein Wert unterhalb der Nachweisgrenze sollte nach etwa 3-4 Monaten erreicht werden. Bei anfangs sehr hoher Viruslast kann dies noch länger dauern. Eine Viruslast oberhalb der Nachweisgrenze nach 6 Monaten ist hingegen fast immer als Versagen zu werten. Das gleiche gilt für eine wieder ansteigende Viruslast, bei der – nach einer kurzfristigen Kontrolle – überlegt werden sollte, was an der Therapie (Resorption, Resistenzen, Compliance?) verbessert werden kann.

Das virologische Therapieversagen ist bereits früh erkennbar – eine erste Kontrolle nach vier Wochen ist daher nicht nur aus psychologischen Gründen für den Patienten („die Viren gehen runter und die Helferzellen steigen“) sinnvoll; sie liefert auch wichtige Hinweise für den weiteren Erfolg der Therapie. Liegt die Viruslast nach vier Wochen Therapie nicht wenigstens unter 5.000 Kopien/ml, wird ein späteres Therapie-Versagen wahrscheinlich (Maggiolo 2000). Wessen Viruslast nicht nach 8 Wochen unter 500 Kopien/ml oder wenigstens eine Logstufe niedriger liegt als zur Baseline, wird nach 24 Wochen nur in 9 % weniger als 500 Kopien/ml erreichen (Demeter 2001). Einer prospektiven Studie zufolge lässt sich das Ansprechen nach 48 Wochen sogar schon nach 7 Tagen voraussagen (Haubrich 2007) – eine Kontrolle zu einem so frühen Zeitpunkt ist jedoch keine Routine.

Die Grenze von 50 Kopien/ml als Erfolgskriterium ist willkürlich gewählt. Sie wird bedingt durch die derzeit verfügbaren Methoden zur Viruslastbestimmung. Ob 60 Kopien/ml wirklich ungünstiger sind als 30 Kopien/ml und somit als ein geringerer Therapieerfolg zu werten sind, ist noch nicht bewiesen. Allerdings gibt es Hinweise dafür, dass auch bei niedrigen Virämien unterhalb von 50 Kopien/ml durchaus Risiken für ein Wiederanstieg der Viruslast bestehen (Geretti 2010).

Bei derart niedrigen Werten müssen zudem Messunsicherheiten berücksichtigt werden. Eine nur einmalig auf geringe Werte angestiegene Viruslast („Blip“) hat häufig keine Relevanz (siehe unten). Zu unterscheiden sind Blips allerdings von niedriger, aber immer wieder messbarer Viruslast (50-400 Kopien/ml). In diesen Fällen sind häufig Resistenzen nachweisbar – in einer Studie war dies in 43 % der Fall (Nettles 2004). Das Risiko für einen Wiederanstieg der Viruslast, ja sogar die Mortalität ist bei persistierender, niedriger Virämie im Vergleich zu Blips erhöht (Hull 2010).

Eine Viruslast „unter der Nachweisgrenze“ bedeutet derzeit nur eine Viruslast unter 50 Kopien/ml, nicht mehr und nicht weniger. Zahlreiche Studien deuten an, dass Replikation und damit Resistenzbildung selbst dann weiter stattfinden. 50 Viruskopien/ml bedeuten bei grob geschätzten 5 Liter Blut allein in diesem Kompartiment 250.000 Viren; hinzu kommt ein Vielfaches dieses Wertes in den lymphatischen Organen. Angesichts dieser Zahlen erscheint es theoretisch möglich, dass auch eine geringfügige, noch messbare Virämie langfristig ein höheres Resistenzrisiko birgt. Vielleicht gibt es einen relevanten Unterschied zwischen 100 Kopien/ml und 10 Kopien/ml, was das Resistenzrisiko betrifft, und wir wissen es nur noch nicht.

Die wichtigsten Risikofaktoren für ein virologisches Therapieversagen sind die antiretrovirale Vorbehandlung (bestehende Resistenzen) und eine schlechte Compliance (Review: Deeks 2000). Ob darüber hinaus bei therapienaiven Patienten die Höhe der Viruslast und die CD4-Zellzahl zum Zeitpunkt des Therapiebeginns eine Rolle spielen, ist bislang nicht schlüssig bewiesen. In mehreren Kohorten zeigte sich kein Zusammenhang (Cozzi Lepri 2001, Phillips 2001, Le Moing 2002). Siehe dazu auch die Diskussion in Wann mit ART anfangen?.

Viele andere Faktoren mit Einfluss auf den Therapieerfolg sind wahrscheinlich noch gar nicht bekannt. Ein neues Feld, das derzeit ganz am Anfang steht, aber sicher erheblich an Bedeutung gewinnen wird, ist die Pharmakogenetik. Sie erforscht individuelle genetische Faktoren, die den Therapieerfolg beeinflussen. Bislang werden hauptsächlich Faktoren aufgedeckt, die Unverträglichkeiten oder Allergien gegen z. B. Abacavir oder Nevirapin (siehe dort) vorhersagen, doch es mag eines Tages Tests geben, die helfen, die antiretrovirale Therapie noch mehr zu individualisieren und den virologischen Therapieerfolg zu verbessern. Dies reicht von individueller Dosierung bis hin zu Tests, die das Ansprechen voraussagen. So ist der Tropismustest bei den CCR5-Antagonisten schon Routine (Review: Haas 2006).

Die gute Nachricht einstweilen: Morbidität und Mortalität lassen sich auch dann signifikant senken, wenn der virologische Therapieerfolg nicht vollständig ist, die Viruslast also nicht unter die Nachweisgrenze reduziert wird (Mezzaroma 1999, Deeks 2000, Grabar 2000). Viele Patienten bleiben auch immunologisch trotz insuffizienter Virussuppression relativ lange stabil. In einer Kohortenstudie fielen die CD4-Zellen nicht ab, so lange die Viruslast unter 10.000 Kopien/ml oder wenigstens 1,5 Logstufen unter dem individuellen Setpoint blieben (Lederberger 2004).

Allerdings: Durch neue Substanzen und Wirkstoffklassen ist heute mehr möglich geworden als noch vor einigen Jahren. Im Zeitalter von T-20, Tipranavir, Darunavir, Etravirin, Maraviroc und Raltegravir sollte auch bei intensiv vorbehandelten Patienten versucht werden, die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken.

Wie lange hält der virologische Therapieerfolg an?

Es ist wenig darüber bekannt, wie lange eine ART wirkt. Das Gerücht, jede Therapie würde nur einige Jahre halten, hält sich indes noch immer hartnäckig. Es stammt noch aus den Anfangszeiten von „HAART“. Damals wurden allerdings viele Patienten noch inadäquat behandelt bzw. waren zuvor mit Mono- und Zweifachtherapien vorbehandelt worden und hatten somit umfangreiche Resistenzen generiert. Bei diesen Patienten war die Wirkdauer der ART tatsächlich oft begrenzt, da oft nur eine einzige Punktmutation ausreichte, um die ganze Kombination auszuhebeln. In der heutigen Zeit, gerade bei therapienaiven Patienten ohne vorbestehende Mutationen, ist das Risiko eines Therapieversagens viel geringer geworden.

Zwar überschauen wir erst dreizehn, vierzehn Jahre „HAART“, aber erstaunlich viele Patienten sind auch nach so langer Zeit noch unter der Nachweisgrenze. Dies gilt vor allem für jene Patienten, die von Anfang an nach heutigen Maßstäben adäquat behandelt wurden (Beginn mit Dreifachtherapie und/oder zügige Umstellung mehrerer Substanzen). In einer der wenigen Studien mit längerem Follow-up wurden 336 antiretroviral naive Patienten untersucht, die innerhalb von 24 Wochen eine Viruslast von unter 50 Kopien erreichten (Phillips 2001). Nach 3,3 Jahren lag das Risiko für einen viralen Rebound bei 25,3 % und war damit auf den ersten Blick relativ hoch. Bei genauerer Analyse hatte jedoch ein großer Teil der Patienten mit viralem Rebound die ART unterbrochen. Ein echtes virales Versagen hatten nur 14 Patienten, was einem Risiko von 5,2 % nach 3,3 Jahren entsprach. Mehr noch: Das Risiko für ein virologisches Versagen nahm mit der Zeit signifikant ab. Dies wird auch von Kohortenstudien bestätigt, in denen virologisches Therapieversagen aufgrund von Resistenzen in den letzten Jahren nicht etwa häufiger sondern deutlich seltener geworden ist (Lohse 2005, Lampe 2006). Die antiretrovirale Therapie wird immer besser, und auch die Behandler lernen dazu. Waren es 1996 nur 58 % der Patienten, die eine Viruslast unter 500 Kopien/ml erreichten, so schafften dies in 2003 schon 83 % (May 2006). Die meisten Patienten haben heute konstant eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (Ledergerber 2010). In vielen Zentren liegt die Viruslast inzwischen bei mindestens 90 % der Patienten unter ART unter der Nachweisgrenze. Als Beispiel mag die Bonner Kohorte dienen. Eine nachweisbare Virämie unter ART hatten 2007 nur 57 von 560 (10 %) Patienten. Unter diesen waren bei 32 Adhärenzprobleme wesentliche Ursache, und nur bei 9 Patienten lag ein multiresistentes Virus vor (Klein 2009).

Diese Daten und Erfahrungen zeigen eindeutig, dass die Viruslast bei vielen Patienten auch für Jahrzehnte unter der Nachweisgrenze bleiben kann – immer vorausgesetzt, dass die Therapie nicht unterbrochen werden muss. Resistenzen sind also keineswegs unvermeidbar.

Blips – liegt ein virologisches Versagen vor?

Unter Blips versteht man vorübergehende, fast immer in niedrigen Bereichen liegende Anstiege der Viruslast – sofern jeweils vorher und danach die Viruslast unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml lag. Man braucht also mindestens drei Messungen der Viruslast, um einen Blip als solchen identifizieren zu können. Blips sind ein häufiges Phänomen unter ART und bei 20-40 % zu beobachten (Sungkanuparph 2005). HIV-Patienten und Behandler werden durch die Blips oft verunsichert: kündigt sich hier ein Therapieversagen an?

Obwohl Studien nahe legen, dass dies mittelfristig nicht der Fall ist (Havlir 2001, Moore 2002, Sklar 2002, Mira 2003, Sungkanuparph 2005), ist über die Ursachen der Blips wenig bekannt. Ob zum Beispiel ein Zusammenhang mit der Compliance besteht, ist nicht klar. Einige Studien fanden keine Assoziation zwischen Compliance und Blip-Häufigkeit (Di Mascio 2003, Miller 2004), andere dagegen sehr wohl (Podsadecki 2007).

Möglicherweise spielen auch immunologische Mechanismen bei der Blip-Entstehung eine Rolle. Je früher Patienten im Verlauf der Infektion behandelt werden bzw. je höher die CD4-Zellen zu Therapiebeginn sind, desto seltener scheinen Blips aufzutreten (Di Mascio 2003+2004, Sungkanuparph 2005). Einen Zusammenhang mit bestimmten antiretroviralen Kombinationen scheint es nicht zu geben – in einer großen Kohorte (Sungkanuparph 2005) lag die Häufigkeit der Blips unter NNRTIs bei 34 %, unter PIs bei 33 %, und auch die Höhe der Blips war gleich (im Median 140 bzw. 144 Kopien/ml). In beiden Gruppen lag das Risiko eines virologischen Versagens bei ca. 8 % nach 2 Jahren. Eine wichtige Erkenntnis war, dass die Blips auch unter NNRTIs das Risiko nicht erhöhten, was angesichts der schnellen Resistenzentwicklung unter NNRTIs theoretisch befürchtet worden war. Die Ergebnisse wurden inzwischen bestätigt (Martinez 2005).

Aber was bedeuten nun eigentlich Blips? Anfang 2005 wollte es die Arbeitsgruppe um Bob Siliciano ganz genau wissen. In einer aufwändigen Studie wurden zehn wackeren Patienten, bei denen die Viruslast mindestens sechs Monate unter 50 Kopien/ml gelegen hatte, über einen Zeitraum von 3-4 Monate alle 2-3 Tage (!) Blut abgenommen (Nettles 2005). Resultat: je mehr man sucht, desto eher wird man fündig. Bei neun der zehn Patienten war während der Beobachtungszeit mindestens eine vorübergehende Viruslast über 50 Kopien/ml messbar. Der Blip war allerdings jeweils moderat, lag im Median bei 79 Kopien/ml und reichte von 51 bis 201 Kopien/ml. Die Blips waren weder mit klinischen Daten noch mit niedrigeren Plasmaspiegeln oder Resistenzen assoziiert. Dies ließ die Autoren folgern, dass Blips (mit niedrigen messbaren Werten) vor allem biologische bzw. statistische Zufälle repräsentieren und nichts mit Therapieversagen zu tun haben. Bei einem geschätzten Steady-State-Level der Viruslast von etwa 20 Kopien/ml streuten die Werte einfach im Sinne einer Zufallsverteilung. 96 % der so zufällig verteilten Messwerte lägen allerdings unterhalb von 200 Kopien/ml, weshalb man sich erst bei höheren Blips Gedanken machen müsse. Dazu passt, dass eine andere Studie eine klare Beziehung zwischen Höhe des Blips und anschließendem virologischen Therapieversagen fand (Garcia-Gasco 2008).

Zu beachten sind schließlich auch andere Faktoren, die für intermittierende Virämien verantwortlich sein können. So könnte eine durch andere Infektionen induzierte Immunaktivierung das Risiko von Blips erhöhen, einfach durch Freisetzung von Viren aus den latent infizierten Reservoiren (Jones 2007). In einer großen retrospektiven Analyse waren in 26 % interkurrierende Infekte die Ursache für transiente Virämien (Easterbrook 2002). So können während einer Lues die Viruslast deutlich ansteigen und die CD4-Zellen abfallen (Buchacz 2004). Auch während Impfungen kann die Viruslast vorübergehend ansteigen (Kolber 2002).

Fazit: Nach dem jetzigen Stand sollte eine ART auch bei wiederholten Blips nicht geändert werden. Bei hohen Blips (> 200-500 Kopien/ml) ist jedoch Vorsicht geboten. Blips sind unbedingt von niedrigen, wiederholt messbaren Plasmavirämien zu unterscheiden, bei denen das Resistenzrisiko wohl doch erhöht ist (Gunthard 1998, Nettles 2004, Hull 2010). Blips sollten Anlass sein, mit den Patienten mal wieder über die Compliance zu sprechen. Man macht nichts falsch, wieder einmal den aktuellen Therapieplan durchzugehen. Werden die Medikamente regelmäßig genommen oder wird gelegentlich eine Ration ausgelassen? Werden die Einnahmemodalitäten (nüchtern oder zum Essen) ausreichend beachtet? All dies sollte bedacht werden, bevor man eine Therapie umstellt. Jede neue Therapie kann neue Probleme aufwerfen. Deswegen sollte jede vermeintlich angestiegene Viruslast kurzfristig kontrolliert werden, bevor die Therapie geändert wird.

Immunologischer Therapieerfolg und –Versagen

Unter dem immunologischen Therapieerfolg wird ein Anstieg der CD4-Zellen verstanden, er ist jedoch nicht genauer definiert. Je nach Studie werden Anstiege um 50, 100 oder 200 CD4-Zellen/µl oder Anstiege auf über 200 oder über 500 CD4-Zellen/µl als Erfolg gewertet. Als Versagen wird meist ein fehlender Anstieg oder ein Absinken bezeichnet. Individuell ist der immunologische Therapieerfolg unter ART schwer vorauszusagen. Er kann extrem variieren. Wie auch der Abfall der Viruslast verläuft der Anstieg der CD4-Zellen biphasisch. Nach einem ersten, oft raschen Anstieg in den ersten drei bis vier Monaten verlangsamt sich die Geschwindigkeit merklich. In einer prospektiven Studie an fast 1.000 Patienten stiegen die CD4-Zellen in den ersten drei Monaten im Median monatlich um 21,2 CD4-Zellen/µl, in den folgenden Monaten nur noch um 5,5 CD4-Zellen/µl (Le Moing 2002). In EuroSIDA wurden im ersten Jahr etwa 100 CD4-Zellen/µl gewonnen, danach nur noch etwa 50/µl pro Jahr (Mocroft 2007).

Ob sich das Immunsystem auch nach längerer Virussuppression kontinuierlich weiter restauriert oder ob nach drei bis sieben Jahren ein Plateau erreicht ist, wird kontrovers diskutiert (Smith 2004, Viard 2004, Mocroft 2007, Lok 2010). Nach unserer Erfahrung gibt es beides: Patienten, deren CD4-Zellen auch nach fünf oder sechs Jahren noch immer langsam steigen, aber eben auch Patienten, deren CD4-Zellen schon nach relativ kurzer Zeit auf einem Niveau stagnieren. Individuell ist der immunologische Erfolg nicht vorhersehbar. Aber: je niedriger die CD4-Zellen waren, umso unwahrscheinlicher wird eine Normalisierung (Valdez 2002, Kaufmann 2003+2005, Robbins 2009). Oft erholt sich das Immunsystem nicht vollständig: In der Schweizer Kohorte erreichten von 2235 Patienten, die 1996-97 eine ART begannen, nur 39 % CD4-Zellen über 500/µl (Kaufmann 2003). Möglicherweise gibt der Anstieg während der ersten Monate Hinweise dafür, wie gut sich das Immunsystem restaurieren wird (Kaufmann 2005). Die negativen Auswirkungen eines späten Beginns der ART bleiben oft lange sichtbar. So war bei etwa 25 % der Patienten, die mit niedrigen CD4-Zellen eine ART begannen, auch trotz guter Virussuppression sogar nach 7-10 Jahren noch immer keine Normalisierung auf 500 CD4-Zellen/µl zu beobachten (Kelley 2009, Lok 2010).

Der immunologische Therapieerfolg ist nicht zwingend an eine maximale Virussuppression gebunden. Auch bei partieller Suppression können sich die CD4-Zellen erholen (Kaufmann 1998, Mezzaroma 1999, Ledergerber 2004). Auch die Höhe der Viruslast ist nicht wichtig: entscheidend scheint zu sein, dass sie niedriger bleibt als vor Therapie (Deeks 2002, Ledergerber 2004). Angesichts der vielen Faktoren, die die Regenerationskapazität des Immunsystems beeinflussen können (s. unten), ist es meist nicht sinnvoll, die CD4-Zellen als entscheidendes Erfolgskriterium heranzuziehen. Der virologische Erfolg ist dafür besser geeignet. Sofern sich die CD4-Zellen einmal normalisiert haben, ist ein signifikanter Abfall selten, so lange die Viruslast unter der Nachweisgrenze bleibt (Phillips 2002). Der immunologische Therapieerfolg muss dann nicht ständig überprüft werden.

Diskordantes Ansprechen

Ein diskordantes Ansprechen liegt vor, wenn die Therapieziele – immunologisch und virologisch – nicht erreicht werden (Tabelle 4.1).

Tabelle 4.1: Therapieerfolg in Kohortenstudien
Erfolg der ART

Grabar 2000
n = 2236

Moore 2005
n = 1527

Tan 2007

n = 404

Virologisch und immunologisch

48 %

56 %

71 %

Diskordant: Nur immunologisch

19 %

12 %

16 %

Diskordant: Nur virologisch

17 %

15 %

9 %

Kein Therapieerfolg

16 %

17 %

5 %

Definition immunologischer Erfolg: CD4-Zellanstieg > 50/µl nach 6 Monaten (Grabar 2000) bzw mindestens einmal im Follow Up (Moore 2005, Tan 2007).
Definition virologischer Erfolg: Viruslast < 1.000 (Grabar 2000) bzw. < 500 (Moore 2005) bzw. < 50 Kopien/ml (Tan 2007)

So kann die Therapie virologisch erfolgreich sein, ohne immunologisch Effekte zu zeigen; trotz nicht nachweisbarer Viruslast dümpeln die CD4-Zellen herum (Piketty 1998, Grabar 2000, Moore 2005, Tan 2007). Umgekehrt kann eine ART erhebliche CD4-Zellanstiege bewirken, obwohl die Viruslast nachweisbar bleibt. Auch trotz der immer besseren Therapien liegt auch heute noch etwa bei einem Viertel aller therapienaiven Patienten ein diskordantes Ansprechen vor. Vor allem bei der Patientengruppe, bei denen die Therapie nur virologisch erfolgreich ist, nicht aber immunologisch, besteht oft Unklarheit darüber, wie weiter vorgegangen werden soll. Die Mortalität scheint bei diesen Patienten insgesamt etwas erhöht zu sein, was aber wohl nicht durch AIDS-Erkrankungen bedingt ist (Gilson 2010).

Die Risikofaktoren für einen mangelnden immunologischen Therapieerfolg sind meist nicht zu beeinflussen und obendrein heterogen (Review: Aiuti 2006). Niedrige CD4-Zellen, aber auch eine niedrige Viruslast vor Therapiebeginn sind nur zwei Faktoren (Florence 2003, Kaufmann 2005, Moore 2005, Wolbers 2007, Kelley 2009). Auch das Alter spielt eine Rolle: bei älteren Patienten ist der immunologische Erfolg oft mäßig. Mit zunehmendem Alter nimmt die Regenerationsfähigkeit des Immunsystems ab, was wahrscheinlich an der Thymusdegeneration liegt (Lederman 2000, Grabar 2004). Mehrere Studien zeigten, dass der immunologische Erfolg umso häufiger ausbleibt, je älter die Patienten sind und je kleiner der Thymus im CT ist (Goetz 2001, Marimoutou 2001, Piketty 2001, Teixeira 2001, Viard 2001, Wolbers 2007). Auch Drogenkonsumenten zeigen mitunter einen relativ schwachen Anstieg (Dragstedt 2004). In der Schweizer Kohorte stiegen die CD4-Zellen bei Frauen mehr als bei Männern (Wolbers 2007).

Andere Ursachen können immun- oder myelosuppressive Begleittherapien sein. Wir haben Patienten gesehen, die jahrelang trotz supprimierter Viruslast unterhalb 50 CD4-Zellen/μl blieben. Eine signifikante Immunrekonstitution setzte erst ein, als man den Mut hatte, Prophylaxen mit Ganciclovir oder Cotrimoxazol abzusetzen. Auch Autoimmunkrankheiten (Morbus Crohn, Lupus erythematodes) oder eine Leberzirrhose können sich negativ auf den immunologischen Erfolg auswirken.

Zudem gibt es Hinweise, dass bestimmte antiretrovirale Medikamente ungünstig sind. So wurden bei Patienten, die auf TDF+DDI (plus Nevirapin) wechselten, signifikante CD4-Zell-Abfälle beobachtet (Negredo 2004), möglicherweise aufgrund  ungünstiger Wechselwirkungen zwischen DDI und Tenofovir. In zwei anderen Studien stiegen die CD4-Zellen unter ABC+3TC bzw. TDF+FTC deutlicher als unter AZT+3TC, und das trotz eines vergleichbaren virologischen Erfolgs (De Jesus 2004, Pozniak 2006). In der Schweizer Kohorte hatten Patienten unter AZT-haltigen Regimen nach zwei Jahren etwa 60 CD4-Zellen weniger gewonnen als Patienten ohne AZT (Huttner 2007). Ob bei Patienten mit schlechtem immunologischen Erfolg eine Therapieumstellung auf AZT-freie Regime Sinn macht, ist zweifelhaft. Zwischen NNRTIs und PIs bestehen keine Unterschiede im Ausmaß der Immunrekonstitution, ein Wechsel bleibt ohne Wirkung (Torti 2011).

Was ist mit den neuen Substanzklassen? Die Beobachtung einer Metaanalyse, dass die CD4-Zellanstiege unter Maraviroc insgesamt besser sind als unter anderen Substanzen (Wilkin 2008) führten zu diversen Studien, die eine zusätzliche Gabe Maravirocs bei Patienten mit schlechter Immunrekonstitution untersuchten: die Resultate waren ernüchternd (Lanzafame 2009, Stepanyuk 2009, Wilkin 2010, Hunt 2011). Dies gilt auch für Raltegravir (Hatano 2010) und T-20 (Joly 2010), die ebenfalls keinerlei Effekte auf die Immunrekonstitution hatten.

Einige Berichte zeigen, dass die Thymusfunktion und damit die Immunrekonstitution durch Wachstumshormon stimuliert werden könnte (Tesselaar 2008, Napolitano 2008). Solche Ansätze sind zum jetzigen Zeitpunkt jedoch noch experimentell und sicher nicht als Routine zu empfehlen. Ob sich höhere CD4-Zellen letztlich auch tatsächlich in einem klinischen Benefit niederschlagen, ist nicht geklärt. Das Beispiel von Interleukin-2 (siehe oben im Abschnitt Immuntherapien), bei dem höhere CD4-Zellen keinerlei positiven Auswirkungen auf die Häufigkeit opportunistischer Infektionen hatten, mag dafür eine Warnung sein.

Praktische Hinweise im Umgang mit Viruslast und CD4-Zellen

  • Die Viruslast ist der wichtigste Parameter zur Therapieüberwachung – ihn kann man direkt und damit am besten beeinflussen!
  • Möglichst bei einer Messmethode (im gleichen Labor) bleiben – methodisch bedingte Schwankungen (bis zu einer halben Logstufe) berücksichtigen!
  • Nach einem Monat neuer bzw. umgestellter ART sollte der virologische Erfolg überprüft werden.
  • Nach 3-4 Monaten (bei hoher Viruslast spätestens nach 6 Monaten) muss die Viruslast bei der Initialtherapie unter 50 Kopien/ml sein – wenn nicht, nach den Ursachen suchen!
  • Je weiter die Viruslast absinkt, desto länger währt der Erfolg.
  • Vorübergehende, geringfügige Viruslastanstiege (Blips) haben meist keine Relevanz, sollten trotzdem kurzfristig (nach 4-6 Wochen) kontrolliert werden.
  • Je älter der Patient, desto wahrscheinlicher wird ein diskordantes Ansprechen (Viruslast gut supprimiert, CD4-Zellen ohne relevanten Anstieg).
  • Im Gegensatz zur Viruslast ist der Anstieg der CD4-Zellen, also der immunologische Erfolg, kaum beeinflussbar.
  • CD4-Zellen geben wahrscheinlich besser über das individuelle AIDS-Risiko Auskunft.
  • Bei guten Werten kann man die CD4-Zellen deswegen auch seltener messen – Je höher die CD4-Zellen sind, desto größer die Schwankungen (die die Patienten oft falsch euphorisieren oder unnötig verunsichern).

Klinischer Therapieerfolg und -Versagen

Fast immer wird der klinische Therapieerfolg anhand der Reduktion klinischer Endpunkte (AIDS-Erkrankungen, Tod) bewertet – obwohl man es eigentlich auch als klinischen Erfolg werten müsste, wenn es einem symptomatischen Patienten, der bereits konstitutionelle Symptome hat, durch ART besser geht.  Der klinische Therapieerfolg ist allerdings individuell oft nicht sichtbar. Wie soll man auch im Einzelfall nachweisen, was alles an Komplikationen verhindert werden konnte? Einem beschwerdefreien Patienten kann es nicht besser gehen. Bei ihm ist die Argumentation für einen ART-Beginn mitunter schwierig, da dieser subjektiv die Lebensqualität erst einmal verschlechtert.

Der klinische Therapieerfolg ist sowohl abhängig vom virologischen und immunologischen Therapieerfolg. Die Viruslast muss runter, die CD4-Zellen rauf, damit der Patient nicht krank wird – beides ist wichtig. Je schlechter der Immunstatus, umso wichtiger werden virologischer und immunologischer Erfolg, um den klinischen Erfolg zu sichern. In der Schweizer Kohorte lag bei Patienten, die ihre Viruslast konstant unterhalb der Nachweisgrenze halten konnten, der Anteil derer, die an AIDS erkrankten oder verstarben, nach 30 Monaten bei 6,6 %. Demgegenüber betrug der Anteil 9,0 % bei Patienten mit viralem Rebound und sogar 20,1 %, wenn die Viruslast zu keinem Zeitpunkt unter der Nachweisgrenze lag (Ledergerber 1999). Wie wichtig ein dauerhafter virologischer Therapieerfolg für den klinischen Erfolg ist, berichteten auch andere Kohorten (Thiebaud 2000, Lohse 2006).

Tabelle 4.2: Morbidität und Mortalität, bezogen auf den virologischen bzw. immunologischen Therapieerfolg. Definition siehe Tabelle 4.1. In Klammern 95 % Konfidenzintervall

Grabar 2000

Piketty 2001

Moore 2005

CD4-Zellen zur Baseline*

150

73

180-250

Therapieerfolg:
Komplett = Referenz

1

1

1

Nur immunologisch, RR

1,6 (1,0-2,5)

6,5 (1,2-35,8)

1,9 (1,1-3,0)

Nur virologisch, RR

2,0 (1,3-3,1)

9,7 (1,6-58,4)

2,5 (1,5-4,0)

Kein, RR

3,4 (2,3-5,0)

51,0 (11,3-229,8)

3,5 (2,3-5,3)

RR = Relatives Risiko *Median.
Klinische Endpunkte: Progression/Tod (Grabar 2000, Piketty 2001), Tod (Moore 2005).

Unter klinischem Therapieversagen versteht man meistens, dass der Patient an AIDS erkrankt oder gar stirbt. Unterschieden werden muss das klinische Versagen, das durch eine versagende ART entsteht, von dem klinischen Versagen, dass darauf zurückzuführen ist, dass schlicht zu spät mit ART begonnen wurde. Das gilt zum Beispiel für Immunrekonstitutionssyndrome, bei denen sich präexistente, subklinische Infektionen in den ersten Wochen nach Beginn einer antiretroviralen Therapie manifestieren (siehe auch Kapitel AIDS). Eine OI bei steigenden CD4-Zellen bedeutet daher nicht unbedingt ein Versagen der ART, sondern eher, dass das Immunsystem, vereinfacht gesagt, seine Arbeit wieder aufnimmt. Andererseits ist der Fall, bei dem der Patient schwere Nebenwirkungen entwickelt oder gar stirbt, eindeutig als Therapieversagen zu werten. Zum Glück ist dies nur sehr selten der Fall. Zu beachten sind schließlich auch andere Ursachen.

Viele der schweren, lebensbedrohlichen Ereignisse, die heute bei HIV-Patienten unter ART auftreten, sind weder ART- noch AIDS-assoziiert, sondern zum Beispiel hepatisch oder kardiovaskulär bedingt (Reisler 2003). Die folgende Tabelle zeigt die Todesursachen bei verstorbenen HIV-Patienten aus Frankreich in den Jahren 2000 und 2005. Nach dieser Untersuchung stirbt nur noch jeder dritte Patient letztlich an AIDS. Andere Erkrankungen wie Tumoren oder (meist Hepatitis-bedingte) Lebererkrankungen nehmen an Bedeutung zu.

Tabelle 4.3: Todesursachen bei HIV-Patienten in Frankreich (Lewden 2008)
 

2000 (n=964)

2005 (n=1042)

AIDS-definierende Erkrankungen

47 %

36 %

Nicht-AIDS-definierende Tumoren

11 %

17 %

Lebererkrankungen

13 %

15 %

Kardiovaskuläre Erkrankungen

7 %

8 %

Suizid

4 %

5 %

Was kann erreicht werden?

Jeder HIV-Mediziner sieht jeden Tag an seinen Patienten, was durch ART möglich geworden ist. Vielerorts hat sich die AIDS-Inzidenz auf weniger als ein Zehntel reduziert (Mocroft 2000). Bestimmte Erkrankungen, die nur bei schwersten Immundefekten auftreten, kommen heute so gut wie nicht mehr vor. CMV-Retinitiden oder MAC-Infektionen sind Raritäten geworden. An AIDS erkranken heute fast nur Patienten, die zuvor antiretroviral nicht behandelt wurden – weil sie nichts von ihrer Infektion wussten oder wissen wollten. Diese so genannten „Late Presenters“ stellen inzwischen einen Großteil der AIDS-Fälle (siehe unten). Bei kontinuierlich behandelten bzw. überwachten Patienten ist AIDS dagegen fast eine Rarität. Auch die Mortalitätsraten liegen heute um ein Mehrfaches niedriger als vor wenigen Jahren (Mocroft 2002). Nach einer Untersuchung von 3.990 HIV-Patienten in Dänemark, die mit 380,000 nicht infizierten Personen verglichen wurden, lag die Lebenserwartung von HIV-Patienten 2000-5 deutlich über der im Fünfjahreszeitraum davor (Lohse 2007). In den USA stieg die durchschnittliche Lebenserwartung nach HIV-Diagnose allein zwischen 1996 und 2005 von 10,5 auf 22,5 Jahre (Harrison 2010). In ART-CC, einer Kollaboration zahlreicher großer Kohorten, stieg die Lebenserwartung eines 20-jährigen HIV-Patienten zwischen 1996-1999 und 2003-2005 von 36,1 auf 49,4 Jahre (ART-CC 2008). Die Lebenserwartung von HIV-Patienten beginnt sich also immer mehr der der Normalbevölkerung anzunähern (Lodwick 2010, van Sighem 2010, Hill 2010).

Allerdings zeigt sich in allen Analysen, das es auch heute noch bestimmte Patientengruppen gibt, bei denem im Vergleich zur Normalbevölkerung noch immer eine Lücke klafft. Dies sind nicht nur Patienten mit Hepatitis-Koinfektion oder aktivem Drogenkonsum, sondern auch schwarze Patienten oder Patienten mit niedrigen CD4-Zellen beim ART-Beginn (Lohse 2007, ART-CC 2008, Harrison 2010).

Tabelle 4.4: Fallbeispiel (Frau, 41 Jahre) für das, was durch ART möglich geworden ist*

CD4-Zellen

Viruslast

Feb 95 AZT+DDC

23 (4 %)

NA

Nov 96 AIDS: Toxoplasmose, MAC, Soor-Ösophagitis

12 (1 %)

815.000

Feb 97 D4T+3TC+SQV

35 (8 %)

500

Jun 97 STOP ART wg. Polyneuropathie
Jul 97 AZT+3TC+IDV

17 (4 %)

141.000

Mär 98

147 (22 %)

< 50

Mär 99 AZT+3TC+IDV/r+NVP

558 (24 %)

100

Mär 00

942 (31 %)

< 50

Apr 05 AZT+3TC+LPV/r+NVP

744 (30 %)

130

Jan 11

861 (32 %)

< 50

*Sehr gute Immunrekonstitution trotz schwerstem Immundefekt und mehreren AIDS-definierenden Erkrankungen. Alle Prophylaxen (MAC, Toxo, PCP) wurden inzwischen beendet.

Der Effekt antiretroviraler Therapie macht sich schon früh im Verlauf der Infektion bemerkbar. In einer aktuellen Analyse mehrerer Serokonverter-Kohorten war die Mortalitätsrate von HIV-Patienten in den ersten 5 Jahren nach Infektion gegenüber der Normalbevölkerung nicht mehr erhöht – abgesehen von Patienten, die sich über intravenösen Drogenkonsum infiziert hatten (Porter 2008). Gegenüber dem Zeitraum vor 1996 war die Mortalität bei Serokonvertern von 42.7/1000 Patientenjahre auf 8.5/1000 Patientenjahre in 2004-2006 gefallen (Porter 2008). Die Datenlage prospektiver, kontrollierter Studien zu diesem dramatischen Rückgang ist allerdings recht limitiert. Bis heute gibt es nur wenige randomisierte Studien mit klinischen Endpunkten (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Die Erfolge in diesen Studien waren zudem, design-bedingt, vergleichsweise bescheiden. In der ABT-247-Studie, in der 1090 klinisch fortgeschrittene Patienten zu der laufenden Therapie entweder Ritonavir-Saft oder Plazebo erhielten, lag die Wahrscheinlichkeit von AIDS und Tod nach 29 Wochen im Ritonavir-Arm bei 21,9 %, im Plazeboarm bei 37,5 % – also ungefähr halb so hoch (Cameron 1998).

Weil Studien mit Mono- oder Duotherapien ethisch nicht mehr vertretbar sind und die Zahl der klinischen Endpunkte immer kleiner wird, dauern heute kontrollierte, prospektive Studien, in denen die klinische Überlegenheit einer Therapie nachgewiesen werden soll, schlicht zu lange. Auch wären angesichts der extrem niedrigen Progressionswahrscheinlichkeit unrealistisch große Patientenzahlen notwendig – wahrscheinlich wird es deshalb auch in Zukunft nur sehr wenige Studien dieser Art geben (Raffi 2001). Eine der wenigen, die anhand klinischer Endpunkte den Wert von ART untermauert hat, ist die SMART-Studie (siehe Therapiepausen). Mangels randomisierter Studien muss auf die Daten großer Kohorten zurückgegriffen werden, um die rückläufige Morbidität zu dokumentieren.

Tabelle 4.5: Rückgang von Mortalität und Morbidität in großen Kohorten
  Wo? (n) Patienten (Zeitraum) Mortalität
(/100 PJ)
Morbidität
(/100 PJ)
Palella
1998
USA (1.255) < 100 CD4-Zellen/µl     (1/94-6/97)

29,4 ® 8,8

21,9 ® 3,7*

Ledergerber
1999
Schweiz (2.410) 6 Mo. vor versus 3 Mo. nach ART (9/95-12/97)

k.A.

15,1 ® 7,7

Mocroft
2000
Europa   (7.331) Alle (94-98)

k.A.

30,7 ® 2,5

Mocroft
2002
Europa   (8.556) Alle (94-01)

15,6 ® 2,7

k.A.

D’Arminio 2005 Weltweit (12.574) Die ersten 3 Monate nach versus 3. Jahr nach ART

k.A.

12,9 ® 1,3

D:A:D 2010 Weltweit (33.308) Alle (99-07)

1,7® 1,0

k.A.

 *MAC, PCP, CMV. Mortalität/Morbidität jeweils pro 100 PJ = Patientenjahre

In der Schweizer Kohorte nahm der Effekt von ART mit der Dauer noch zu – nach mehr als zwei Jahren ART betrug das Progressionsrisiko nur noch 4 % des Risikos ohne ART (Sterne 2005). Mehrere große Kohorten (über 20.000 Patienten) zeigten allerdings, dass gerade in den letzten Jahren die AIDS- und Todesraten nicht weiter abgenommen haben – sowohl 1997 als auch 2003 betrug das AIDS-Risiko etwa 6 %. Möglicherweise wird inzwischen in vielen Fällen zu spät mit einer ART begonnen. So hatte in den letzten Jahren jeder zweite Patient bei Therapiebeginn weniger als 200 CD4-Zellen (May 2006). Der ART-Effekt auf die Inzidenz einzelner AIDS-Erkrankungen ist wahrscheinlich unterschiedlich: Am deutlichsten ist der Rückgang viraler OI, bei fungalen OI ist er nicht ganz so ausgeprägt (D’Arminio 2005).

Mindestens ebenso deutlich wie der Effekt auf die Inzidenz ist der Effekt von ART auf deren Verlauf. Erkrankungen wie Kryptosporidien oder PML können ohne spezifische Therapie ausheilen, Kaposi-Sarkome ohne spezifische Therapie komplett verschwinden. Prophylaxen können meist gefahrlos abgesetzt werden. Diese Effekte werden in den entsprechenden Kapiteln genauer besprochen.

Therapieziel Heilung

In einem Kapitel zu Therapiezielen muss auch eine Heilung zur Sprache kommen. Nur wer über Heilung spricht, wird sie irgendwann erreichen. Nach den Erfolgen der letzten zwanzig Jahre, durch die bei vielen Patienten eine Kontrolle der Infektion auf Jahrzehnte möglich geworden ist, muss in Zukunft nach Meinung vieler Forscher die Heilung das Hauptziel werden.

Der im Jahr 2009 veröffentlichte Fall eines Berliner Patienten zeigt zumindest, dass es zumindest theoretisch möglich sein dürfte, eine Heilung zu erreichen. Dieser Patient war an einer Akuten Myeloischen Leukämie erkrankt und einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt worden, dessen gesunder Stammzellspender homozygot für die ∆32-Mutation war – nach der Transplantation blieb die Viruslast in dem Patienten, der vor Beginn mit ART eine sehr hohe Viruslast gehabt hatte, auch ohne ART über Jahre unter der Nachweisgrenze (Hütter 2009, Allers 2011). Das Virus wurde weder im Blut, noch im Lymphknoten oder der Darmmukosa nachgewiesen. Angesichts der auf die Publikation folgenden Medienhysterie waren Ärzte wochenlang gezwungen, ihren Patienten die verständlicherweise geweckten Hoffnungen auf baldige Heilung zu nehmen. Da eine allogene Stammzelltransplantation nicht nur aufwändig und teuer, sondern vor allem auch hochriskant ist (Mortalität bis 30 %), ist ein solcher Ansatz sicher nicht allgemein praktikabel, sondern lediglich von akademischem Interesse. Auch wenn bislang nicht geklärt ist, ob der Berliner Patient tatsächlich auf Dauer keine ART mehr brauchen wird bzw. wirklich geheilt ist: Mut für die Zukunft macht der Fall jedoch allemal.

Was ist Heilung?

Eine wichtige Frage ist, ob eine Eradikation für eine Heilung notwendig ist. Muss auch das letzte Virus aus dem Körper entfernt werden? Heilung könnte auch bedeuten, dass der Körper in der Lage ist, HIV ohne medikamentöse Hilfe zu kontrollieren – analog zu anderen Virusinfektionen wie zum Beispiel Herpes, bei denen lebenslang niedrige Virusmengen persistieren. Folglich wird neuerdings zwischen „sterilizing cure“ und „functional cure“ unterschieden (Reviews: Richman 2009, Lewin 2011).

Tabelle 4.6: Beispiel für einen „elite controller“
Datum (HA)ART

CD4-Zellen

Viruslast

04/03 Akute HIV-Infektion (im Blot 5 Banden positiv)

203 (8 %)

> 1 Mio

04/03 Start mit ART (AZT+3TC+IDV/r)

412 (12 %)

> 1 Mio

01/04 ART nach 8 Monaten abgesetzt

838 (52 %)

< 50

06/04

467 (46 %)

< 25

05/05

1288 (51 %)

44

03/11 Sieben Jahre ohne ART

822 (39 %)

< 25

Kommentar: Ob die ART während der akuten Infektion einen Effekt hatte, ist unklar. Derartige Verläufe gibt es auch ohne Behandlung.

Einigen Patienten gelingt zumindest die “functional cure“ bereits jetzt. Diese so genannten „elite controllers“, von denen es in jeder größeren Ambulanz ein paar gibt, haben über viele Jahre normale CD4-Zellen und, eindrucksvoller noch, eine Viruslast, die ohne Therapie unterhalb der Nachweisgrenze liegt (Tabelle 4.6).

Nur wenn man mit ultrasensitiven Methoden oder im Lymphknoten nachschaut, findet man vergleichsweise winzige Virusmengen. Korezeptordefekte können nur einen Teil der Fälle erklären. Aber was macht die HIV-spezifische Immunantwort dieser Patienten so effektiv, was macht das Virus so „unfit“, welche genetischen Veränderungen liegen zugrunde? Diesen Fragen gehen derzeit viele führende Arbeitsgruppen nach.

Das Problem der latenten Reservoire

Eine Eradikation von HIV, die Entfernung sämtlicher Viren aus dem Körper, ist zum jetzigen Zeitpunkt immer noch unrealistisch. Wesentlicher Grund sind die latent HIV-infizierten Zellen, die ein lebenslanges Reservoir bilden (Saksena 2003). In diesen ist auch nach Jahren suffizienter Suppression noch virale Transkription nachzuweisen (Finzi 1999, Furtado 1999, Zhang 1999, Sharkey 2000). Dies gilt vor allem für Zellen im Blut, aber auch in Lymphknoten und im Sperma (Lafeuillade 2001, Nunnari 2002). Auch in Zellen des Gastrointestinaltraktes findet noch Replikation statt, wenn im Blut nichts mehr nachweisbar ist. Latent infizierte Reservoire bestehen überdies aus sehr heterogenen Zellpopulationen, deren Stabilität wahrscheinlich sogar unabhängig von einer residuellen Virusreplikation ist.

Wie lange dauerte es theoretisch, bis die letzten latent infizierten Zellen entfernt sind? In einer Studie an 62 Patienten, deren Viruslast seit sieben Jahren unter ART erfolgreich supprimiert war, betrug die Halbwertszeit 44,2 Monate für das latent infizierte Zellreservoir (Siliciano 2003). Die berechnete Zeit bis zur Eradikation dieser Reservoire lag bei 73,4 Jahren. Selbst bei Patienten, bei denen während mindestens drei Jahren stabiler ART kein einziger Blip messbar war und in der insgesamt ein Trend für eine etwas schnellere Absenkung beobachtet wurde, ergab sich immer noch eine Eradikationszeit von 51,2 Jahren. Selbst nach fast 9 Jahren unter ART zeigt sich noch Virus in ruhenden CD4-Memoryzellen, mit minimaler Evolution (Nottet 2009).

Intensivierungs-Studien

Momentan untersuchen viele Studien, ob sich der Virustlast-Absenkung beschleunigen lässt oder sich überhaupt irgendetwas ändert, wenn die Therapie intensiviert wird. Verschiedene Strategien werden verfolgt, darunter die zusätzliche Gabe von Integrase- und Entry-Inhibitoren, aber auch von Substanzen, die helfen sollen, latente Reservoire zu leeren. Diese Studien werden im Folgenden kurz besprochen.

Mega-HAART, Entry-Inhibitoren: In einer Studie an Patienten mit guter Virussuppression, die ihrer ART noch PIs oder NNRTIs hinzufügten, zeigte sich mit ultrasensitiven Single-Copy-Assays durch die Intensivierung keine weitere Viruslast-Senkung (Dinoso 2009). Die Höhe der Viruslast unter ART hängt weniger von dem verwendeten Regime als vielmehr von dem prätherapeutischen Setpoint ab (Maldarelli 2007). Keinen Effekt brachte auch die zusätzliche Gabe des Entry-Inhibitors T-20 (Gandhi 2010). Ruhende T-Zellen werden durch T-20, auch in Kombination mit Valproinat, nicht erreicht (Archin 2010). Auch Maraviroc als potentiell immunmodulatorischer CCR5-Antagonist wurde als Intensivierungs-Strategie untersucht. In einer kleinen Studie zeigten sich möglichere, moderate Effekte auf die latenten Reservoire (Gutiérrez 2010), in anderen auch auf die Immunaktivierung (Sauzullo 2010, Wilkin 2010). In einer Studie bei akut infizierten Patienten war dagegen kaum ein Effekt sowohl auf virologische als auch auf immunologische Parameter erkennbar (Evering 2010). In einer weiteren sorgfältig konzipierten Studie wurden bei 40 Patienten mit akuter HIV-Infektion eine Fünffach- (ART plus Raltegravir+Maraviroc) mit einer klassischen Dreifachtherapie verglichen. Ergebnis: Durch die intensive Therapie ergaben sich keinerlei Vorteile, weder hinsichtlich der residuellen Virämie, dem Grad der Immunrekonstitution, noch der Immunaktivierung (Markowitz 2011). Viel hilft hier wohl nicht viel.

Raltegravir: die Hoffnungen auf einen zusätzlichen Effekt wurden vor allem durch eine Studie beflügelt, in der therapienaive Patienten unter Raltegravir deutlich schneller eine Viruslast unter der Nachweisgrenze erreichten als unter Efavirenz (Murray 2007). Mehrere prospektive Studien, in der einer ART noch Raltegravir hinzugefügt wurde, zeigten indes mit ultrasensitiven Viruslast-Assays keine zusätzliche antivirale Wirkung (Gandhi 2010, MacMahon 2010). Auch die Immunaktivierung wurde durch Raltegravir nicht beeinflusst (Luna 2009, Massanella 2011). Zur Frage, ob die provirale DNA schneller sinkt, gibt es widersprüchliche Ergebnisse. Während sich in zwei kleinen Studien ein positiver Effekt zeigte (Arponen 2008, Reigadas 2010), war dies in mindestens drei größeren Studien nicht der Fall (Buzon 2010, de Laugerre 2010, Hatano 2010). Mehrere Studien zeigten einen Anstieg der episomalen DNA unter Raltegravir. Diese auch als „2-long terminal repeat (2-LTR) circular“ bezeichnete DNA entsteht, wenn durch Integrasehemmer verhindert wird, dass DNA in das Chromatin integriert wird. Der Nachweis dieser episomalen DNA („2 LTR circles“) bei etwa 30 % der Patienten, die einer effektiven ART noch Raltegravir hinzufügten, bedeutet also, dass in diesen Fällen aktive Virusvermehrung gehemmt wurde (Reigadas 2010, Buzon 2010). Eine andere Studie zeigte indes, dass ruhende CD4-Zellen durch Raltegravir, auch in Kombination mit Valproinsäure (siehe unten), nicht erreicht werden (Archin 2010). Auch spezielle Kompartimente wie ZNS oder Darm werden nicht beeinflusst (Yukl 2010, Yilmaz 2011).

Andere Substanzen als „Reservoir-Entleerer“: schon seit langem wurde mit verschiedenen Methoden (IL-2, Hydroxyurea oder OKT) versucht, die latenten Reservoire auszuwaschen – bislang ohne Erfolg (Kulkosky 2002, Pomerantz 2002). Im Sommer 2005 sorgte eine Pilotstudie zu Valproinsäure für Aufsehen, einem Antiepileptikum, das als Inhibitor der Histon-Deacetylase 1 (HDAC) zu einer Ausschwemmung von HIV aus ruhenden T-Zellen führen soll (Lehrman 2005). In drei von vier HIV-Patienten fiel die Zahl der infizierten, ruhenden CD4-Zellen signifikant ab, die Halbwertszeit sank auf 2-3 Monate – deutlich weniger als den aus anderen Studien ermittelten 44 Monaten unter ART (Siliciano 2003). Nachdem kleinere Folgestudien diese Ergebnisse schon bezweifelt hatten (Steel 2006, Siliciano 2007, Archin 2010), dürfte eine aktuelle, randomisierte Crossover-Studie die Diskussion um Valproinsäure vorerst beendet haben – bei 56 Patienten blieb es jeden Nachweis eines Effekts schuldig (Routy 2010). Dessen ungeachtet werden neue, potentere HDAC-Inhibitoren untersucht (Edelstein 2009, Matalon 2010). Auch Ansätze mit Immunglobulinen werden immer wieder postuliert (Lindkvist 2009).

Fazit: Es ist stark zu bezweifeln, dass eine Eradikation mit den derzeitigen Wirkstoffklassen erreichbar sein wird (Shen 2008, Lewin 2011). Eine Intensivierung bzw. Ausweitung auf eine Vier- oder Fünffachtherapie bringt wohl nichts. Mehr Erfolg verprechen Strategien, die direkt die latent infizierten Zellen attackieren. Allerdings: Latent infizierte Zellen unterscheiden sich von nicht infizierten Zellen nur durch eine Winzigkeit, die mit den heutigen Mitteln kaum detektierbar und nicht spezifisch zu erreichen ist. Ein Auswaschen der Reservoire oder eine Eliminierung aller infizierten Memory-Zellen war bislang entweder erfolglos oder zu toxisch. Das Herausschneiden des HIV-Genoms aus infizierten Zellen mittels spezieller Rekombinasen gelingt zwar im Labor; zur Klinik ist es vermutlich noch ein weiter Weg (Sarkar 2007). Angesichts der Komplexizität des Immunsystems, die man erst allmählich zu verstehen beginnt, scheint eine Lösung noch in weiter Ferne.

Literatur zu Therapiezielen

Aiuti F, Mezzaroma I. Failure to reconstitute CD4+ T-cells despite suppression of HIV replication under HAART. AIDS Rev 2006; 8: 88-97.

Allers K, Hütter G, Hofmann J, et al. Evidence for the cure of HIV infection by CCR5Δ32/Δ32 stem cell transplantation. Blood 2011, 117:2791-9.

Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. Life expectancy of individuals on combination antiretroviral therapy in high-income countries: a collaborative analysis of 14 cohort studies. Lancet 2008, 372:293-9.

Archin NM, Cheema M, Parker D, et al. Antiretroviral intensification and valproic acid lack sustained effect on residual HIV-1 viremia or resting CD4+ cell infection. PLoS One 2010, 5:e9390.

Arponen S, Benito J, Lozano S, et al. More pronounced effect of integrase inhibitor raltegravir on proviral DNA reduction that other antiretroviral drugs in patients achieving undetectable viremia. Abstract 796, 15th CROI 2008, Boston.

Buchacz K, Patel P, Taylor M, et al. Syphilis increases HIV viral load and decreases CD4 cell counts in  HIV-infected patients with new syphilis infections.  AIDS 2004, 18:2075-2079.

Buzón MJ, Massanella M, Llibre JM, et al. HIV-1 replication and immune dynamics are affected by raltegravir intensification of HAART-suppressed subjects. Nat Med 2010 Mar 14.

Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. The Advanced HIV Disease Ritonavir Study Group. Lancet 1998, 351:543-9.

Cozzi Lepri A, Phillips AN, d’Arminio Monforte A, et al. When to start HAART in chronically HIV-infected patients: evidence from the ICONA study. AIDS 2001, 15:983-90.

d’Arminio Monforte A, Sabin CA, Phillips A, et al. The changing incidence of AIDS events in patients receiving highly active antiretroviral therapy. Arch Intern Med 2005, 165:416-23.

Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV drugs (D:A:D) Study Group, Smith C. Factors associated with specific causes of death amongst HIV-positive individuals in the D:A:D Study. AIDS 2010, 24:1537-48.

de Laugerre C, Charreau I, Braun J. No evolution of HIV-1 total DNA and 2-LTR circles after 48 weeks of raltegravir-containing therapy in patients with controlled viremia: a sub-study of the randomized EASIER-ANRS 138 Trial. Abstract 281, 17th CROI 2010, San Francisco.

Deeks SG, Barbour JD, Grant RM, Martin JN. Duration and predictors of CD4 T-cell gains in patients who continue combination therapy despite detectable plasma viremia. AIDS 2002, 16: 201-7.

Deeks SG. Determinants of virological response to antiretroviral therapy: implications for long-term strategies. Clin Infect Dis 2000, 30 Suppl 2: S177-84.

DeJesus E, Herrera G, Teofilo E, et al. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiretroviral-naive HIV-infected adults. Clin Infect Dis 2004;39:1038-46.

Demeter LM, Hughes MD, Coombs RW, et al. Predictors of virologic and clinical outcomes in HIV-1-infected patients receiving concurrent treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine. Ann Intern Med 2001; 135: 954-64.

Di Mascio M, Markowitz M, Louie M, et al. Dynamics of intermittent viremia during highly active antiretroviral therapy in patients who initiate therapy during chronic versus acute and early HIV type 1 infection. J Virol 2004, 78:10566-73.

Di Mascio M, Markowitz M, Louie M, et al. Viral blip dynamics during highly active antiretroviral therapy. J Virol 2003; 77:12165-72.

Dinoso JB, Kim SY, Wiegand AM, et al. Treatment intensification does not reduce residual HIV-1 viremia in patients on highly active antiretroviral therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009, 106:9403-8

Dragsted UB, Mocroft A, Vella S, et al. predictors of immunological failure after initial response to highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected adults: A EuroSIDA study. J Infect Dis 2004, 190:148-55.

Easterbrook PJ, Ives N, Waters A, et al. The natural history and clinical significance of intermittent viraemia in patients with initial viral suppression to < 400 copies/ml. AIDS 2002; 16:1521-7.

Edelstein LC, Micheva-Viteva S, Phelan BD, Dougherty JP. Short communication: activation of latent HIV type 1 gene expression by suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA), an HDAC inhibitor approved for use to treat cutaneous T cell lymphoma. AIDS Res Hum Retroviruses 2009, 25:883-7.

Evering T, Mehandru S, Poles M, et al. The antiviral and immunological effects of intensification of suppressive ART with maraviroc, a CCR5 antagonist. Abstract 283, 17th CROI 2010, San Francisco.

Finzi D, Blankson J, Siliciano JD, et al. Latent infection of CD4+ T cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1, even in patients on effective combination therapy. Nat Med 1999, 5: 512-7.

Florence E, Lundgren J, Dreezen C, et al. Factors associated with a reduced CD4 lymphocyte count response to HAART despite full viral suppression in the EuroSIDA study. HIV Med 2003;4:255-62.

Furtado MR, Callaway DS, Phair JP, et al. Persistence of HIV-1 transcription in peripheral-blood mononuclear cells in patients receiving potent antiretroviral therapy. N Engl J Med 1999, 340:1614-22.

Gandhi RT, Bosch RJ, Aga E, et al. No evidence for decay of the latent reservoir in HIV-1-infected patients receiving intensive enfuvirtide-containing antiretroviral therapy. J Infect Dis 2010, 201:293-6.

Garcia-Gasco P, Maida I, Blanco F, et al. Episodes of low-level viral rebound in HIV-infected patients on antiretroviral therapy: frequency, predictors and outcome. J Antimicrob Chemother 2008;61:699-704.

Geretti AM, Doyle T, Smith C. Association between low-level viremia below 50 Copies/mL and risk of virologic rebound in HIV-infected patients receiving HAART. Abstract 505, 17th CROI 2010, San Francisco.

Gilson RJ, Man SL, Copas A, et al. Discordant responses on starting highly active antiretroviral therapy: suboptimal CD4 increases despite early viral suppression in the UK Collaborative HIV Cohort (UK CHIC) Study. HIV Med 2010, 11:152-60.

Goetz MB, Boscardin WJ, Wiley D, Alkasspooles S. Decreased recovery of CD4 lymphocytes in older HIV-infected patients beginning HAART. AIDS 2001, 15:1576-9.

Grabar S, Kousignian I, Sobel A, et al. Immunologic and clinical responses to highly active antiretroviral therapy over 50 years of age. Results from the French Hospital Database on HIV. AIDS 2004, 18:2029-2038.

Grabar S, Le Moing V, Goujard C, et al. Clinical outcome of patients with HIV-1 infection according to immunologic and virologic response after 6 months of HAART. Ann Intern Med 2000, 133: 401-10.

Gunthard HF, Wong JK, Ignacio CC, et al. Human immunodeficiency virus replication and genotypic resistance in blood and lymph nodes after a year of potent antiretroviral therapy. J Virol 1998, 72:2422-8.

Gutiérrez C, Diaz L, Hernández-Novoa B, et al. Effect of the intensification with a CCR5 antagonist on the decay of the HIV-1 Latent reservoir and residual viremia. Abstract 284, 17th CROI 2010, San Francisco.

Haas D. Human genetic variability and HIV treatment response. Current HIV/AIDS Reports 2006, 3:53-58.

Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. ACTG 320 Study Team. N Engl J Med 1997, 337:725-33.

Harrison KM, Song R, Zhang X. Life expectancy after HIV diagnosis based on national HIV surveillance data from 25 states, United States. J AIDS 2010, 53:124-30.

Haubrich R, Riddler S, Ribaudo H, et al. Initial viral decay to assess the relative antiretroviral potency of PI-, NNRTI-, and NRTI-sparing regimens for first line therapy of HIV-1 infection: ACTG 5160s. Abstract 137, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Havlir DV, Bassett R, Levitan D, et al. Prevalence and predictive value of intermittent viremia with combination HIV therapy. JAMA 2001, 286:171-9.

Hill A, Pozniak A. A normal life expectancy, despite HIV infection? AIDS 2010, 24:1583-4.

Hull M, Loutfy M, Zhang W, et al. Persistent low-level viremia is associated with increased risk of virologic failure and mortality. Abstract 504, 17th CROI 2010, San Francisco.

Hunt P, Shulman N, Hayes T, et al. Immunomodulatory effects of MVC intensification in HIV-infected individuals with incomplete CD4+ T cell recovery during suppressive ART. Abstract 153LB, 18th CROI 2011, Boston.

Hunt P, Shulman N, Hayes T, et al. Immunomodulatory effects of MVC intensification in HIV-infected individuals with incomplete CD4+ T cell recovery during suppressive ART. Abstract 153LB, 18th CROI 2011, Boston.

Hütter G, Nowak D, Mossner M, et al.  Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med 2009, 360:692-8.

Huttner AC, Kaufmann GR, Battegay M, Weber R, Opravil M. Treatment initiation with zidovudine-containing potent antiretroviral therapy impairs CD4 cell count recovery but not clinical efficacy. AIDS 2007;21:939-46.

Joly V, Fagard C, Descamps D, et al. Intensification of HAART through the addition of enfuvirtide in naive HIV-infected patients with severe immunosuppression does not improve immunological response: results of a prospective randomised multicenter trial. Abstract 282, 17th CROI 2010, San Francisco.

Jones LE, Perelson AS. Transient viremia, plasma viral load, and reservoir replenishment in HIV-infected patients on antiretroviral therapy. J AIDS 2007;45:483-93.

Kaufmann D, Pantaleo G, Sudre P, Telenti A. CD4-cell count in HIV-1-infected individuals remaining viraemic with HAART. Swiss HIV Cohort Study. Lancet 1998, 351:723-4.

Kaufmann GR, Furrer H, Ledergerber B, et al. Characteristics, determinants, and clinical relevance of CD4 T cell recovery to <500 cells/microL in HIV type 1-infected individuals receiving potent antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2005;41:361-72.

Kaufmann GR, Perrin L, Pantaleo G, et al. CD4 T-lymphocyte recovery in individuals with advanced HIV-1 infection receiving potent antiretroviral therapy for 4 years: the Swiss HIV Cohort Study. Arch Intern Med 2003; 163:2187-95.

Kelley CF, Kitchen CM, Hunt PW, et al. Incomplete peripheral CD4+ cell count restoration in HIV-infected patients receiving long-term antiretroviral treatment. Clin Infect Dis 2009, 48:787-94.

Kempf DJ, Rode RA, Xu Y, et al. The duration of viral suppression during protease inhibitor therapy for HIV-1 infection is predicted by plasma HIV-1 RNA at the nadir. AIDS 1998, 12: F9-14.

Klein A, Vogel M, Schwarze-Zander C, Rockstroh J, Wasmuth JC. Why not below the limit of detection? An analysis of the Bonn Cohort. Abstract PE7.4/4, 12th EACS 2009, Cologne.

Kolber MA, Gabr AH, De La Rosa A, et al. Genotypic analysis of plasma HIV-1 RNA after influenza vaccination of patients with previously undetectable viral loads. AIDS 2002, 16: 537-42.

Kulkosky J, Nunnari G, Otero M, et al. Intensification and stimulation therapy for HIV type 1 reservoirs in infected persons receiving virally suppressive HAART. J Infect Dis 2002, 186:1403-11.

Lampe FC, Gatell JM, Staszewski S, et al. Changes over time in risk of initial virological failure of combination antiretroviral therapy: a multicohort analysis, 1996 to 2002. Arch Intern Med 2006; 166: 521-8.

Lanzafame M, Lattuada E, Vento S. Maraviroc and CD4+ cell count recovery in patients with virologic suppression and blunted CD4+ cell response. AIDS 2009, 23:869.

Le Moing V, Chene G, Carrieri MP, et al. Predictors of virological rebound in HIV-1-infected patients initiating a protease inhibitor-containing regimen. AIDS 2002, 16:21-9.

Le Moing V, Thiebaut R, Chene G, et al. Predictors of long-term increase in CD4(+) cell counts in HIV-infected patients receiving a protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. J Infect Dis 2002, 185: 471-80.

Ledergerber B, Egger M, Erard V, et al. AIDS-related opportunistic illnesses occurring after initiation of potent antiretroviral therapy: the Swiss HIV Cohort Study. JAMA 1999, 282: 2220-6.

Ledergerber B, Egger M, Opravil M. et al. Clinical progression and virological failure on HAART in HIV-1 patients: a prospective cohort study. Lancet 1999, 353: 863-8.

Ledergerber B, Furrer H, Rickenbach M, et al. Predictors and time trends of stably suppressed viral load among HIV-1 infected individuals on cART in the Swiss HIV Cohort Study (SHCS). Abstract 507, 17th CROI 2010, San Francisco.

Ledergerber B, Lundgren JD, Walker AS, et al. Predictors of trend in CD4-positive T-cell count and mortality among HIV-1-infected individuals with virological failure to all three antiretroviral-drug classes. Lancet 2004, 364:51-62.

Lederman MM, McKinnis R, Kelleher D, et al. Cellular restoration in HIV infected persons treated with abacavir and a protease inhibitor: age inversely predicts naive CD4 cell count increase. AIDS 2000, 14: 2635-42.

Lehrman G, Hogue IB, Palmer S, et al. Depletion of latent HIV-1 infection in vivo: a proof-of-concept study. Lancet 2005, 366: 549-55.

Lewden C, May T, Rosenthal E, et al. Changes in causes of death among adults infected by HIV between 2000 and 2005: The „Mortalité 2000 and 2005“ surveys (ANRS EN19 and Mortavic). J AIDS 2008, 48:590-8.

Lewin SR, Rouzioux C. HIV cure and eradication: how will we get from the laboratory to effective clinical trials? AIDS 2011, 25:885-97.

Lewin SR, Rouzioux C. HIV cure and eradication: how will we get from the laboratory to effective clinical trials? AIDS 2011, 25:885-97.

Lindkvist A, Edén A, Norström MM, et al. Reduction of the HIV-1 reservoir in resting CD4+ T-lymphocytes by high dosage intravenous immunoglobulin treatment: a proof-of-concept study. AIDS Res Ther 2009, 6:15.

Lodwick RK, Sabin CA, Porter K, et al. Death rates in HIV-positive antiretroviral-naive patients with CD4 count greater than 350 cells per microL in Europe and North America: a pooled cohort observational study. Lancet 2010, 376:340-5.

Lohse N, Hansen AB, Pedersen G, et al. Survival of persons with and without HIV infection in Denmark, 1995-2005. Ann Intern Med 2007; 146: 87-95.

Lohse N, Kronborg G, Gerstoft J, et al. Virological control during the first 6-18 months after initiating highly active antiretroviral therapy as a predictor for outcome in HIV-infected patients: a Danish, population-based, 6-year follow-up study. Clin Infect Dis 2006; 42:136-44.

Lohse N, Obel N, Kronborg G, et al. Declining risk of triple-class antiretroviral drug failure in Danish HIV-infected individuals. AIDS 2005, 19:815-22.

Lok JJ, Bosch RJ, Benson CA, et al. Long-term increase in CD4+ T-cell counts during combination antiretroviral therapy for HIV-1 infection. AIDS 2010, 24:1867-76.

Luna MM, Llibre J, Larrousse M, et al. Immune activation markers during raltegravir intensification of a HAART regimen in subjects with persistent HIV-1 viral suppression. Abstract 574, 16th CROI 2009 Montréal.

Maggiolo F, Migliorino M, Pirali A. Duration of viral suppression in patients on stable therapy for HIV-1 infection is predicted by plasma HIV RNA level after 1 month of treatment. J AIDS 2000, 25:36-43.

Maldarelli F, Palmer S, King MS, et al. ART suppresses plasma HIV-1 RNA to a stable set point predicted by pretherapy viremia. PLoS Pathog 2007, 3:e46.

Marimoutou C, Chene G, Mercie P, et al. Prognostic factors of combined viral load and CD4+ cell count responses under triple antiretroviral therapy, Aquitaine cohort, 1996-1998. JAIDS 2001, 27:161-7.

Markowitz M, Evering T, Caskey M, et al. A randomized open-label trial of 5-drug vs 3-drug standard PI-based cART initiated during acute and early HIV-1 infection: 48-week Results. Abstract 148LB, 18th CROI 2011, Boston.

Martinez V, Marcelin AG, Morini JP, et al. HIV-1 intermittent viraemia in patients treated by non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor-based regimen. AIDS 2005;19:1065-1069.

Massanella M, Buzon M, Puig J, et al. Effect of RAL Intensification in HAART-suppressed Subjects without Proper CD4 T Cell Recovery. Abstract 545, 18th CROI 2011, Boston.

Matalon S, Palmer BE, Nold MF, et al. The Histone Deacetylase Inhibitor ITF2357 Decreases Surface CXCR4 and CCR5 Expression on CD4+ T-Cells and Monocytes and is Superior to Valproic Acid for Latent HIV-1 Expression in Vitro. J AIDS 2010 Mar 17.

May MT, Sterne JA, Costagliola D, et al. HIV treatment response and prognosis in Europe and North America in the first decade of highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis. Lancet 2006; 368: 451-8.

McMahon D, Jones J, Wiegand A, et al. Short-Course Raltegravir Intensification Does Not Reduce Persistent Low-Level Viremia in Patients with HIV-1 Suppression during Receipt of Combination Antiretroviral Therapy. Clin Infect Dis. 2010 Feb 15.

Mezzaroma I, Carlesimo M, Pinter E, et al. Clinical and immunologic response without decrease in virus load in patients with AIDS after 24 months of HAART. Clin Infect Dis 1999, 29:1423-30.

Miller LG, Golin CE, Liu H, et al. No evidence of an association between transient HIV viremia („Blips“) and lower adherence to the antiretroviral medication regimen. J Infect Dis 2004, 189:1487-96.

Mira JA, Macias J, Nogales C, et al. Transient rebounds of low-level viraemia among HIV-infected patients under HAART are not associated with virological or immunological failure. Antivir Ther 2002, 7:251-6.

Mocroft A, Brettle R, Kirk O, et al. Changes in the cause of death among HIV positive subjects across Europe: results from the EuroSIDA study. AIDS 2002, 16:1663-71.

Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, et al. AIDS across Europe, 1994-98: the EuroSIDA study. Lancet 2000, 356:291-6.

Mocroft A, Ledergerber B, Katlama C, et al. Decline in the AIDS and death rates in the EuroSIDA study: an observational study. Lancet 2003;362:22-9.

Mocroft A, Phillips AN, Gatell J, et al. Normalisation of CD4 counts in patients with HIV-1 infection and maximum virological suppression who are taking combination antiretroviral therapy: an observational cohort study. Lancet 2007;370:407-13.

Moore AL, Youle M, Lipman M, et al. Raised viral load in patients with viral suppression on HAART: transient increase or treatment failure? AIDS 2002, 16:615-8.

Moore DM, Hogg RS, Yip B, et al. Discordant immunologic and virologic responses to highly active antiretroviral therapy are associated with increased mortality and poor adherence to therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 40: 288-93.

Murray JM, Emery S, Kelleher AD, et al. Antiretroviral therapy with the integrase inhibitor raltegravir alters decay kinetics of HIV, significantly reducing the second phase. AIDS 2007;21:2315-21.

Napolitano LA, Schmidt D, Gotway MB, et al. Growth hormone enhances thymic function in HIV-1-infected adults. J Clin Invest 2008;

Negredo E, Molto J, Munoz-Moreno JA, et al. Safety and efficacy of once-daily didanosine, tenofovir and nevirapine as a simplification antiretroviral approach. Antivir Ther 2004, 9:335-42.

Nettles RE, Kieffer TL, Kwon P, et al. Intermittent HIV-1 viremia (Blips) and drug resistance in patients receiving HAART. JAMA 2005, 293:817-29.

Nettles RE, Kieffer TL, Simmons RP, et al. Genotypic resistance in HIV-1-infected patients with persistently detectable low-level viremia while receiving highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004, 39:1030-7.

Nottet HS, van Dijk SJ, Fanoy EB, et al. HIV-1 can persist in aged memory CD4+ T lymphocytes with minimal signs of evolution after 8.3 years of effective highly active antiretroviral therapy. J AIDS 2009, 50:345-53.

Palella FJ JR, Delaney KM, Moorman AC, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced HIV infection. N Engl J Med 1998, 338:853-60.

Phillips AN, Miller V, Sabin C, et al. Durability of HIV-1 viral suppression over 3.3 years with multi-drug antiretroviral therapy in previously drug-naive individuals. AIDS 2001, 15: 2379-84.

Phillips AN, Staszewski S, Weber R, et al. HIV viral load response to ART according to the baseline CD4 cell count and viral load. JAMA 2001, 286:2560-7.

Phillips AN, Youle M, Lampe F, et al. CD4 cell count changes in individuals with counts above 500 cells/mm and viral loads below 50 copies/ml on antiretroviral therapy. AIDS 2002; 16: 1073-5.

Piketty C, Castiel P, Belec L, et al. Discrepant responses to triple combination antiretroviral therapy in advanced HIV disease. AIDS 1998, 12:745-50.

Piketty C, Weiss L, Thomas F, et al. Long-term clinical outcome of HIV-infected patients with discordant immunologic and virologic responses to a protease inhibitor-containing regimen. J Infect Dis 2001, 183:1328-35.

Podsadecki TJ, Vrijens BC, Tousset EP, Rode RA, Hanna GJ. Decreased adherence to antiretroviral therapy observed prior to transient human immunodeficiency virus type 1 viremia. JID 2007;196:1773-8.

Pomerantz RJ. Reservoirs of HIV type 1: the main obstacles to viral eradication. Clin Infect Dis 2002, 34: 91-7.

Porter K, Hamouda O, Sannes M, et al. Changes over time in the risk of death following HIV seroconversion compared with mortality in the general population. Abstract 14, 15th CROI 2008, Boston.

Powderly WG, Saag MS, Chapman S, et al. Predictors of optimal virological response to potent ART. AIDS 1999, 13:1873-80.

Pozniak AL, Gallant JE, DeJesus E, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz versus fixed-dose zidovudine/lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naive patients: virologic, immunologic, and morphologic changes–a 96-week analysis. J AIDS 2006; 43: 535-40.

Raboud JM, Montaner JS, Conway B, et al. Suppression of plasma viral load below 20 copies/ml is required to achieve a long-term response to therapy. AIDS 1998, 12: 1619-24.

Raffi F, Chene G, Lassalle R, et al. Progression to AIDS or death as endpoints in HIV clinical trials. HIV Clin Trials 2001, 2:330-5.

Reigadas S, Andréola ML, Wittkop L, et al. Evolution of 2-long terminal repeat (2-LTR) episomal HIV-1 DNA in raltegravir-treated patients and in in vitro infected cells. J Antimicrob Chemother 2010, 65:434-7.

Reisler RB, Han C, Burman WJ, Tedaldi EM, Neaton JD. Grade 4 events are as important as AIDS events in the era of HAART. J AIDS 2003; 34: 379-86.

Renaud M, Katlama C, Mallet A, et al. Determinants of paradoxical CD4 cell reconstitution after protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. AIDS 1999, 13:669-76.

Richman DD, Margolis DM, Delaney M, et al. The challenge of finding a cure for HIV infection. Science 2009, 323:1304-7.

Robbins GK, Spritzler JG, Chan ES, et al.  Incomplete reconstitution of T cell subsets on combination antiretroviral therapy in the AIDS Clinical Trials Group protocol 384. Clin Infect Dis 2009, 48:350-61.

Routy JP, Tremblay C, Angel J, et al. Effect of valproic acid to purge HIV reservoir: a multicenter randomized clinical trial. Abstract 496, 17th CROI 2010, San Francisco.

Saksena NK, Potter SJ. Reservoirs of HIV-1 in vivo: implications for antiretroviral therapy. AIDS Rev 2003; 5:3-18.

Sarkar I, Hauber I, Hauber J, Buchholz F. HIV-1 proviral DNA excision using an evolved recombinase. Science 2007;316:1912-5.

Sauzullo I, Lichtner M, Mengoni F, et al. Effect in vitro of CCR5 Antagonists on Innate Immune System: Maraviroc Inhibits the Migration of Neutrophils, Macrophages, and DC. Abstract 512, 17th CROI 2010, San Francisco.

Sharkey ME, Teo I, Greenough T, et al. Persistence of episomal HIV-1 infection intermediates in patients on HAART. Nat Med 2000, 6: 76-81.

Shen L, Peterson S, Sedaghat AR, et al. Dose-response curve slope sets class-specific limits on inhibitory potential of anti-HIV drugs. Nat Med 2008, 14:762-6.

Siliciano JD, Kajdas J, Finzi D, et al. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells. Nature Med 2003;9:727-728.

Siliciano JD, Lai J, Callender M, et al. Stability of the latent reservoir for HIV-1 in patients receiving valproic acid. J Infect Dis 2007;195:833-6.

Siliciano R. New approaches for understanding and evaluating the efficacy of ARVs. Abstract 16, 16th CROI 2009 Montréal.

Sklar PA, Ward DJ, Baker RK, et al. Prevalence and clinical correlates of HIV viremia (‚blips‘) in patients with previous suppression below the limits of quantification. AIDS 2002, 16:2035-41.

Smith CJ, Sabin CA, Youle MS, et al. Factors influencing increases in CD4 cell counts of HIV-positive persons receiving long-term highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis 2004, 190:1860-8.

Smith K, Aga E, Bosch RJ, Valdez H, et al. Long-term changes in circulating CD4 T lymphocytes in virologically suppressed patients after 6 years of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2004, 18:1953-6.

Steel A, Clark S, Teo I, et al. No change to HIV-1 latency with valproate therapy. AIDS 2006; 20: 1681-2.

Stellbrink HJ, Hawkins DA, Clumeck N, et al. Randomised, multicentre phase III study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or minimally pretreated HIV-infected patients. Clin Drug Invest 2000, 20:295-307.

Stepanyuk O, Chiang TS, Dever LL, et al. Impact of adding maraviroc to antiretroviral regimens in patients with full viral suppression but impaired CD4 recovery. AIDS 2009, 23:1911-3.

Sterne JA, Hernan MA, Ledergerber B, et al. Long-term effectiveness of potent antiretroviral therapy in preventing AIDS and death: a prospective cohort study. Lancet 2005, 366:378-84.

Sungkanuparph S, Overton ET, Seyfried W, et al. Intermittent episodes of detectable HIV viremia in patients receiving nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor-based or protease inhibitor-based highly active antiretroviral therapy regimens are equivalent in incidence and prognosis. Clin Infect Dis, 41:1326-32.

Teixeira L, Valdez H, McCune JM, et al. Poor CD4 T cell restoration after suppression of HIV-1 replication may reflect lower thymic function. AIDS 2001, 15:1749-56.

Tesselaar K, Miedema F. Growth hormone resurrects adult human thymus during HIV-1 infection. J Clin Invest 2008;

Thiebaut R, Morlat P, Jacqmin-Gadda H, et al. Clinical progression of HIV-1 infection according to the viral response during the first year of antiretroviral treatment. AIDS 2000, 14:971-8.

Valdez H, Connick E, Smith KY, et al. Limited immune restoration after 3 years‘ suppression of HIV-1 replication in patients with moderately advanced disease. AIDS 2002, 16:1859-66.

van Sighem AI, Gras LA, Reiss P, Brinkman K, de Wolf F; ATHENA national observational cohort study. Life expectancy of recently diagnosed asymptomatic HIV-infected patients approaches that of uninfected individuals. AIDS 2010, 24:1527-35.

Viard JP, Burgard M, Hubert JB, et al. Impact of 5 years of maximally successful highly active antiretroviral therapy on CD4 cell count and HIV-1 DNA level. AIDS 2004, 18:45-9.

Viard JP, Mocroft A, Chiesi A, et al. Influence of age on CD4 cell recovery in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy: evidence from the EuroSIDA study. J Infect Dis 2001, 183: 1290-4.

Wilkin T, Lalama C, Tenorio A, et al. Maraviroc intensification for suboptimal CD4+ cell response despite sustained virologic suppression: ACTG 5256. Abstract 285, 17th CROI 2010, San Francisco.

Wilkin T, Lalama C, Tenorio A, et al. Maraviroc intensification for suboptimal CD4+ cell response despite sustained virologic suppression: ACTG 5256. Abstract 285, 17th CROI 2010, San Francisco.

Wilkin T, Ribaudo H, Gulick R. The relationship of CCR5 inhibitors to CD4 cell count Changes: A meta-analysis of recent clinical trials in treatment-experienced subjects Abstract 800, 15th CROI 2008, Boston.

Wolbers M, Battegay M, Hirschel B, et al. Predictors for CD4 cell count increase for patients with sustained viral load suppression within 1 year after starting cART: The Swiss HIV cohort study. Abstract 518, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Yilmaz A, Verhofstede C, D’Avolio A, et al. Treatment Intensification Has no Effect on the HIV-1 Central Nervous System Infection in Patients on Suppressive Antiretroviral Therapy. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010 Sep 16. [Epub ahead of print]

Yukl SA, Shergill AK, McQuaid K, et al. Effect of raltegravir-containing intensification on HIV burden and T-cell activation in multiple gut sites of HIV-positive adults on suppressive antiretroviral therapy. AIDS 2010, 24:2451-60.

Zhang L, Ramratnam B, Tenner-Racz K, et al. Quantifying residual HIV-1 replication in patients receiving combination antiretroviral therapy. N Engl J Med 1999, 340: 1605-13.

Hinterlasse einen Kommentar

Eingeordnet unter 6. ART 2011/ 2012, 6.4. Therapieziele, Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART)

6.5. Wann mit ART anfangen?

– Christian Hoffmann –

„It’s the most important question in HIV therapy“ (A. Fauci)

Die Indikation für die antiretrovirale Therapie steht auf drei Säulen: Klinik, CD4-Zellen und Viruslast. Sie sind die wichtigsten Entscheidungshilfen bei der Frage, ob eine ART begonnen werden soll oder noch gewartet werden kann. Es scheint auf den ersten Blick einfach zu sein: Je kränker der Patient, je niedriger die CD4-Zellen und je höher die Viruslast, desto höher ist das AIDS-Risiko (Mellors 1997, Lyles 2000) – und umso dringlicher die Therapieindikation.

Der optimale Zeitpunkt für den Therapiebeginn wird dennoch weiter kontrovers diskutiert. Gegen das AIDS-Risiko muss das Risiko viraler Resistenzen und, wahrscheinlich relevanter, Langzeittoxizitäten aufgerechnet werden. Diese Risiken und die Erkenntnis, dass eine Eradikation bis auf weiteres nicht möglich sein wird, führten dazu, dass nationale und internationale Therapie-Empfehlungen in den letzten Jahren immer wieder modifiziert wurden. In der Tabelle 5.1 sind aktuelle Empfehlungen aus den USA, Europa und Deutschland aufgeführt. Gerade bei Patienten mit hohen CD4-Zellen gibt es bemerkenswerte Unterschiede.

Tabelle 5.1: Verschiedene Leitlinien zum Zeitpunkt des Therapiebeginns
Klinisch

CD4-Zellen/µl

Der ART Beginn ist…. 
CDC B+C

Alle Werte

„zu empfehlen“ (DHSS, DÖ, EACS)
CDC A

< 200

„zu empfehlen“ (DHSS, DÖ, EACS)
CDC A

200-350

„zu empfehlen“ (DHSS)„zu empfehlen“ (DHSS, DÖ, EACS) , bei < 10 % relativer CD4-Zellzahl eindeutig zu empfehlen“ (DÖ)„zu empfehlen“ (EACS)
CDC A

350-500

„zu empfehlen“ (DHSS)„bei Zusatzkriterien* im allgemeinen ratsam, sonst vertretbar“ (DÖ)„zu empfehlen“ bei u.a. Viruslast über 100.000, Koinfektion, Alter > 50, hohes Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen, Malignom, Schwangerschaft“ (EACS)
CDC A

> 500

„Panel kontrovers: empfehlen oder optional“ (DHSS)„bei Zusatzkriterien vertretbar, sonst im allgemeinen abzulehnen“ (DÖ)„generell aufzuschieben“, aber: „kann angeboten werden bei mindestens einem der bei 350-500 aufgeführten Punkte“ (EACS)
DHHS: US Department of Health and Human Services. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Januar 2011. http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf
DÖ: Deutsch-Österreichische Leitlinien zur Therapie der HIV-Infektion. März 2010. http://www.daignet.de *Als Zusatzkriterien gelten eine Viruslast über 100.000 Kopien/ml, HCV- oder HBV-Infektion, Alter über 50 Jahre, Framingham-Score über 20 %/10 Jahre, sowie eine rasch sinkende CD4-Zellzahl.
EACS: European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines for the clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe. November 2009. http://www.eacs.eu

Auch die Behandlungspraxis ändert sich stetig. In Europa hatte sich die mediane CD4-Zahl zu ART-Beginn in den letzten Jahren bei 200/μl eingependelt, nachdem sie 1998 noch bei 270/μl lag (May 2006). Allerdings ist in jüngster Zeit wieder ein gegenläufiger Trend zu beobachten: das Pendel schwingt zurück. Angesichts der immer besseren, verträglicheren Medikamente wird wieder früher begonnen.

Einig sind sich die Leitlinien derzeit, dass alle symptomatischen Patienten und solche mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl behandelt werden müssen. Seit kurzem haben zudem die meisten Leitlinien 350 statt 200 CD4-Zellen/µl als definitive Grenze für den Therapiebeginn festgelegt, in den USA gelten neuerdings sogar schon 500 CD4-Zellen/µl als Grenze. Mangels randomisierter Studien stützt man sich bei diesen Empfehlungen auf Kohortenstudien, Metaanalysen und Datenbanken. Diese Daten sind jedoch nicht unproblematisch, weil sie oft wesentliche Aspekte wie Compliance nicht erfassen und heterogene Patientenpopulationen betreffen. Eine kürzliche Cochrane-Analyse kam zu dem Schluss, dass eine lediglich „Evidenz moderater Qualität dafür gibt, dass der ART-Beginn bei CD4-Zahlen oberhalb von 200 oder 250/μl! die Mortalität bei asymptomatischen Patienten reduziert (Siegfried 2010).

Leitlinien können deshalb nur Anhaltspunkte sein. Sie sind keine in Stein gemeißelten Gesetze. Obwohl sie durchaus wissenschaftlich begründet sind – in der realen Situation muss, bedingt durch zum Beispiel Komorbiditäten oder psychosozialer Situation, bisweilen von den Leitlinien abgewichen werden. Eine ART darf auch früher, kann individuell aber auch später begonnen werden. Nicht zuletzt muss der Patient auch bereit sein, die ART einzunehmen. Gerade bei der – neudeutsch „Readiness“ – sind besonders die Erfahrung und das Fingerspitzengefühl des HIV-Behandlers gefragt.

Wie hoch ist das Progressions-Risiko?

Es macht Sinn, sich das aktuelle Risiko eines Patienten, an AIDS zu erkranken, zu vergegenwärtigen, sofern keine ART begonnen wird. In Tabelle 5.2 sind (ausgewählte) Risiken für AIDS innerhalb der nächsten sechs Monate aufgeführt, die aus über 3.000 Patienten aus der „Prä-HAART-Ära“ ermittelt wurden (Phillips 2004). Die Spannbreite des Progressionsrisikos, lediglich berechnet aus Alter, CD4-Zellzahl und Viruslast, reicht von fast 0 bis fast 50 %. Dies verdeutlicht, wie hilfreich diese Surrogatmarker sind, um die Therapieindikation zu stellen.

Tabelle 5.2: Das prozentuale Risiko, innerhalb von 6 Monaten ohne Therapie an AIDS zu erkranken, nach Alter, Höhe der Viruslast und CD4-Zellen (Daten aus der „Prä-HAART-Ära“)

100 CD4/μl

200 CD4/μl

350 CD4/μl

35 Jahre
    Viruslast 10.000

5,3

2,0

1,1

    Viruslast 100.000

10,6

4,1

2,3

55 Jahre
    Viruslast 10.000

10,7

4,6

1,8

    Viruslast 100.000

20,5

9,2

3,6

Aus: Phillips A, CASCADE Collaboration. AIDS 2004, 18:51-8.

Aber auch nach Beginn mit ART bleiben sehr unterschiedliche Risiken bestehen. Tabelle 5.3 zeigt ausgewählte Risiken nach Therapiebeginn für verschiedene Altersgruppen. Die Daten für diese Kalkulationen wurden aus 12 Kohorten in Europa und Nordamerika ermittelt, in denen weit über 20.000 Patienten zwischen 1995 und 2003 eine ART begonnen hatten (May 2007). Zu beachten ist, dass diese Angaben nur für asymptomatischen Patienten ohne intravenösen Drogenkonsum gelten. Bei bereits bestehender AIDS-Erkrankung oder Drogenkonsum können die Progressionsrisiken zum Teil deutlich ansteigen. Auf der anderen Seite ist es angesichts der alten und teilweise noch aus den Anfängen der ART stammenden Daten denkbar, dass die Risiken heute, angesichts der besseren Kombinationen, niedriger sind. Auch der Umstand, dass Unterbrechungen der ART nicht berücksichtigt wurden (jeder Patient, der eine Therapie begann, galt als kontinuierlich behandelt), könnte dazu führen, dass das Progressionsrisiko etwas überschätzt wird. Die in der Tabelle angegebenen Risiken sind somit sicherlich nur grobe Richtwerte. Sie können aber mitunter in der Diskussion mit dem Patienten eine Argumentationshilfe sein. Andererseits sollte man die Patienten auch nicht verängstigen oder unter Druck setzen.

Ein Problem vieler Kohortenstudien liegt oft darin, dass der individuelle Erfolg der ART nicht berücksichtigt wird. Eine Analyse von fast 10.000 Patienten, in der neben den Baseline-Werten auch die Werte nach jeweils sechs Monaten in die Berechnungen aufgenommen wurde (Chene 2003), kam zu dem Resultat: vor allem der ART-Erfolg ist für das Risiko entscheidend, später an AIDS zu erkranken und/oder zu sterben. Die Ausgangswerte spielten eher eine untergeordnete Rolle.

Tabelle 5.3: Das prozentuale Risiko, innerhalb des nächsten Jahres (in Klammern: innerhalb der nächsten 5 Jahre) nach Beginn mit ART an AIDS zu erkranken oder zu sterben. Risiko gilt für Patienten ohne AIDS und ohne intravenösen Drogenkonsum

< 25 CD4/μl

25-49 CD4/μl

50-99 CD4/μl

100-199 CD4/μl

200-350 CD4/μl

> 350 CD4/μl

16-29 Jahre
    VL<100.000

10 (19)

8 (17)

7 (16)

5 (11)

2 (7)

2 (6)

    VL>100.000

12 (23)

10 (21)

9 (19)

6 (13)

3 (8)

2 (7)

30-39 Jahre
    VL<100.000

12 (22)

10 (19)

8 (18)

5 (12)

3 (8)

2 (6)

    VL>100.000

14 (26)

12 (23)

10 (22)

6 (15)

3 (10)

2 (8)

40-49 Jahre
    VL<100.000

13 (25)

11 (22)

10 (20)

6 (14)

3 (9)

2 (7)

    VL>100.000

16 (29)

13 (26)

12 (24)

7 (17)

4(11)

3 (9)

ab 50 Jahre
    VL<100.000

16 (29)

13 (26)

12 (24)

7 (17)

4 (11)

3 (9)

    VL>100.000

19 (35)

16 (31)

14 (29)

9 (21)

5 (13)

3 (11)

Aus: http://www.art-cohort-collaboration.org

Wer es für den Einzelfall genau wissen will, kann das individuelle Progressionsrisiko anhand weniger Parameter auf www.art-cohort-collaboration.org bestimmen (May 2007). Es ist auf dieser Website auch möglich, das Risiko 6 Monate nach Beginn der ART auch im Hinblick auf den Therapieerfolg erneut zu berechnen.

Erfahrungen aus der Praxis

Selbst bei eindeutiger ART-Indikation sollte vorab geklärt werden, ob der Patient wirklich bereit ist, eine Therapie anzufangen. Nicht auf das Anfangen, sondern auf das Durchhalten kommt es an. Mitunter wird die Entscheidung vorschnell getroffen. Einem Patienten bei der ersten Vorstellung gleich eine ART zu verschreiben, ist meist unklug. Man sollte sich ein Bild von dem Patienten machen und versuchen, etwas über seine Lebensweise und Motive zu erfahren, warum er zum Arzt gegangen ist und was er eigentlich erwartet.

Oft kommt es vor, dass sich Patienten unnötig unter Druck setzen oder gesetzt werden. Ein einziger gesunkener CD4-Wert, eine „verschleppte“ Grippe, die auf ein geschwächtes Immunsystem hinzudeuten scheint („früher hatte ich so etwas nicht“), Frühjahrsmüdigkeit, eine neue Studie, ein viel versprechendes Medikament aus der Zeitung („von den Eintrittshemmern habe ich viel gehört“), ein Partner, der mit einer Therapie begonnen hat – dies sind keine Therapie-Indikationen. Insbesondere Patienten aus anderen Kulturen ist es oft schwer vermittelbar, dass nicht jeder Mensch mit einer HIV-Infektion sofort eine Therapie benötigt.

Auf der anderen Seite sollte der Wunsch des Patienten nach einer Therapie respektiert werden. Jemandem, der nach ausführlicher Diskussion eine antiretrovirale Therapie beginnen möchte, obwohl die Werte eher noch ein Zuwarten rechtfertigen würden, sollte man diese nicht vorenthalten. So manchem Patienten kann die ART auch psychologischen Halt geben. Nicht jeder schläft ruhig in dem Wissen, dass in seinem Körper täglich ein paar Hundert Millionen Viren produziert und große Mengen Helferzellen zerstört werden.

Wenn ein Urlaub ansteht, sollte, sofern die Werte nicht zu schlecht sind, besser gewartet werden, da Therapieerfolg und Nebenwirkungen aus der Ferne nicht überwacht werden können. Andererseits werden vom Patienten bisweilen immer wieder neue Begründungen (beruflicher Stress, Prüfungen, Arbeitswechsel) vorgeschoben. Viele Patienten haben Angst vor AIDS, aber oft genauso große Angst vor der Therapie („Pillen sind der Anfang vom Ende!“). Oft bestehen mangels Information absurde Vorstellungen – der Beginn einer Therapie bedeutet nicht, dass man täglich Infusionen bekommt und arbeitsunfähig wird! Was er ungefähr bedeutet, sollte daher jedem Patienten auch dann klargemacht werden, wenn noch gar keine ART notwendig ist. Es macht zudem Sinn, gerade mit zögerlichen Patienten rechtzeitig individuelle Schwellenwerte zu definieren, bei deren Unterschreitung die ART begonnen wird. Unsere Erfahrung ist, dass die Patienten dann motivierter sind.

Meistens kann und sollte man sich also Zeit lassen. Der Patient mit der besten Compliance ist der informierte Patient! Es empfiehlt sich, Patienten mehrfach einzubestellen, um sie emotional auf die ART vorzubereiten. Nur zwei Situationen bilden eine Ausnahme: die akute HIV-Infektion (siehe das entsprechende Kapitel) und ein schwerer Immundefekt (siehe unten). Aber: auch dann geht es nicht um ein, zwei Tage, auch dann will eine Therapie vorbereitet sein. Kommt der Patient überhaupt wieder? Wir beginnen in diesen Fällen mit einer PCP-Prophylaxe und nutzen die ersten Tage für Untersuchungen (Funduskopie! Röntgen-Thorax, Sonografie) und Informationsgespräche, in denen geklärt wird, ob der Patient für Studien in Frage kommt. Auch sollte man sich ein Bild von der psychosozialen Situation machen. Bedürfnisse hinsichtlich der Pillenzahl und der Einnahmemodalitäten sollten angesprochen werden. Erst wenn diese Dinge geklärt sind, wird mit ART begonnen.

Wir tendieren außerdem dazu, bei Patienten über 50 Jahre früher mit der ART zu beginnen, da die immunologische Regenerationskapazität älterer Menschen deutlich reduziert ist (Lederman 2002, Grabar 2004). Mehr noch: Das OI-Risiko ist abhängig vom Lebensalter (Phillips 2004). Ein Beispiel aus der oben erwähnten CASCADE-Studie (Tabelle 5.3) mag das verdeutlichen: Ein 25jähriger Patient mit 100 CD4-Zellen/μl und einer Viruslast von 100.000 Kopien/ml hat ein Risiko von ungefähr 10 %, innerhalb von sechs Monaten an AIDS zu erkranken – mit 55 Jahren besteht ein ähnliches Risiko schon bei 150 CD4-Zellen/μl und 30.000 Kopien/ml. Auch in der Tabelle 5.3 zeigt sich eine deutliche Altersabhängigkeit. Mittlerweile haben viele Leitlinien, darunter auch die Deutsch-Österreichischen, darauf hingewiesen, dass Patienten über 50 Jahren auch schon bei hohen CD4-Zellen eine Therapie angeboten werden sollte. Auch bei Hepatitis-Koinfektionen, HIV-assoziierter Nephropathie, aber auch bei Patienten mit kardiovaskulärem Risiko oder malignen Erkrankungen empfehlen Leitlinien auch bei hohen CD4-Zellen den Therapiebeginn.

Praktische Hinweise zum Therapiebeginn

Unterhalb von 200 CD4-Zellen/µl und bei AIDS

  • Zügig mit ART beginnen! Das Ende einer PCP-Therapie muss nicht abgewartet werden
  • Sich trotzdem Zeit nehmen, um den Patienten kennen zu lernen (warum kommt er so spät?), zu untersuchen, aufzuklären und Prophylaxen zu beginnen

Zwischen 200 und 350 CD4-Zellen/µl

  • Hier hat man etwas mehr Zeit
  • Ängste und Vorbehalte des Patienten vor der Therapie ansprechen
  • Möglichst kein Therapiestart vor einem Urlaub oder anderen großen Ereig-nissen, aber sich auch nicht ewig vom Patienten vertrösten lassen

Oberhalb von 350 CD4-Zellen/µl

  • Auch hier frühzeitig über ART sprechen, damit sich der Patient zumindest grob etwas darunter vorstellen kann
  • Rechtzeitig Schwellenwerte definieren, bei deren Unterschreitung man eine ART beginnen würde (nach den Leitlinien heute 350/µl)
  • Nicht nur die absoluten CD4-Zellen bewerten – auch auf andere individuelle Faktoren achten: Koinfektion? Alter > 50? Malignome? Schwangerschaft? Dann früher beginnen!
  • Patientenwunsch nach Therapiebeginn respektieren
  • Rechtzeitig prüfen, ob der Patient für eine klinische Studie in Frage kommt!

Sinnvoll ist auch, dass neben den absoluten auch die prozentualen CD4-Zellen beachtet werden. Bei hohen absoluten Werten sind die CD4-Prozente ein wichtiger Prädiktor für das AIDS-Risiko. So war das Progressionsrisiko oberhalb 350 CD4-Zellen/μl in einer Studie um das Vierfache erhöht, wenn sie unter 17 % lagen (Hulgan 2005). Allerdings gibt es auch Studien, die lediglich ein schlechteres immunologisches Ansprechen, nicht aber ein klinisches Risiko bei Patienten fanden, deren relativen CD4-Zellen im Vergleich zu den absoluten Werten ungewöhnlich niedrig lag (Gompels 2008).

Nicht vergessen werden sollte letztlich, dass CD4-Zellen letztlich nur ein Surrogatmarker sind. Sie sind als „Surrogat“, als Ersatz für klinische Endpunkte gedacht. Deshalb können sie die klinische Realität nur ungefähr wiedergeben. Obwohl sie dies meist ganz hervorragend tun und obwohl die CD4-Zellen sicherlich einer der besten Surrogatmarker in der Medizin überhaupt sind: Sie sind nicht alles. Der Patient muss auch untersucht werden!

Asymptomatische Patienten über 200 CD4-Zellen/µl

200-350 CD4-Zellen/μl: Bei dieser Patientengruppe empfehlen die Leitlinien durchweg einen Therapiebeginn. Auch wenn randomisierte Studien mit ausreichender Power fehlen und das Erkrankungsrisiko gering ist – langfristig ist das AIDS-Risiko erhöht (Emery 2008). Man sollte sich nicht in Sicherheit wiegen. Wir haben Patienten gesehen, die in diesen CD4-Bereichen ein Kaposi-Sarkom, eine PML oder ein Lymphom entwickelt haben. Als grober Anhaltspunkt für das individuelle Risiko genügt ein Blick in den oben beschriebenen Kalkulator (May 2007): Ein 45jähriger, asymptomatischer Patient mit 200-350 CD4-Zellen/µl, einer Viruslast unter 100.000 Kopien/ml und ohne Drogenkonsum hat nach ART-Beginn ein AIDS/Sterbe-Risiko von 3,1 % nach einem Jahr, nach fünf Jahren von 8,7 %. Bei über 350 CD4-Zellen/µl zu ART-Beginn verringern sich die Risiken bei dem gleichen Patienten auf 2,0 % und 7,3 %. Ist der Patient über 50 Jahre alt und liegt die Viruslast über 100.000 Kopien/ml, verringert sich das Fünfjahresrisiko von 13,1 % auf 11,0 %. Diese „Reduktion“ um 1 oder 2 % mag auf den ersten Blick marginal erscheinen. Und dennoch: In der heutigen Zeit gut verträglicher ART ist ein solches Risiko, an AIDS zu erkranken oder zu sterben, relevant geworden. Ist an Lebensqualität wirklich etwas gewonnen, um die Patienten ohne Not der AIDS-Gefahr auszusetzen? Was wird durch ein, zwei oder drei therapiefreie Jahre, die man jetzt vielleicht noch „herausholen“ kann, über einen Zeitraum von zwanzig oder dreißig Jahren tatsächlich an Langzeittoxizitäten eingespart? Je weniger Sorge man um leztere haben muss, umso früher wird man ART in Zukunft einsetzen.

Eine kürzlich hochrangig publizierte, randomisierte Studie aus Haiti zeigte, dass ein sofortiger Beginn auch in den so genannten Entwicklungsländern Sinn macht: Bei 812 Patienten mit 200-350 CD4-Zellen/µl traten unter sofortiger ART nur 6 Todesfälle auf, verglichen mit 23 in der Gruppe, die erst mit ART begann. Auch die Zahl der inzidenten TBC-Fälle wurde signifikant reduziert, und zwar von 36 auf 18 (Severe 2010).

Über 350 CD4-Zellen/μl: für diese Patienten gilt in den Deutsch-Österreichischen Leitlinien ein Therapiebeginn „vertretbar“, bei bestimmten Zusatzfaktoren „im allgemeinen ratsam (z.B. Hepatitis-Koinfektion, ältere Patienten über 50). In den USA wird ein Beginn zumindest bis 500 CD4-Zellen/µl uneingeschränkt empfohlen.

Es scheint auch oberhalb dieses Wertes schon ein eng mit den CD4-Zellen zusammenhängendes Risiko für AIDS oder Tod zu bestehen. In einer großen britischen Kohorte therapienaiver Patienten betrug das Risiko pro 1.000 Patientenjahre 24,9 bei 350-499 CD4-Zellen/µl, verglichen mit 15,4 bei 500-649 und 9,6 bei mehr als 650 CD4-Zellen/µl. In der amerikanischen HOPS-Kohorte gab es Hinweise für einen Überlebensvorteil, wenn mit der ART oberhalb von 350 CD4-Zellen/µl begonnen wurde (Palella 2003). Allerdings wurden dort auch Patienten berücksichtigt, die nur eine Mono- oder Zweifachtherapie begonnen hatten. Mit den heutigen Therapien wäre ein Unterschied möglicherweise nicht mehr sichtbar gewesen. Das Mortalitätsrisiko war zudem gering. Nach neueren Daten (Lichtenstein 2006) betrug es bei 200-349 CD4-Zellen/µl 15,9/1.000 Personenjahre (350-500/µl: 11,5; über 500/µl: 7,5). In einer neuen Studie aus den USA wurden insgesamt rund 17,517 asymptomatische Patienten ausgewertet, die zwischen 1996 und 2005 erstmals eine ART begonnen hatten (Kitahata 2009). In dieser sehr komplexen (für den Laien nicht nachvollziehbaren) Analyse ergab sich ebenfalls ein Vorteil schon oberhalb von 500 CD4-Zellen/µl. Andere Studien fanden dagegen keinen solchen Vorteil (Sterling 2003). Dies galt auch für die große ART-Cohort-Collaboration, in der über 20.000 Patienten aus 15 überwiegend aus Europa stammenden Kohorten untersucht wurden, die nach 1997 mit einer ART angefangen hatten. Oberhalb von 450 CD4-Zellen/µl zeigte sich kein Vorteil einer frühen Therapie (Sterne 2009).

Bringt also, ketzerisch formuliert, ein früher Therapiebeginn nur einen Vorteil in den USA, nicht aber in Europa? Oder sind – wahrscheinlicher – methodische Probleme, die Kohortenanalysen trotz oder gerade wegen der notwendigen statistischen Winkelzüge mit sich bringen, der Grund für diese Diskrepanz? Die Diskussion bleibt spannend. Eine weltweite, randomisierte Studie zum optimalen Therapiebeginn bei asymptomatischen Patienten mit guten CD4-Zellen ist daher dringend notwendig. In die so genannte START-Studie werden seit 2009 weltweit rund 3.000 Patienten mit mehr als 500 CD4-Zellen/µl aufgenommen. Die eine Hälfte wird sofort mit ART beginnen, die andere Hälfte warten, bis die CD4-Zellen unter 350 CD4-Zellen/µl gefallen sind oder Symptome auftreten. Erste Daten wird es vermutlich in zwei bis drei Jahren geben.

Wichtig ist, dass bei allen asymptomatischen Patienten mit vermeintlich guten Werten diese trotzdem regelmäßig kontrolliert werden. Auch sollte man nicht nur auf die absolute CD4-Zellzahl, sondern auch auf andere Dinge achten, siehe dazu auch den folgenden Kasten.

Faktoren, auf die auch bei guten CD4-Zellen geachtet werden sollte

  • Ist eine fallende Tendenz erkennbar: wie rasch ist der Abfall? → immer auch relative Werte (Prozente) und CD4/CD8-Ratio beachten, oft schwanken die absoluten Werte erheblich
  • Angesichts dieser Schwankungen sollte ein einzelner CD4-Zellwert immer kontrolliert werden, bevor mit einer Therapie begonnen wird
  • Wie hoch ist die Viruslast, passt das Bild zusammen? → bei niedriger Viruslast (< 10.000 Kopien/ml) sind „echte“ CD4-Zellzahl-Abfälle eher ungewöhnlich
  • Von was für Werten kommt der Patient? → jemand, dessen CD4-Zellen immer bei 1.000 lagen und jetzt auf 350 abgesunken ist, hat wahrscheinlich einen deutlicheren Immundefekt als jemand, der von 450 CD4-Zellen kommt
  • Wie bereit ist der Patient für eine Therapie, wie gut informiert, wie compliant  ist er? → je ablehnender und ängstlicher er ist, umso mehr Zeit muss man sich lassen und umso besser den Therapiestart in Gesprächen vorbereiten
  • Wie alt ist der Patient? Die immunologische Regenerationskapazität nimmt mit zunehmendem Alter ab → je älter, umso früher beginnen
  • Liegen nicht doch Symptome vor, die der Patient nicht bemerkt oder erwähnenswert findet → regelmäßig körperlich untersuchen! OHL, Mundsoor, Mykosen etc?
  • Ein Abfall von mehr als 50-100 CD4-Zellen/µl pro Jahr ist zu viel! Bei diesen Patienten nicht zu lange warten!

Late Presenter: AIDS und/oder unter 200 CD4-Zellen/µl

Trotz dramatisch verbesserter Behandlungsmöglichkeiten stellen sich viele Patienten erst sehr spät im Verlauf ihrer HIV-Infektion vor. Für diese Patienten stellt sich die Frage nach dem optimalen Therapiestart nicht, denn er ist mehr oder weniger dringend indiziert. Obwohl bislang nicht eindeutig definiert, hat sich dafür auch hierzulande der neudeutsche Begriff vom „Late Presenter“ etabliert. Meistens gilt eine CD4-Zellzahl unterhalb 200/μl und/oder eine manifeste AIDS-Erkrankung bei der HIV-Diagnose als Kriterium für Late Presenter. Was „bei der HIV-Diagnose“ bedeutet, ist allerdings unterschiedlich weit gefasst und reicht von drei Monate bis drei Jahre. Zudem unterscheiden einige Autoren von „late presenters“ noch „late testers“, „very late presenters“ oder auch „long-term non-presenters“.

Auf der 2. Konferenz “HIV in Europe” wurde im November 2009 postuliert, dass zukünftig alle Patienten mit einer CD4-Zellzahl unterhalb 350/μl bei der Erstvorstellung als Late Presenter gelten sollen (Antinori 2011). In den USA, aber wahrscheinlich auch in anderen Ländern, ist das immer noch mehr als die Hälfte der Patienten (Althoff 2011). Ob sich diese gesundheitspolitisch sinnvolle Definition – die Patienten kommen „spät“, weil sie den empfohlenen Schwellenwert für den Therapiebeginn bereits unterschritten haben – bewähren wird, wird sich zeigen. Für die klinische Forschung wirft sie eher Probleme auf, da so sehr heterogene Patientengruppen zusammen geführt werden. Im Folgenden beschränkt sich der Begriff daher auf Patienten mit AIDS oder mit weniger als 200 CD4-Zellen/μl.

Inzidenz und Risikofaktoren einer späten HIV-Diagnose

Wie häufig sind Late-Presenter? Mangels einer einheitlichen Definition werden aktuell in Europa bzw. den USA Raten von 10-44 % berichtet, bei einer zuletzt insgesamt leicht rückläufigen Tendenz (Tabelle 5.4).

Verlässliche Daten für Deutschland liegen leider nicht vor. Die großen Kohorten-Projekte (Clin Surv, Kompetenznetz) geben nur ein ungenaues Bild, da der Einschluss in die jeweilige Kohorte nicht mit dem Zeitpunkt der HIV-Erstdiagnose gleichzusetzen ist. Auch die im Rahmen der Routine-HIV-Surveillance dem Robert-Koch-Institut gemeldeten Daten zum CDC-Stadium und zur CD4-Zellzahl bleiben unscharf, da HIV-Diagnose und CD4-Zellmessung meist zu unterschiedlichen Zeitpunkten und durch unterschiedliche Ärzte erfolgen. So fehlen bei den Erstmeldungen seit 2001 in 72 % der Fälle die Angaben zur CD4-Zellzahl. Trotz dieser Limitationen schätzt das RKI, dass derzeit etwa 30-50 % der HIV-Infektionen „zu spät“, also unterhalb von 350 CD4-Zellen/μl diagnostiziert werden (RKI 2009).

Tabelle 5.4: Häufigkeit später Diagnosen in Europa
Land

Zeitraum

(n)

Definition der späten Diagnose

% (ADE)

Trend über die Zeit

Italien(Borghi 2008)

1992–2006

(884)

CD4 < 200 Zellen/μl oder AIDS < 3 Mo

39 (24)

Abnahme

von 43 auf 35 %

Frankreich(Delpierre 2008)

1996–2006

(6.805)

CD4 < 200 Zellen/μl oder AIDS < 1 Jahr

38 (17)

Abnahme

von 43 auf 32 %

Spanien(Carnicer 2009)

1987-2006

(6.186)

AIDS < 3 Monate

(44)

K.A.

Großbritannien (HPA 2009)

2008

(7.218)

CD4 < 200 Zellen/μl

32

K.A.

USA(CDC 2009)

1996-2005

(281.421)

CD4 < 200 Zellen/μl oder AIDS < 1 Jahr

38

Abnahme

von 43 auf 36 %

Großbritannien (UK Chic 2010)

1996-2006

(15.775)

CD4 < 200 Zellen/μl

27 (10)

k.A.

Schweiz(Wolbers 2009)

1998–2007

(1.915)

CD4  < 200 Zellen/μl

31

Kein eindeutiger Trend

Erklärung: ADE = AIDS-definierende Erkrankung. Mo = Monate. K.A. Angabe

Zahlreiche Studien beschäftigten sich in den letzten Jahren mit Risikofaktoren für eine späte Diagnose (Tabelle 5.5). Die in vielen Ländern zu beobachtenden Charakteristika (höheres Lebensalter, Migranten, heterosexueller Transmissionsweg) sprechen dafür, dass die Gründe für die späte Diagnose vielschichtig sind. Sie betreffen vermutlich sowohl Patienten (verminderter Zugang zum Gesundheitssystem, mangelnde Aufklärung, Angst vor Stigmatisierung), aber auch die Ärzte bzw. Angehörigen des Gesundheitssystems (u.a. verminderte „HIV-awareness“ bei bestimmten Patientengruppen). Zahlreiche Studien legen den Verdacht nahe, dass auch heute noch selbst bei Hochrisikopatienten zahlreiche Gelegenheiten verpasst werden, HIV früher zu diagnostizieren (Duffus 2009, Jenness 2009). So hatten in London von 263 afrikanischen Patienten im Jahr vor ihrer HIV-Erstdiagnose immerhin 76 % ihren Hausarzt aufgesucht. Immerhin 38 % bzw. 15 % waren in einer Ambulanz bzw. stationär behandelt worden (Burns 2008).

Tabelle 5.5: Risikofaktoren für späte Diagnosen in Europa
Land (Referenz)

Risikofaktoren

Italien (Borghi 2008)

Höheres Alter, männliches Geschlecht, ausländische Herkunft

Frankreich (Delpierre 2008) Alter über 30, Non-MSM, Hepatitis-Koinfektion, HIV-Diagnose vor 2003
Spanien (Carnicer 2009) Männliches Geschlecht, Alter unter 30 oder über 40, MSM oder heterosexueller Transmissionsweg. Protektiv: IVDU
USA (CDC 2009)

Höheres Alter, männliches Geschlecht, ethnische Herkunft nicht-weiß

Großbritannien (UK Chic 2010) Heterosexueller Transmissionsweg
Schweiz  (Wolbers 2009) Höheres Alter, ethnische Herkunft nicht weiß. Protektiv: MSM, IVDU, allein lebend

Morbidität, Mortalität – Die Folgen einer späten HIV-Diagnose

Bis zu 90 % der AIDS-definierenden Erkrankungen treten heutzutage bei virämischen – also zumeist unbehandelten – Patienten auf. Dies gilt vor allem für klassische opportunistische Infektionen wie PCP oder CMV-Retinitis, aber auch, wenn auch weniger strikt, für Tuberkulose oder Non-Hodgkin-Lymphome (ART CC 2009). In der deutschen Lymphom-Kohorte haben etwa zwei Drittel der Patienten mit neu diagnostiziertem NHL zuvor keine ART erhalten. Bei fast 40 % der Patienten mit dieser AIDS-Erkrankung, die auch heute noch mit der höchsten Mortalität assoziiert ist, werden NHL und HIV-Infektion gleichzeitig diagnostiziert (Hoffmann 2009). In einer britischen Analyse von 387 Todesfällen bei HIV-Patienten in den Jahren 2004/2005, war eine späte HIV-Diagnose für immerhin 24 % aller Todesfälle und für 35 % aller HIV/AIDS-bedingten Todesfälle verantwortlich (Lucas 2008). In einer Kostenanalyse erhöhten sich die Behandlungskosten bei Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen zum Zeitpunkt der HIV-Diagnose um 200 % (Krentz 2004). Dies dürfte auch auf das Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) zurückzuführen sein, dass bei Late Presentern häufig ist (siehe AIDS Kapitel).

Es besteht kein Zweifel, dass eine späte HIV-Diagnose mit einem erhöhten Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko assoziiert ist. Je schlechter die CD4-Zellen bei Therapiebeginn, desto höher das Risiko (Egger 2002, Sterne 2009). In einer Analyse von therapienaiven Patienten dreier großer europäischer Kohortenstudien wurden bei weniger als 200 CD4-Zellen/µl zum Therapiebeginn 8,3 neue AIDS-Fälle pro 100 Patientenjahre beobachtet – bei mindestens 350 CD4-Zellen/µl waren es lediglich 1,8/100 Patientenjahre. Die Mortalitätsrate war mit 2,9 versus 0,7/100 ebenfalls etwas erhöht (Phillips 2001). Auch viele andere Kohortenstudien fanden einen klaren Zusammenhang zwischen den CD4-Zellen zum Therapiebeginn und den AIDS- und Todesraten (Cozzi-Lepri 2001, Kaplan 2003, Palella 2003, Braitstein 2006). Je niedriger die CD4-Zellen, umso höher bleibt in der Folgezeit, auch über viele Jahre, das Risiko (Lanoy 2007). So ist bei besonders niedrigen Werten (unter 25 CD4-Zellen/µl) selbst sechs Jahre nach ART-Beginn (und wahrscheinlich noch länger) noch eine erhöhte Mortalität zu erkennen (ART CC 2007).

Die Immunrekonstitution ist zudem bei schlechter Ausgangslage selten vollständig – je schlechter das Immunsystem, umso unwahrscheinlicher wird eine komplette Erholung (Garcia 2004, Kaufmann 2005, Gras 2007). Daran ändert auch eine langjährige Virussuppression nichts. In einer Studie an Patienten, die unter ART über wenigstens vier Jahre eine konstant niedrige Viruslast von unter 1.000 Kopien/ml erreicht hatten, verfehlten 44 % der Patienten mit weniger als 100 CD4-Zellen/µl zum ART-Beginn auch nach 7,5 Jahren den Normalwert von 500 CD4-Zellen/µl. Für Patienten mit 100-200 CD4-Zellen/µl lag das Risiko immerhin noch bei 25 % (Kelley 2009). Neben niedrigen CD4-Zellen ist dabei vor allem ein höheres Lebensalter, wie es bei Late Presentern öfters beobachtet wird, ein Risikofaktor. Mit zunehmendem Alter nimmt die Regenerationsfähigkeit des Immunsystems ab, was wahrscheinlich an der Thymusdegeneration liegt (Lederman 2000, Viard 2001, Grabar 2004). Ein später Start kann auch zur Folge haben, dass die antigenspezifische Immunrekonstitution schlecht bleibt, sowohl gegen HIV als auch gegen opportunistische Erreger. Diverse Arbeiten legen den Verdacht nahe, dass die qualitative Immunrekonstitution mit der quantitativen oft nicht Schritt hält (Gorochov 1998, Lange 2002). Es leuchtet ein: Wo einmal Wüste war, dauert es seine Zeit, bis wieder ein Blumenbeet steht. Erstmal wächst Unkraut. Die Frage ist derzeit nur: Warum geht dann das AIDS-Risiko mit steigenden CD4-Zellen so deutlich und so rasch zurück? So schlecht scheint das Unkraut dann doch nicht zu sein. Warum können sogar schwer immunsupprimierte Patienten relativ gefahrlos ihre Prophylaxen absetzen, sobald die CD4-Zellen auf über 200/µl angestiegen sind? Die klinischen Beobachtungen sprechen – zumindest kurzfristig – eine andere Sprache.

Die Relevanz einer eingeschränkten Immunrekonstitution auf lange Sicht ist ebenfalls nicht geklärt. So suggerieren die kürzlich vorgestellten Daten aus der ClinSurv-Kohorte, dass ein diskordantes Ansprechen (trotz guter Virussuppression weiterhin niedrige CD4-Zellen) nur in den ersten Monaten mit einem erhöhten AIDS-Risiko assoziiert ist. Bei viral gut supprimierten Patienten sind die CD4-Zellen offensichtlich kein guter Surrogatmarker für das AIDS-Risiko mehr (Zoufaly 2009).

Im Gegensatz zum immunologischen Ansprechen ist das virologische Ansprechen bei Late Presentern übrigens meist nicht schlechter. So erreichten von 760 Patienten mit einer AIDS-Erkrankung bei HIV-Diagnose immerhin 89 % eine Viruslast von unter 500 Kopien/ml (Mussini 2008).

Beginn mit ART – immer sofort?

Patienten mit schlechtem Immunstatus und/oder Symptomen sollten möglichst rasch eine ART beginnen. Dies gilt für das CDC-Stadium C (AIDS-definierende Erkrankungen), aber auch für alle Erkrankungen des Stadium B.

Noch nicht abschließend ist indes geklärt, wie schnell im Kontext einer akuten OI mit einer ART begonnen werden muss. Bislang zogen es viele Behandler vor, sich zunächst nur der OI zu widmen und mit ART noch einige Wochen zu warten, um angesichts des hohen Komplikationspotentials der OI-Therapien nicht unnötig therapeutische Optionen zu riskieren. Die erste größere, randomisierte Studie zu dieser Frage hat zu einem Umdenken geführt (Zolopa 2009). In ACTG A5164 wurden 282 Patienten mit einer akuten OI (63 % PCP, Tuberkulose-Fälle waren ausgeschlossen worden) randomisiert, entweder sofort oder frühestens nach Beendigung der OI-Therapie mit einer ART zu beginnen. Im Median begann die „sofort“ behandelte Gruppe 12 Tage nach Beginn der OI-Therapie mit einer ART, die „verzögert“ behandelte Gruppe nach 45 Tagen. Trotz dieser vergleichsweise kurzen Zeitspanne traten nach 48 Wochen deutliche Unterschiede zutage: in der Gruppe der sofort behandelten Patienten traten signifikant weniger Todesfälle bzw. neue AIDS-Fälle auf. Das Risiko, die ART umstellen zu müssen, war zwar etwas erhöht, nicht jedoch die Zahl schwerer unerwünschter Ereignisse, Krankenhausaufenthalte oder IRIS-Fälle. Die Autoren kamen zu dem Ergebnis, dass es wohl doch besser ist, bei Patienten mit akuten OI (zumindest der PCP) unverzüglich die ART einzuleiten. In Deutschland wird in 2011 die IDEAL-Studie bei PCP- und Toxoplasmose-Patienten diese Ergebnisse überprüfen (Kontakt über hoffmann@ich-hamburg.de).

Auch zwei andere randomisierte Studien, SAPIT und STRIDE, die bei TBC einen sofortigen ART-Beginn mit einem verzögertem Beginn verglichen, ergaben Vorteile einer sofortigen ART (Abdool 2010, Havlir 2011). Demgegenüber stehen die Ergebnisse zweier randomisierten Studien, die sowohl bei der Kryptokokkenmeningitis als auch bei der tuberkulösen Meningitis eher ungünstige Effekte durch eine frühe ART ergeben hatten (Makadzange 2010, Torok 2009) – möglicherweise wird man in Zukunft je nach OI differenzieren müssen (Lawn 2011). Kontrovers diskutiert wird auch noch die Frage, ob man bei Patienten mit malignen Lymphomen und neu diagnostizierter HIV-Infektion sofort oder erst nach Abschluss der Chemotherapie eine ART beginnen soll (siehe Lymphom-Kapitel).

Mit welcher ART bei Late Presentern beginnen?

Eine aktive OI ist obligat unter den entscheidenden Ausschlusskriterien in fast allen klinischen Trials. Diese Patientengruppe ist somit bei der Evaluierung klinischer Wirksamkeitsdaten chronisch unterrepräsentiert. Ob Late Presenter mit speziellen antiretroviralen Therapien behandelt werden müssen, ist daher unklar und mehr noch als bei anderen Patienten eine individuelle Entscheidung (Manzardo 2007), siehe dazu auch das Kapitel Womit anfangen?. Hinsichtlich des immunologischen Erfolgs zeigen sich bei Late Presentern keine relevanten Unterschiede zwischen NNRTI- und PI-basierten Regimen (Landay 2003, Samri 2007). Auch neuere Substanzgruppen sind durchaus zu erwägen. Für Raltegravir spricht neben des geringen Interaktionspotentials und der guten Verträglichkeit vor allem die rasche Absenkung der Viruslast, die gerade in den ersten Wochen eindrucksvoller ist als zum Beispiel unter Efavirenz (Murray 2007). Für den CCR5-Antagonisten Maraviroc (der in Europa bislang nicht für die Primärtherapie zugelassen ist) konnte in einer Metaanalyse sämtlicher großer Studien gezeigt werden, dass die CD4-Anstiege insgesamt besser sind als unter anderen Substanzen (Wilkin 2008). Die Resultate zum Einsatz als Immunmodulator waren allerdings ernüchternd (Stepanyuk 2009, Wilkin 2010). Dies gilt auch für Raltegravir (Hatano 2010) und T-20 (Joly 2010), die ebenfalls keine Effekte auf die Immunrekonstitution hatten.

Zu beachten ist, dass gerade bei schlechten CD4-Zellen vermehrt mit dualtropen Viren zu rechnen ist, die den Einsatz von CCR5-Antagonisten verhindern. Eine neuere Untersuchung zeigte jedoch relativ hohe Raten R5-troper Viren bei Late Presentern, so dass zumindest einige Patienten in Frage kommen (Simon 2010).

Literatur zum Therapiestart und Late Presentern

ART Cohort Collaboration. Importance of baseline prognostic factors with increasing time since initiation of highly active antiretroviral therapy: collaborative analysis of cohorts of HIV-1-infected patients. J AIDS 2007;46:607-15.

Abdool Karim SS, Naidoo K, Grobler A, et al. Timing of initiation of antiretroviral drugs during tuberculosis therapy. N Engl J Med 2010, 362:697-706.

Althoff KN, Gange SJ, Klein MB, et al. Late presentation for human immunodeficiency virus care in the United States and Canada. Clin Infect Dis 2010, 50:1512-20.

Antinori A, Coenen T, Costagiola D, et al. Late presentation of HIV infection: a consensus definition. HIV Med 2011, 12:61-4.

ART Cohort Collaboration. Importance of baseline prognostic factors with increasing time since initiation of highly active antiretroviral therapy: collaborative analysis of cohorts of HIV-1-infected patients. J AIDS 2007;46:607-15.

ART-CC, Mocroft A, Sterne JA, et al. Variable impact on mortality of AIDS-defining events diagnosed during combination antiretroviral therapy: not all AIDS-defining conditions are created equal. Clin Infect Dis 2009, 48:1138-51.

Borghi V, Girardi E, Bellelli S, et al. Late presenters in an HIV surveillance system in Italy during the period 1992-2006. J Acquir Immune Defic Syndr 2008, 49:282-6.

Braitstein P, Brinkhof MW, Dabis F, et al. Mortality of HIV-1-infected patients in the first year of antiretroviral therapy: comparison between low-income and high-income countries. Lancet 2006, 367:817–24.

Burns FM, Johnson AM, Nazroo J, et al. Missed opportunities for earlier HIV diagnosis within primary and secondary healthcare settings in the UK. AIDS 2008, 22:115-22.

Carnicer-Pont D, de Olalla PG, Caylă JA; AIDS Working Group. HIV infection late detection in AIDS patients of an European city with increased immigration since mid 1990s. Curr HIV Res 2009, 7:237-43.

Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Late HIV testing – 34 states, 1996-2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009,58:661-5.

Cozzi-Lepri A, Phillips AN, d’Arminio Monforte A, et al. When to start HAART in chronically HIV-infected patients: evidence from the ICONA study. AIDS 2001; 15:983-90.

Delpierre C, Lauwers-Cances V, Pugliese P, et al. Characteristics trends, mortality and morbidity in persons newly diagnosed HIV positive during the last decade: the profile of new HIV diagnosed people. Eur J Public Health 2008, 18:345-7.

Duffus WA, Youmans E, Stephens T, Gibson JJ, Albrecht H, Potter RH. Missed opportunities for early HIV diagnosis in correctional facilities. AIDS Patient Care STDS 2009, 23:1025-32.

Egger M, May M, Chêne G, et al. Prognosis of HIV-1-infected patients starting highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies. Lancet 2002, 360:119-29.

Emery S, Neuhaus JA, Phillips AN, et al. Major clinical outcomes in antiretroviral therapy (ART)-naive participants and in those not receiving ART at baseline in the SMART study. J Infect Dis 2008, 197:1133-44.

Garcia F, De Lazzari E, Plana M, et al. Long-Term CD4+ T-Cell Response to Highly Active Antiretroviral Therapy According to Baseline CD4+ T-Cell Count. J AIDS 2004, 36:702-713.

Gompels M, Sabin C, Phillips A, et al. The frequency and clinical implications of a discordant CD4 count and CD4 percentage. Abstract 343, 15th CROI 2008, Boston.

Gorochov G, Neumann AU, Kereveur A, et al. Perturbation of CD4+ and CD8+ T-cell repertoires during progression to AIDS and regulation of the CD4+ repertoire during antiviral therapy. Nat Med 1998; 4: 215-21.

Grabar S, Kousignian I, Sobel A, et al. Immunologic and clinical responses to highly active antiretroviral therapy over 50 years of age. Results from the French Hospital Database on HIV. AIDS 2004, 18:2029-2038.

Gras L, Kesselring AM, Griffin JT, et al.  CD4 cell counts of 800 cells/mm3 or greater after 7 years of highly active antiretroviral therapy are feasible in most patients starting with 350 cells/mm3 or greater. J AIDS 2007, 45:183-92.

Hatano H, Hayes T, Dahl V, et al. raltegravir intensification in antiretroviral-treated patients exhibiting a suboptimal CD4+ T cell response. Abstract 101LB, 17th CROI 2010, San Francisco.

Havlir D, Ive P, Kendall M, et al. International Randomized Trial of Immediate vs Early ART in HIV+ Patients Treated for TB: ACTG 5221 STRIDE Study. Abstract 38, 18th CROI 2011, Boston.

HPA (Health Protection Agency). HIV in the United Kingdom: 2009 Report. http://www.hpa.org.uk

Hulgan T, Raffanti S, Kheshti A, et al. CD4 lymphocyte percentage predicts disease progression in HIV-infected patients initiating HAART with CD4 lymphocyte counts >350 lymphocytes/mm3. J Infect Dis 2005, 192:950-7.

Jenness SM, Murrill CS, Liu KL, Wendel T, Begier E, Hagan H. Missed opportunities for HIV testing among high-risk heterosexuals. Sex Transm Dis 2009, 36:704-10.

Joly V, Fagard C, Descamps D, et al. Intensification of HAART through the addition of enfuvirtide in naive HIV-infected patients with severe immunosuppression does not improve immunological response: results of a prospective randomised multicenter trial. Abstract 282, 17th CROI 2010, San Francisco.

Kaplan JE, Hanson DL, Cohn DL, et al. When to begin HAART? Evidence supporting initiation of therapy at CD4+ lymphocyte counts <350 cells/uL. Clin Infect Dis 2003; 37:951-8.

Kaufmann GR, Furrer H, Ledergerber B, et al. Characteristics, determinants, and clinical relevance of CD4 T cell recovery to <500 cells/uL in HIV type 1-infected individuals receiving potent antiretroviral therapy. CID 2005, 41:361-72.

Kelley CF, Kitchen CM, Hunt PW, et al. Incomplete peripheral CD4+ cell count restoration in HIV-infected patients receiving long-term antiretroviral treatment. Clin Infect Dis 2009, 48:787-94.

Kitahata MM, Gange SJ, Abraham AG, et al. Effect of early versus deferred antiretroviral therapy for HIV on survival. N Engl J Med. 2009 Apr 1.

Krentz HB, Auld MC, Gill MJ. The high cost of medical care for patients who present late (CD4 <200 cells/microL) with HIV infection. HIV Med  2004, 5:93-8.

Landay AL, Spritzler J, Kessler H, et al. Immune reconstitution is comparable in antiretroviral-naive subjects after 1 year of successful therapy with a nucleoside reverse-transcriptase inhibitor- or protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. J Infect Dis 2003, 188:1444-54.

Lange CG, Valdez H, Medvik K, Asaad R, Lederman MM. CD4+ T-lymphocyte nadir and the effect of highly active antiretroviral therapy on phenotypic and functional immune restoration in HIV-1 infection. Clin Immunol 2002, 102:154-61.

Lanoy E, Mary-Krause M, Tattevin P, et al. Frequency, determinants and consequences of delayed access to care for HIV infection in France. Antivir Ther 2007, 12:89-96.

Lawn SD, Török ME, Wood R. Optimum time to start antiretroviral therapy during HIV-associated opportunistic infections. Curr Opin Infect Dis 2011, 24:34-42.

Lederman MM, McKinnis R, Kelleher D, et al. Cellular restoration in HIV infected persons treated with abacavir and a protease inhibitor: age inversely predicts naive CD4 cell count increase. AIDS 2000, 14: 2635-42.

Lichtenstein K, Armon C, Buchacz K, et al. Early, uninterrupted ART is associated with improved outcomes and fewer toxicities in the HIV Outpatient Study (HOPS). Abstract 769, 13th CROI 2006, Denver.

Lucas SB, Curtis H, Johnson MA. National review of deaths among HIV-infected adults. Clin Med 2008, 8:250-2.

Lyles RH, Munoz A, Yamashita TE, et al. Natural history of HIV type 1 viremia after seroconversion and proximal to AIDS in a large cohort of homosexual men. J Infect Dis 2000, 181:872-880.

Makadzange AT, Ndhlovu CE, Takarinda K, et al. Early versus delayed initiation of antiretroviral therapy for concurrent HIV infection and cryptococcal meningitis in sub-saharan Africa. Clin Infect Dis 2010, 50:1532-8.

Manzardo C, Zaccarelli M, Agüero F, Antinori A, Miró JM. Optimal timing and best antiretroviral regimen in treatment-naive HIV-infected individuals with advanced disease. J Acquir Immune Defic Syndr 2007, 46 Suppl 1:S9-18.

May M, Sterne JA, Sabin C, et al. Prognosis of HIV-1-infected patients up to 5 years after initiation of HAART: collaborative analysis of prospective studies. AIDS 2007;21:1185-97.

May MT, Sterne JA, Costagliola D, et al. HIV treatment response and prognosis in Europe and North America in the first decade of highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis. Lancet 2006; 368: 451-8.

Mellors JW, Munoz AM, Giorgi JV, et al. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med. 1997, 126:946-954.

Murray JM, Emery S, Kelleher AD, et al. Antiretroviral therapy with the integrase inhibitor raltegravir alters decay kinetics of HIV, significantly reducing the second phase. AIDS 2007, 21:2315-21.

Mussini C, Manzardo C, Johnson M, et al. Patients presenting with AIDS in the HAART era: a collaborative cohort analysis. AIDS 2008, 22:2461-9.

Palella FJ Jr, Deloria-Knoll M, Chmiel JS, et al. Survival benefit of initiating antiretroviral therapy in HIV-infected persons in different CD4+ cell strata. Ann Intern Med 2003; 138:620-6.

Phillips A, CASCADE Collaboration. Short-term risk of AIDS according to current CD4 cell count and viral load in antiretroviral drug-naive individuals and those treated in the monotherapy era. AIDS 2004, 18:51-8.

Phillips AN, Staszewski S, Weber R, et al. HIV viral load response to ART according to the baseline CD4 cell count and viral load. JAMA 2001, 286:2560-7.

Robert-Koch-Institut. Epidemiologisches Bulletin Nr. 48, 30.11.2009. http://www.rki.de/nn_196014/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2009/48__09,templateId=raw,property=publicationFile.pdf/48_09.pdf

Samri A, Goodall R, Burton C, et al. Three-year immune reconstitution in PI-sparing and PI-containing antiretroviral regimens in advanced HIV-1 disease. Antivir Ther 2007, 12:553-8.

Severe P, Juste MA, Ambroise A, et al. Early versus standard antiretroviral therapy for HIV-infected adults in Haiti. N Engl J Med 2010, 363:257-65.

Siegfried N, Uthman OA, Rutherford GW. Optimal time for initiation of antiretroviral therapy in asymptomatic, HIV-infected, treatment-naive adults. Cochrane Database Syst Rev 2010, 17;(3):CD008272.

Simon B, Grabmeier-Pfistershammer K, Rieger A, et al. HIV coreceptor tropism in antiretroviral treatment-naive patients newly diagnosed at a late stage of HIV infection. AIDS 2010, 24:2051-8.

Stepanyuk O, Chiang TS, Dever LL, et al. Impact of adding maraviroc to antiretroviral regimens in patients with full viral suppression but impaired CD4 recovery. AIDS 2009, 23:1911-3.

Sterling TR, Chaisson RE, Moore RD. HIV-1 RNA, CD4 T-lymphocytes, and clinical response to HAART. AIDS 2001, 15:2251-7.

Sterne JA, May M, Costagliola D, et al. Timing of initiation of antiretroviral therapy in AIDS-free HIV-1-infected patients: a collaborative analysis of 18 HIV cohort studies. Lancet 2009, 373:1352-63.

Torok ME. Randomized controlled trial of immediate versus deferred antiretroviral therapy in HIV-associated tuberculous meningitis. Abstract H-1224, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

UK Collaborative HIV Cohort (UK CHIC) Steering Committee. Late diagnosis in the HAART era: proposed common definitions and associations with mortality. AIDS 2010, 24:723-7.

Viard JP, Mocroft A, Chiesi A, et al. Influence of age on CD4 cell recovery in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy: evidence from the EuroSIDA study. J Infect Dis 2001, 183: 1290-4.

Wilkin T, Lalama C, Tenorio A, et al. Maraviroc intensification for suboptimal CD4+ cell response despite sustained virologic suppression: ACTG 5256. Abstract 285, 17th CROI 2010, San Francisco.

Wilkin T, Ribaudo H, Gulick R. The relationship of CCR5 inhibitors to CD4 cell count Changes: A meta-analysis of recent clinical trials in treatment-experienced subjects Abstract 800, 15th CROI 2008, Boston.

Wolbers M, Bucher HC, Furrer H, et al. Delayed diagnosis of HIV infection and late initiation of antiretroviral therapy in the Swiss HIV Cohort Study. HIV Med 2008, 9:397-405.

Zolopa A, Andersen J, Powderly W, et al. Early antiretroviral therapy reduces AIDS progression/death in individuals with acute opportunistic infections: a multicenter randomized strategy trial. PLoS 2009, 4:e5575.

Zoufaly A, Kreuzberg C, an der Heiden M, Kollan C, Hamouda O, van Lunzen J. Risk of new AIDS defining events in patients with advanced immunodeficiency during suppressive HAART. SÖDAK 2009, St. Gallen.

Hinterlasse einen Kommentar

Eingeordnet unter 6. ART 2011/ 2012, 6.5. Wann mit ART anfangen?, Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART)

6.6. Mit welcher ART anfangen

– Christian Hoffmann –

Ist erst einmal die Entscheidung getroffen, dass eine ART notwendig ist, folgt die nächste Frage: Womit anfangen? Angesichts der mehr als zwei Dutzend Medikamente erscheint die Zahl theoretisch möglicher Kombinationen auf den ersten Blick unüberschaubar. Nach den meisten Leitlinien sind bei therapienaiven Patienten in der Erst- bzw. Primärtherapie Dutzende Kombinationen gleichwertig. In den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen sind mindestens 15 verschiedene Therapien „zu bevorzugen“, zahllose weitere gelten als Alternativen.

In Anbetracht dieser Situation ist es wünschenswert, dass jeder therapienaive Patient an einer klinischen Studie teilnimmt. Nur so kann die antiretrovirale Therapie weiter verbessert werden. Doch mitunter sind Studien nicht möglich. Für diese Patienten soll die Datenlage zusammengefasst werden.

Empfohlene Primärtherapien

Aus unserer Sicht momentan (Stand März 2011) sinnvolle Primärtherapien sind in der Tabelle 6.1 aufgeführt. Darüber hinaus sind noch zahlreiche andere Kombinationen möglich und auch zugelassen. Diese sind zum Teil sicher nicht falsch und im Einzelfall oder im Rahmen von Optimierungsstudien auch vertretbar, es können jedoch keine allgemeinen Empfehlungen ausgesprochen werden. Problematische Primärtherapien, die besser nicht verwendet werden sollten, sind unten in diesem Kapitel aufgeführt.

Tabelle 6.1: Sinnvolle Kombinationen für die Primärtherapie – es besteht keine Rangfolge.
NRTIs   3. Substanz
TDF + FTC Atazanavir/Ritonavir (PI)
ABC + 3TC*

plus entweder

Darunavir/Ritonavir (PI)
Fosamprenavir/Ritonavir (PI)
Alternativen: Lopinavir/Ritonavir (PI)
AZT + 3TC Saquinavir/Ritonavir (PI)
TDF + 3TC Efavirenz** (NNRTI)
Nevirapin*** (NNRTI)
Raltegravir**** (INI)
*     nur mit HLA-Typisierung, bei hohem kardiovaskulärem Risiko evtl. mit Vorsicht                                                **    Vorsicht bei Frauen im gebärfähigen Alter, insbesondere Kinderwunsch (Teratogenität)              ***  Vorsicht bei hohen CD4-Zellen (Frauen > 250, Männer > 400/µl) wegen Hepatotoxizität   **** überzeugende Daten, aber noch fehlende Langzeiterfahrungen

Primärtherapie praktisch – wichtige Regeln

Die gängigen Primärtherapien bestehen aus jeweils zwei NRTIs, kombiniert mit entweder einem geboosterten PI und einem NNRTI. Eine zwingende Überlegenheit einer spezifischen Kombination hat sich bislang nicht gezeigt, den Goldstandard gibt es nicht. Bei der Wahl der Primärtherapie spielen deshalb neben der antiviralen Potenz und Verträglichkeit viele Dinge eine Rolle. Individuelle Compliance, Begleiterkrankungen und Begleitmedikation, aber auch die Bedürfnisse des Patienten sollten in die Entscheidung mit einfließen. Man sollte sich bewusst sein, dass eine Primärtherapie von großer Bedeutung ist und gut vorbereitet werden will. Die Chance einer dauerhaften Virussuppression ist hier am größten. Für die Patienten ist sie ein einschneidendes Ereignis: viele wissen, dass sie von nun an wahrscheinlich lebenslang behandelt werden. Die Nervosität und Vorbehalte sind daher oft groß.

Praktische Tips für die erste Therapie

  • Der erste Schuss muss sitzen, d. h. die Viruslast muss unter die Nachweisgrenze – und zwar spätestens nach 3-6 Monaten!
  • Sich Zeit nehmen – der Patient muss bereit sein für die ART. Kein halbherziger Beginn! Im Zweifel lieber warten und Werte weiter kontrollieren.
  • Möglichst nicht gleich bei der ersten Vorstellung Medikamente verschreiben. Kennt man den Patienten genug? Ist er motiviert? Kommt er überhaupt wieder?
  • Jedem Patienten nur die ART verschreiben, zu deren Einnahme er imstande ist! Nicht auf theoretisch sinnvolleren Kombinationen beharren.
  • Vor- und Nachteile (Nebenwirkungen!) verschiedener Kombinationen kann man durchaus offen besprechen – fast immer ist Zeit dafür. Jeder Patient darf erfahren, warum für ihn die spezielle Therapie ausgewählt wurde.
  • Die Primärtherapie sollte maximal zweimal am Tag eingenommen werden. Falls der Patient Wert auf Once-Daily legt, ist dies zu berücksichtigen.
  • Die Toxizitätsprofile sollten sich möglichst nicht überschneiden – nie mehrere allergene Substanzen gleichzeitig einsetzen.
  • Begleitmedikation (und Drogenkonsum) erfragen – sind relevante Interaktionen zu erwarten?
  • Begleiterkrankungen checken – was ist mit Leber (Hepatitis?), Niere?
  • Alle Medikamente am gleichen Tag beginnen – kein mono- oder duo-therapeutisches „Einschleichen“!
  • Rechtzeitig prüfen, ob der Patient für eine klinische Studie in Frage kommt! Die Patienten dazu ermutigen!

Was vorab geklärt werden sollte

Einnahmemodalitäten, Adhärenz

Kann der Patient selbstständig Medikamente einnehmen? Hat er verstanden, dass er die ART dauerhaft nehmen muss? Was ist angesichts der beruflichen, sozialen Situation realistisch? Wie regelmäßig lebt, schläft, isst er? Für Drogenabhängige und Patienten mit Adhärenzproblemen ist es oft realitätsfern, mehrfach am Tag Tabletten einzunehmen. Für sie eignen sich möglicherweise Once-Daily-Regime (Staszewski 2000) zusammen mit der Substitution als DOT (Directly Observed Therapy) oder DAART (Directly administered antiretroviral therapy). Für DOT haben randomisierte Studien allerdings nicht eindeutig ein besseres virologisches Ansprechen zeigen können (Nachega 2010, Berg 2011). Durch DAART lässt sich das Ansprechen möglicherweise etwas verbessern (Maru 2009), allerdings wohl nur so lange, wie auch direkt verabreicht wird – ist der Patient wieder sich selbst überlassen, schwindet der Vorteil (Gross 2009, Smith-Rohrberg 2009). Zu beachten ist bei Patienten mit Adhärenz-Problemen, dass gerade bei den einfach einzunehmenden NNRTIs die Resistenzbarriere niedrig ist. Studien wie FIRST haben gezeigt, dass das Resistenz-Risiko unter NNRTIs im Gegensatz zu geboosterten PIs bei schlechter Adhärenz deutlich steigt (Gardner 2008). Deshalb kann es sinnvoll sein, bei vorab erkennbaren Adhärenz-Problemen mit einem geboosterten PI anzufangen. Wenn die ART dann nicht korrekt eingenommen oder unterbrochen wird, ist das Risiko irreversibler Resistenzen relativ gering.

Für viele Patienten sind Pillenzahl oder Auflagen bei der Nahrungsaufnahme entscheidend. Die Bandbreite der empfohlenen Primärtherapien reicht von 2 bis 7 Pillen pro Tag (Cave: die Kombi-Tablette Atripla® mit einer Pille pro Tag ist nicht uneingeschränkt für die Primärtherapie zugelassen). Für einige Patienten ist es inakzeptabel, Pillen zu bestimmten Zeiten zu fettreicher Nahrung einnehmen zu müssen. Patienten sind heute anspruchsvoller als früher. Zu Recht. Alternativen gibt es genug. Sogar Größe oder Konsistenz der Pillen können ein Problem sein. Es ist wichtig, all dies vorweg anzusprechen (gut geeignet: Farbtafeln wie der KIS-Drugfinder). Mag dies auf den ersten Blick auch übertrieben erscheinen: es geht nicht um eine Therapie über ein paar Monate, sondern um Jahre, wahrscheinlich sogar Jahrzehnte. Die ART muss sich deshalb möglichst perfekt in den Lebensalltag einpassen.

Begleiterkrankungen

Vor Therapiebeginn sollten Begleiterkrankungen bekannt sein (Anamnese, Untersuchung). Ihre Kenntnis ist wichtig für die weitere Auswahl (Tabelle 6.2).

Tabelle 6.2: Begleiterkrankungen, bei denen man mit bestimmten Substanzen vorsichtig sein sollte. Die Hinweise sind nicht als absolute Kontraindikationen zu verstehen und gelten selbstverständlich nicht nur für Primärtherapien
Erkrankung Vorsicht mit
Replikative Hepatitis B Nevirapin, geboosterten PIs
(dagegen günstig: Tenofovir+FTC!)
Replikative Hepatitis C Nevirapin, geboosterten PIs
Aktiver Drogenkonsum, Substitution NNRTIs, Ritonavir (evtl. günstig: Raltegravir)
Anämie AZT, evtl. auch 3TC
Arterieller Hypertonus Indinavir
Chronische Diarrhoen, Darmerkrankungen Lopinavir, Fosamprenavir, Nelfinavir
Diabetes mellitus PIs
Myokardinfarkt PIs, Abacavir, DDI, (evtl. günstig: Nevirapin)
Nierenerkrankungen Tenofovir, Indinavir, evtl. auch Atazanavir
Pankreatitis DDI
Polyneuropathie D4T, DDI
Psychosen, andere ZNS-Erkrankungen Efavirenz

Beispiele: Einem Patienten mit Diarrhoen sollte man eher kein Fosamprenavir oder Lopinavir geben. Vorsicht bei Nierenerkrankungen mit Tenofovir oder Indinavir! Möglicherweise ist auch Atazanavir mit Nierenfunktionsstörungen assoziiert (Mocroft 2010). Bei Pankreatitis oder Polyneuropathien sind DDI und D4T kontraindiziert, sie haben in der Primärtherapie ohnehin nichts mehr zu suchen. Ein (noch nicht insulinpflichtiger) Diabetes mellitus kann durch PIs insulinpflichtig werden. Neu sind Berichte zu einer vermehrten Inzidenz von Myokardinfarkten unter Abacavir und DDI, über deren Ursache bzw. Kausalität aktuell nur spekuliert werden kann (Sabin 2008, Lundgren 2009). Obgleich diese Beobachtungen nicht unwidersprochen geblieben sind (Brothers 2009), empfehlen einige Experten, bei erhöhtem kardiovaskulärem Risiko Alternativen zu erwägen (Behrens 2010). Nach einer neueren Metaanalyse der FDA scheint allerdings fraglich, ob tatsächlich ein Zusammenhang zwischen Abacavir und MI-Risiko besteht (Ding 2011).

Auch Lebererkrankungen bzw. chronische Hepatitiden sind zu beachten. Das Risiko einer schweren Hepatotoxizität unter Nevirapin oder Ritonavir ist dann erhöht (Sulkowski 2000). Auch bei geboosterten PIs ist bei Hepatitis Vorsicht geboten. Eine Studie an über 1.000 Patienten fand allerdings keinen Unterschied zwischen Lopinavir/r und einem ungeboosterten PI wie Nelfinavir bei HCV-Koinfektion (Sulkowski 2004). Bei einer HBV-Koinfektion sollte man die HBV-Wirkung von 3TC oder besser von Tenofovir+FTC nutzen (Avihingsanon 2010). Mit Tenofovir ist eine langfristige Kontrolle von HBV über 5 Jahre und länger möglich (de Vries-Sluijs 2010). Es sollten jedoch immer zwei HBV-wirksame Medikamente in die ART integriert werden, um der HBV-Resistenzentwicklung vorzubeugen: also lieber kein Combivir® oder Kivexa® bei Hepatitis B verwenden, solange nicht eine weitere HBV-Substanz integriert wurde.

Interaktionen mit Medikamenten und Drogen

Interaktionen spielen ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Auswahl. Zu unterscheiden sind Interaktionen der antiretroviralen Substanzen untereinander und solche mit einer Begleitmedikation (siehe Kapitel Interaktionen). Dazu ist oft nur wenig bekannt. Wie groß der Forschungsbedarf ist, mag eine Studie verdeutlichen, in der die Interaktionen von ART und Lipidsenkern untersucht wurden. Bei Messungen an gesunden Probanden erhöhten sich durch Ritonavir bzw. Saquinavir die Plasmaspiegel von Simvastatin um 3.059 % (Fichtenbaum 2002). Es mehren sich Berichte schwerer Rhabdomyolysen unter Simvastatin bzw. Atorvastatin und PIs wie Atazanavir, Lopinavir oder Nelfinavir (Hare 2002, Mah 2004, Schmidt 2007). Auch ein Fallbericht zu Pravastatin existiert, einem der derzeit bevorzugten Statine (Mikhail 2009), sodass generell Vorsicht bei geboosterten PIs angebracht ist.

Viele weitere Substanzen sollten mit ART nicht kombiniert werden, weil es zu unkalkulierbaren Interaktionen kommen kann. Dazu zählen übrigens auch bestimmte Kontrazeptiva. Selbst Präparate, bei denen man auf den ersten Blick keine Probleme vermutet hätte, können ungünstig sein: So können die Plasmaspiegel von Saquinavir durch die Einnahme von Knoblauchkapseln um rund die Hälfte reduziert werden (Piscitelli 2002). Selbst eine scheinbar harmlose Substanz wie Vitamin C kann die Indinavir-Spiegel signifikant senken (Slain 2005). Auch Marcumar kann ein Problem sein; Ritonavir senkt die Spiegel deutlich (Llibre 2002). Typische weitere „Problem“-Medikamente sind außerdem Migränemittel, Prokinetika und Sedativa/Hypnotika. Unter Ergotamin und Ritonavir ist ein Todesfall beschrieben (Pardo 2003). Auch die gleichzeitige Gabe von ART und PDE-5-Inhibitoren (Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil) hat ihre Gefahren, siehe das Kapitel Sexuelle Dysfunktion).

Drogen oder Alkohol können auch mit antiretroviralen Substanzen interagieren (Reviews: Neuman 2006, Maas 2006). Für Substituierte kann sich zum Beispiel mit Nevirapin und Efavirenz der Bedarf an Methadon deutlich erhöhen. Dies gilt in schwächerem Maße auch für Ritonavir und Nelfinavir. Für Lopinavir ist die Datenlage uneinheitlich, aber auch hier können Dosisanpassungen erforderlich werden. Raltegravir scheint dagegen keinen Effekt zu haben (Anderson 2010).

Andere Interaktionen haben noch weitaus gefährlichere Konsequenzen. So wurden mehrere Todesfälle nach gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir und Amphetaminen bzw. MDMA/Ecstasy oder dem gern als Freizeitdroge verwendeten Narkotikum Gammahydroxybutyrat (Samsonit® oder „Liquid Ecstasy“) publiziert (Henry 1998, Harrington 1999, Hales 2000). Insbesondere Ritonavir inhibiert den Metabolismus von Amphetaminen (Speed oder MDMA/Ecstasy), Ketaminen oder LSD (Übersicht in: Antoniou 2002). Arzt und Patient sind daher gut beraten, sich vor Therapiebeginn auch offen über Drogen zu unterhalten. Marihuana und THC haben wahrscheinlich nur geringe Interaktionspotentiale (Kosel 2002). Amphetamine sind bei HIV-Patienten offenbar besonders schädlich bzw. neurotoxisch (Chana 2006).

An dieser Stelle kann nicht auf jede Substanz hingewiesen werden. Viele finden sich im Medikamenten-Teil und im Kapitel Interaktionen. Allerdings empfiehlt es sich, immer auch in die Packungsbeilage zu schauen. Der ART-Beginn ist immer auch eine gute Gelegenheit, über die bestehende Medikation nachzudenken.

Additive Toxizitäten

Auch additive Toxizitäten sollten bei der Auswahl der Therapie berücksichtigt werden. Sind gleichzeitig myelotoxische Substanzen (Valganciclovir, aber auch Cotrimoxazol) notwendig, sollte man mit AZT vorsichtig sein. Bei einer Hepatitis C-Behandlung mit Interferon und Ribavirin ist DDI unbedingt zu vermeiden, aber möglichst auch AZT und D4T. Letzteres sollte wegen seiner potentiellen Toxizität generell nicht mehr verwendet werden. Bei potentiell nephrotoxischen Substanzen ist vor allem bei Tenofovir und Indinavir, möglicherweise auch bei Atazanavir, Vorsicht geboten. Ungünstig sind schließlich in der Primärtherapie potentiell allergene Substanzen, wenn gleichzeitig eine antiinfektiöse Prophylaxe mit Cotrimoxazol oder anderen Sulfonamiden erforderlich geworden ist. Dazu zählen Nevirapin, Efavirenz, Abacavir, aber auch Darunavir und Fosamprenavir. Auf diese antiretroviralen Substanzen sollte zugunsten einer „ungestörten“ Prophylaxe besser verzichtet werden, schließlich hat man die Wahl. Ansonsten kann es schwer werden, bei einem Arzneimittelexanthem das auslösende Agens zweifelsfrei zu identifizieren.

Welche Substanzklassen verwenden?

Derzeit gängige Primärtherapien enthalten zwei NRTIs plus entweder einen PI, einen NNRTI oder den Integrasehemmer Raltegravir. Ein dritter NRTI (Triple-Nuke) wird nur noch in Ausnahmefällen eingesetzt, diese Strategie wird hier nur noch am Rande besprochen. Alle anderen Kombinationen sind derzeit (April 2011) außerhalb von Studien nicht gerechtfertigt oder zugelassen. Zu Vorteilen und Problemen der drei zugelassenen Strategien siehe Tabelle 6.3.

Tabelle 6.3: Vorteile und Nachteile bei der Auswahl der Substanzklassen
2 NRTIs + PI 2 NRTIs + NNRTI 2 NRTIs + Integrasehemmer
é  umfangreiche Daten zu klinischen Endpunkten und zu deutlich immunsuppri-mierten Patienten é  gleichwertige, evtl. sogar bessere VL-Suppression als mit PI é  sehr gute Wirksamkeit, exzellente Verträglichkeit
é  Langzeitergebnisse gut é  geringe Pillenzahl. Once Daily möglich é  wenig Interaktionen
é  hohe genetische Resi-stenz-Barriere é  lässt Optionen für PIs offen é  bewahrt Optionen
ê  höhere Pillenzahl, teil-weise strenge Einnahme-vorschriften, Once Daily meist nicht zugelassen ê  klinischer Effekt nicht eindeutig bewiesen (nur Surrogatmarker-Studien) ê  Keine Langzeitdaten
ê  häufig Interaktionen ê  wenig Daten bei massiver Immunsuppression ê  Once-Daily mit Raltegravir nicht möglich, hohe Kosten
ê  Kreuzresistenzen bei einigen PIs, weitere Optio-nen dann beschränkt ê  sehr schnell auftretende komplette Kreuzresistenz, niedrige Resistenzbarriere ê  keine klinischen End-punkte, keine Langzeitdaten
ê  Langzeittoxizitäten, Lipodystrophie, Dyslipidämie bei den meisten PIs ê  am Anfang enges Monito-ring (v.a. NVP) nötig, häufig Allergien ê relativ niedrige Resistenzbarriere

Studien, in denen diese Strategien direkt miteinander verglichen wurden, finden sich in Tabelle 6.4. Frühere Meilenstein-Studien wie die Atlantic-Studie (van Leeuwen 2003), deren Aussagekraft aufgrund veralteter Kombinationen inzwischen begrenzt ist, werden nicht mehr erwähnt.

Tabelle 6.4. Randomisierte Studien zu in der Primärtherapie zugelassenen Substanzen aus verschiedenen Klassen, jeweils bei therapienaiven Patienten

Studie

3. Substanz (n)

Wesentliche Resultate

Große, ausreichend gepowerte Studien

ACTG 5142 (Riddler 2008)

EFV versus LPV/r

(250 + 253)

Weniger VF unter EFV, schwere AEs gleich (aber mehr Lipoatrophie unter EFV)

ACTG 5202

(Daar 2010)

EFV versus ATV/r

(929 + 928)

VF gleich, mehr schwere AEs unter EFV (in Kombination mit ABC+3TC), aber besseres Lipidprofil

ARTEN

(Soriano 2011)

NVP versus ATV/r (376 + 193)

VF gleich, aber etwas mehr schwere AEs und Resistenzen unter NVP

STARTMRK (Lennox 2010)

EFV versus RAL

(282 + 281)

VF gleich, mehr AEs insgesamt unter EFV

Kleinere Studien oder Studien in ressourcenarmen Ländern oder mit Subgruppen

ALTAIR

(Puls 2010)

EFV versus ATV/r (114 + 105)

VF gleich, AEs gleich (etwas weniger Zunahme des peripheren Fettes unter EFV)

KISS

(Maggiolo 2009)

EFV versus ATV/r (124 + 62)

VF gleich, AEs gleich

PHIDISA II

(2010)

EFV versus LPV/r

(888 + 883)

VF gleich, klinische Endpunkte ebenfalls (Südafrika, < 200 CD4-Zellen/AIDS)

Sierra-Madero

(2010)

EFV versus LPV/r (95 + 94)

Weniger VF unter EFV als unter LPV/r, besseres Lipidprofil unter EFV (Mexiko, < 200 CD4-Zellen)

NEWART (De Jesus 2010)

NVP versus ATV/r (75 + 77)

VF gleich, Lipide unter NVP besser

OCTANE II

(McIntyre 2010)

NVP versus LPV/r

(249 + 251)

VF gleich, aber mehr schwere AEs unter NVP (Afrikanische Frauen, < 200 CD4-Zellen)

004

(Markowitz 2009)

EFV versus RAL

(38 + 160)

VF gleich, mehr AEs unter EFV

Anmerkung: Es wurden unterschiedliche (teilweise randomisiert) NRTI-Backbones verwendet, teilweise gab es weitere Studienarme. VF = Virologisches Versagen, AE = Adverse Events. Anmerkung: Die MERIT-Studie mit Maraviroc ist hier nicht aufgeführt, da Maraviroc nicht für die Primärtherapie zugelassen ist.

In den meisten Studien war die antivirale Potenz der Regime in etwa vergleichbar, gemessen am Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter der Nachweisgrenze. In ACTG 5142 zeigte sich allerdings nach 96 Wochen ein Vorteil von Efavirenz gegenüber Lopinavir/r (12 % mehr unter 50 Kopien/ml). Allerdings: wenn die ART versagte, waren Resistenzen häufiger als in den LPV/r-Armen, zudem stiegen die CD4-Zellen unter LPV/r stärker an. So zeigte ACTG 5142, dass NNRTIs möglicherweise etwas effektiver als geboosterte PIs, weil sie etwas besser vertragen werden. Resistenzen treten allerdings unter NNRTIs rascher und häufiger auf als unter PIs, was wahrscheinlich auf die niedrigere Resistenzbarriere zurückzuführen ist. Dieses Phänomen zeigte sich u.a. auch in Studien wie FIRST, ARTEN und ACTG 5202 (Gardner 2008, Daar 2010, Soriano 2011).

Bestätigt wurde diese Beobachtung auch durch eine systematische Auswertung von insgesamt 20 Studien mit 7.940 Patienten (Tabelle 6.5). Alle Patienten erhielten entweder einen NNRTI oder einen geboosterten PI, alle Patienten zudem 3TC oder FTC. Virologisches Versagen fand sich gleich häufig, nämlich unter NNRTIs in 4,9 %, verglichen mit 5,3 % (p=0.50) unter PIs. Wesentliche Unterschiede zeigten sich dagegen bei den Patienten mit virologischem Versagen, bei denen eine genotypische Resistenztestung gelang. Mutationen wurden signifikant häufiger unter NNRTIs beobachtet. Dies galt sowohl für die NRTI-Schlüsselmutationen wie M184 und K65R, aber auch für Resistenzmutationen gegenüber NNRTIs oder PIs.

Tabelle 6.5: Resistenzen unter NNRTI- bzw. PI-haltiger Primärtherapie bei Therapieversagen, prozentualer Anteil (Gupta 2008)

NNRTIs

PIs

P

M184V

35.3 (29.3-41.6)

21.0 (14.4-28.8)

< 0.001

K65R

5.3 (2.4-9.9)

0 (0-3.6)

0.01

Resistenz gegenüber 3. Substanz (NNRTI  oder PI)

53.0 (46-60)

0.9 (0-6.2)

< 0.001

Für den Integrasehemmer Raltegravir sind die Daten zur Resistenzentwicklung in der Primärtherapie noch limitiert. Dies gilt auch für Langzeitdaten zur Sicherheit. Allerdings zeigen die bisherigen Studien, in denen Raltegravir vorwiegend gegen Efavirenz getestet wurde, über einen Zeitraum von etwa drei Jahren eine mindestens vergleichbare Effektivität, bei insgesamt sogar besserer Verträglichkeit (Markowitz 2009, Lennox 2010).

So bleiben Pros und Contras für einzelne Strategien – die Kontroverse um die beste Primärtherapie dauert an. Warnen kann man hierbei nur vor Quervergleichen zwischen verschiedenen Studien, den so genannten „cross trial comparisons“. Diese werden als Marketing-Strategie gerne den Behandlern vorlegt, um die besondere Effektivität einer bestimmten ART herauszustellen („wir haben als einzige in unserer Studie über 90 % Ansprechraten erzielt“). In einer systematischen Auswertung von 10 großen randomisierten Studien, in denen 2.341 therapienaive Patienten mit AZT+3TC+Efavirenz behandelt worden waren, lagen die Erfolgsraten (Viruslast in der ITT-Analyse nach 48 Wochen unter 50 Kopien/ml) zwischen 37 und 77 % – wohlgemerkt bei therapienaiven Patienten, unter ein und der selben Kombination. Auch die Nebenwirkungsraten unterschieden sich erheblich. Heterogene Patientenpopulationen und Studiendesigns (Definition des Therapieversagens), aber auch Therapie-Erfahrung der Behandler oder Adhärenz tragen wahrscheinlich zu solchen Unterschieden bei (Hoffmann 2007).

Im Folgenden werden verschiedene Strategien in der Primärtherapie genauer besprochen. Dazu zählen:

  1. Zwei NRTIs plus ein NNRTI
  2. Zwei NRTIs plus ein Proteasehemmer
  3. Zwei NRTIs plus ein Integrasehemmer
  4. Drei oder vier NRTIs („Triple-Nuke“, „Quadruple-Nuke“)
  5. Once-Daily-Kombinationen
  6. Experimentelle Kombinationen („Nuke Sparing“, intensivere Ansätze)
  7. Problematische Primärtherapien, die vermieden werden sollten

1. Zwei NRTIs plus ein NNRTI

NNRTI-haltige Regime sind in ihrer antiviralen Potenz den PI-Kombinationen mindestens gleichwertig. In vielen randomisierten Studien schnitten die NNRTIs gut ab: So waren Efavirenz-basierte Therapien ungeboosterten PIs wie Indinavir oder Nelfinavir überlegen (Staszewski 1999, Robbins 2003) und mindestens gleichwertig mit Lopinavir/r (Riddler 2008), Atazanavir/r (Daar 2010) oder Raltegravir (Lennox 2010). Nevirapin-basierte Therapien waren weitgehend gleichwertig mit Atazanavir/r oder Lopinavir/r (McIntyre 2010, Soriano 2011).

Vorteile sind eine niedrige Pillenzahl und die gute Langzeitverträglichkeit. Im Gegensatz zu den PIs gibt es allerdings keine Studien zu klinischen Endpunkten. Nachteile der NNRTIs sind zudem die raschen Kreuzresistenzen, aus der sich theoretisch ein Nachteil bei hochvirämischen Patienten ergeben könnte – bewiesen wurde dies bislang jedoch von keiner Studie. Allerdings sind Resistenzen bei virologischem Versagen generell häufiger unter NNRTIs als unter PIs (Gupta 2008, siehe oben). Nicht selten sind Allergien. Nevirapin muss eingeschlichen werden, Vorsicht ist bei immunkompetenten Patienten geboten. Bei Efavirenz sind die ZNS-Störungen und die Teratogenität zu erwähnen. In der 2NN-Studie gab es zwischen Efavirenz und Nevirapin, jeweils kombiniert mit D4T+3TC, hinsichtlich der Wirksamkeit keine entscheidenden Unterschiede (van Leth 2004).

TDF+FTC plus Efavirenz: ist derzeit eine der meistverwendeten Kombinationen und als Atripla® in einer einzigen Tablette verfügbar. In der 934-Studie und einer großen Switch-Studie war sie effektiver und verträglicher als AZT+3TC plus Efavirenz (Arribas 2008, Fisher 2010). Obgleich die Bioäquivalenz mit den Einzelsubstanzen gezeigt wurde (Mathias 2006), ist die Zulassung von Atripla® beschränkt auf Patienten „mit einer Virussuppression…auf < 50 Kopien/ml…für einen Zeitraum von mehr als drei Monaten“. Und, weiter: „es muss bekannt sein, dass…keine Virusstämme mit Mutationen vorhanden waren, die zu signifikanten Resistenzen gegen einen der drei Bestandteile von Atripla® führen“. Angesichts möglicher Regresse sollte man die sicherlich gut gemeinte, aber etwas skurrile Indikationsbeschränkung beachten, zumal TDF+FTC (Truvada®) und Efavirenz (Sustiva®) lediglich eine Pille mehr pro Tag bedeuten.

TDF+FTC plus Nevirapin: Wird ebenfalls häufig verwendet, allerdings gibt es weniger Daten als zu Efavirenz. Kleinere Studien hatten ein erhöhtes Risiko für Therapieversagen und Resistenzen beobachtet, vor allem bei hoher Viruslast (Towner 2004, Lapadula 2008, Rey 2009). Auch in der großen ARTEN-Studie zeigte sich unter TDF+FTC plus Nevirapin ein leicht erhöhtes Resistenzrisiko, insgesamt jedoch eine vergleichbare Wirksamkeit mit TDF+FTC plus Atazanavir/r (Soriano 2011). Für Nevirapin, das in den ersten Wochen ein gewisses Risiko an schweren Allergien und Hepatotoxizität birgt, sprechen insbesondere das gute Lipidprofil und die exzellente Langzeitverträglichkeit.

TDF+3TC plus Efavirenz: In der doppelblind randomisierten 903-Studie war diese Kombination virologisch so effektiv wie D4T+3TC plus Efavirenz, allerdings deutlich weniger toxisch (Gallant 2004). Überzeugende Langzeitdaten über 6 Jahre liegen vor (Cassetti 2007). Die Kombination wird allerdings selten verwendet, da für TDF+3TC im Gegensatz zu TDF+FTC (+Efavirenz) keine Kombinationspräparate verfügbar sind und es keinen rationalen Grund gibt, 3TC statt FTC zu nehmen.

ABC+3TC plus Efavirenz (oder Nevirapin): Nach Einführung der HLA-Typisierung, durch die eine Abacavir-HSR sicher vermieden werden kann, ist diese Kombination eine Alternative für die Primärtherapie. ABC+3TC plus Efavirenz sind in vielen großen randomisierten Studien erfolgreich getestet worden, darunter CNA30024 (DeJesus 2004), ZODIAC (Moyle 2005) und ABCDE (Podzamczer 2006). In neueren Studien wie ACTG 5202 und ASSERT zeigten sich allerdings eine etwas schlechtere Wirksamkeit als unter den Vergleichsregimen (Daar 2010, Post 2010). In ASSERT waren allerdings weniger renale und ossäre Nebenwirkungen als unter TDF+FTC zu beobachten (Post 2010, Stellbrink 2010). Zu ABC+3TC plus Nevirapin gibt es bislang kaum Daten. Bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko sollten Alternativen zu Abacavir erwogen werden (Behrens 2010). Eine neuere FDA-Analyse stellt dies allerdings in Frage (Ding 2011).

AZT+3TC plus Efavirenz oder Nevirapin: diese Regime zählten lange zu den am häufigsten verwendeten und sind in vielen Meilenstein-Studien untersucht worden (006, Combine, ACTG 384, 5095, 934). Zu beachten sind Nebenwirkungen in den ersten Wochen, die meist auf AZT zurückzuführen sind. In der 934-Studie traten zum Teil erhebliche Anämien und gastrointestinale Probleme auf, die Wirkung von AZT+3TC wurde dadurch gegenüber TDF+FTC deutlich kompromittiert (Arribas 2008). Nebenwirkungen wie erhöhte Lipide und Lipoatrophie werden durch Wechsel auf TDF+FTC signifikant reduziert (Fisher 2010). Ein weiteres Argument gegen diese Kombinationen ist auch, dass AZT zweimal täglich eingenommen werden muss – Once-Daily ist nicht möglich. Diese Regime sind für die Primärtherapie nur noch zu empfehlen, wenn es gute Gründe gegen Tenofovir oder Abacavir gibt.

2. Zwei NRTIs plus ein Proteasehemmer

Diese Kombination ist die einzige Dreifachkombination, deren Effekt in randomisierten Studien mit klinischen Endpunkten nachgewiesen wurde (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Angesichts der hohen Resistenzbarriere bzw. Robustheit geboosterter PIs favorisieren viele Experten diese Kombinationen auch heute noch als Primärtherapie, vor allem bei hochvirämischen AIDS-Patienten. Resistenzen insgesamt unter geboosterten PIs sind nämlich deutlich seltener als unter NNRTIs, PI-Resistenzen kommen so gut wie nicht vor (Gupta 2008). Nachteile PI-haltiger Primärtherapien sind die teilweise etwas höheren Pillenzahlen und häufig auch gastrointestinale Nebenwirkungen – beides erschwert die Compliance. Bei der Auswahl des PIs geben oft nur Kleinigkeiten den Ausschlag, siehe Tabelle 6.6.

Tabelle 6.6: Gängige PIs und einige Aspekte, die bei der Auswahl eine Rolle spielen könnten

 

DRV/r

LPV/r

ATV/r

SQV/r

FPV/r

Pillenzahl/Tag

3

4

2

6

4

Einmalgabe täglich?

ja

ja

ja

nein

nein (USA ja)

Einnahme mit Mahlzeit?

egal

egal

ja

ja

egal

Wichtigste Nebenwirkung

Diarrhoen (mild)

Diarrhoen

Hyperbilirubinanämie, Ikterus

Diarrhoen (mild)

Diarrhoen

Hauptstudie

ARTEMIS

Diverse

CASTLE

GEMINI

KLEAN

Zu den gängigsten Kombinationen im einzelnen:

TDF+FTC plus Darunavir/r: Seit Februar 2009 für die Primärtherapie zugelassen, in den meisten Leitlinien empfohlen. Die Kombination war in der ARTEMIS-Studie mindestens so effektiv wie TDF+FTC plus Lopinavir/r. Hinsichtlich der Verträglichkeit (weniger Diarrhoen, weniger Lipidveränderungen) ergaben sich sogar Vorteile (Ortiz 2008). Die Effekte blieben auch über 96 Wochen bestehen (Mills 2009). Ein weiterer Vorteil dieser Kombination ist, dass sie einmal am Tag gegeben werden kann. Die Resistenzbarriere ist sehr hoch, unter Primärtherapien sind Resistenzen äußerst unwahrscheinlich.

TDF+FTC plus Atazanavir/r: Wurde in 2008 für die Primärtherapie zugelassen. In der CASTLE-Studie war Atazanavir/r virologisch Lopinavir/r gleichwertig, bei allerdings günstigeren Lipidprofilen und ansonsten vergleichbarer Verträglichkeit (Molina 2010). Obgleich randomisierte Studien keine Unterschiede zwischen ungeboostertem und geboostertem Atazanavir ergaben (Malan 2008, Squires 2009), wird allgemein die Boosterung mit Ritonavir empfohlen. Wesentliches Argument für die Kombination ist derzeit die unter allen PIs niedrigste Pillenzahl und das günstige Lipidprofil. Hauptnachteil sind die Hyperbilirubinämien, die sich nicht selten als zwar harmloser, jedoch störender Ikterus manifestieren.

TDF+FTC oder ABC+3TC plus Lopinavir/r: Galten und gelten in vielen Leitlinien als eine der zu bevorzugenden Kombinationen. Nach den Ergebnissen aus CASTLE, ARTEMIS und ACTG 5142 (siehe oben) wurde sie allerdings kürzlich in den USA von dem DHSS auf eine „Alternative“ zurückgestuft. Für TDF+FTC als Backbone gibt es mehr Daten, allerdings fand die HEAT-Studie keine relevanten Unterschiede zu ABC+3TC (Smith 2009). Seit 2009 ist Lopinavir/r bei unbehandelten Patienten für die Einmalgabe zugelassen, nachdem mehrere Studien eine vergleichbare Effektivität und Verträglichkeit gezeigt hatten (Molina 2007, Gathe 2009). Allerdings gibt es auch Indizien für eine doch etwas schwächere Wirkung der Einmalgabe (Ortiz 2008, Flexner 2010). Ein wesentlicher Vorteil Lopinavirs gegenüber allen anderen geboosterten PIs, nämlich dass es nicht gekühlt gelagert werden muss, wurde mit Einführung der Norvir-Tabletten 2010 hinfällig.

ABC+3TC (oder TDF+FTC) plus Fosamprenavir/r: waren in der KLEAN-Studie in Effektivität und Verträglichkeit nahezu deckungsgleich mit ABC+3TC plus Lopinavir/r. Diarrhoen oder Cholesterinerhöhungen waren allerdings eben auch nicht seltener (Eron 2006). In der ALERT-Studie war Fosamprenavir/r etwa so effektiv wie Atazanavir/r, bei einem Backbone aus TDF+FTC (Smith 2006). Ein klares Argument für diese Kombination fehlt allerdings derzeit. In Europa ist die einmal tägliche Gabe nicht zugelassen, obwohl sie auch gut funktioniert und dann wohl auch nur 100 mg Ritonavir reichen (Hicks 2009, Cohen 2010).

TDF+FTC plus Saquinavir/r: Saquinavir war der erste PI, für den ein Überlebensvorteil gezeigt wurde (Stellbrink 2000). Zu AZT-Backbones gibt es mehr Daten als zu TDF-haltigen. In der relativ kleinen GEMINI-Studie war Saquinavir/r bei einem Backbone aus TDF+FTC nicht schlechter als Lopinavir/r (Walmsley 2009). In der noch kleineren BASIC-Studie war eine Einmalgabe (1000/100) auch hinsichtlich des Lipidprofil mit Atazanavir/r vergleichbar (Vrouenraets 2009). Nachteil ist die im Gegensatz zu anderen PIs notwendige zweimal tägliche Gabe und die relativ hohe Pillenzahl. Die Kombination wird daher kaum noch verwendet.

3. Zwei NRTIs plus ein Integrasehemmer

Mit Raltegravir wurde im September 2009 der erste Integrasehemmer für die Primärtherapie zugelassen. Die Verträglichkeit und Effektivität sind exzellent, allerdings ist eine einmal tägliche Gabe nicht möglich bzw. etwas schwächer (Vispo 2010, Eron 2011). Auch Langzeitdaten über mehr als drei Jahre insbesondere zur Verträglichkeit fehlen noch. Indikationen ergeben sich derzeit vor allem, wenn NNRTIs oder PIs für die Primärtherapie eher ungünstig sind, vor allem wenn Interaktionen zu erwarten sind.

TDF+FTC (TDF+3TC) plus Raltegravir: Die viel versprechenden Daten einer Phase-II-Studie (Markowitz 2009) wurden in der großen STARTMRK-Studie bestätigt, in der Raltegravir mindestens so effektiv war wie Efavirenz (Lennox 2010). Die Viruslast sank im Raltegravir-Arm schneller, die CD4-Zellen stiegen deutlicher. Überdies war die Verträglichkeit besser, die Effekte hielten über 196 Wochen an (Gotuzzo 2010). Zu beachten ist, dass es bislang fast ausschließlich Daten zu Raltegravir mit TDF-basierten NRTI-Backbones gibt, die Daten zu ABC+3TC oder anderen Backbones sind noch sehr limitiert. Eine Pilotstudie mit ABC+3TC plus Raltegravir zeigte allerdings nichts Negatives (Young 2010).

4. Drei oder vier NRTIs – „Triple- oder Quadruple-Nuke“

Reine Nuke-Therapien haben Vorteile: Wenig Interaktionen, keine PI- oder NNRTI-typischen Nebenwirkungen und die Tatsache, dass andere Substanzklassen aufgespart werden. Hauptnachteil ist, dass Triple-Nuke schwächer ist als divergente Kombinationen aus mehreren Substanzklassen. Obwohl dies bei Quadruple-Nuke möglicherweise nicht der Fall ist, werden reine Nuke-Therapien mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität der NRTIs kaum noch verwendet.

AZT+3TC+ABC: In einer Tablette Trizivir® (zweimal täglich) die klassische Triple-Nuke-Therapie. Spätestens seit der doppelblind randomisierten ACTG 5095-Studie gilt Trizivir® nicht mehr als gleichwertig (Gulick 2004) und eindeutig schwächer als AZT+3TC plus Efavirenz. Dies gilt auch in so genannten Entwicklungsländern, wo Trizivir® gelegentlich noch propagiert wurde (Munderi 2011).

AZT+3TC+TDF: Wir selbst machten gute Erfahrungen mit diesem Ansatz (Mauss 2005). Offenbar ist AZT aufgrund unterschiedlicher Resistenzpfade protektiv für Tenofovir-assoziierte Mutationen (Rey 2006, siehe Kapitel Resistenzen). Allerdings fehlen größere Studien. Auch gibt es erste Gegenstimmen (Maggiolo 2009).

AZT+3TC+ABC+TDF: Einige Studien berichteten von niedrigen virologischen Versagerraten unter dieser Quadruple-Nuke-Therapie (Moyle 2006, Elion 2006, Gulick 2007, Ferrer 2008). Allerdings war bislang keine ausreichend gepowert, um eine vergleichbare Wirkung zu zeigen. In zwei randomisierten Studien kam es zu häufigen Abbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen (Mallolas 2008, Puls 2010), in der ALTAIR-Studie war es weniger wirksam als klassische ART-Regime (Puls 2010). Über die Langzeittoxizität und –wirksamkeit ist zudem noch wenig bekannt.

TDF+3TC+ABC/DDI: sollten vermieden werden (Jemsek 2004, Gallant 2005, Khanlou 2005). In bis zu 49 % droht ein frühes virologisches Therapieversagen, wahrscheinlich aufgrund niedriger genetischer Resistenzbarrieren (Landman 2005). Dies gilt auch für vorbehandelte Patienten, die ihre ART mit diesen Kombinationen „vereinfachen“ (Hoogewerf 2003, Perez-Elias 2005).

Fazit: Reine NRTI-Kombinationen sind in der Primärtherapie nicht sinnvoll. Triple-Nuke-Therapien sind schwächer als divergente Therapien, die Ergebnisse einiger Kombinationen miserabel. Quadruple-Nuke ist zu wenig erforscht. Als Erhaltungstherapie sind reine Nuke-Therapien allerdings noch nicht vom Tisch (siehe unten).

5. Once-Daily-Kombinationen

Viele Medikamente sind für die einmal tägliche Gabe („Once Daily“, OD) zugelassen (siehe Tabelle 6.7). Theoretisch wird von einigen Experten befürchtet, dass OD-Regime hinsichtlich der Resistenzentwicklung ungünstig sind. Wird die Einnahme vergessen, ist gleich ein ganzer Tag verloren. Möglicherweise sind OD-Regime deshalb gerade bei Patienten mit schlechter Compliance problematisch.

Ob Once-Daily die Adhärenz per se verbessert, ist unklar. Eine neuere Metaanalyse legt allerdings möglicherweise eine gewisse Verbesserung nahe (Parienti 2009).

Tabelle 6.7: ART-Zulassungen für Once-Daily (OD) bzw. die Primärtherapie (PT)
Handelsname Abk., Substanz

Once-Daily?

Bemerkung
Nukleosidische und Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)
Emtriva® FTC

Ja

Epivir® 3TC

Ja

Retrovir® AZT

Nein

Definitiv nicht möglich
Videx® DDI

Ja

Muss nüchtern genommen werden
Viread® TDF

Ja

Zerit® D4T

Nein

D4T-XR kommt wohl nicht mehr
Ziagen® ABC

Ja

Non-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)
Intelence® ETV

Nein

Definitiv nicht möglich, keine Zulassung PT
Rescriptor® DLV

Nein

Definitiv nicht möglich, keine Zulassung PT
Sustiva® EFV

Ja

Viramune® NVP

Evtl.

OD-Zulassung NVP „retard“ geplant
Protease-Inhibitoren (PIs)
Aptivus® TPV/r

Nein

Wohl nicht möglich, keine Zulassung PT
Crixivan® IDV/r

Nein

Wenig Daten
Darunavir® DRV/r

Ja

Invirase 500® SQV/r

Evtl.

Studien laufen
Kaletra® LPV/r

Ja

Nur bei nicht vorbehandelten Patienten
Reyataz® ATV/r

Ja

In den USA auch ungeboostert
Telzir® FPV/r

Ja

In den USA zugelassen, nicht in Europa
Viracept® NFV

Nein

Kaum Daten
Entry-Inhibitoren, Integrase-Inhibitoren
Celsentri® MVC

Nein

Keine Zulassung in PT
Fuzeon® T-20

Nein

Definitiv nicht möglich, keine Zulassung PT
Isentress® RAL

Nein

Wohl nicht möglich
Kombinationspräparate
Atripla® TDF+FTC+EFV

Ja

Eingeschränkte Zulassung in PT
Combivir® AZT+3TC

Nein

Definitiv nicht möglich wegen AZT
Kivexa® 3TC+ABC

Ja

Trizivir® AZT+3TC+ABC

Nein

Definitiv nicht möglich wegen AZT
Truvada® TDF+FTC

Ja

Durch die höheren Maximalspiegel könnte außerdem die Verträglichkeit einiger Substanzen schlechter werden. So führte OD-Lopinavir in der 418-Studie zu mehr Diarrhoen als die zweimalige Gabe (Molina 2007). Once-Daily hat aber nicht nur auf die Maximalspiegel einen Einfluss – die längeren Intervalle zwischen den Einnahmen haben auch zur Folge, dass die Talspiegel sinken, vor allem bei geboosterten PIs. Dies kann bei hoher Viruslast (Flexner 2009) und auch bei vorbehandelten Patienten relevant sein (la Porte 2005). Auch bei Raltegravir war genau dies der Fall, weshalb es nicht einmal täglich gegeben werden sollte (Vespo 2010, Eron 2011).

Fazit: Es besteht keineswegs eine zwingende Notwendigkeit, Patienten auf OD-Regime einzustellen. Allerdings sollten Patienten über die Möglichkeit informiert und der Wunsch des Patienten berücksichtigt werden. Gerade bei Berufstätigkeit mit wechselnden Einsatzzeiten oder unregelmäßiger Lebensführung kann es schwierig werden, zweimal am Tag zu festen Zeitpunkten Medikamente einzunehmen. Aber auch diese Patienten müssen wissen, dass es bei Once-Daily mindestens genauso darauf ankommt, die Medikamente regelmäßig und pünktlich zu nehmen.

6. Experimentelle Kombinationen

Antiretrovirale Therapien müssen noch verträglicher und effektiver werden. Zwar tun sich mit Integrase- und Entry-Inhibitoren neue Optionen auf, aber auch an der klassischen ART wird weiter geforscht. Zwei Ansätzen galt bislang das größte Interesse: Kombinationen, die auf NRTIs verzichten (Nuke-Sparing oder Monotherapien), und so genannte Induktionstherapien. Beide Ansätze werden im Folgenden besprochen.

„Nuke-Sparing“

Dass alle klassischen ART-Regime als „Rückgrat“ jeweils zwei NRTIs („Nuke-Backbone“) enthalten, ist historisch begründet: NRTIs waren die ersten Medikamente auf dem Markt, und als die NNRTIs und PIs entwickelt wurden, war die Gabe von zwei NRTIs als Standard etabliert. Mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität der NRTIs wird „Nuke-Sparing“, also der Verzicht auf NRTIs, auch in der Primärtherapie zunehmend untersucht. Nuke-Sparing bei vorbehandelten Patienten wird weiter unten besprochen (siehe Wann eine ART umstellen). Wie sind die Daten in der Primärtherapie? Wie in der Tabelle 6.8 ersichtlich,  sind die Studien bislang sehr klein.

NNRTI plus PI: Die erste große Studie, die überzeugende Daten zu Nuke-Sparing brachte, war ACTG 5142 (Riddler 2008, siehe oben). Sie zeigte, dass eine Kombination aus Lopinavir/r und Efavirenz nicht schlechter ist als Lopinavir/r oder Efavirenz plus jeweils zwei NRTIs. Eine randomisierte Studie an afrikanischen Patienten ergab allerdings einen Nachteil von Nuke-Sparing (verschiedene NNRTIs plus PIs) gegenüber Standard-Regimen (Duvivier 2008). Zwei kleine, randomisierte Studien fanden dagegen keine signifikanten Unterschiede (Harris 2005, Cameron 2005). Unklar ist derzeit, ob Nebenwirkungen durch Nuke-Sparing tatsächlich reduziert werden. In HIVNAT009 wurde berichtet, dass sich die Lipoatrophie zurückbildet (Boyd 2005), in CTN 177 hatte Nuke-Sparing günstige Effekte auf das Laktat (Harris 2005). In ACTG 5142 war die Lipoatrophierate vermindert (Haubrich 2009), die Verträglichkeit ansonsten jedoch nicht besser als unter konventionellen Regimen. Dyslipidämien wurden sogar häufiger beobachtet (Riddler 2008).

Versuche wurden auch mit Doppel-PI-Strategien gemacht, die allerdings angesichts  schlechter Ansprechraten wohl nicht weiter verfolgt werden (Ulbricht 2008, van der Lugt 2008, Landman 2009).

INI/CCR5A plus PI: Auf diesem Gebiet tut sich einiges, viele Studien laufen vor allem mit Raltegravir und Maraviroc, jeweils geboostert mit einem PI: so wird Raltegravir nicht nur mit Lopinavir/r oder Atazanavir/r (u.a. PROGRESS-Studie, CCTG 589), sondern auch mit Darunavir/r bei therapienaiven Patienten getestet (RALDAR, NEAT 001). Auch Maraviroc wird mit Darunavir/r kombiniert. Aber das ist noch Zukunftsmusik. Was liegen bislang für Daten vor?

In der PROGRESS-Studie zeigte sich unter Raltegravir und Lopinavir/r ein rascherer und beeindruckender Abfall schon nach 8 Wochen, verglichen mit einer klassischen Kombination aus TDF+FTC plus Lopinavir/r. Nach 48 Wochen war der antivirale Effekt vergleichbar (Reynes 2010). Allerdings wachsen die Bäume für diese Art von Nuke-Sparing nicht in den Himmel: So verfehlten in ACTG 5262, einer einarmigen Studie mit DRV/r plus Raltegravir relativ viele Patienten nach 48 Wochen eine Viruslast unter der Nachweisgrenze – immerhin 5/112 Patienten zeigten sogar Resistenzen gegen Raltegravir (Taiwo 2011). Auffälligerweise zeigten sich bei den Patienten bereits zur Baseline relativ viele Resistenzen, und es stellt sich die Frage, ob wirklich alle Patienten therapienaiv waren. Aber: auch in der SPARTAN-Studie unter der experimentellen Kombination aus Raltegravir und ungeboostertem Atazanavir (300 mg BD) entwickelten immerhin 4/63 (6,3 %) Patienten Raltegravir-Resistenzen. Diese Studie wurde darauf hin sogar vorzeitig abgebrochen. Unglücklicherweise lagen keine PK-Daten bei den Patienten mit virologischem Versagen vor, die möglicherweise das Therapieversagen hätten erklären können. Wahrscheinlich senkt Raltegravir jedoch den Spiegel von Atazanavir (Zhu 2010). Auffällig in SPARTAN war zudem eine hohe Rate von schweren Hyperbilirubinämien (Grad 4), die unter Atazanavir plus Raltegravir bei 21 %  lagen, verglichen mit keinem einzigen Fall im Vergleichsarm mit TDF+FTC plus Atazanavir/r (Kozal 2010). Diese Kombination kann daher in dieser Form nicht empfohlen werden. Angesichts der wahrscheinlich doch eher niedrigen Resistenzbarriere wird ein geboosterter PI als Partner erforderlich sein.

Tabelle 6.8: Nuke-Sparing bei therapienaiven und gering gradig vorbehandelten Patienten, prospektive Studien, jeweils Intention-to-treat-Analyse
 

n (naiv)

Kombination          (Studie) Anteil < 50 Kopien/ml
NNRTI + PI
Staszewski 1999

148 (126)*

EFV+IDV          (006-Studie) 47 % nach 48 Wo
Boyd 2003

61 (0)*

EFV+IDV/r     (HIVNAT 009) 69 % nach 96 Wo
Allavena 2005

86 (65)*

EFV+LPV/r                (BIKS) 73 % nach 48 Wo (< 400)
Riddler 2008

253 (253)

EFV+LPV/r     (ACTG 5142) 83 % nach 96 Wo
Harris 2009

14 (14)

NVP+LPV/r          (CTN 177) 78 % nach 48 Wo
Ward 2006

63 (63)

EFV+ATV/r         (BMS 121) 63 % nach 48 Wo
INI/CCR5 + PI
Kozal 2010

63 (63)

RAL+ATV          (SPARTAN) 81 % nach 24 Wo
Mills 2010

60 (60)

MVC+ATV/r       (A4001078) 89 % nach 24 Wo
Nozza 2010

7 (7)

MVC+LPV/r 100 % nach 24 Wo
Reynes 2010

103 (103)

RAL+LPV/r    (PROGRESS) 83 % nach 48 Wo
Taiwo 2011

112 (112)

RAL+DRV/r     (ACTG 5262) 26 % VF nach 48 Wo
*alle PI-naiv. VF = Virologic failure

Viel versprechende erste Resultate zeigten sich zu der Kombination aus Atazanavir/r und niedrig dosiertem Maraviroc (Mills 2010). Resistenzen wurden in dieser Studie nicht beobachtet, derzeit sind größere Studien mit Maraviroc und Darunavir/r geplant. Wichtig dürfte dabei auch die Kombination von Maraviroc mit einem geboosterten PI sein, da der Tropismus-Test nicht in allen Fällen valide Resultate liefert und bei Nicht-Erkennen von Non-R5-Viren die Gefahr bestünde, dass die Patienten mit einer insuffizienten Monotherapie zu beginnen.

Angesichts der aktuellen Datenlage ist es weiterhin zu früh, um Nuke-Sparing als gleichberechtigten Ansatz empfehlen zu können. Valide Ergebnisse durch ausreichend gepowerte Studien werden allerdings noch etwas auf sich warten lassen.

Monotherapien, Schaukeltherapien

Geht es noch einfacher? Im Sommer 2003 wurde ein avantgardistisches Konzept vorgestellt: Monotherapie mit geboosterten PIs. Angesichts der hohen Resistenzbarrieren geboosterter PIs war der Erfolg beachtlich (Gathe 2009). Insbesondere die Lipoatrophie lässt sich wohl vermeiden (Kolta 2011). Allerdings sind meist doch niedrige Virämien messbar. So erreichten in der MONARK-Studie nach 48 Wochen nur 64 % (versus 75 % unter AZT+3TC+Lopinavir/r) unter Lopinavir/r eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (Delfraissy 2008). Nach 96 Wochen es nur noch 47 % (Ghosn 2010). Auch Darunavir/r schwächelte bereits in einer kleinen Pilotstudie (Patterson 2009). Einer Übersicht zufolge sind Monotherapien eben doch etwas weniger wirksam (Bierman 2009) und damit als Primärtherapie nicht zu empfehlen. Angesichts der weiter wachsenden Auswahl gut verträglicher Kombinationen fällt es ohnehin schwer, abgesehen von Kostenaspekten, Argumente für die Monotherapie zu finden.

Ein weiterer Ansatz sind alternierende Schaukel-Therapien. In SWATCH wurden 161 Patienten auf D4T+DDI+Efavirenz oder AZT+3TC+Nelfinavir randomisiert (Martinez-Picado 2003). Ein dritter Arm wechselte alle drei Monate zwischen beiden Regimen. Nach 48 Wochen war das virologische Versagen im alternierenden Arm signifikant reduziert. Hinsichtlich anderer Parameter (CD4-Zellen, Nebenwirkungen) ergaben sich keine Unterschiede. Angesichts der guten Verträglichkeit vieler Therapien haben solche alternierenden Strategien, die die Patienten durchaus auch durcheinander bringen können, nie keine wirkliche Bedeutung erlangt.

Intensivere (Induktions-) Behandlung mit 4-5 Medikamenten

Gelegentlich wird auch heute noch die Frage aufgeworfen, ob nicht bei Patienten mit hoher Viruslast intensivere Ansätze als konventionelle Dreifachkombinationen nötig sind. Aus Sorge um schnell auftretende Resistenzen beginnen einige Behandler bei diesen Patienten mit einer „Induktion“ aus vier oder gar fünf Medikamenten, die dann bei guter Virussuppression auf eine Dreifachkombination vereinfacht wird. Validiert ist dieses Konzept nicht, das auf theoretischen Überlegungen oder Modellstudien basiert, denen zufolge die Viruslast unter intensiveren Kombinationen rascher sinkt als unter Standardtherapien (Ramratnam 2004). Zu unterscheiden sind Ansätze, in denen mehr Einzelsubstanzen gegeben werden, von Ansätzen, in denen drei statt zwei Wirkstoffklassen verwendet werden.

Mehr Einzelsubstanzen: bringen wohl keine Vorteile. Jeweils zwei PIs statt einem oder zwei NNRTIs statt einem hatten sogar eher negative Folgen (Katzenstein 2000, van Leth 2004). Auch für drei statt zwei NRTIs gibt es kein Argument (Staszewski 2003, Orkin 2005, Mallolas 2008, Hammer 2010). Die ACTG 5095-Studie zeigte bei 765 Patienten keinerlei Unterschiede zwischen Combivir®+Efavirenz und Trizivir®+Efavirenz, auch nicht bei hoher Viruslast (Gulick 2005).

Mehr Wirkstoffklassen: Bei der Frage, ob man drei statt zwei Wirkstoffklassen einsetzen soll, ist die Datenlage nicht ganz so eindeutig. Allerdings wurden die großen Studien zu dem Thema, darunter ACTG 388 (Fischl 2003), ACTG 384 (Robbins 2003, Shafer 2003), INITIO (Yeni 2006) oder FIRST (MacArthur 2006) mit heute veralteten Kombinationen durchgeführt. Der Haupt-PI war meist Nelfinavir, DDI+D4T der Haupt-Backbone. Die Aussagekraft ist somit begrenzt. Eine neuere, randomisierte Studie zeigte durch die zusätzliche Gabe von T-20 bei Late Presentern ein gewissen Effekt auf die Viruslast nach 24 Wochen, der allerdings nach 48 Wochen nicht mehr darstellbar war (Joly 2010).

Fazit: Es stellt sich heutzutage die Frage, ob durch intensive Therapien überhaupt irgendetwas verbessert werden kann – und nicht nur Toxizität und Kosten produziert werden. In den obigen Studien standen einer erhofften Wirkungsverstärkung (die meist gar nicht gezeigt werden konnte) stärkere Nebenwirkungen gegenüber. Es besteht die Gefahr, dass Patienten durch die höhere Pillenzahl und durch Nebenwirkungen „abgeschreckt“ werden. Derzeit ist deshalb weder klar, ob und bei welchen Patienten eine intensive Therapie sinnvoll ist, noch welche Substanzen gewählt werden sollen.

7. Ungünstige Primärtherapien

Zu den ungünstigen Kombinationen zählen alle Arten von Mono- und Zweifachtherapien, insbesondere zwei NRTIs, aber auch ein NRTI plus ein NNRTI (Montaner 1998). Bei den NRTIs sollte darauf geachtet werden, dass sie nicht um die gleichen Basen konkurrieren. Zwei Thymidin-Analoga (AZT+D4T) bzw. zwei Cytidin-Analoga (FTC+3TC) wirken sogar antagonistisch (Pollard 2002). D4T sollte einem Rote-Hand-Brief der Firma BMS vom März 2011 zufolge generell vermieden werden.

Ritonavir in voller Dosierung (nicht als Booster!) ist aufgrund der schlechten Verträglichkeit zu vermeiden. Auch wenn es sicherlich kein Kunstfehler ist, sie noch zu verwenden – für DDI, aber auch für Indinavir oder Nelfinavir gibt es heute in der Primärtherapie keine rationalen Gründe mehr. T-20, Maraviroc, Etravirin und Tipranavir sind für die Primärtherapie nicht zugelassen. Amprenavir (Agenerase®), DDC (HIVID®) und Saquinavir-Weichkapseln (Fortovase®) sind inzwischen vom Markt genommen worden.

NNRTI-Kombinationen: wirken nicht-kompetitiv am gleichen Ansatzpunkt, alle können überdies ein Exanthem verursachen, bei dem die Differentialdiagnose schwierig wird. Die Efavirenz-Spiegel scheinen durch Nevirapin relevant zu sinken (Veldkamp 2001). Nach der 2NN-Studie scheint die Kombination aus Nevirapin und Efavirenz endgültig vom Tisch. Der Kombinationsarm schnitt vor allem aus Toxizitätsgründen schlechter ab als die Vergleichsarme (Van Leth 2004). NNRTIs sollten wohl auch nicht mit Raltegravir allein kombiniert werden, die Resistenzbarriere dürfte eher niedrig liegen.

TDF-Triple-Nuke: Tenofovir sollte nicht im Rahmen einer Triple-Nuke-Therapie gegeben werden. Zu viele Studien haben von einem schlechten Ansprechen berichtet, insbesondere in Kombination mit ABC+3TC (Hoogewerf 2003, Jemsek 2004, Khanlou 2005, Gallant 2005). Siehe dazu das Kapitel Triple-Nuke.

TDF+DDI: Wenigstens fünf Studien, in denen TDF+DDI plus ein NNRTI getestet wurden, fanden eine hohe virologische Versagerrate (Leon 2005, Podzamczer 2005, Maitland 2005, van Lunzen 2005, Torti 2005). Virologisches Therapieversagen wurde vor allem bei deutlichem Immundefekt und hoher Viruslast beobachtet. Die Firma BMS verschickte sogar einen Warnbrief zu TDF+DDI. Auch gibt es inzwischen Berichte zu ungünstigen Auswirkungen auf die CD4-Zellen (Kakuda 2004, Barrios 2005). Die Gründe dafür liegen möglicherweise in ungünstigen Interaktionen zwischen TDF+DDI. Dazu kommen Berichte über eine gesteigerte Toxizität und insbesondere Pankreatitiden (Blanchard 2003, Martinez 2004) – die Kombination TDF+DDI hat in der antiretroviralen Therapie keinen Platz mehr.

Langsames Steigern: Alle Medikamente sollten gleichzeitig begonnen werden. Es ist bestehen signifikante Unterschiede zwischen Patienten, die entweder gleich drei oder zunächst nur zwei Substanzen erhalten (Gulick 1998, Ait-Khaled 2002). Das Risiko virologischen Therapieversagens bleibt noch nach Jahren verdoppelt, auch wenn nur wenige Wochen eine Duotherapie gegeben wird (Phillips 2002). Ein „sich Herantasten“, wie es bisweilen aus Sorge um Nebenwirkungen praktiziert wird, ist also unnötig und gefährlich. Dies gilt auch für die Dosierungen – es sollte (Ausnahme: Nevirapin!) immer mit den vollen Dosen begonnen werden.

Vermeidbare Fehler: Was in der Primärtherapie nichts zu suchen hat

  • Mono– oder Duotherapien (außerhalb von Studien), aber auch ein „langsames Steigern – stattdessen: immer mit der ganzen ART anfangen!
  • Ein Einschleichen der Dosis (bis auf Nevirapin!)
  • T-20, Delavirdin, Tipranavir, Etravirin, Maraviroc (alle in Europa für Primärtherapie nicht zugelassen)
  • DDC (HIVID®), SQV-SGC (Fortovase®), Amprenavir (Agenerase®) – der Vertrieb wurde eingestellt
  • Ritonavir (unverträglich – nur als Boosterung zu verwenden)
  • AZT+D4T und 3TC+FTC (antagonistische Wirkung)
  • D4T generell ohne gute Begründung, warum es sein muss (gibt’s die?)
  • TDF+DDI (diverse Gründe), D4T+DDI (zu toxisch)
  • TDF im Rahmen von Triple-Nuke (vor allem ohne Thymidinanaloga)
  • Gleichzeitiger Beginn von ABC und NNRTIs ohne HLA-Test (Allergiepotential)
  • Efavirenz+Nevirapin (zu toxisch)
  • Efavirenz oder Nevirapin + Raltegravir (niedrige Resistenzbarriere)

Literatur

Ait-Khaled M, Rakik A, Griffin P, et al. Mutations in HIV-1 reverse transcriptase during therapy with abacavir, lamivudine and zidovudine in HIV-1-infected adults with no prior antiretroviral therapy. Antivir Ther 2002, 7:43-51.

Allavena C, Ferre V, Brunet-Francois C, et al. Efficacy and tolerability of a nucleoside reverse transcriptase inhibitor-sparing combination of lopinavir/ritonavir and efavirenz in HIV-1-infected patients. J AIDS 2005, 39:300-6.

Altice FL, Maru DS, Bruce RD, et al. Superiority of directly administered antiretroviral therapy over self-administered therapy among HIV-infected drug users: a prospective, randomized, controlled trial. CID 2007;45:770-8

Anderson MS, Mabalot Luk JA, Hanley WD, et al. Effect of Raltegravir on the Pharmacokinetics of Methadone. J Clin Pharmacol . 2010,  50:1461-6.Feb 23.

Antoniou T, Tseng AL. Interactions between recreational drugs and antiretroviral agents. Ann Pharmacother 2002, 36:1598-613.

Arribas JR, Pozniak AL, Gallant JE, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz compared with zidovudine/lamivudine and efavirenz in treatment-naive patients: 144-week analysis. J Acquir Immune Defic Syndr 2008;47:74-8.

Avihingsanon A, Lewin SR, Kerr S, et al. Efficacy of tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine compared with emtricitabine alone in antiretroviral-naive HIV-HBV coinfection in Thailand. Antivir Ther 2010, 15:917-22.

Barrios A, Rendon A, Negredo E, et al. Paradoxical CD4+ T-cell decline in HIV-infected patients with complete virus suppression taking tenofovir and didanosine. AIDS 2005;19:569-575.

Behrens GM, Reiss P. Abacavir and cardiovascular risk. Curr Opin Infect Dis 2010, 23:9-14.

Berg KM, Litwin A, Li X, Heo M, Arnsten JH. Drug Alcohol Depend 2011, 113:192-9. Directly observed antiretroviral therapy improves adherence and viral load in drug users attending methadone maintenance clinics: a randomized controlled trial.

Bierman WF, van Agtmael MA, Nijhuis M, Danner SA, Boucher CA. HIV monotherapy with ritonavir-boosted protease inhibitors: a systematic review. AIDS 2009, 23:279-91.

Blanchard JN, Wohlfeiler M, Canas A, et al. Pancreatitis treated with didanosine and tenofovir disoproxil fumarate. Clin Infect Dis 2003; 37: e57-62.

Boyd MA, Siangphoe U, Ruxrungtham K, et al. Indinavir/ritonavir 800/100 mg bid and efavirenz 600 mg qd in patients failing treatment with combination nucleoside reverse transcriptase inhibitors: 96-week outcomes of HIV-NAT 009. HIV Med 2005, 6:410-20.

Brothers CH, Hernandez JE, Cutrell AG, et al. Risk of myocardial infarction and abacavir therapy: no increased risk across 52 GlaxoSmithKline-sponsored clinical trials in adult subjects. J AIDS 2009;51:20-28.

Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351:543-9.

Cassetti I, Madruga JV, Suleiman JM, et al. The safety and efficacy of tenofovir DF in combination with lamivudine and efavirenz through 6 years in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. HIV Clin Trials 2007;8:164-72.

Chana G, Everall IP, Crews L, et al. Cognitive deficits and degeneration of interneurons in HIV+ methamphetamine users. Neurology 2006;67:1486-9.

Cohen C, Dejesus E, Lamarca A, et al. Similar virologic and immunologic efficacy with fosamprenavir boosted with 100 mg or 200 mg of ritonavir in HIV-infected patients: results of the LESS trial. HIV Clin Trials 2010, 11:239-47.

DeJesus E, Herrera G, Teofilo E, et al. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiretroviral-naive HIV-infected adults. Clin Infect Dis 2004, 39:1038-46.

DeJesus E, Mills A, Bhatti L, et al. Nevirapine (NVP) vs ritonavir-boosted atazanavir (ATV/r) combined with tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC) in first-line therapy: NEWART 48-week data. P4, 10th Int CDTHI 2010, Glasgow.

Delfraissy JF, Flandre P, Delaugerre C, et al. Lopinavir/ritonavir monotherapy or plus zidovudine and lamivudine in antiretroviral-naive HIV-infected patients. AIDS 2008;22:385-93.

de Vries-Sluijs TE, Reijnders JG, Hansen BE, et al. Long-term therapy with tenofovir is effective for patients co-infected with human immunodeficiency virus and hepatitis B virus. Gastroenterology 2010, 139:1934-41.

Ding X, Andraca-Carrera E, Cooper C. No association of myocardial infarction with ABC use: An FDA meta-analysis, Abstract 808, 18th CROI 2011, Boston.

Duvivier C, Ghosn J, Assoumou L, et al. Initial therapy with nucleoside reverse transcriptase inhibitor-containing regimens is more effective than with regimens that spare them with no difference in short-term fat distribution: Hippocampe-ANRS 121 Trial. J Antimicrob Chemother 2008, 797-808.

Elion R, Cohen C, DeJesus E, et al. Once-daily abacavir/lamivudine/zidovudine plus tenofovir for the treatment of HIV-1 infection in antiretroviral-naive subjects: a 48-week pilot study. HIV Clin Trials 2006; 7: 324-33.

Eron J, Rockstroh J, Reynes J, et al. QDMRK, a phase III study of the safety and efficacy of once daily vs twice daily ral in combination therapy for treatment-naïve HIV-infected patients. Abstract 150LB, 18th CROI 2011, Boston.

Eron J, Yeni P, Gather J, et al. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir, each in combination with abacavir-lamivudine, for initial treatment of HIV infection over 48 weeks: a randomized non-inferiority trial. Lancet 2006; 368:476-482.

Ferrer E, Gatell JM, Sanchez P, et al. Zidovudine/lamivudine/abacavir plus tenofovir in HIV-infected naive patients: a 96-week prospective one-arm pilot study. AIDS Res Hum Retroviruses 2008, 24:931-4.

Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Rosenkranz SL, et al. Pharmacokinetic interactions between protease inhibitors and statins in HIV seronegative volunteers: ACTG Study A5047. AIDS 2002, 16:569-77.

Fischl MA, Ribaudo HJ, Collier AC, et al. A randomized trial of 2 different 4-drug antiretroviral regimens versus a 3-drug regimen, in advanced human immunodeficiency virus disease. J Infect Dis 2003; 188:625-34.

Fisher M, Moyle GJ, Shahmanesh M, et al. A randomized comparative trial of continued zidovudine/lamivudine or replacement with tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine in efavirenz-treated HIV-1-infected individuals. J AIDS 2009, 51:562-8.

Flexner C, Tierney C, Gross R, et al. Comparison of once-daily versus twice-daily combination antiretroviral therapy in treatment-naive patients: results of AIDS clinical trials group (ACTG) A5073, a 48-week randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2010, 50:1041-52.

Gallant JE, DeJesus E, Arribas JR, et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV. N Engl J Med 2006, 354:251-60.

Gallant JE, Rodriguez AE, Weinberg WG, et al. Early virologic nonresponse to tenofovir, abacavir, and lamivudine in HIV-infected antiretroviral-naive subjects. J Infect Dis 2005, 192:1921-30.

Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3-year randomized trial. JAMA. 2004, 292: 191-201.

Gardner E, Peng G, Telzak E, et al. Analysis of the relationship between antiretroviral medication adherence and class-specific resistance in a large prospective randomized clinical trial. Abstract 777, 15th CROI 2008, Boston.

Gathe J, da Silva BA, Cohen DE, et al. A once-daily lopinavir/ritonavir-based regimen is noninferior to twice-daily dosing and results in similar safety and tolerability in antiretroviral-naive subjects through 48 weeks. J AIDS 2009, 50:474-81.

Ghosn J, Flandre P, Cohen-Codar I, et al. Long-term (96-week) follow-up of antiretroviral-naïve HIV-infected patients treated with first-line lopinavir/ritonavir monotherapy in the MONARK trial. HIV Med 2010, 11:137-42.

Gotuzzo E, Nguyen BY, Markowitz M, et al. Sustained antiretroviral efficacy of raltegravir after 192 weeks of combination ART in treatment-naive HIV-1 infected patients. Abstract 514, 17th CROI 2010, San Francisco.

Gulick RM, Lalama CM, Ribaudo HJ, et al. Intensification of a triple-nucleoside regimen with tenofovir or efavirenz in HIV-1-infected patients with virological suppression. AIDS 2007;21:813-23.

Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. Simultaneous vs sequential initiation of therapy with indinavir, zidovudine, and lamivudine for HIV-1 infection: 100-week follow-up. JAMA 1998, 280:35-41.

Gulick RM, Ribaudo HJ, Shikuma CM, et al. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med. 2004, 350:1850-1861.

Gupta R, Hill A, Sawyer AW, Pillay D. Emergence of drug resistance in HIV type 1-infected patients after receipt of first-line highly active antiretroviral therapy: a systematic review of clinical trials. Clin Infect Dis 2008, 47:712-22.

Hales G, Roth N, Smith D. Possible fatal interaction between protease inhibitors and methamphetamine. Antivir Ther 2000, 5:19.

Hammer SM, Ribaudo H, Bassett R, et al. ACTG 372A. A randomized, placebo-controlled trial of abacavir intensification in HIV-1-infected adults with virologic suppression on a protease inhibitor-containing regimen. HIV Clin Trials 2010, 11:312-24.

Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. N Engl J Med 1997, 337: 725-33.

Hare CB, Vu MP, Grunfeld C, Lampiris HW. Simvastatin-nelfinavir interaction implicated in rhabdomyolysis and death. Clin Infect Dis 2002; 35: e111-2.

Harrington RD, Woodward JA, Hooton TM, Horn JR. Life-threatening interactions between HIV-1 protease inhibitors and the illicit drugs MDMA and gamma-hydroxybutyrate. Arch Intern Med 1999, 159:2221-4.

Harris M, Côté H, Ochoa C, et al. A randomized, open-label study of a nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor-sparing regimen in antiretroviral-naive HIV-infected patients. J AIDS 2009, 50:335-7.

Haubrich RH, Riddler SA, DiRienzo AG, et al. Metabolic outcomes in a randomized trial of nucleoside, nonnucleoside and protease inhibitor-sparing regimens for initial HIV treatment. AIDS 2009, 23:1109-18.

Henry JA, Hill IR. Fatal interaction between ritonavir and MDMA. Lancet 1998, 352:1751-2.

Hicks CB, DeJesus E, Sloan LM, et al. Comparison of once-daily fosamprenavir boosted with either 100 or 200 mg of ritonavir, in combination with abacavir/lamivudine: 96-week results from COL100758. AIDS Res Hum Retroviruses 2009, 25:395-403.

Hoffmann C, Wolf E. Pitfalls of cross-trial comparisons: a systematic review of randomized clinical trials using zidovudine, lamivudine and efavirenz in treatment naive HIV infected patients. Abstract P7.9/05, 11th EACS 2007, Madrid

Hoogewerf M, Regez RM, Schouten WE, Weigel HM, Frissen PH, Brinkman K. Change to abacavir-lamivudine-tenofovir combination treatment in patients with HIV-1 who had complete virological suppression. Lancet 2003; 362:1979-80.

Jemsek J, Hutcherson P, Harper E. Poor virologic responses and early emergence of resistance in treatment naive, HIV-infected patients receiving a once daily triple nucleoside regimen of didanosine, lamivudine, and tenofovir DF. Abstract 51, 11th CROI 2004, San Francisco.

Joly V, Fagard C, Descamps D, et al. Intensification of HAART through the addition of enfuvirtide in naive HIV-infected patients with severe immunosuppression does not improve immunological response: results of a prospective randomised multicenter trial. Abstract 282, 17th CROI 2010, San Francisco.

Kakuda TN, Anderson PL, Becker SL. CD4 cell decline with didanosine and tenofovir and failure of triple nucleoside/nucleotide regimens may be related. AIDS 2004;18:2442-4.

Katzenstein TL, Kirk O, Pedersen C, et al. The danish protease inhibitor study: a randomized study comparing the virological efficacy of 3 protease inhibitor-containing regimens for the treatment of HIV type 1 infection. JID 2000, 182:744-50.

Khanlou H, Yeh V, Guyer B, Farthing C. Early virologic failure in a pilot study evaluating the efficacy of once-daily abacavir, lamivudine, and tenofovir in treatment-naive HIV-infected patients. AIDS Pat Care STD 2005, 19:135-40.

Kolta S, Flandre P, Van PN, et al. Fat tissue distribution changes in HIV-infected patients treated with lopinavir/ritonavir. Results of the MONARK trial. Curr HIV Res 2011, 9:31-9.

Kosel BW, Aweeka FT, Benowitz NL, et al. The effects of cannabinoids on the pharmacokinetics of indinavir and nelfinavir. AIDS 2002, 16:543-50.

Kozal MJ, Lupo S, Dejesus E, et al. The SPARTAN study: a pilot study to assess the safety and effi cacy of an investigational NRTI- and RTV-sparing regimen of atazanavir (ATV) experimental dose of 300mg BID plus raltegravir (RAL) 400mg BID (ATV+RAL) in treatment-naïve HIV-infected subjects. Abstract THLBB204, 18th IAC 2010, Vienna.

la Porte CJ, Schippers EF, van der Ende ME, et al. Pharmacokinetics of once-daily lopinavir/ritonavir and the influence of dose modifications. AIDS 2005, 19:1105-7.

Landman R, Capitant C, Descamps D, et al. Efficacy and safety of ritonavir-boosted dual protease inhibitor therapy in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: the 2IP ANRS 127 study. J Antimicrob Chemother 2009, 64:118-25.

Lapadula G, Costarelli S, Quiros-Roldan E, et al. Risk of early virological failure of once-daily tenofovir-emtricitabine plus twice-daily nevirapine in antiretroviral therapy-naive HIV-infected patients. Clin Infect Dis 2008; 46:1127-9.

Lennox JL, Dejesus E, Berger DS, et al. Raltegravir versus Efavirenz regimens in treatment-naive HIV-1-infected patients: 96-week efficacy, durability, subgroup, safety, and metabolic analyses. J AIDS 2010, 55:39-48.

Lennox JL, DeJesus E, Lazzarin A, et al. Safety and efficacy of raltegravir-based versus efavirenz-based combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection: a multicentre, double-blind randomised controlled trial. Lancet 2009; 374:796-806.

Leon A, Martinez E, Mallolas J, et al. Early virological failure in treatment-naive HIV-infected adults receiving didanosine and tenofovir plus efavirenz or nevirapine. AIDS 2005, 19:213-5.

Llibre JM, Romeu J, Lopez E, Sirera G. Severe interaction between ritonavir and acenocoumarol. Ann Pharmacother 2002, 36:621-3.

Lopez-Cortes LF, Ruiz-Valderas R, Viciana P, et al. Once-daily saquinavir-sgc plus low-dose ritonavir (1200/100 mg) in combination with efavirenz: pharmacokinetics and efficacy in HIV-infected patients with prior antiretroviral therapy. J AIDS 2003, 32:240-2.

Lundgren J, Reiss P, Worm S, et al. Risk of myocardial infarction with exposure to specific ARV from the PI, NNRTI, and NRTI drug classes: the D:A:D study. Abstract 44, LB16th CROI 2009, Montréal.

Maas B, Kerr T, Fairbairn N, Montaner J, Wood E. Pharmacokinetic interactions between HIV antiretroviral therapy and drugs used to treat opioid dependence. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2006;2:533-43.

MacArthur RD, Novak RM, Peng G, et al. A comparison of three highly active antiretroviral treatment strategies consisting of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, or both in the presence of nucleoside reverse transcriptase inhibitors as initial therapy (CPCRA 058 FIRST Study): a long-term randomised trial. Lancet 2006, 368:2125-35.

Maggiolo F, Airoldi M, Ripamonti D, et al. TAMs prevention in first-line HAART. Abstract MOPEB059, 5th IAS 2009, Cape Town

Mah Ming JB, Gill MJ. Drug-induced rhabdomyolysis after concomitant use of clarithromycin, atorvastatin, and lopinavir/ritonavir in a patient with HIV. AIDS Patient Care STDS 2003;17:207-10.

Maitland D, Moyle G, Hand J, et al. Early virologic failure in HIV-1 infected subjects on didanosine/tenofovir/efavirenz: 12-week results from a randomized trial. AIDS 2005, 19:1183-8.

Malan DR, Krantz E, David N, et al. Efficacy and safety of atazanavir, with or without ritonavir, as part of once-daily highly active antiretroviral therapy regimens in antiretroviral-naive patients. J AIDS 2008, 47:161-7.

Mallolas J, Pich J, Penaranda M, et al. Induction therapy with trizivir plus efavirenz or lopinavir/ritonavir followed by trizivir alone in naive HIV-1-infected adults. AIDS 2008;22:377-84.

Markowitz M, Nguyen BY, Gotuzzo E, et al. Sustained antiretroviral effect of raltegravir after 96 weeks of combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection. J AIDS 2009, 52:350-6.

Markowitz M, Nguyen BY, Gotuzzo E, et al. Sustained antiretroviral effect of raltegravir after 96 weeks of combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection. J AIDS 2009, 52:350-6.

Martinez E, Milinkovic A, de Lazzari E, et al. Pancreatic toxic effects associated with co-administration of didanosine and tenofovir in HIV-infected adults. Lancet 2004, 364:65-7.

Martinez-Picado J, Negredo E, Ruiz L, et al. Alternation of antiretroviral drug regimens for HIV infection. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2003; 139: 81-9.

Maru DS, Bruce RD, Walton M, Springer SA, Altice FL. Persistence of virological benefits following directly administered antiretroviral therapy among drug users: results from a randomized controlled trial. J AIDS 2009, 50:176-81.

Mathias A, Plummer A, Skillington J, et al. Bioequivalence of the coformulation of efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF. Abstract TUE0098, XVI IAC 2006, Toronto.

Mauss S, Milinkovic A, Hoffmann C, et al. Low rate of treatment failure on antiretroviral therapy with tenofovir, lamivudine and zidovudine. AIDS 2005 , 19:101-2.

Mikhail N, Iskander E, Cope D. Rhabdomyolysis in an HIV-infected patient on anti-retroviral therapy precipitated by high-dose pravastatin. Curr Drug Saf 2009, 4:121-2.

Mills A, Mildvan D, Podzamczer D, et al. Safety and immunovirological activity of once daily maraviroc (MVC) in combination with ritonavir-boosted atazanavir (ATV/r) compared to emtricitabine 200mg/tenofovir 300mg QD (TDF/FTC) + ATV/r in treatment-naïve patients infected with CCR5-tropic HIV-1 (Study A4001078): A week 24 planned interim analysis. Abstract THLBB203, 18th IAC 2010, Vienna.

Mills AM, Nelson M, Jayaweera D, et al. Once-daily darunavir/ritonavir vs. lopinavir/ritonavir in treatment-naive, HIV-1-infected patients: 96-week analysis. 30. AIDS 2009, 23:1679-88.

Mocroft A, Kirk O, Reiss P, De et al. Estimated glomerular filtration rate, chronic kidney disease and antiretroviral drug use in HIV-positive patients. AIDS 2010, 24:1667-78.

Molina JM, Andrade-Villanueva J, Echevarria J, et al. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Lancet 2008, 372:646-655.

Molina JM, Andrade-Villanueva J, et al. Once-daily atazanavir/ritonavir compared with twice-daily lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 96-week efficacy and safety results of the CASTLE study. J AIDS 2010, 53:323-32.

Molina JM, Podsadecki TJ, Johnson MA, et al. A lopinavir/ritonavir-based once-daily regimen results in better compliance and is non-inferior to a twice-daily regimen through 96 weeks. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:1505-14.

Montaner JS, Reiss P, Cooper D, et al. A randomized, double-blind trial comparing combinations of nevirapine, didanosine, and zidovudine for HIV-infected patients: the INCAS Trial. JAMA 1998, 279: 930-7.

Moyle G, Higgs C, Teague A, et al. An open-label, randomized comparative pilot study of a single-class quadruple therapy regimen versus a 2-class triple therapy regimen for individuals initiating ART. Antivir Ther 2006, 11:73-8.

Moyle G, Pozniak A, Opravil M, et al. The SPICE study: 48-week activity of combinations of saquinavir soft gelatin and nelfinavir with and without nucleoside analogues. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 23: 128-37.

Moyle GJ, Dejesus E, Cahn P, et al. Abacavir once or twice daily combined with once-daily lamivudine and efavirenz for the treatment of antiretroviral-naive HIV-infected adults: results of the ziagen once daily in antiretroviral combination study. J AIDS 2005, 38:417-425.

Munderi P, Walker AS, Kityo C, et al. Nevirapine/zidovudine/lamivudine has superior immunological and virological responses not reflected in clinical outcomes in a 48-week randomized comparison with abacavir/zidovudine/lamivudine in HIV-infected Ugandan adults with low CD4 cell counts. HIV Med 2010, 11:334-44.

Nachega JB, Chaisson RE, Goliath R, et al. Randomized controlled trial of trained patient-nominated treatment supporters providing partial directly observed antiretroviral therapy. AIDS 2010, 24:1273-80.

Neuman MG, Monteiro M, Rehm J. Drug interactions between psychoactive substances and antiretroviral therapy in individuals infected with human immunodeficiency and hepatitis viruses. Subst Use Misuse 2006;41:1395-463.

Nozza S, Galli L, Di Pietro M, et al. Efficacy and safety of an NRTI-sparing regimen in antiretroviral-naïve HIV-infected patients: once-daily maraviroc plus lopinavir/ritonavir. P5, 10th Int CDTHI 2010, Glasgow.

Orkin C, Stebbing J, Nelson M, et al. A randomized study comparing a three- and four-drug HAART regimen in first-line therapy (QUAD study). J Antimicrob Chemother 2005, 55:246-51

Ortiz R, Dejesus E, Khanlou H, et al. Efficacy and safety of once-daily darunavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir in treatment-naive HIV-1-infected patients at week 48. AIDS 2008, 22:1389-1397.

Pardo REY C, Yebra M, Borrallo M, et al. Irreversible coma, ergotamine, and ritonavir. Clin Infect Dis 2003; 37: e72-3.

Parienti JJ, Bangsberg DR, Verdon R, Gardner EM. Better adherence with once-daily antiretroviral regimens: A meta-analysis. CID 2009 Jan 13.

Patterson P, Krolewiecki A, Tomaka F, et al. A Phase II, open-label trial in treatment naïve HIV-1-infected subjects who received DRV/RTV as induction monotherapy. Abstract PS4/4, 12th EACS 2009, Cologne.

Perez-Elias MJ, Moreno S, Gutierrez C, et al. High virological failure rate in HIV patients after switching to a regimen with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors plus tenofovir. AIDS 2005, 19:695-8.

Phidisa II Writing Team. A randomized factorial trial comparing 4 treatment regimens in treatment-naïve HIV-infected persons with AIDS and/or a CD4 cell count <200 cells/μL in South Africa. J Infect Dis 2010; 202:1529-37.

Piscitelli SC, Burstein AH, Welden N, Gallicano KD, Falloon J. The effect of garlic supplements on the pharmacokinetics of saquinavir. Clin Infect Dis 2002; 34:234-8.

Podsadecki T, Tian M, Fredrick L, et al. Lopinavir/ritonavir (lpv/r) combined with raltegravir (ral) provides more rapid viral decline than lpv/r combined with tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine (tdf/ftc) in treatment-naïve hiv-1 infected subjects. 15th BHIVA Meeting 2009), Liverpool.

Podzamczer D, Ferrer E, Gatell JM, et al. Early virological failure with a combination of tenofovir, didanosine and efavirenz. Antivir Ther 2005, 10:171-7.

Podzamczer D, Ferrer E, Sanchez P, et al. Less lipoatrophy and better lipid profile with abacavir as compared to stavudine: 96-week results of a randomized study. J AIDS 2006 Nov 9;

Pollard RB, Tierney C, Havlir D, et al. A phase II randomized study of the virologic and immunologic effect of zidovudine + stavudine versus stavudine alone and zidovudine + lamivudine in patients with >300 CD4 cells who were antiretroviral naive (ACTG 298). AIDS Res Hum Retroviruses 2002, 18:699-704.

Post FA, Moyle GJ, Stellbrink HJ, et al. Randomized comparison of renal effects, efficacy, and safety with once-daily abacavir/lamivudine versus tenofovir/emtricitabine, administered with efavirenz, in antiretroviral-naive, HIV-1-infected adults: 48-week results from the ASSERT study. J AIDS 2010, 55:49-57.

Puls RL, Srasuebkul P, Petoumenos K, et al. Efavirenz versus boosted atazanavir or zidovudine and abacavir in antiretroviral treatment-naive, HIV-infected subjects: week 48 data from the Altair study. Clin Infect Dis 2010, 51:855-64.

Ramratnam B, Ribeiro R, He T, et al. Intensification of antiretroviral therapy accelerates the decay of the HIV-1 latent reservoir and decreases, but does not eliminate, ongoing virus replication. J AIDS 2004, 35:33-7.

Rey D, Hoen B, Chavanet P, et al. High rate of early virological failure with the once-daily tenofovir/lamivudine/nevirapine combination in naive HIV-1-infected patients. J Antimicrob Chemother 2009, 63:380-8.

Rey D, Krebs M, Partisani M, et al. Virologic response of zidovudine, lamivudine, and tenofovir disoproxil fumarate combination in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. JAIDS 2006; 43: 530-4.

Reynes J, Lawal A, Pulido F, et al. Lopinavir/ritonavir combined with raltegravir demonstrated similar antiviral efficacy and safety as lopinavir/ritonavir combined with tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine in treatment-naive HIV-1 infected subjects: PROGRESS 48 week results. XVIII IAC 2010.  Abstract MOAB0101, Vienna 2010.

Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo AG, et al. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 358:2095-2106.

Robbins GK, De Gruttola V, Shafer RW, et al. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003; 349: 2293-303.

Sabin CA, Worm SW, Weber R, et al. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet 2008, 371:1417-1426.

Schmidt GA, Hoehns JD, Purcell JL, Friedman RL, Elhawi Y. Severe rhabdomyolysis and acute renal failure secondary to concomitant use of simvastatin, amiodarone, and atazanavir. J Am Board Fam Med 2007;20:411-6.

Shafer RW, Smeaton LM, Robbins GK, et al. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003; 349: 2304-15.

Sierra-Madero J, Villasis-Keever A, Méndez P, et al. Prospective, randomized, open label trial of Efavirenz vs Lopinavir/Ritonavir in HIV+ treatment-naive subjects with CD4+<200 cell/mm3 in Mexico. J AIDS 2010, 53:582-8.

Slain D, Amsden JR, Khakoo RA, Effect of high-dose vitamin C on the steady-state pharmacokinetics of the protease inhibitor indinavir in healthy volunteers. Pharmacotherapy 2005, 25:165-70.

Smith K, Weinberg W, DeJesus E, et al. Efficacy and safety of once-daily boosted fosamprenavir or atazanavir  with tenofovir/emtricitabine in antiretroviral-naive HIV-1 infected patients: 24-week results from COL103952 (ALERT). Abstract H-1670, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

Smith KY, Patel P, Fine D, et al. Randomized, double-blind, placebo-matched, multicenter trial of abacavir/lamivudine or tenofovir/emtricitabine with lopinavir/ritonavir for initial HIV treatment. AIDS 2009, 23:1547-56.

Smith-Rohrberg DM, Bruce R, Walton M. Waning of virological benefits following directly administered art among drug users: results from a randomized, controlled trial. Abstract 579, 16th CROI 2009 Montréal.

Soriano V, Arastéh K, Migrone H, et al. Nevirapine versus atazanavir/ritonavir, each combined with tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine, in antiretroviral-naive HIV-1 patients: the ARTEN Trial. Antivir Ther 2011, 16:339-48.

Squires K, Young B, DeJesus E, et al. Atazanavir/ritonavir + abacavir/lamivudine in antiretroviral-naive HIV-1 infected HLA-B*5701 negative subjects demonstrates efficacy and safety: the ARIES trial. Abstract H-1250a, 48th ICAAC 2008, Washington, DC.

Squires K, Young B, DerJesus E, et al. Similar efficacy and tolerability of atazanavir (ATV) compared to ATV/ritonavir (RTV, r), each in combination with abacavir/lamivudine (ABC/3TC), after initial supression with ABC/3TC + ATV/r in HIV-1 infected patients: 84 week results of the ARIES trial. Abstract WELBB103, 5th IAS 2009, Cape Town.

Staszewski S, Keiser P, Montaner J, et al. Abacavir-lamivudine-zidovudine vs indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviral naïve HIV-infected adults: a randomized equivalence trial. JAMA 2001, 285: 1155-1163.

Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. NEJM 1999, 341:1865-73.

Staszewski S, Stark T, Knecht G, et al. The Quad study: A pilot-study to assess the efficacy and safety of trizivir + RTV-boosted saquinavir compared to combivir + RTV-boosted saquinavir in ART-naive patients with high viral load and low CD4 count. Abstract 1/1, 9th EACS 2003, Warsaw, Poland.

Stellbrink HJ, Hawkins DA, Clumeck N, et al. Randomised, multicentre phase III study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or minimally pretreated HIV-infected patients. Clin Drug Invest 2000, 20:295-307.

Stellbrink HJ, Orkin C, Arribas JR, et al. Comparison of changes in bone density and turnover with abacavir-lamivudine versus tenofovir-emtricitabine in HIV-infected adults: 48-week results from the ASSERT study. Clin Infect Dis 2010, 51:963-72.

Sulkowski MS, Mehta SH, Chaisson RE, Thomas DL, Moore RD. Hepatotoxicity associated with protease inhibitor-based antiretroviral regimens with or without concurrent ritonavir. AIDS 2004, 18:2277-84.

Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000, 283: 74-80.

Taiwo B, Zheng S, Gallien S, et al. Results from a single arm study of DRV/r + RAL in treatment-naïve HIV-1-infected patients (ACTG A5262). Abstract 551, 18th CROI 2011, Boston.

Torti C, Quiros-Roldon E, Regazzi M, et al. Early virological failure after tenofovir + didanosine + efavirenz combination in HIV-positive patients upon starting antiretroviral therapy. Antivir Ther 2005, 10:505-13.

Towner W, Kerrigan HL, LaRiviere M, et al. Efficacy of a once daily (QD) regimen of nevirapine (NVP), lamivudine (3TC) and tenofovir (TDF) in treatment-naive HIV infected patients: a pilot study. Abstract P49, 7th Int Congress on Drug Therapy in HIV Infection 2004, Glasgow.

Ulbricht K, Stoll M, Behrens G, et al. Double protease inhibitor, RTI-sparing therapy regimen in naïve HIV-1-infected patients: 24-week virologic response analysis of the LORAN trial. Abstract 780, 15th CROI 2008, Boston.

van der Lugt J, Autar RS, Ubolyam S, et al. Pharmacokinetics and short-term efficacy of a double-boosted protease inhibitor regimen in treatment-naive HIV-1-infected adults. J Antimicrob Chemother 2008, 61:1145-53.

van Leeuwen R, Katlama C, Murphy RL, et al. A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1-infected patients. AIDS 2003, 17:987-99.

van Leth F, Phanuphak P, Ruxrungtham K, et al. Comparison of first-line antiretroviral therapy with regimens including nevirapine, efavirenz, or both drugs, plus stavudine and lamivudine: a randomised open-label trial, the 2NN Study. Lancet 2004, 363:1253-63.

van Lunzen J, Schewe K, Kuhlmann B, et al. High rate of virological failure during once daily therapy with tenofovir + didanosine 250 mg + efavirenz in antiretroviral-naive patients–results of the 12-week interim analysis of the TEDDI trial. Abstract TuPp0306, 3rd IAS 2005, Rio.

Veldkamp AI, Harris M, Montaner JS, et al. The steady-state pharmacokinetics of efavirenz and nevirapine when used in combination in HIV type 1-infected persons. J Infect Dis 2001, 184: 37-42.

Vispo E, Barreiro P, Maida I, et al. Simplification from protease inhibitors to once- or twice-daily raltegravir: the ODIS trial. HIV Clin Trials 2010, 11:197-204.

Vrouenrats SM, Fernandez Garcia E, Jackson A. Both once-daily saquinavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir, when combined with tenofovir/ emtricitabine, conserve adipose tissue, only modestly affect lipids and exhibit mild reduction in glomerular filtration over 48 weeks: the BASIC trial. Abstract LBPS10/6, 12th EACS 2009, Cologne.

Walmsley S, Avihingsanon A, Slim J, et al.  Gemini: a noninferiority study of saquinavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir as initial HIV-1 therapy in adults. J AIDS 2009 Feb 12.

Ward D, Bush L, Thiry A, et al. Atazanavir/Ritonavir (ATV/r) and Efavirenz (EFV) NRTI-Sparing Regimens in Treatment-Naive Adults: BMS -121 Study. Abstract H-1057, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

Yeni P, Cooper DA, Aboulker JP, et al. Virological and immunological outcomes at 3 years after starting antiretroviral therapy with regimens containing non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, protease inhibitor, or both in INITIO: open-label randomised trial. Lancet 2006; 368: 287-98.

Young B, Vanig T, Dejesus E, et al. A pilot study of abacavir/lamivudine and raltegravir in antiretroviral-naïve HIV-1-infected patients: 48-week results of the SHIELD trial. HIV Clin Trials 2010, 11:260-9.

Zhu L, Butterton J, Persson A, et al. Pharmacokinetics and safety of twice-daily atazanavir 300 mg and raltegravir 400 mg in healthy individuals. Antivir Ther 2010, 15:1107-14.

Hinterlasse einen Kommentar

Eingeordnet unter 6.6. Mit welcher ART anfangen?, Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART)