Archiv der Kategorie: HIV 2011

1. Einleitung

– von Jürgen Kurt Rockstroh –

Die erworbene Immunschwäche AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) wurde erstmals 1981 als klinische Entität beschrieben. Die ersten Berichte  gingen dabei auf eine ungewöhnliche Häufung bis dahin seltener Erkrankungen wie Kaposi-Sarkomen (KS) und Pneumocystis-Pneumonien (PCP) zurück. Obwohl diese Krankheitsbilder gelegentlich in verschiedenen Bevölkerungsgruppen vorkommen (so das KS bei älteren Männern aus dem Mittelmeerraum oder die PCP bei Leukämiepatienten nach intensiver Chemotherapie), war das Auftreten dieser Indikatorerkrankungen für einen Immundefekt bei bislang gesunden jungen Menschen noch nie beobachtet worden. Angesichts der anfangs betroffenen Patientengruppe, nämlich Männer, die Sex mit Männern haben (MSM), wurden Erkrankung und Betroffene stark stigmatisiert. Nach dem man zunächst die Ursache in den spezifischen Lebensstilen vermutet hatte, konnte schließlich 1983 das Humane Immunschwäche Virus (HIV) als auslösender Erreger von AIDS identifiziert werden.

Bereits 1987 wurde mit AZT (Zidovudin, Retrovir®) die erste antiretrovirale Substanz eingeführt. Wenngleich diese – als Monotherapie – die HIV-Vermehrung nur ungenügend unterdrückte, gelang es so zumindest, Symptome der HIV-Infektion kurzfristig zu verbessern und das Auftreten von AIDS zeitlich etwas zu verzögern. Was dann folgte, bleibt in der Medizin einmalig: innerhalb weniger Jahre nach ihrer Entdeckung wurde aus einer unweigerlich tödlichen Erkrankung eine, die sich dauerhaft und effektiv behandeln ließ. Durch die rasche Einführung weiterer Medikamentenklassen und der so genannten hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART, ein Begriff, der in diesem Buch inzwischen durch ART ersetzt wurde), gelang und gelingt es dauerhaft, die Virusvermehrung zu unterdrücken und ein Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern – vorausgesetzt, die Medikamente werden regelmäßig eingenommen und toleriert. Langzeittoxizitäten und Resistenzen bedingten die Suche und Identifizierung weiterer viel versprechender Substanzen mit anderem Wirkmechanismus oder günstigerem Resistenzprofil. Auch Einnahmebedingungen und Verträglichkeit wurden verbessert. So stehen im Jahr 2011 mehrere HIV-Therapien mit lediglich  1-3 Tabletten einmal täglich zur Verfügung, was vor allem durch Fixdosis-Kombinationen möglich geworden ist.

Dies alles soll allerdings nicht darüber hinwegtäuschen, dass eine lebenslange medikamentöse Behandlung erhebliche Probleme bereiten wird – sowohl was Therapietreue als auch mögliche Langzeittoxizitäten (bislang begrenzte Erfahrung über zehn Jahre) angeht. Eine Infektion mit HIV sollte weiter unbedingt vermieden werden. Daher müssen unsere Anstrengungen neben einer weiteren Verbesserung der ART und neuen Konzepten wie etwa der Eradikation vor allem der Prävention gelten, um eine weitere Ausbreitung zu verhindern.

Die HIV-Epidemie

1981 erschienen in Morbity and Mortality Weekly Report und später im New England Journal of Medicine die ersten drei klinischen Beschreibungen von AIDS, die sowohl eine Epidemie ambulant erworbener Pneumocystis-Pneumonien meist zusammen mit oralem Soor bei zuvor gesunden homosexuellen Männern wie auch chronisch ulzerierende perianale Herpesinfektionen umfassten (Gottlieb 1981a, Gottlieb 1981b, Masur 1981, Siegal 1981).

Wenig später, im Juni 1982, wurde eine Notiz der Centers for Disease Control (CDC) über drei PCP-Fälle bei Hämophilen veröffentlicht (CDC 1982a). Im selben Jahr wurden auch noch ein klinischer Fall einer Kryptosporidiose bei einem Hämophilen aus Pennsylvania (Eyster 1982) und eine AIDS-Erkrankung eines Kleinkindes nach einer Bluttransfusion publiziert (CDC 1982b). Das Auftreten von AIDS bei Hämophilen löste eine Diskussion aus, ob AIDS möglicherweise eine virusbedingte Erkrankung sei (Marx 1982). Vor allem die Ähnlichkeit der Risikopopulationen für AIDS und für Hepatitis B ließ eine virale Genese von AIDS vermuten.

Untersuchungen der AIDS-Patienten aus verschiedenen Risikokollektiven konnten rasch Gemeinsamkeiten aufzeigen: So waren bei allen Patienten, verglichen mit gesunden Kontrollpersonen, die CD4-positiven T-Lymphozyten erniedrigt. Dagegen lagen ein relativer und absoluter Anstieg der CD8-positiven T-Lymphozyten und eine eingeschränkte, mitogen-induzierte Proliferationsfähigkeit der Lymphozyten vor (Gottlieb 1981, Masur 1981, Siegal 1981, Mildvan 1982, Stahl 1982). Schnell wurde deutlich, dass eine manifeste Erkrankung jedoch keine Bedingung für den Immundefekt war. Ein Defekt der zellulären Immunität, verbunden mit einer Lymphadenopathie, wurde bereits sehr früh bei ansonsten asymptomatischen Männern, die Sex mit Männern haben, beschrieben (Kornfeld 1982, Stahl 1982). Im Januar 1983 erschien eine Beschreibung zweier Hämophiler mit Lymphadenopathiesyndrom, die beide erhebliche Störungen der zellulären Immunität aufwiesen (Ragni 1983). Sie ließ vermuten, dass es sich bei der Lymphadenopathie und der Störung der zellulären Immunität um ein Vorstadium von AIDS handelte und dass eine Übertragung des AIDS-Erregers durch Blutprodukte wahrscheinlich war. Nachfolgend erschien eine Fülle von Arbeiten, die über Veränderungen der zellulären Immunität bei Hämophilen berichteten. Im Wesentlichen zeigte sich eine verminderte CD4/CD8-Ratio, die als Ergebnis einer relativen und/oder absoluten Verminderung CD4-T-Lymphozyten bei meist bereits erhöhten CD8-T-Lymphozyten angesehen wurde. Lediglich bei Patienten, die mit geringen Mengen an Faktor VIII behandelt werden mussten, oder aber deren Faktor VIII aus kleinen Donor-Pools bestanden, fanden sich regelrechte Lymphozytensubpopulationen (Luban 1983, Rasi 1984).

Die immunologischen Befunde bei Hämophilen wurden zunächst kontrovers diskutiert. Zum Teil wurden sie mit der chronischen Antigenbelastung der Patienten durch die Faktor-VIII-Gabe erklärt. Andere Gruppen wiederum hielten diese Erklärung für unwahrscheinlich, da Hämophile bis zu dem Auftreten von AIDS kein erhöhtes Risiko für eine Infektion aufgewiesen hatten als andere Bevölkerungsgruppen (ausgenommen virale Infektionen, insbesondere Hepatitis B und Non-A-Non-B-Hepatitis über die Verabreichung von Blutprodukten). Insgesamt wurde zu diesem Zeitpunkt noch keine Veranlassung gesehen, das Konzept der Faktorenbehandlung bei Hämophilen infrage zu stellen (Anonymous 1983, Goldsmith 1983). Als mögliche alternative Erklärung für AIDS, vor allen Dingen innerhalb der Risikogruppe der Männer, die Sex mit Männern hatten, wurde die Koinfektion mit dem humanen Zytomegalievirus, Drogengebrauch, Inhalation von Amylnitrat (Poppers) und Exposition zu fremden Eiweißen (Spermatozoa) diskutiert (Essex 1997).

Im Jahr 1983 wurde von verschiedenen Forschergruppen die Vermutung geäußert, dass der mögliche Auslöser von AIDS eine Variante des T-lymphotropen Retrovirus (HTLV-I) sein könnte, das 1980 von Gallo und Kollegen entdeckt worden war (Essex 1983, Gallo 1983). Mehrere Argumente sprachen für diese Hypothese. So war HTLV-I zu diesem Zeitpunkt das einzige bekannte humane Virus mit dem Potential, CD4-T-Lymphozyten zu infizieren (Poiesz 1980). Hinzu kam, dass HTLV-I über dieselben Transmissionswege übertragen wurde wie der mögliche Erreger von AIDS, nämlich über sexuelle Kontakte, über Blut und perinatal (Essex 1982).

Erste Versuche, ein Virus zu isolieren, das mit HTLV-I oder -II verwandt war, waren nur zum Teil erfolgreich. Obwohl kreuzreagierende Antikörper mit HTLV-verwandten Genomsequenzen in einer kleinen Anzahl von AIDS-Patienten gefunden werden konnten, war die Reaktivität insgesamt doch sehr schwach und legte somit nur eine HTLV-Koinfektion nahe. Eher ließen diese Beobachtungen an die ätiologische Rolle eines weiter entfernten, schwach reaktiven Virus denken. In der Tat konnte dann wenig später durch die Isolation von HTLV-III, das später als humanes Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) umbenannt wurde, der Erreger von AIDS identifiziert werden (Barre-Sinoussi 1983, Popovic 1984). Im Jahr 2008 wurde der französischen Forschergruppe um Luc Montagnier und Francoise Barré-Sinoussi für diese Arbeiten der Nobelpreis für Medizin verliehen.

Übertragungswege

HIV wird im Wesentlichen übertragen durch

  1. ungeschützten sexuellen Kontakt mit einem infizierten Partner (insbesondere bei nachweisbarer HI-Viruslast)
  2. gemeinsamen Gebrauch von Spritzenutensilien, meist unter Drogenabhängigen
  3. im Rahmen der Übertragung von einer HIV-infizierten Mutter auf das Neugeborene (vor der Geburt, unter der Geburt oder durch Stillen)

Alle anderen meist kasuistisch beschriebenen Infektionen sind ausgesprochen selten. Hierzu gehört die Übertragung im Rahmen von Transfusionen von Blut oder Blutprodukten in den Ländern, in denen Blutspenden nicht regelmäßig auf HIV untersucht werden.

Absolute Raritäten sind Kontakt von infiziertem Blut mit offenen Wunden oder Schleimhäuten, oder auch eine HIV-Transmission über eine Bisswunde (Bartholomew 2008). Kürzlich wurden drei Fälle publiziert, in denen Mütter ihre Neugeborenen vermutlich durch vorgekaute Nahrung infizierten (Gaur 2008). Dies sind aber allesamt eher kasuistische Mitteilungen. Große Sammelstatistiken, insbesondere des CDC, die sich mit anderen möglichen Übertragungswegen beschäftigt haben, konnten klar und deutlich zeigen, dass das normale tägliche Miteinander, einschließlich Benutzung einer gemeinsamen Toilette oder Trinken aus demselben Glas, zu keiner Übertragung führt. Auch im Gesundheitswesen konnte in einer Sammelstatistik über Speichelkontakte, Kontakte zu Urin, oder aber infektiösem Blut in Kontakt zu Haut allesamt keine einzige Ansteckung festgestellt werden (Henderson 1990).

Nachfolgend sollen die verschiedenen Übertragungswege kurz vorgestellt und hinsichtlich begünstigender Faktoren und Risiken besprochen werden.

Sex

Der wichtigste Infektionsweg für HIV bleibt der Sexualkontakt. Voraussetzung für die sexuelle Übertragung ist der direkte Kontakt mit infizierten Körpersekreten bzw. -flüssigkeiten. Hierbei finden sich die höchsten Viruskonzentrationen im Blut und in der Samenflüssigkeit. In einer Untersuchung zur heterosexuellen Transmission bei Partnerinnen HIV-positiver Hämophiler in Bonn konnte eine Serokonversionsrate für HIV von 10 % festgestellt werden (Rockstroh 1995). Dabei war das Risiko der sexuellen Transmission deutlich erhöht, wenn beim Partner eine fortgeschrittene Immundefizienz bzw. ein fortgeschrittenes klinisches Stadium der HIV-Infektion vorlag. Es sei an dieser Stelle explizit darauf hingewiesen, dass für die individuelle Risikoexposition eine Berechnung des Transmissionsrisikos nicht möglich ist, da dieses durch viele Begleitumstände mit bestimmt wird, wie Sexualpraktiken, andere sexuell übertragbare Erkrankungen, Hautläsionen, Beschneidung und Schleimhautverletzung. Das durchschnittliche Transmissionsrisko für unterschiedliche Sexualpraktiken ist in der Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Risikowahrscheinlichkeit für die HIV-Übertragung (modifiziert nach den Leitlinien der Deutschen und Österreichischen AIDS-Gesellschaft siehe auch http://www.daignet.de)
Art des Kontaktes/Partners

Infektionswahrscheinlichkeit je Kontakt

Ungeschützter rezeptiver Analverkehrmit bekannt HIV-positivem Partner

0,82 % (95 % KI 0,24 – 2,76)

Range 0,1 – 7,5 %*

Ungeschützter rezeptiver Analverkehr mit Partner von unbekanntem HIV-Serostatus

0,27 % (95 % KI 0,06 – 0,49)

Ungeschützter insertiver Analverkehr mit Partner von unbekanntem HIV-Serostatus

0,06 % (95 % KI 0,02 – 0,19)

Ungeschützter rezeptiver Vaginalverkehr

0,05 – 0,15 %

Ungeschützter insertiver Vaginalverkehr

0,03 – 5,6 %

Oraler Sex

keine Wahrscheinlichkeit bekannt, jedoch sind Einzelfälle, insbesondere bei Aufnahme von Sperma in den Mund, beschrieben (Lifson 1990)

Anmerkung: 95 % KI = Konfidenzintervall nach einer großen HIV-Serokonverterstudie (Vittinghoff 1999). *Schätzungen der Infektionswahrscheinlichkeit im Rahmen weiterer Studien – siehe auch Leitlinien zur HIV-Therapie, DMW 2009, 134:S16-S33

Die Abhängigkeit des Transmissionsrisikos von der vorliegenden Virusmenge hat wichtige epidemiologische Konsequenzen. Dort, wo Körperflüssigkeiten wie Blut und Sperma innerhalb von Tagen und Wochen mit vielen Personen ausgetauscht werden, besteht ein deutlich erhöhtes Risiko, Menschen zu begegnen, die erst seit kurzer Zeit infiziert und daher hoch infektiös sind. Ebenso erhöht ist die Wahrscheinlichkeit, innerhalb der wenigen Wochen zwischen der eigenen Neuinfektion und dem Auftreten von Antikörpern andere Menschen zu infizieren. Besonders infektiös ist dann wieder das Stadium, wenn ohne Kenntnis der Diagnose die Infektion fortschreitet und kurz vor Ausbruch von AIDS erneut hohe Viruslasten zu beobachten sind. Geschlechtskrankheiten und Entzündungen öffnen physiologische Haut- und Schleimhautbarrieren und steigern so das Risiko einer HIV-Infektion. Dies gilt insbesondere in den Endemiegebieten mit hoher Prävalenz anderer Geschlechtskrankheiten. So sind vor allem genitale Herpesinfektionen ein möglicher Kofaktor für die Verbreitung von HIV in Endemiegebieten (Mahiane 2009).

Die Beobachtung, dass die Höhe der Viruslast offensichtlich entscheidend für die Infektiosität einer infizierten Person ist, hat eine zum Teil sehr kontroverse Diskussion über die Möglichkeit ungeschützter Sexualkontakte ausgelöst. So hat die Eidgenössische Kommission für AIDS-Fragen (EKAF) vorgeschlagen, HIV-infizierte Personen, deren Viruslast unter ART unter Nachweisgrenze ist und die seit mindestens sechs Monaten antiretroviral behandelt werden, die Behandlung konsequent und zuverlässig durchführen und sich regelmäßig in ärztliche Kontrolle begeben sowie keine Infektionen mit anderen sexuell übertragbaren Erregern aufweisen, als Personen zu betrachten, die HIV über Sexualkontakte vermutlich nicht weitergeben und entsprechend auch ungeschützt Sex haben dürfen (Vernazza 2008).

Ziel der EKAF-Empfehlung ist es, Menschen mit und ohne HIV-Infektion Ängste zu nehmen und dadurch ein weitgehend normales Sexualleben zu ermöglichen. Diese Meinung wird jedoch nicht von allen im HIV-Bereich Tätigen geteilt. Jüngst sorgte ein Fall aus Frankfurt für Aufsehen (Stürmer 2008), bei dem HIV trotz nicht nachweisbarer Viruslast unter ART übertragen worden war (siehe auch ART-Kapitel Prävention).

Spritzentausch

Die gemeinsame Nutzung von Spritzen und Kanülen ist der wichtigste Übertragungsweg für HIV bei Menschen, die intravenös drogenabhängig sind. Aufgrund der meist recht großen Blutmenge, die übertragen wird, ist das Risiko hoch. Durch die Aspiration zur Überprüfung der Nadellage wird Blut in die Spritze eingebracht und stellt so das Reservoir für eine Übertragung dar.

Mit Einführung der Nadelaustauschprogramme, Aufstellen von Spritzenautomaten, Methadon-Substitution und durch viele andere präventive Maßnahmen sowie soziale Programme hat sich die HIV-Transmissionsrate bei intravenös Drogenabhängigen in Westeuropa erfreulicherweise dramatisch reduziert. In osteuropäischen Ländern, wo Drogengebrauch als kriminelle Tat verfolgt wird und keine sauberen Spritzbestecke zur Verfügung gestellt werden, findet sich ungebrochen eine weitere Zunahme der HIV-Transmissionen. Es bleibt zu hoffen, dass die Erfolge in Westeuropa zu einer liberalen Handhabung und Bereitstellung solcher Präventionsprogramme in Osteuropa führen werden.

Mutter-Kind-Übertragung

Ohne jede Maßnahme werden bis zu 40 % der Kinder HIV-1-positiver Mütter mit HIV-1 infiziert. Der wichtigste Risikofaktor ist die Viruslast zum Zeitpunkt der Geburt. Seit 1995 konnte in Deutschland bei Schwangeren mit bekannter HIV-1-Infektion die Mutter-Kind-Transmissionsrate auf 1 bis 2 % reduziert werden. Diese niedrige Übertragungsrate wurde erreicht durch die Kombination einer antiretroviralen Behandlung bzw. Prophylaxe der Schwangeren, einer elektiven Sectio vor Beginn der Wehen, der antiretroviralen Postexpositionsprophylaxe des Neugeborenen und Stillverzicht.

Zu Details siehe das Kapitel HIV und Schwangerschaft sowie die Deutsch-Österreichischen Empfehlungen zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft bei HIV-exponierten Neugeborenen (DMW 2009; 134: S 40-S 54).

Blut

Die Übertragung von HIV über Blut und Blutprodukte bleibt weltweit ein zwar immer geringer werdendes, aber dennoch nicht vollständig eliminiertes Infektionsrisiko. In Deutschland gelten Blut und Blutprodukte als sicher. Seit 1985 werden alle Blutspenden auf Antikörper gegen HIV-1 getestet, seit 1989 auch auf HIV-2. Seit einigen Jahren werden jetzt auch Sammel-PCR durchgeführt, um auch Spender zu identifizieren, die in der Serokonversion sind und bei denen der HIV-ELISA noch nicht positiv ist. Weiterhin werden Menschen mit so genanntem Risikoverhalten, also aktiv drogenabhängige oder promiskuitive Männer und Frauen, sowie Einwanderer aus Hochendemiegebieten von einer Blutspende ausgeschlossen.

Beruflich erworbene HIV-Infektion

Das Risiko, sich nach einer Nadelstichverletzung mit HIV-infiziertem Material zu infizieren, liegt insgesamt bei 0,3 %. Dabei ist das Risiko bei einer Hohlnadel – z.B. bei der Blutentnahme – deutlich höher als bei einer chirurgischen Nadel. Zur Postexpositionsprophylaxe siehe das entsprechende Kapitel in diesem Buch. Die Gefahr, die von HIV-infiziertem Medizinpersonal selber ausgeht, ist hingegen als sehr gering einzustufen. 1993 wurden 19.036 Patienten von 57 HIV-infizierten Ärzten, Zahnärzten und Medizinstudenten untersucht (CDC 1993a). Zwar waren 92 Patienten HIV-positiv, doch war keiner von seinem Behandler infiziert worden.

Nicht taugliche Übertragungswege

Im Allgemeinen ist HIV durch Alltagskontakte zwischen Familienangehörigen unwahrscheinlich. Wichtig ist es, Blut-Blut-Kontakte zu vermeiden. Daher sollten keine Rasierklingen oder Zahnbürsten gemeinsam benutzt werden. Im Falle von Kanülenbenutzung sollten die Kanülen direkt in den Abwurfbehälter gelangen und nicht in die Plastikspritze zurückgesteckt werden.

Insekten

Alle Studien, die eine mögliche Übertragung von HIV durch Insekten untersucht haben, sind zu dem gleichen Ergebnis gekommen, nämlich dass dies nicht möglich ist. Dies gilt auch für Studien, die in Afrika mit hoher AIDS-Prävalenz und großen Insektenpopulationen, wie z.B. Mücken, durchgeführt worden sind (Castro 1988).

Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion

Der natürliche Verlauf – also ohne antiretrovirale Therapie – ist in der Abbildung 1 dargestellt. Kurze Zeit nach der Erstinfektion wird bei einigen Patienten ein so genanntes akutes retrovirales Syndrom beobachtet, das selten länger als vier Wochen andauert. Leitsymptome sind Lymphknotenschwellung, Fieber, ein makulopapulöses Exanthem und Myalgien (siehe auch das Kapitel Akute HIV-Infektion). Die Symptome sind dabei unspezifisch und variabel, so dass die HIV-Diagnose kaum ohne einen konkreten Verdacht gestellt wird. Eine Periode von mehreren Jahren folgt, in denen die meisten Patienten klinisch asymptomatisch sind.

Danach können Beschwerden oder Erkrankungen auftreten, die nach der CDC-Klassifikation (siehe Tabelle 2) der klinischen Kategorie B zugeordnet werden. Hier sind insbesondere oraler Soor, die orale Haarleukoplakie und der Herpes Zoster zu erwähnen, welche differentialdiagnostisch immer an eine HIV-Infektion denken lassen sollten. Diese Erkrankungen sind zwar nicht AIDS-definierend, jedoch ursächlich auf die HIV-Infektion zurückzuführen und weisen auf eine Störung der zellulären Immunabwehr hin.

Noch später treten AIDS-definierende Erkrankungen auf – im Median 8 bis 10 Jahre nach der Erstinfektion. Sie führen ohne hochaktive antiretrovirale Therapie nach individuell unterschiedlich langer Zeit schließlich zum Tod.

Abbildung 1: Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion

Die HI-Viruslast, die kurz nach der Primärinfektion extrem hohe Werte erreicht, sinkt zeitgleich mit dem Auftreten von HIV-Antikörpern meist auf weniger als 1 % des initialen Wertes ab und bleibt dann zunächst relativ stabil. Dieser Wert wird als viraler Setpoint bezeichnet. Seine Höhe bestimmt entscheidend die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression. Während Patienten mit weniger als 1.000 HIV-RNA-Kopien/ml auch nach 12 Jahren so gut wie gar nicht an AIDS erkrankt sind, haben mehr als 80 % der Patienten, die zwei Jahre nach Serokonversion eine Viruslast von mehr als 100.000 Viruskopien aufweisen, bereits eine manifeste AIDS-Erkrankung entwickelt (O’Brien 1996).

Je höher der virale Setpoint ist, desto schneller kommt es zu einem Abfall der CD4-Zellen. Diese sinken meist schon deutlich während der akuten Infektion, um sich dann nach einigen Monaten zunächst wieder oberhalb der Normwerte, allerdings selten wieder auf die Werte vor Infektion, zu bewegen. Die Normwerte sind je nach Labor unterschiedlich und liegen für Erwachsene meist etwa „absolut“ bei 435 – 1600/µl bzw. „relativ“ bei 31 – 60 % der Lymphozyten. Für Kinder gelten andere Normwerte (siehe Kapitel Pädiatrie).

Im weiteren Verlauf kommt es dann zu einem allmählichen Abfall der CD4-Zellen. Ab einer CD4-Zellzahl von unter 200/µl muss dann mit zunehmender Zeit vermehrt mit dem Auftreten AIDS-definierender Erkrankungen gerechnet werden. Zu Abschätzung des Grades der Immundefizienz sollte dabei sollte immer auch der relative Anteil der CD4-Zellen mit berücksichtig werden, da unter bestimmten Umständen (z.B. unter myelosuppressiver Interferontherapie) niedrige absolute Helferzellen im Rahmen der Leuko- und Lymphopenie beobachtet werden, obwohl prozentual noch ein guter Immunstatus vorliegt. 200 CD4-Zellen/µl entsprechen dabei etwa 15 % CD4-positiver Lymphozyten. Umgekehrt kann die absolute Zahl auch falsch hohe Werte suggerieren, zum Beispiel nach Splenektomie.

Tabelle 2: Klinische Kategorien der CDC-Klassifikation
Kategorie AAsymptomatische HIV‑Infektion
  • Akute, symptomatische (primä­re) HIV-­In­fek­tion
    • Persistierende generalisierte Lymphade­nopa­thie (LAS)

Kategorie B

Krankheitssymptome oder Erkran­kungen, die nicht in die Kate­go­rie C fallen, dennoch aber der HIV‑­Infek­tion ursäch­lich zuzuordnen sind oder auf eine Störung der zellulären Immunab­wehr hinweisen. Hierzu zählen:

  • Bazilläre Angiomatose
  • Entzündungen des kleinen Bec­kens, be­son­ders bei Komplika­tionen eines Tu­ben‑ oder Ovaria­labs­zesses
  • Herpes zoster bei Befall mehre­rer Der­m­a­tome oder nach Rezi­diven in einem Der­m­atom
  • Idiopathische thrombozytopene Pur­pura
  • Konstitutionelle Symptome wie Fieber über 38,5 Grad oder eine > 1 Monat beste­hende Diarrhoe
  • Listeriose
  • Orale Haarleukoplakie (OHL)
  • Oropharyngeale Candidose
  • Vulvovaginale Candidose, die entweder chronisch (> 1 Mo­nat) oder nur schlecht therapierbar ist
  • Zervikale Dysplasien oder Car­cinoma in situ
  • Periphere Neuropathie

Kategorie CAIDS‑definierende Erkrankun­gen

  • Candidose von Bronchien, Trachea oder Lungen
  • Candidose, ösophageal
  • CMV-Infektionen (außer Leber, Milz, Lymphknoten)
  • CMV-Retinitis (mit Visusverlust)
  • Enzephalopathie, HIV-bedingt
  • Herpes simplex-Infektionen: chronische Ulzera (> 1 Monat bestehend; oder Bronchitis, Pneumonie, Ösophagitis
  • Histoplasmose, disseminiert oder extrapulmonal
  • Isosporiasis, chronisch, intestinal, > 1 Monat bestehend
  • Kaposi-Sarkom
  • Kokzidioidomykose, disseminiert oder extrapulmonal
  • Kryptokokkose, extrapulmonal
  • Kryptosporidiose, chronisch, intestinal, > 1 Monat bestehend
  • Lymphom, Burkitt
  • Lymphom, immunoblastisches
  • Lymphom, primär zerebral
  • Mycobacterium avium complex oder M. kansasii, disseminiert oder extrapulmonal
  • Mycobacterium, andere oder nicht identifizierte Spezies disseminiert oder extrapulmonal
  • Pneumocystis-Pneumonie
  • Pneumonien, bakteriell rezidivierend (> 2 innerhalb eines Jahres)
  • Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
  • Salmonellen-Septikämie, rezidivierend
  • Tuberkulose
  • Toxoplasmose, zerebral
  • Wasting-Syndrom
  • Zervixkarzinom, invasiv

Je nach Geschwindigkeit des CD4-Zell-Abfalls unterscheidet man (nach Stein 1997) Patienten mit einem hohem Risiko der Krankheitsprogression (Abfall über 100/µl innerhalb von 6 Monaten), Patienten mit moderatem Risiko (Abfall 20-50/µl pro Jahr) und niedrigem Risiko (Abfall unter 20/µl pro Jahr). Während das AIDS-Risiko insgesamt unterhalb 200 CD4-Zellen/µl deutlich ansteigt, bestehen erhebliche Unterschiede zwischen den einzelnen AIDS-definierenden Erkrankungen (siehe auch Kapitel AIDS). So treten opportunistische Infektionen häufig bei deutlich niedrigeren CD4-Zellzahlen auf als AIDS-assoziierte Malignome (Schwartländer 1992). Neben der CD4-Zellzahl und der Höhe der Viruslast ist aber auch das Alter des Patienten ein wichtiger Risikofaktor an AIDS zu erkranken (Abbildung 2). So hat ein 55-jähriger Patient bei 50 CD4-Zellen/µl und einer HIV-RNA von 300.000 Kopien/ml ein fast doppelt so hohes AIDS-Risiko wie ein 25-jähriger Patient. In den aktualisierten HIV-Therapieleitlinien wird der empfohlene Therapiebeginn daher auch durch individuelle Faktoren wie Alter und Höhe der Viruslast mit bestimmt.

Zwischen der ersten AIDS-Komplikation und dem Tod vergingen in der „prä-HAART-Ära“ in der Regel zwischen zwei und vier Jahre. Ohne Therapie der Erkrankung sterben vermutlich mehr als 90 % aller HIV-Patienten an AIDS. Mit der Verfügbarkeit der ART lässt sich heute jedoch ein Voranschreiten der Erkrankung bis hin zum Stadium AIDS verhindern. Mit Erreichen der maximalen Suppression der HIV-RNA kommt es in aller Regel auch zu einer Erholung der CD4-Zellzahlen und zu einer fast normalen Lebenserwartung. Die Höhe der Viruslast bzw. des viralen Setpoints wird bestimmt durch eine Reihe von wirtsspezifischen Faktoren, wie Chemokinrezeptormutationen, HLA-Besatz und weiteren, zum Teil noch nicht identifizierten Faktoren. Hinzu kommen auch viruseigene Faktoren, die mit für die Progression entscheidend sein dürften. Hierzu sei auf das Kapitel Grundlagen verwiesen. Wichtig ist es, sich vorzustellen, dass es sich bei der messbaren Virusaktivität um ein Gleichgewicht zwischen entstehenden und abgetöteten Viren handelt.

 

Stadieneinteilung der HIV-Infektion

Zur Stadien-Einteilung wird meist noch die CDC-Klassifikation von 1993 benutzt, die als Kriterien sowohl die CD4-Zellzahl als auch die Klinik des individuellen Patienten verwendet (siehe Tabelle 3). Für beide Kriterien gibt es jeweils drei Stadien.

Tabelle 3: Einteilung der HIV-Erkrankung nach der CDC-Klassifikation von 1993
Klinik /CD4-Zellen

asymptomatisch oder akute HIV-Krankheit

Symptomatisch aber nicht A oder C

AIDS-Erkrankung*

> 500/µl

A1

B1

C1

200 – 499/µl

A2

B2

C2

< 200/µl

A3

B3

C3

*zu den AIDS-Erkrankungen bzw. Klinik siehe Tabelle 2.

In 2008 wurde eine überarbeitete Version des CDC zur Stadien-Einteilung von HIV/AIDS vorgelegt. Diese gilt für Jugendliche über 13 Jahre und Erwachsene gleichermaßen und ist in der Tabelle 4 zusammengefasst. Ziel der Überarbeitung war es, eine vereinfachte Einteilung zum epidemiologischen Monitoring von HIV und AIDS anzubieten, die zudem der verbesserten Diagnostik und Behandlungsmöglichkeiten Rechnung tragen sollte. Neben den unten neu eingeführten drei Stadien der HIV-Infektion wurde auch eine vierte Kategorie (HIV-Infektion, Stadium unbekannt) eingeführt in den Patienten ohne Kenntnis von CD4-Zellzahl oder Krankheitsvorgeschichte aufgeführt werden können.

Tabelle 4: Einteilung der HIV-Erkrankung nach der CDC-Klassifikation von 2008
Stadium

AIDS-Erkrankungen*

CD4-Zellen

1

keine

> 500/µl oder ≥ 29 %

2

keine

200 – 499/µl oder 14-28 %

3

Dokumentierte AIDS -Erkrankung

oder < 200/µl oder <14 %

unbekannt

Keine Information vorhanden

Keine Information vorhanden

*zu den AIDS-Erkrankungen siehe Tabelle 2, hier hat es keine Änderungen gegeben.

Grundsätzlich gilt, dass ein Patient bei Progression der Erkrankung neu klassifiziert wird, aber keine Rückstufung möglich ist. Ein Beispiel: So erhält ein zuvor asymptomatischer Patient mit 530 CD4-Zellen/µl (Kategorie A1, neue Klassifikation: Stadium 1) bei einem oralen Soor und einem Abfall der CD4-Zellen auf 320/µl die Kategorie B2 (neu: Stadium 2). Wenn derselbe Patient nach erfolgreicher Soor-Therapie und Einleitung der ART erneut eine CD4-Zellzahl von 550/µl aufweist, so bleibt die Kategorie B2 (neu: Stadium 2) bestehen.

Die CDC-Klassifikation ermöglicht eine rasche erste Orientierung zum (bislang schlechtesten) Zustand eines HIV-Patienten. Über die aktuelle Situation sagt sie allerdings nichts aus. Anders als in Europa, wo der Begriff AIDS nur angewendet wird, wenn eine AIDS-definierende Erkrankung aufgetreten ist, wird in den USA auch ein Abfall der CD4-Zellen auf unter 200/µl als AIDS gewertet. Alte Staging-Systeme wie Walter-Reed oder die Frankfurter Klassifikation werden nicht mehr verwendet.

Epidemiologie

Das HI-Virus ist wahrscheinlich in den 20–30er Jahren des vergangenen Jahrhunderts entstanden, als in Westafrika das Simian Immunodeficiency Virus (SIV) vom Schimpansen auf den Menschen übertrat (Worobey 2008). Die älteste HIV-positive Probe eines Menschen stammt aus dem Jahr 1959 und wurde in Kinshasa (Zaire, Demokratische Republik Kongo) gefunden (Zhu 1998). Nach der Erstbeschreibung von AIDS 1981 gibt es inzwischen kein Land mehr, das nicht betroffen ist.

Meist erkranken zunächst Personen aus so genannten Hochrisikogruppen (i.v. Drogengebraucher/-innen, Menschen in der Prostitution und Männer, die Sex mit Männern haben), wobei sich anschließend auch andere Personengruppen durch ungeschützten Sex anstecken. In den meisten Industrienationen ist homosexueller Geschlechtsverkehr der häufigste Übertragungsmodus, in den Ländern der ehemaligen Sowjetunion sind dies intravenöser Drogengebrauch und Austausch von Spritzen. In Subsahara/Afrika infizieren sich die meisten Menschen durch heterosexuellen Geschlechtsverkehr. Die Prävalenzen in verschiedenen Ländern und die Auswirkungen der Epidemie auf Gesellschaften unterscheiden sich somit deutlich. Während HIV/AIDS in den Industriestaaten Westeuropas ein eher marginales Gesundheitsproblem darstellt, ist AIDS in Subsahara/Afrika zur häufigsten Todesursache überhaupt geworden. Jeder 5. Todesfall in Afrika ist inzwischen auf HIV/AIDS zurückzuführen. Die Lebenserwartung ist in einigen afrikanischen Staaten um über 20 Jahre gesunken. Weit über 10 Millionen Kinder wurden bereits zu Waisen. Die Wirtschaft der hauptbetroffenen Staaten erlitt und erleidet massive Einbrüche. Laut UNAIDS lebten Ende 2008 weltweit 33,4 Millionen Menschen mit HIV/AIDS (davon 31,3 Millionen Erwachsene, 15,7 Millionen Frauen über 15 Jahre und 2,1 Millionen Kinder unter 15 Jahre). Etwa 2,0 Millionen Menschen starben an AIDS (siehe Tabelle 4).

Tabelle 5: Die AIDS-Epidemie nach Daten von UNAIDS, 2010 (www.unaids.org)

HIV-infizierte Erwachsene und Kinder

HIV-Prävalenz unter Erwachsenen in 2009

Neuinfektionen in 2009

Jährliche Todesfälle durch AIDS in 2009

Subsahara-Afrika

22.500.000

5,0 %

1.800.000

1.300.000

Naher Osten und Nordafrika

460.000

0,2 %

75.000

24.000

Süd- und Südostasien

4.100.000

0,3 %

270.000

260.000

Ostasien

770.000

0,1 %

82.000

36.000

Ozeanien

57.000

0,3 %

4.500

1400

Lateinamerika

1.400.000

0,5 %

92.000

58.000

Karibik

240.000

1,0 %

17.000

12.000

Nordamerika

1.500.000

0,5 %

70.000

26.000

Osteuropa und Zentralasien

1.400.000

0,8 %

130.000

76.000

West- und
Zentraleuropa

820.000

0,2 %

31.000

8.500

Gesamt

33.300.000

0,8 %

2.600.000

1.800.000

Am schwersten betroffen sind die Regionen Subsahara/Afrika, wo ca. 22 Millionen HIV-infizierter Menschen leben. Die größte Ausbreitungsgeschwindigkeit zeigt sich derzeit in den Ländern der ehemaligen Sowjetunion, vor allem in Estland, Lettland, Russland und der Ukraine sowie in Süd- und Südostasien.

In Deutschland lebten Ende 2010 laut Robert-Koch-Institut 63.500 Menschen mit HIV/AIDS, darunter 11.700 Frauen, siehe dazu die folgende Tabelle 5.

Tabelle 6: Epidemiologische Eckdaten zu HIV/AIDS in Deutschland (modifiziert nach rki.de)
Population Infektionen (unterer – oberer Schätzwert)
Menschen, die Ende 2010 mit HIV/AIDS leben ca. 70.000 (60.000 – 83.000)
Männer ca. 57.000 (49.000 – 68.000)
Frauen ca. 13.000 (11.000 – 16.000)
Darunter Kinder ca. 200
Verteilung nach Infektionsrisiko       
Männer, die Sex mit Männern haben ca. 42.000 (36.000 – 49.000)
Personen, die sich über heterosexuelle Kontakte infiziert haben ca. 10.000 (8.700 – 12.000)
Personen aus sog. Hochprävalenzregionen ca. 7.300 (6.900 – 9.200)
i.v. Drogengebraucher ca. 10.000 (8.500 – 12.000)
Hämophile und Bluttransfusionsempfänger ca. 500
Mutter-Kind-Transmission ca. 430

Zusammenfassung

Erste serologische Hinweise auf HIV-Antikörper finden sich in alten Seren aus Zaire von 1959, aus Uganda von 1972 und aus Malawi von 1974 – Beweise, dass HIV bereits um diese Zeit in Zentralafrika zirkulierte. Die ersten AIDS-Fälle sind dann 1981 in den USA beschrieben worden. 1983 folgte die Entdeckung von HIV als Ursache von AIDS. Seitdem ist es zu einer weltweiten Epidemie gekommen, die sich auch jetzt, 30 Jahre später, mit 2,6 Millionen Neuinfektionen pro Jahr ungebrochen weiter verbreitet. Insbesondere die hohen Neuinfektionsraten in Osteuropa und Asien deuten auf die vielfachen Herausforderungen im Bereich der Prävention hin, die es aktuell und in der nahen Zukunft zu meistern gilt. Wenngleich die Erfolge der antiretroviralen Behandlung der HIV-Infektion an eine fast normale Lebenserwartung von HIV-infizierten Menschen glauben lassen, so bleibt doch das Wissen um den natürlichen Verlauf der HIV-Infektion substantiell – und zwar nicht nur, um den richtigen Zeitpunkt für den Beginn einer ART zu bestimmen, sondern um auch bei Menschen mit ersten Symptomen der HIV-Erkrankung die Diagnose vor Ausbruch von AIDS zu stellen. Angesichts von einem Anteil von 50 % aller infizierten Menschen in Europa, die von ihrer HIV-Infektion noch nichts wissen, bleiben auch in der Diagnosestellung erhebliche Herausforderungen. Diese werden in Europa momentan gemeinsam angegangen (www.HIVeurope.eu) werden, nicht nur um Patienten rechtzeitig antiretroviral behandeln zu können, sondern auch um durch entsprechende Behandlung und Aufklärung die Neuinfektionszahlen zu reduzieren.

Literatur

Anonymous: Acquired immunodeficiency in hemophilia. Lancet 1983; 1: 745

Barre-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F, et al. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for AIDS. Science 1983, 220: 868-71.

Bartholomew CF, Jones AM. Human bites: a rare risk factor for HIV transmission. AIDS 2006, 20:631-2.

Castro KG, Lieb S, Jaffe HW, et al. Transmission of HIV in Belle Glade, Florida: lessons for other communities in the US. Science 1988, 239: 193-7.

Centers for Disease Control (1982a). Epidemiologic notes and reports persistent, generalized lymphadenopathy among homosexual males. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31: 249

Centers for Disease Control (1982b). Epidemiologic notes and reports update on kaposi’s sarcoma and opportunistic infections in previously healthy persons — United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31: 294.

Centers for Disease Control (1993a). Investigations of persons treated by HIV-infected health-care workers – United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1993, 42: 329-31.

Centers for Disease Control (2008). Revised surveillance case dfintions for HIV infection among adults, adolescents, and children aged <18 months and for HIV infection and AIDS among children aged 18 months to <13 years — United States, 2008. MMWR Recommendations and Reports 2008;57:1-8

Essex M, Adult T-cell leucemia/lymphoma: role of a human retrovirus. J Natl Cancer Inst 1982; 69: 981-985

Essex M, McLane MF, Lee TH, et al. Antibodies to cell membrane antigens associated with human T-cell leucemia virus in patients with AIDS. Science 1983; 22: 859-862

Essex ME. Origin of acquired immunodeficiency syndrome. In: VT DeVita jun, S Hellman, SA Rosenberg: AIDS: Biology, diagnosis, treatment and prevention. 4th edition, Lippincott-Raven Publ, 3-14; 1997

Eyster ME, Koch KL, Abt AB, et al. Cryptosporidiosis in a hemophiliac with acquired immunodeficiency. Blood 1982; 60 (Suppl 1): 211A (abstract)

Gallo RC, Sarin PS, Gelmann EP, et al. Isolation of human T-cell leucemia virus in acquired immunodefiency syndrome. Science 1983; 220: 865-867

Gaur A, Dominguez K, Kalish M, Rivera-Hernandez D, Donohoe M, Mitchell C. Practice of offering a child pre-masticated food: an unrecognized possible risk factor for HIV transmission. Abstract 613b, 15th CROI 2008, Boston.

Goldsmith JC, Moseley PL, Monick M, et al. T-lymphocyte subpopulation abnormalities in apparently healthy patients with hemophilia. Ann Intern Med 1983; 98: 294-296

Gottlieb MS (1981a),  Schanker HM,  Fan PT, et al. Pneumocystis Pneumonia –  Los Angeles. MMWR Weekly 1981, 30: 250-2s.

Gottlieb MS (1981b), Schroff R, Schanker HM, et al. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men: evidence of a new acquired cellular immunodeficiency. N Engl J Med 1981, 305:1425-31.

Henderson DK, Fahey BJ, Willy M, et al. Risk for occupational transmission of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) associated with clinical exposures. A prospective evaluation. Ann Intern Med 1990, 113:740-6.

Kornfeld H, Vande-Stouwe RA, Lange M, et al. T-lymphcyte subpopulations in homosexual men. New Engl J Med 1982; 307: 729-731

Lifson AR, O’Malley PM, Hessol NA, et al. HIV seroconversion in two homosexual men after receptive oral intercourse with ejaculation: implications for counseling concerning safe sexual practices. Am J Public Health 1990; 80: 1509-1511

Luban NLC, Kelleher JF jr, Reaman GH. Altered distribution of T-lymphocyte subpopulations in children and adolescents with haemophilia. Lancet 1983; 1: 503-505

Mahiane SG, Legeai C, Taljaard D, et al. Transmission probabilities of HIV and herpes simplex virus type 2, effect of male circumcision and interaction: a longitudinal study in a township of South Africa. AIDS 2009; 23: 377-383

Marx JL. New disease battles a medical community. Science 1982; 217: 618-621

Masur H, Michelis MA, Greene JB, et al. An outbreak of community-acquired Pneumocystis carinii pneumonia: initial manifestation of cellular immune dysfunction. N Engl J Med 1981, 305:1431-8.

Mildvan D, Mathur U, Enlow RW, et al. Opportunistic infections and immune deficiency in homosexual men. Ann Intern Med 1982; 96: 700-704

O’Brien TR, Blattner, WA, Waters D, et al. Serum HIV-1 RNA-levels and time to development of AIDS in the Multicenter Hemophilia Cohort Study. JAMA 1996; 276: 105-110

Poiesz PJ, Ruscetti FW, Gazdar AF, et al. Detection and isolation of type C retrovirus particles from fresh and culture lymphocytes of a patients with cutanous T-cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci USA 1980; 77: 7415-7419

Popovic M, Sarngadharan MG, Read E, et al. Detection, isolation and continuous production of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and pre-AIDS. Science 1984; 224: 497-500

Ragni MV, Lewis JH, Spero JA, et al. Acquired immunodeficiency-like syndrome in two haemophiliacs. Lancet 1983; 1: 213-214

Rasi VP, Koistinen JL, Lohman CM, et al. Normal T-cell subset ratios in patients with severe haemophilia A treated with cryoprecipitate. Lancet 1984; 1: 461.

Rockstroh JK, Ewig S, Bauer T, et al. Male to female transmission of HIV in a cohort of hemophiliacs-frequency, risk-factors and effect of sexual counseling infection 1995; 23: 29-32

Schwartländer B, Horsburgh CR Jr, Hamouda O, et al. Changes in the spectrum of AIDS-defining conditions and decrease in CD4+ lymphocyte counts at AIDS manifestation in Germany from 1986 to 1991. AIDS 1992, 6:413-20.

Siegal FP, Lopez C, Hammer GS, et al. Severe acquired immunodeficiency in male homosexuals manifested by chronic perianal ulcerated herpes simplex lesions. N Engl J Med 1981; 305: 1439-1444

Stahl RE, Friedman-Kien A, Dubin R, et al. Immunologic abnormalities in homosexual men. Relationship to Kaposi’s sarcoma. Am J Med 1982; 73: 171-178

Stein DS, Lyles RH, Graham NM, et al. Predicting clinical progression or death in subjects with early-stage HIV infection: a comparative analysis of quantification of HIV RNA, soluble tumor necrosis factor type II receptors, neopterin, and beta2-microglobulin. J Infect Dis 1997, 176:1161-7.

Stürmer M, Doerr HW, Berger A, Gute P. Is transmission of HIV-I in non-viraemic serodiscordant couples possible? AntivirTher 2008; 13:729-732

Vernazza P, Hirschel B, Bernasconi E, Flepp M. HIV-infizierte Menschen ohne andere STD sind unter wirksamer antiretroviraler Therapie sexuell nicht infektiös. Schweizerische Ärztezeitung 2008; 89:5, 165-169. http://www.aids.ch/d/hivpositiv/pdf/EKAF_d.pdf

Vittinghoff E, Douglas J, Judson F, et al. Per-contact risk of hiv transmission between male sexual partners. Am J Epidemiol 1999, 150:306-11.

Worobey M, Gemmel M, Teuwen DE, et al. Direct evidence of extensive diversity of HIV-1 in Kinshasa by 1960. Nature 2008, 455:661-4.

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2. Der HIV-Test

– von Christian Noah –

Eine frühzeitige Diagnose der HIV-Infektion ist wichtig: sie ermöglicht nicht nur den Patienten den Zugang zur antiretroviralen Therapie, sondern sie hilft auch, eine Transmission der Infektion zu vermeiden. Trotz flächendeckender Testangebote wird die HIV-Infektion dennoch oft erst in einem späten Stadium erkannt und diagnostiziert. Bei etwa einem Drittel der HIV-Patienten besteht zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits ein schwerer Immundefekt mit einer CD4-Zellzahl von unter 200/µl. Bei der Hälfte dieser spät diagnostizierten Infektionen wird gleichzeitig eine AIDS-Erkrankung festgestellt (RKI 2007). HIV-Tests spielen darüber hinaus im Blut- und Organspendewesen eine große Rolle zur Gewährleistung der Infektionssicherheit. Ausserdem muss jeder Schwangeren – gemäß den aktuellen Mutterschaftsrichtlinien – ein HIV-Test angeboten werden.

Grundlagen der HIV-Diagnostik

Die Labordiagnose der HIV-Infektion basiert primär auf einem Suchtest (Screening-Test), dessen Ergebnis im reaktiven Fall mit einem alternativen Testformat (Bestätigungstest) verifiziert werden muss (Stufendiagnostik). Als Suchtest sollte aufgrund seiner vergleichsweise hohen Sensitivität ein kombinierter Test eingesetzt werden. Diese „Combotests“ bzw. HIV-Tests der 4. Generation weisen simultan sowohl HIV-spezifische Antikörper als auch das HIV-1-Antigen p24 nach (Brust 2000, Weber 2002, Sickinger 2004, Skidmore 2009). Eine „seronegative“ HIV-Infektion ist eine absolute Rarität und in der Praxis zu vernachlässigen (Spivak 2010). Zugelassene Suchtests erfassen alle bekannten HIV-Typen (HIV-1 und -2), HIV-Gruppen und HIV-Subtypen.

Das technische Grundprinzip ist bei allen kommerziell verfügbaren Suchtest-Systemen gleich und beruht auf der Antigen-Antikörper-Bindung: „Prototyp“ ist ein ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay). Dessen zentrales Element ist eine Kunststoffplatte mit 96 Vertiefungen (Mikrotiterplatte), die als Reaktionsgefäße (Kavitäten) dienen. An der Oberfläche der einzelnen Kavitäten befinden sich gekoppelte HIV-Antigene bzw. HIV-Antikörper. Wird Patientenserum oder -plasma in eine Kavität gegeben, das HIV-Antikörper enthält, binden diese an das gekoppelte Antigen. Es wird ein Enzym-markierter zweiter Antikörper hinzugefügt, der humane Antikörper erkennt und bindet. Schließlich erfolgt die Zugabe eines Substrats, das vom Enzym am Zweitantikörper umgesetzt wird. Folge ist ein Farbumschlag, der photometrisch gemessen wird. Die optische Dichte korreliert mit der HIV-Antikörper-Konzentration in der Patientenprobe: je höher die Farbintensität, desto mehr Antikörper sind in der Probe enthalten.

Ausgehend von diesem „Prototyp“ haben einige Weiterentwicklungen die Leistungsfähigkeit und Effizienz des Suchtests verbessert (Perry 2008). Moderne Testsysteme sind weitgehend automatisiert, erreichen ein sehr hohes Maß an Standardisierung und liefern ein Ergebnis in deutlich weniger als einer Stunde. Bei diesen Systemen besteht die Festphase aus Mikropartikeln, an die Virusantigen und -antikörper gekoppelt sind. Entsprechend wird die Methode als „Microparticle Enzyme Immunoassay“ (MEIA) bezeichnet.

Der Messwert ist in der Regel ein dimensionsfreier Index, der aus dem Quotienten des Messwertes der Patientenprobe und der Negativkontrolle berechnet wird (Sample/Control, S/Co). Werte unter 1 werden als negativ, Werte darüber als reaktiv beurteilt. Es sollte stets von einem „reaktiven“ und nicht von einem „positiven“ Ergebnis gesprochen werden, um zu dokumentieren, dass dieses Ergebnis mit Hilfe eines zweiten Testformats bestätigt werden muss.

Während beim HIV-Suchtest eine maximale Sensitivität oberste Priorität hat (es soll möglichst keine Infektion übersehen werden), steht beim Bestätigungstest eine hohe Spezifität im Vordergrund. Für die in Deutschland zugelassenen HIV-Suchtests wird eine Spezifität von mindestens 99,5 % gefordert. Das bedeutet, dass im Durchschnitt eine von 200 HIV-negativen Proben ein falsch-reaktives Testergebnis aufweisen darf. Falsch-reaktive Ergebnisse werden zum Beispiel durch eine Stimulierung des Immunsystems verursacht (Virus-Infektionen, Schwangerschaft, Impfungen, Autoimmunerkrankungen). Dies bedingt, dass in bestimmten Patientengruppen (Schwangere, Dialyse-Patienten) vermehrt falsch-reaktive Suchtestergebnisse auftreten können.

Zur Bestätigung eines reaktiven Suchtest-Ergebnisses wird am häufigsten eine Westernblot-(Immunoblot-)Analyse durchgeführt. Dafür werden Virusproteine (Antigene) entsprechend ihrem Molekulargewicht elektrophoretisch aufgetrennt und auf eine Membran übertragen, die dann als Teststreifen verwendet wird. Eine Weiterentwicklung ist der so genannte Line-Blot, bei dem rekombinante HIV-Antigene auf eine Membran gesprüht werden. Der Teststreifen wird mit dem Patientenserum oder -plasma inkubiert. Sind HIV-spezifische Antikörper vorhanden, so binden diese an das Antigen. Dieser Antigen-Antikörper-Komplex wird analog zum ELISA (siehe oben) mittels Enzym-markiertem Antikörper und einem entsprechenden Substrat auf dem Teststreifen sichtbar gemacht. Entsprechend der vorliegenden Antikörperspezifitäten tritt ein korrespondierendes Bandenspektrum auf dem Teststreifen auf.

Die einzelnen HIV-Proteine werden drei funktionellen Gruppen zugeordnet:

  • Hüllproteine (env):                          gp41, gp160, gp120
  • Polymerase-Proteine (pol):             p31/p34, p39/p40, p51/p52, p66/p68
  • Kernproteine (gag):                          p17/p18, p24/p25, p55

Dabei steht „p“ für Protein, „gp“ für Glykoprotein. Die nachfolgende Zahl bezeichnet jeweils das Molekulargewicht.

Die Antikörperbildung nach Infektion folgt einer bestimmten Kinetik: Während Antikörper gegen p24 und gp120 früh nachweisbar sind, tritt die p31-Bande in der Regel erst später im Infektionsverlauf auf (Fiebig 2003). Ein Westernblot wird als sicher positiv bewertet, wenn mindestens zwei bis drei Banden sichtbar sind.

Hinsichtlich der Antikörperspezifitäten sind die Kriterien für ein positives Ergebnis jedoch international nicht einheitlich definiert. Nach den deutschen Richtlinien, die auf der DIN 58 969 Teil 41 („Serodiagnostik von Infektionskrankheiten – Immunoblot“) basieren, liegt ein positives Testergebnis vor, wenn Antikörper gegen ein env-Protein und zusätzlich gegen ein gag-Protein oder/und ein pol-Protein detektiert werden. Gemäß WHO-Kriterien ist ein Westernblot als positiv zu bewerten, wenn Antikörper gegen mindestens 2 env-Proteine nachweisbar sind. Nach den Richtlinien des amerikanischen Roten Kreuzes wird jeweils eine gag-, pol- und env-Bande gefordert. Die US-Zulassungsbehörde FDA verlangt eine p24-, eine p34 sowie eine gp41- oder gp120/160-Bande. So würde beispielsweise ein Westernblot mit einer gp120- und einer p24-Bande nach WHO-Kriterien als grenzwertig, nach deutschen Kriterien dagegen als positiv gewertet werden. Ein schwach ausgeprägtes Bandenspektrum kann in jedem Fall auf die Frühphase einer HIV-Infektion hinweisen und sollte ggf. durch weitere Tests wie der PCR (siehe unten) abgeklärt werden.

Im Unterschied zu einem Suchtest der 4. Generation wird im Bestätigungstest das p24-Antigen nicht erfasst. Bei der Konstellation „reaktiver Suchtest – negativer Bestätigungstest“ kann eine akute HIV-Infektion, bei der noch keine HIV-spezifischen Antikörper gebildet wurden, das p24-Antigen aber schon nachweisbar ist, nicht ausgeschlossen werden. Ein solches Ergebnis sollte nach 2-3 Wochen kontrolliert werden. Besteht der Verdacht auf eine akute Infektion (akutes retrovirales Syndrom, Risikokontakt mit HIV-infizierter Person), ist eine HIV-PCR sinnvoll. Diese ist auch zu empfehlen, wenn der Suchtest bei negativem Bestätigungstest hochpositiv ausfällt. Dabei sollte mit dem Labor Rücksprache gehalten werden, um das weitere Vorgehen zu besprechen.

Idealerweise wird vom Labor ein Westernblot verwendet, der auch Antikörper gegen HIV-2 erfasst. In der Regel wird hierfür ein synthetisches HIV-2-Peptid eingesetzt. Binden Antikörper an das HIV-2-Peptid, so muss dieses Ergebnis durch einen HIV-2-spezifischen Westernblot bestätigt werden.

Zur Bestätigung eines reaktiven Suchtestergebnisses ist alternativ zum Westernblot auch ein Immunfluoreszenztest (IFT) möglich, der aber weniger gebräuchlich ist.

Jeder positive Erstbefund muss durch eine Zweitprobe bestätigt werden, um eine Verwechslung auszuschließen. Wenn bereits der Verdacht auf eine HIV-Infektion bestand, kann dafür auch das Ergebnis der Viruslastbestimmung (siehe „HIV-Monitoring“) verwendet werden. Ein erneuter serologischer Test ist dann verzichtbar.

Neben den serologischen Testsystemen stehen auch molekulare Verfahren zum Nachweis von HIV-RNA (PCR, bDNA) zur Verfügung. Der quantitative Nachweis der HIV-RNA („Viruslastbestimmung“) ist ein wesentlicher Bestandteil des Monitorings einer HIV-Infektion (Berger 2002, Wittek 2007).

Im Rahmen der primären HIV-Diagnostik ist die HIV-PCR allerdings nur speziellen Fragestellungen wie dem Verdacht auf akute Infektion oder vertikale Transmission (siehe unten) vorbehalten. Für den generellen Ausschluss einer HIV-Übertragung ist die HIV-PCR nur bedingt geeignet, sie kann den serologischen HIV-Test nicht ersetzen. Zu berücksichtigen ist auch, dass die kommerziell verfügbaren Testsysteme von den Herstellern nicht für die Primärdiagnostik validiert wurden.

HIV-Schnelltests

HIV-Schnelltests entsprechen funktionell einem Suchtest, d.h. ein reaktives Ergebnis muss mit Hilfe eines Westernblots bestätigt werden. Sie lassen sich schnell, einfach und ohne apparativen Aufwand durchführen und können deshalb als so genannte „Point-of-care“-Tests eingesetzt werden. Als Untersuchungsmaterial eignen sich neben Plasma und Serum auch Voll- oder Kapillarblut (aus der Fingerbeere oder dem Ohrläppchen), so dass keine Zentrifuge benötigt wird. Bei einigen Tests kann auch Urin oder orales Transsudat (nicht Speichel) eingesetzt werden. Allerdings sind Schnelltests weniger sensitiv, wenn andere Materialien als Serum oder Plasma verwendet werden (Pavie 2010). Das Ergebnis liegt bereits nach 15 bis 30 Minuten vor. Am häufigsten liegen dem Schnelltest immunchromatographische Verfahren zugrunde. Daneben werden auch andere Techniken (Partikel-Agglutination, Immunodot, Immunofiltration) verwendet (Giles 1999, Branson 2003, Greenwald 2006).

Fast alle verfügbaren Schnelltests weisen nur HIV-Antikörper, jedoch kein p24-Antigen nach, entsprechen also einem (veralteten) HIV-Test der 3. Generation. Seit 2009 ist erstmals ein zugelassener Schnelltest der 4. Generation (Determine HIV-1/2 Ag/Ab Combo, Inverness Medical) verfügbar, der nicht nur HIV-Antikörper und p24-Antigen nachweisen, sondern auch differenzieren kann. In einer Vergleichsuntersuchung zeigte dieser Test jedoch deutliche Schwächen bei der Erkennung akuter HIV-Infektionen. Etwa ein Drittel der Proben von Patienten mit akuter Infektion wurde falsch-negativ getestet, die Reaktivität trat im Vergleich zum Referenztest um eine Woche verzögert auf (Mohrmann 2009).

Schnelltests eignen sich insbesondere für Situationen, in denen das Testergebnis eine unmittelbare Konsequenz hat, wie Notfalloperationen und Nadelstichverletzungen. Auch bei Schwangeren mit unbekanntem HIV-Status zum Zeitpunkt der Entbindung kann ein Schnelltest sinnvoll sein. Sollte jedoch das kooperierende Labor kontaktiert werden, um auf die Notwendigkeit eines schnellen HIV-Ergebnisses hinzuweisen. Wenn erforderlich, kann das Ergebnis eines konventionellen HIV-Tests innerhalb einer Stunde nach Probeneingang verfügbar sein. Der Einsatz von Schnelltests ist auch sinnvoll in Ländern mit schlechter medizinischer Infrastruktur (WHO 1998, 2004), sowie im Rahmen niedrigschwelliger Testangebote für Personen, die sonst möglicherweise nicht erreicht werden würden.

Schnelltests sollten nur zur ersten Orientierung verwendet werden. Das Ergebnis der Testung sollte bei nächster Gelegenheit im Routine-Labor mit einem herkömmlichen HIV-Test bestätigt werden. Studien haben zudem gezeigt, dass einige Schnelltests im Vergleich zum konventionellen HIV-Test eine geringere Sensitivität aufweisen. So hatte in einer Untersuchung in Kapstadt ein beträchtlicher Teil HIV-infizierter Kinder falsch-negative Schnelltestergebnisse (Claassen 2006).

Das „diagnostische Fenster“

Als „diagnostisches Fenster“ bezeichnet man die Zeitspanne zwischen Übertragung eines Erregers und dem erstmaligen Auftreten labormedizinisch messbarer Infektionsmarker wie Antikörper, Antigen oder Nukleinsäure (Busch 1997).

Im Fall einer HIV-Übertragung beginnt die Antikörperproduktion frühestens nach zwei Wochen. Nach vier Wochen sind in 60-65 %, nach sechs Wochen in 80 %, nach acht Wochen in 90 % und nach zwölf Wochen in 95 % der Fälle HIV-spezifische Antikörper nachweisbar. Suchtests der 4. Generation verkürzen die diagnostische Lücke durch den simultanen Nachweis des p24-Antigens (Gürtler 1998, Ly 2001). Das p24-Antigen kann etwa fünf Tage vor Serokonversion (dem erstmaligen Auftreten von spezifischen Antikörpern) nachgewiesen werden. Frühester Labormarker ist die HIV-RNA, die etwa sieben Tage vor dem p24-Antigen nachweisbar ist (Fiebig 2003). In vielen Fällen kann HIV-RNA bereits in der zweiten Woche nach Infektion nachgewiesen werden. Ein negatives Ergebnis zu diesem Zeitpunkt schließt eine Übertragung jedoch nicht sicher aus.

Ein negatives Ergebnis im HIV-Suchtest schließt das Vorliegen von HIV-Antikörpern und p24-Antigen zum Untersuchungszeitpunkt aus. Die Sicherheit dieses Ergebnisses hängt aber insbesondere vom zeitlichen Abstand zum möglichen Übertragungsereignis ab. Dies hat wichtige Konsequenzen:

1. Ein HIV-Test unmittelbar nach einer möglichen Übertragung ist nicht aussagekräftig, da noch keine HIV-Antikörper gebildet wurden. Der HIV-Test ist daher frühestens in der 3. Woche nach Exposition sinnvoll. Ausnahme: Aus juristischen Gründen (z.B. nach Nadelstichverletzung) soll belegt werden, dass zum Infektionszeitpunkt keine HIV-Infektion vorlag.

2. Die HIV-Infektion kann erst drei Monate nach möglicher Übertragung mit ausreichender Sicherheit ausgeschlossen werden. So sollten nach Exposition Kontrollen nach zwei und sechs Wochen sowie nach drei Monaten durchgeführt werden. Eine weitere Testung (nach sechs Monaten) ist nur in Ausnahmen sinnvoll, wenn zum Beispiel der Verdacht auf ein akutes retrovirales Syndrom besteht.

3. Ein negatives Testergebnis ist nur dann ausreichend sicher, wenn in den zurückliegenden drei Monaten keine (erneute) Exposition vorlag.

Diagnostik bei Neugeborenen

Bei Neugeborenen HIV-infizierter Mütter können maternale Antikörper bis zum Alter von 18 Monaten nachweisbar bleiben (Moodley 1997, European collaborative Study 1991). Sie werden ab der 32. Schwangerschaftswoche transplazentar übertragen, sind im Fall von HIV jedoch ohne protektive Wirkung. Ein serologischer HIV-Test zum Nachweis bzw. Ausschluss einer vertikalen HIV-Transmission ist daher nicht ausreichend, da in jedem Fall ein positives Ergebnis zu erwarten ist.

Nach den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft und bei HIV-exponierten Neugeborenen (2008) werden zum Ausschluss einer HIV-Übertragung mindestens zwei negative PCR-Ergebnisse gefordert. Die erste HIV-PCR sollte nach dem ersten Lebensmonat durchgeführt werden (Sensitivität 96 %, Spezifität 99 %), die zweite wegen der annähernd hundertprozentigen Sensitivität und Spezifität nach dem dritten Lebensmonat. Eine vertikale Transmission kann so allerdings nur ausgeschlossen werden, wenn nicht zwischenzeitlich ein erneutes Infektionsrisiko durch Stillen bestand. Auch bei negativen PCR-Befunden sollte das Verschwinden der mütterlichen Antikörper mindestens einmal dokumentiert werden. Im positiven Fall muss das Ergebnis durch die Untersuchung einer Zweitprobe bestätigt werden.

HIV-Diagnostik bei beruflicher Exposition

Nach Nadelstichverletzung oder anderer beruflicher Exposition sollte beim Indexpatienten eine Hepatitis B und C sowie eine HIV-Infektion ausgeschlossen werden (Einwilligung des Indexpatienten erforderlich!). Im Fall der HIV-Infektion erfolgt dies mittels Suchtest. Aufgrund der eventuell notwendigen, raschen Einleitung einer Postexpositionsprophylaxe (PEP) ist eine Nadelstichverletzung in jedem Fall als Notfall anzusehen. Im Hinblick auf die Erfolgschancen gilt: Je früher, desto besser (Puro 2004, Panlilio 2005). Möglichst sollte innerhalb von 24 Stunden mit einer HIV-PEP begonnen werden. Ist ein kurzfristiges Ergebnis eines HIV-Suchtests aus logistischen Gründen nicht zu erwarten, ist ein HIV-Schnelltest zu erwägen. Um keine Zeit zu verlieren, kann ggf. auch mit einer PEP begonnen werden, die im Fall eines negativen Ergebnisses jederzeit wieder beendet werden kann.

Wenn der Indexpatient keine Symptome aufweist, die mit einem akuten retroviralen Syndrom vereinbar sind, schließt das negative Ergebnis eines Suchtests eine HIV-Infektion mit hoher Sicherheit aus. Eine HIV-PCR kommt meist nur in Betracht, wenn sich Anhaltspunkte für eine akute HIV-Infektion des Indexpatienten ergeben.

Liegt dagegen beim Indexpatienten eine HIV-Infektion vor oder ist der HIV-Status unbekannt, ist bei der exponierten Person ein HIV-Screening ratsam (D-Arzt-Fall). Ein erster HIV-Suchtest unmittelbar nach Nadelstichverletzung dokumentiert aus juristischen Gründen, dass zum Unfallzeitpunkt keine HIV-Infektion vorlag. Kontrolluntersuchungen werden nach 6 Wochen, nach 3 und 6 Monaten durchgeführt. Ist beim Indexpatienten eine HIV-Infektion gesichert, ist nach 12 Monaten eine zusätzliche Kontrolle empfehlenswert (Ridzon 1997, Ciesielski 1997).

Meldepflicht

Gemäß §7 Absatz 3 des Infektionsschutzgesetzes ist der direkte und indirekte Nachweis von HIV meldepflichtig. Die Meldung erfolgt mit einem speziellen Erhebungsbogen, welcher vom Labor zur Verfügung gestellt wird und innerhalb von 14 Tagen direkt an das Robert-Koch-Institut gesandt werden muss. Die Meldung erfolgt nicht-namentlich, allerdings wird eine fallbezogene Verschlüsselung aus Elementen des Vor- und Familiennamens (jeweils 3. Buchstabe sowie die Anzahl der Buchstaben) benutzt, um Mehrfachmeldungen zu vermeiden. Darüber hinaus müssen Geburtsdatum, Geschlecht sowie die ersten drei Ziffern der Hauptwohnung angegeben werden. Weitere Angaben beinhalten Details zur Testung, Angaben zum Infektionszeitpunkt und zum Übertragungsweg sowie die Viruslast, CD4-Zellzahl und das klinische Infektionsstadium zum Zeitpunkt der Diagnose.

Was ist in der Praxis zu beachten?

Rechtliche Situation: Angesichts möglicher medizinischer, sozialer und rechtlicher Folgen bedarf ein HIV-Test vor seiner Durchführung der Einwilligung des Patienten. Ein HIV-Test gegen den Willen des Patienten bedeutet einen Eingriff in das Persönlichkeitsrecht mit entsprechenden Konsequenzen für den Arzt. Eine schriftliche Einverständniserklärung ist nicht unbedingt erforderlich; die Zustimmung sollte jedoch dokumentiert werden. Bei Kindern oder unmündigen Patienten müssen Eltern bzw. Sorgeberechtigte einem HIV-Test zustimmen. Die Sonderstellung des HIV-Tests wird derzeit kontrovers diskutiert. So wird zunehmend eine „Entstigmatisierung“ bzw. „Re-Medikalisierung“ des HIV-Tests gefordert (Manavi 2005, Beckwith 2005). Hintergrund ist, dass die Anforderungen an die informierte Einwilligung nicht selten abschrecken und dadurch Tests unterbleiben. Aktuelle Empfehlungen der CDC sehen für viele Situationen das sogenannte „opt-out“-Screening vor, bei dem der Patient zwar über den geplanten HIV-Test informiert wird, dieser jedoch ohne weitere ausführliche Beratung erfolgt, sofern ihn der Patient nicht explizit ablehnt (CDC 2006).

● Beratung: Kein HIV-Test ohne vorherige Beratung und Aufklärung! Der Patient sollte über das Testkonzept (Stufendiagnostik) sowie die Möglichkeiten und Grenzen der HIV-Diagnostik informiert werden. Insbesondere sollte auch auf die Limitationen der (häufig nachgefragten) HIV-PCR im Rahmen der Primärdiagnostik eingegangen werden: sensitive Methode zum Nachweis, jedoch nur bedingt geeignet für den schnellen Ausschluss einer HIV-Infektion bzw. einer Übertragung. Die häufig als Gegenargument angeführten hohen Kosten dieser Methode sind bei entsprechendem Leidensdruck selten abschreckend für den Patienten. Es sollte im Beratungsgespräch auf mögliche Ergebniskonstellationen und insbesondere auf das „diagnostische Fenster“ hingewiesen werden. Der Wunsch nach einem HIV-Test sollte auch Anlass sein, mit dem Patienten generell über Übertragungsrisiken (auch hinsichtlich anderer sexuell übertragbarer Krankheiten) und entsprechende Präventionsmöglichkeiten zu sprechen.

● Befundmitteilung: Ein negatives Testergebnis kann ggf. telefonisch mitgeteilt werden, wenn der Patient zuvor über dessen Wertigkeit aufgeklärt wurde. Die Diagnose „HIV“ sollte dagegen nur in einem persönlichen Gespräch durch einen Arzt (oder fachkundigen Virologen) mitgeteilt werden. Bei einer telefonischen Mitteilung kann die Reaktion des Patienten nur unzureichend abgeschätzt werden. Nicht selten entwickeln Betroffene Suizidgedanken. Ebenso sollte das negative Ergebnis eines Bestätigungstests bei reaktivem Suchtest persönlich besprochen werden, um die Möglichkeit einer akuten Infektion zu erörtern. Dem Patienten sollte Hilfestellung gegeben werden bei der Suche nach einer HIV-Schwerpunktpraxis. Darüber hinaus sollte auf Beratungs- und Betreuungsangebote z.B. der AIDS-Hilfe hingewiesen werden. Niemals sollte das Ergebnis eines reaktiven Suchtests bekannt gegeben werden, bevor nicht das Resultat des Bestätigungstests vorliegt.

Literatur

Beckwith CG, Flanigan TP, del Rio C, Simmons E, Wing EJ, Carpenter CCJ, Bartlett JG. It is time to implement routine, not risk-based, HIV testing. Clin Infect Dis 2005; 40:1037–1040.

Berger A, Preiser W, Doerr HW. The role of viral load determination for the management of human immunodeficiency virus, hepatitis B virus and hepatitis C virus infection. J Clin Virol 2001, 20: 23–30.

Branson BM. Patientennahe Schnelltests für den Nachweis von HIV-Antikörpern. Point-of-Care Rapid Tests for HIV Antibodies. J Lab Med 2003; 27:288–295.

Brust S, Duttmann H, Feldner J, Gürtler L, Thorstensson R, Simon F. Shortening of the diagnostic window with a new combined HIV p24 antigen and anti-HIV-1/2/O screening test. J Virol Meth 2000; 90:153–165.

Busch MP, Satten GA. Time course of viremia and antibody seroconversion following human immunodeficiency virus exposure. Am J Med 1997; 102(suppl 5B): 117–24.

CDC. Interpretation and use of the Western-Blot assay for serodiagnosis of hiv type 1 infections. MMWR 1989, 38: 1–7.

CDC. Protocols for confirmation of reactive rapid HIV tests. MMWR 2004; 53: 221–222. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5310a7.htm

CDC. Revised recommendations for HIV testing of adults, adolescents, and pregnant women in health-care settings. MMWR 2006, 55:1–17. http://www.cdc.gov/mmwr/PDF/rr/rr5514.pdf

Ciesielski CA, Metler RP. Duration of time between exposure and seroconversion in healthcare workers with occupationally acquired infection with human immunodeficiency virus. Am J Med 1997; 102 (suppl 5B):115–116.

Claassen M, van Zyl GU, Korsman SN, Smit L, Cotton MF, Preiser W. Pitfalls with rapid HIV antibody testing in HIV-infected children in the Western Cape, South Africa. J Clin Virol 2006; 37: 68–71.

Deutsches Institut für Normung e.V. (DIN). DIN-Norm 58969-41. DIN-Taschenbuch 222: Medizinische Mikrobiologie und Immunologie, Diagnostische Verfahren, 3. Auflage, Stand 2000. Berlin, Wien, Zürich: Beuth-Verlag.

European Collaborative Study. Children born to women HIV-1 infection: natural history and risk of transmission. Lancet 1991; 337:253260.

Fiebig EW, Wright DJ, Rawal BD, et al. Dynamics of HIV viremia and antibody seroconversion in plasma donors: implication for diagnosis and staging o fprimary infection. AIDS 2003, 17: 1871-1879.

Giles RE, Perry KR, Parry JV. Simple/rapid test devices for anti-HIV screening: Do they come up to the mark? J Med Virol 1999; 59:104–109.

Greenwald JL, Burstein GR, Pincus J, Branson B. A rapid review of rapid HIV antibody tests. Current Infectious Disease Reports 2006, 8:125–131.

Gürtler L. Difficulties and strategies of HIV diagnosis. Lancet 1996; 348:176–179.

Gürtler L, Mühlbacher A, Michl U, et al. Reduction of the diagnostic window with a new combined p24 antigen and human immunodeficiency virus antibody screening assay. J Virol Meth 1998; 75:27–38.

Ly TD, Laperche S, Couroucé AM. Early detection of human immunodeficiency virus infection using third-and fourth-generation screening assays. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001; 20:104–110.

Manavi K, Welsby PD. HIV testing: Should no longer be accorded any special status. Brit Med J 2005; 330:492–493.

Mohrmann G, Stellbrink H-D, Noah C. Delayed detection of HIV seroconversion using a 4th generation HIV rapid test. Abstract P482, Deutsch-Österreichisch-Schweizerischer AIDS-Kongress 2009, St. Gallen.

Moodley D, Coovadia HM, Bobat RA et al. The relationship between maternal-infant antibody levels and vertical transmission of HIV-1 infection. J Trop Pediatr 1997; 43:75-79.

Panlilio AL, Cardo DM, Grohskopf LA, Heneine W, Ross CS. Updated U.S. Public Health Service guidelines for the management of occupational exposures to HIV and recommendations for postexposure prophylaxis. MMWR Recomm Rep 2005; 54: 1–17. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5409a1.htm

Pavie J, Rachline A, Loze B, et al. Sensitivity of five rapid HIV tests on oral fluid or finger-stick whole blood: a real-time comparison in  a healthcare setting. PLoS ONE 2010; 5; e11581.

Perry KR, Ramskill S, Eglin RP, et al. Improvement in the performance of HIV screening kits. Transfus Med 2008, 18: 228-240.


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3. Pathophysiologie der HIV-Infektion

– von Andrea Rubbert-Roth und Georg Behrens –

Einleitung

Seit der Erstbeschreibung von HIV-1 im Jahr 1983 (Barre-Sinoussi 1983, Gallo 1983) und HIV-2 im Jahr 1986 (Clavel 1986) sind diese beiden Viren als Auslöser der erworbenen Immunschwäche AIDS identifiziert. Trotz aller therapeutischen Fortschritte sind weder Eradikation des Virus noch eine prophylaktische Vakzine in Sicht. Für effizientere Therapie- und Vakzinestrategien ist daher dringend ein besseres Verständnis der Pathophysiologie der HIV-Infektion erforderlich.

Der individuelle Verlauf der HIV-Infektion wird durch virale Faktoren, aber vor allem auch durch Wirtsfaktoren bestimmt. So zeigen Patienten trotz gleicher Infektionsquelle oft sehr unterschiedliche Krankheitsverläufe. Zwar sind in Einzelfällen auch defekte Viren die Ursache für einen günstigen Krankheitsverlauf (Kirchhoff 1995), doch liegen bei der Mehrzahl der Infizierten replikationskompetente Viren mit hohem „turnover” vor. Die Identifizierung bzw. Charakterisierung von Wirtsfaktoren ist deshalb nicht nur für das Verständnis der Pathogenese der HIV-Infektion wesentlich. Sie ist auch mit der Hoffnung verbunden, dass dadurch neue therapeutische und prophylaktische Strategien entwickeln werden können.

Struktur und Aufbau von HIV-1

HIV-1 ist ein Retrovirus und gehört zur Familie der Lentiviren. Infektionen mit Lentiviren verlaufen meist chronisch, zeigen eine lange klinische Latenzphase, eine persistierende Virämie sowie eine Beteiligung des zentralen Nervensystems. HIV-1 und HIV-2 sehen zwar im elektronenmikroskopischen Bild nahezu gleich aus, unterscheiden sich aber hinsichtlich der Molekulargewichte ihrer Proteine und der Anordnung der Regulatorgene. Schließlich hat die RNA von HIV-2 eine nur 40-60 prozentige Homologie zur HIV-1 RNA. Man geht heute davon aus, dass HIV-2 weniger pathogen ist als HIV-1. Da HIV-2 nur in einigen Regionen Westafrikas vorkommt und weltweit für weniger als 1 % aller HIV-Infektionen verantwortlich ist, soll im Folgenden hauptsächlich HIV-1 beschrieben werden.

Die Morphologie von HIV-1

Die etwa 100 nm großen HIV-1-Viruspartikel sind von einer Lipoproteinhülle umgeben, in die insgesamt 72 etwa 10 nm große env-Glykoproteinkomplexe eingebettet sind. Diese bestehen aus einem externen Anteil (gp120) und einem Transmembranprotein (gp41). Aufgrund einer nur losen Bindung von gp120 an gp41 und der Hüllmembran kann gp120 spontan freigesetzt werden, was als „shedding” bezeichnet wird. Glykoprotein gp120/160 kann sowohl im Serum als auch im lymphatischen Gewebe HIV-infizierter Patienten nachgewiesen werden. Die Virushülle enthält außerdem verschiedene Proteine der Wirtszelle, z. B. HLA Klasse I- und II-Moleküle, die beim Abscheiden des Virus („budding”) aus der virusproduzierenden Zelle in dessen Membran inkorporiert werden, sowie Adhäsionsproteine wie ICAM-1, was das Anheften an andere Zielzellen erleichtert. Das p17-Matrixprotein ist an der Innenseite der Virushülle verankert. Das p24-Kapsid-Antigen („core antigen”) ist von zylindrischer Gestalt und enthält zwei Kopien der HIV-RNA. Diese liegt ihrerseits als Protein-Nukleinsäurekomplex, gebunden an das Nukleoprotein p7 und die reverse Transkriptase p66, vor. Außer der reversen Transkriptase (RT) enthält das Viruspartikel auch andere Enzyme, die es für seine Vermehrung benötigt: Integrase p32 und Protease p11 (Übersicht in: Gelderblom 1993) (Abb. 1).


Abbildung 1: HIV und seine Gene.

Die Organisation des viralen Genoms

Die meisten replikationskompetenten Retroviren benötigen im wesentlichen die drei Gene gag, pol und env: gag bedeutet „group-antigen”, pol steht für „polymerase” und env steht für „envelope” (Übersicht: Wong-Staal 1991).

Das „klassische” Aufbauschema (siehe Abbildung 2) eines retroviralen Genoms ist: 5’LTR-gag-pol-env-LTR 3’, wobei die LTR („long terminal repeat”)‑Regionen diejenigen Teile des viralen Genoms sind, die bei der Integration beidseitig mit der zellulären DNA verbunden werden. Die Gene gag und env kodieren das Nukleokapsid und die Glykoproteine der Virushülle, das pol Gen kodiert für die RT und andere Enzyme. HIV-1 enthält in seiner ca. 9 kB-RNA jedoch sechs zusätzliche Gene (vif, vpu, vpr, tat, rev und nef). Nef, vif, vpr und vpu werden auch als akzessorische Gene bezeichnet, da sie zumindest in vitro für die Virusreplikation nicht unbedingt erforderlich sind.

Tat und rev sind regulatorische Proteine, die im Zellkern akkumulieren und an bestimmte Stellen der viralen RNA binden. Das Tat-Protein ist essentiell für die Virusreplikation in nahezu allen Kultursystemen. Cyclin T1 ist der notwendige zelluläre Kofaktor für tat (Wei 1998). Tat und rev stimulieren die Transkription von HIV-DNA in RNA und deren Elongation, fördern den Transport von HIV-RNA vom Zellkern ins Zytoplasma und sind wesentlich für die Translation. Rev, der nukleäre Exportfaktor, ist wichtig für die Umstellung der Expression früher regulatorischer Proteine zu den später synthetisierten Strukturproteinen.

Abbildung 2: Aufbau eines HIV-Virionpartikels.

Nef wird ebenso wie tat und rev als regulatorisches Protein früh während des Replikationszyklus produziert. Nef induziert eine Herabregulation von CD4 und von HLA-Klasse-I-Antigenen (Collins 1998) an der Oberfläche infizierter Zellen, was ein „Entkommen” vor dem Angriff zytotoxischer T-Zellen begünstigt. Nef beeinflusst die Aktivierung von T-Zellen, indem es mit verschiedenen Proteinen interferiert, die intrazellulär in Signaltransduktionsketten involviert sind (Übersicht in: Peter 1998). Studien an SIV-infizierten Rhesusaffen zeigen zudem, dass ein intaktes nef Gen für eine hohe Virusreplikation und die Progression der Erkrankung essentiell ist.

Vpr kann sowohl die HIV-LTR als auch eine Reihe von zellulären und viralen Promotern stimulieren und scheint für die Virusreplikation in nicht-teilenden Zellen wie z. B. Makrophagen von Bedeutung zu sein. Vpr ist für den Transport des viralen Präintegrationskomplexes zum Kern von Bedeutung (Übersicht: Miller 1997) und kann Zellen in der G2-Phase des Zellzyklus arretieren.

Vpu spielt eine Rolle beim „budding”, da bei Mutationen in vpu die Viren an der Zelloberfläche verbleiben. Offensichtlich haftet HIV an das Membranmolekül „Tetherin“ (CD317) und benutzt vpu als einen viralen Fluchtmechanismus, um vollständig aus der Zellen freigesetzt zu werden (Varthakavi 2008, Neil 2009, Kühl 2010). Dieser Mechanismus hat offenbar auch große Bedeutung für die Evolution von HIV als pandemisches Virus (Sauter 2009). Außerdem ist vpu an der Degradation von CD4-gp160-Komplexen im endoplasmatischen Retikulum beteiligt, damit genügend gp160 bei der Neubildung von Virionen bereit steht (Cullen 1998).

Vif-defiziente HIV-1 Isolate replizieren weder in primären CD4+ T-Zellen, noch in einigen T-Zell-Linien oder in Makrophagen. Intrazellulär wird die reverse Replikation zwar initiiert, jedoch keine provirale DNA synthetisiert. Weitere Experimente zeigten, dass die Fusion von „permissiven“ und „nicht-permissiven“ Zellen zu „nicht-permissiven“ Zellen führt, was nahe legt, dass die Replikation von HIV von der Anwesenheit eines inhibitorischen Faktors abhängt. Dieser Faktor wurde als APOBEC3G identifiziert (Sheehy 2002). APOBEC3G („apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide-like 3G“) gehört zu einer Familie von intrazellulären Enzymen, die spezifisch Cytosin zu Uracil in mRNA oder viraler Einzelstrang-DNA deaminieren. Dadurch entstehen vermehrt G-zu-A-Mutationen mit Stop-Codons, deren Akkumulation zu einer Degradation der viralen DNA führt. Oft kommt es jedoch schon vorher zu einem DNA-Abbau, da Uracil durch Uracil-DNA-Glycosidase verändert und das virale Genom dann Ziel spezifischer Endonukleasen wird. Vif bildet einen Komplex mit APOBEC3G (Mariani 2003), wodurch die inhibitorische Aktivität von APOBEC3G blockiert wird (Abbildung 3a).

Abbildung 3a: Replikation von Wildtyp-HIV. In Anwesenheit von vif wird APOBEC3G neutralisiert, und es kommt zur ungestörten fortgesetzten Replikation von HIV in der Zielzelle.

Die antivirale Aktivität von APOBEC3G zwischen verschiedenen Spezies ist hochkonserviert, die Blockade von APOBEC3G durch vif dagegen hochspezifisch für HIV. So werden APOBEC3G der Maus oder des Affen durch vif von HIV-1 nicht blockiert. In Abwesenheit von vif wird APOBEC3G in neu produzierte Virionen inkorporiert, so dass bei nachfolgender Infektion anderer Zielzellen in diesen die Synthese proviraler DNA blockiert wird (Abbildung 3b). Ist vif dagegen anwesend, wird APOBEC3G komplexiert und nicht in Virionen inkorporiert, die die Zelle verlassen.

Auch die Tatsache, dass APOBEC3G in Lymphozyten und Makrophagen, den hauptsächlichen zellulären Replikatoren von HIV, exprimiert wird, spricht für eine weitreichende Relevanz dieser Interaktion. In DC wird die Menge an APOBEC3G durch den Aktivierungszustand der Zellen reguliert: Mit der Maturation der DC steigt die Menge an APOBEC3G (Pion 2006). Unklar ist noch, ob es eine kritische Menge an APOBEC3G intrazellulär gibt, die die Zellen trotz vif resistent gegenüber einer HIV-Infektion macht, oder ob genetische Polymorphismen die Expression von APOBEC und somit potentiell den Verlauf der HIV-Infektion beeinflussen können. Experimentelle Daten zeigen, dass der Aktivitätszustand der Lymphozyten entscheidend die enzymatische Funktion von APOBEC3G beeinflusst (Chiu 2005). Die Bindungsstellen von vif an APOBEC3G sowie die katalytische Domäne wurden inzwischen charakterisiert und der intrazelluläre Abbauweg von APOBEC3G über proteasomale Degradation untersucht. Die Suche nach spezifischen Inhibitoren, die entweder die Inaktivierung von APOBEC3G durch vif oder aber die intrazelluläre Degradation von APOBEC3G inhibieren könnten, hat begonnen und könnte einen neuen attraktiven antiretroviralen Therapieansatz darstellen. Der entscheidende Vorteil: Werden zelluläre Strukturen anstatt viraler Proteine therapeutisch blockiert, ist das Risiko, dass sich Resistenzen ausbilden, wahrscheinlich gering.

Abbildung 3b: Replikation von vif-defekten HIV-Isolaten. Es kommt zur Infektion der primären Zelle; da aber vif fehlt, wird APOBEC3G in die sich bildenden Virionen inkorporiert und hemmt die reverse Transkription in den nachfolgenden Zielzellen.

Der Replikationszyklus von HIV

Der Eintritt von HIV in seine Zielzelle

CD4 als primärer Rezeptor für HIV: CD4 ist ein 58 kDa schweres monomeres Glykoprotein und befindet sich auf der Oberfläche von ca. 60 % aller T-Lymphozyten, von T-Zellvorläuferzellen in Knochenmark und Thymus, auf Monozyten und Makrophagen, Eosinophilen, dendritischen Zellen und Mikrogliazellen des ZNS. Vier extrazelluläre, immunglobulin-­ähnliche Bereiche von CD4 (D1-D4) wurden charakterisiert, die eine doppelte ß-Faltblattstruktur zeigen und deren
Kristallstruktur mittlerweile aufgeklärt ist.

CD4 wurde bereits 1984 als primärer und für den Viruseintritt notwendiger Rezeptor von HIV-1, HIV-2 und SIV identifiziert (Dalgleish 1984, Klatzmann 1984). Einige wenige Laborisolate von HIV-1 und HIV-2 können auch CD4-unabhängig Zellen infizieren. Residuen in der V2-Region von CD4 sind für die Bindung von gp120 an CD4 wesentlich. Dieser Bereich überlappt den Bereich von CD4, an den seine natürlichen Liganden, HLA-Klasse II-Moleküle, binden. Die Identifikation der Bindungsstelle von HIV-1-gp120 an CD4 der T-Helferzelle führte zu Therapie-versuchen mit löslichem („soluble”) sCD4 (Schooley 1990), die jedoch erfolglos verliefen. Besser wirksam war Pro-542, ein tetravalentes CD4-IgG2 Fusionsprotein, das in ersten klinischen Studien zu einer signifikanten Hemmung der Virusreplikation geführt hat, inzwischen aber nicht weiter verfolgt wird (Olson 2003).

Auf CD4+ T-Zellen gehört CD4 zum T-Zellrezeptor (TCR) TCR/CD3 Komplex und kann an HLA-Klasse II-Moleküle auf der Oberfläche von antigenpräsentieren­den Zellen binden. Die Bindung von gp120 an CD4 ist nicht nur ein wesentlicher Schritt bei der Infektion CD4+ T-Zellen, sondern interferiert mit intrazellulären Signaltransduktionswegen und hat einen apoptosefördernden Effekt auf T-Zellen (Banda 1992).

Antikörper gegen CD4-induzierte konformationelle (CD4i) Epitope von gp120 binden interessanterweise gut an das gp120 von CD4-unabhängigen Viren. Dies legt nahe, dass bei CD4-unabhängigen Viren der Bereich von gp120, an den der Korezeptor bindet, bereits exponiert ist und nicht mehr der Induktion durch vorherige Bindung an CD4 bedarf. Derartige Viren sind besonders leicht durch Antikörper im Serum HIV-infizierter Patienten neutralisierbar, was vermuten lässt, dass die Immunantwort gegen CD4-unabhängige Viren selektiert (Edwards 2001).

Chemokinrezeptoren als Korezeptoren: Experimente, bei denen nicht-humane Zelllinien mit humanem CD4 transfiziert wurden, zeigten, dass die Expression von humanem CD4 auf der Zelloberfläche für einen erfolgreichen Viruseintritt nicht ausreicht. Die Entdeckung, dass Chemokinrezeptoren als Korezeptoren für den Eintritt von HIV in die Zelle fungieren, resultierte ursprünglich aus den Bemühungen, einen löslichen CD8-Suppressorfaktor zu charakterisieren. CD8+ T-Zellen HIV-infizierter Patienten können einerseits als zytotoxische T-Zellen (CTL) virusinfizierte Zellen erkennen und eliminieren, andererseits lösliche Faktoren sezernieren, die die Replikation von HIV hemmen (Levy 1996). Cocchi beobachtete 1995, dass die Chemokine MIP-1α, MIP-1β und Rantes die Replikation bestimmter, jedoch nicht aller Virusisolate hemmen und von CD8+ T-Zellen sezerniert werden. Wenige Monate später identifizierten mehrere Arbeitsgruppen nahezu zeitgleich CCR5 als notwendigen Korezeptor monozytotroper (M-troper) HIV-Isolate (Deng 1996, Doranz 1996, Dragic 1996). Der Chemokinrezeptor CXCR4 (Fusin) wurde zuvor als Korezeptor T-zelltroper (T-troper) HIV-Isolate charakterisiert (Feng 1996). SDF-1 („stromal cell-derived factor 1”), welcher noch im gleichen Jahr als Ligand von CXCR4 identifiziert wurde, kann den Eintritt T-troper HIV-Isolate in aktivierte T-Zellen verhindern. Rantes („regulated upon activation T cell expressed and secreted”), MIP-1α („macrophage inhibitory protein”) und MIP-1ß sind die natürlichen Liganden von CCR5 und hemmen den Viruseintritt M-troper HIV-Isolate in T-Zellen. Auch an Integrine kann HIV binden (Integrin α4β7), damit die Infektion von HIV zwischen CD4-Zellen begünstigen und deren Funktion und Migration beeinflussen (Arthos 2008).

Somit ergibt sich folgendes Modell (Abbildung 4): T-trope HIV-Isolate, die vorwiegend aktivierte PBMC und Zelllinien infizieren, benutzen CXCR4 für den Eintritt in die CD4+-positive Zielzelle. M-trope Isolate, die sowohl PBMC wie auch Monozyten und Makrophagen produktiv infizieren können, benötigen dagegen CCR5 zusätzlich zu CD4. Vereinfacht erklärt man sich die Interaktion der Virushüllproteine und der zellulären Rezeptoren damit, dass gp120 zunächst an bestimmte Bereiche von CD4 bindet. Diese Bindung an CD4 induziert konformationelle Änderungen in gp120, die dann eine Interaktion der V3 Schleife von gp120 mit dem jeweiligen Chemokinrezeptor ermöglicht, die ihrerseits Voraussetzung für die nachfolgende Membranfusion ist. Gp41, der transmembrane Anteil des Virushüllproteins gp160, spielt bei der Fusion der Virus- mit der Wirtszellmembran eine zentrale Rolle. In Analogie mit dem Influenza­hämagglutinin wurde postuliert, dass nach Bindung von gp160 an CD4 auch die Ektodomäne von gp41 eine Konformationsänderung erfährt, die deshalb oft mit einer „Schnappfeder” oder „Mausefalle” verglichen wird. Dabei kommt es zu einer Insertion des hydrophoben gp41-NH2-terminalen Endes in die Membran der Zielzelle.


Abbildung 4: Hemmung des Viruseintritts CXCR4-gebrauchender (T-zelltroper) und CCR5-gebrauchender (monozytotroper) HIV-Isolate durch die natürlichen Liganden der Chemokin-Korezeptoren CCR5 und CXCR4

Die kristallografische Analyse der Struktur der Ektodomäne von gp41 bestätigt dies (Chan 1997). Nach Aufdeckung der für diesen Prozess wichtigen Aminosäuresequenzen wurden synthetische Peptide wie T-20 (siehe Antiretrovirale Therapie) konstruiert, die an gp41 in diesen Bereichen binden und seine konformationelle Veränderung – und somit die Membranfusion von Virus und Zielzelle – hemmen. Neuere Peptide, die aus körpereigenen Substanzen identifiziert und optimiert werden konnten und den Viruseintritt verhindern, sind ebenfalls in Machbarkeitsstudien erfolgreich erprobt worden (Forssmann 2010).

Obgleich offenbar zahlreiche weitere Korezeptoren existieren, scheinen in vivo CCR5 und CXCR4 die prädominanten Korezeptoren für M- bzw. T-trope HIV-Isolate zu sein. Die Bedeutung von CCR5 wird auch dadurch deutlich, dass Individuen mit einem genetischen Defekt des CCR5 gegenüber HIV weitgehend resistent sind (Liu 1996). In vitro zeigen sich Lymphozyten dieser Individuen resistent gegenüber einer Infektion mit M-tropen, nicht aber T-tropen Viren. Als genetische Variante des CCR5 wurde eine Deletion von 32 Basenpaaren innerhalb des Rezeptorgens identifiziert. Diese genetische Variante führt zu einem „verstümmelten” Rezeptor, der nicht an der Zelloberfläche exprimiert wird. Bislang wurden nur wenige Menschen identifiziert, bei denen es trotz dieses genetischen Defekts zu einer HIV-Infektion kam. Bei den Virusisolaten dieser Patienten handelte es sich erwartungsgemäß stets um T-trope Viren. Die Frequenz homozygoter Genträger dieser Deletion in einer kaukasischen Population beträgt ca. 1 %, die der heterozygoten Genträger ca. 20 % (Dean 1996). In afrikanischen oder asiatischen Kohorten wurde die Deletion dagegen bislang nicht gefunden.

Heterozygote Merkmalsträger zeigen in vitro eine verminderte Expression von CCR5 auf der Zelloberfläche. Diese verminderte Expression bedingt nicht nur eine verminderte Transmissionsrate von HIV. Ist es zu einer HIV-Infektion gekommen, zeigen für CCR5 heterozygote Merkmalsträger eine verlangsamte Progression zu AIDS, ein besseres Ansprechen auf ART sowie eine verminderte Lymphominzidenz. Sie zählen somit oft zu den Langzeitüberlebenden, den so genannten Long-Term-Non-Progressors (Dean 1996). Interessanterweise liegt die Expression von CCR5 bei heterozygoten Merkmalsträgern nicht wie erwartet bei 50 % der Wildtypindividuen, sondern bei lediglich 25-30 %.

Neben der CCR5-Deletion wurden noch andere Polymorphismen von CCR5, seines Promoters sowie Mutationen anderer Chemokine bzw. Chemokinrezeptoren beschrieben. Große Kohortenstudien zeigten, dass auch diese Polymorphismen den Verlauf der HIV-Infektion akzelerieren oder verlangsamen können (Anzala 1998, Winkler 1998) und einen Einfluss auf das immunologische Ansprechen der HIV-Therapie und die zelluläre Immunität besitzen (Dolan 2007, Ahuja 2008).

Patienten mit einem rapid progressivem Verlauf scheinen eher Isolate zu haben, die CXCR4 als Korezeptor benutzen (T-trope Isolate). In der Frühphase der HIV-Erkrankung finden sich dagegen meist M-trope Virusisolate. Die Expression von Korezeptoren hängt außerdem vom Aktivierungszustand der CD4+ T-Zellen ab. So findet sich CXCR4 insbesondere auf naiven T-Zellen, CCR5 hingegen auf aktivierten bzw. auf Effektor/memory T-Zellen. Bei der Transmission von HIV werden vornehmlich M-trope Isolate weitergegeben, auch wenn im „Donor” T-trope Isolate überwiegen. Ob dieser „in vivo” Tropismus durch dendritische Zellen bedingt wird, die das Virus zum regionalen lymphatischen Gewebe transportieren, oder ob das lokale Zytokin-/Chemokinmilieu anfänglich die Replikation M-troper Isolate favorisiert, ist noch in der Diskussion.

Synthetische CCR5-Liganden (insbesondere RANTES-Analoga) zur Blockade von CCR5, so genannte CCR5-Antagonisten, haben ihren Einzug in die HIV-Therapie gefunden oder befinden sich in klinischen Studien (siehe Antiretrovirale Therapie). CCR5-Inhibitoren wurden im Affenmodell auch erfolgreich als Mikrobizide eingesetzt und könnten eine präventive Option darstellen (Veazey 2005). Auch monoklonale Antikörper gegen CCR5 (z. B. 2D7) können den Eintritt M-troper Viren in T-Zellen und Makrophagen hemmen. Allerdings legen in-vitro-Untersuchungen und auch in-vivo-Untersuchungen an SCID-Mäusen nahe, dass Viren unter einer CCR5-Blockade Viren ihren Tropismus hin zu CXCR4 ändern können. Andere kleine Moleküle wie T-22, ALX40-4C, AMD 3100 oder AMD 070 inhibieren CXCR4 (De Clercq 2001), einige werden derzeit ebenfalls klinisch getestet.

Daneben werden Strategien untersucht, die Expression von Chemokinrezeptoren gentherapeutisch zu modulieren. Intrakine sind Chemokine, die intrazellulär verbleiben und den jeweils passenden Chemokinrezeptor auf seinem Weg an die Zelloberfläche intrazellulär festhalten können (Chen 1997). Eine neuartige Strategie ist der Einsatz von siRNA („short interfering RNA“). Doppelsträngige RNA wird durch das Enzym Dicer-1 in kurze Bruchstücke („21-23mere“) gespalten. Diese können dann an längere RNA komplementär binden, die schließlich degradiert wird. Theoretisch ist aber auch hierbei eine Resistenzentwicklung möglich. Der Einsatz von siRNA gegen CCR5 kann in vitro selektiv die Expression von CCR5 hemmen (Abbildung 5).

Abbildung 5: Möglichkeiten einer Blockade von Infektionen mit CCR5-tropen Virusisolaten: Blockade des CCR5 an der Zelloberfläche durch nicht-agonistische Liganden (A) oder monoklonale Antikörper (B). Der Einsatz von siRNA (C) oder Intrakinen (D) kann die Expression des CCR5 an der Zelloberfläche verhindern.

Hinsichtlich der therapeutischen Blockade von Chemokin­rezeptoren sind jedoch noch viele Fragen offen. Chemokinanaloga wie AOP-Rantes können theoretisch auch an andere Chemokinrezeptoren und nicht nur an CCR5 binden. Im Maussystem konnte gezeigt werden, dass das Fehlen von SDF-1 oder CXCR4 mit schweren Entwicklungsstörungen von Herz, ZNS und Blutbildung assoziiert war (Zou 1998). Unklar ist jedoch, ob SDF-1 bzw. CXCR4 auch nach der fetalen Entwicklung eine derartig essentielle Bedeutung für den Organismus haben.

Die Vorgänge nach dem Viruseintritt

Nach der Membranfusion entleert sich der Viruskern in das Zytoplasma („Uncoating“). Aber auch rezeptorvermittelte Endozytose und dynaminabhängige Fusion mit intrazellulären Kompartimenten (Miyauchi 2009) spielen bei der Virusaufnahme eine Rolle. HIV kann auch in Affen-Lymphozyten eindringen, wird aber vor bzw. während der frühen reversen Transkription gestoppt. Diese intrazelluläre Resistenz wird durch TRIM5αrh vermittelt, wobei die Replikation von HIV durch Rhesus-TRIM5α stärker gehemmt wird als durch humanes TRIM5α (Stremlau 2004). Humanes und auch TRIM5α nicht-humaner Primaten können die Replikation auch anderer Lentiviren hemmen und scheinen somit ein zellulärer antiviraler Resistenzfaktor zu sein, deren vollständige Bedeutung aktuell noch gar nicht erfasst werden kann. Unklar ist der genaue Wirkungsmechanismus, wie TRIM5α mit der frühen reversen Transkription von Retroviren interagiert. Möglicherweise interferiert TRIM5α mit dem „Uncoating“, also der Freisetzung viraler RNA ins Zytoplasma der Zielzelle, dient aber auch als Erkennungsmechanismus für die Zelle und der Aktivierung der unspezifischen Immunantwort (Pertel 2011).

Der Eintritt von HIV-1 in ruhende T-Zellen ist vergleichbar mit dem Eintritt in aktivierte T-Zellen. Allerdings wird in ruhenden T-Zellen nur eine inkomplette DNA-Spezies synthetisiert (Zack 1990). Die Umwandlung von viraler RNA in provirale DNA im Zytoplasma der CD4+ T-Zelle mittels der RT ist ein kritischer Schritt im Lebenszyklus des Virus (Abbildung 6).

Abbildung 6: Lebenszyklus von HIV innerhalb einer Zielzelle (CD4+ T-Zelle)
Die RT ist daher schon lange ein Ziel therapeutischer Interventionen. Nach Eintritt von HIV in eine ruhende CD4+ T-Zelle und nach reverser Transkription der viralen RNA liegt das HIV-Genom als provirale, nicht-integrierte HIV-DNA vor. Erst die Aktivierung der CD4+ T-Zelle ermöglicht die Integration der proviralen DNA. Eine derartige Aktivierung kann in vitro nach Stimulation mit Antigenen oder Mitogenen beobachtet werden. In vivo kann es zu einer Aktivierung des Immunsystems nach Antigenkontakt oder im Rahmen einer opportunistischen Infektion kommen. Latent infizierte, ruhende CD4+ T-Zellen, die nicht-integrierte HIV-DNA enthalten, stellen neben Monozyten, Makrophagen und Zellen des ZNS langlebige Virusreservoire dar (Chun 1997) und zelluläre microRNA trägt zur Suppression der Virusreplikation in ruhenden CD4+ T-Zellen bei (Huang 2007). Neue enzymatische Strategien mittels Rekombinase erlauben es zumindest in vitro, infizierte Zellen von dieser integrierten HIV-DNA zu befreien (Sakar 2007).Für die Integration der proviralen DNA in den Zellkern – die Voraussetzung für die Synthese neuer Virionen (Zack 1990) – ist das virale Enzym Integrase erforderlich. Dieses zwischen verschiedenen klinischen HIV-1 Isolaten hoch konservierte Enzym wird durch die Integrase-Inhibitoren gehemmt. Mit Raltegravir wurde 2008 der erste Integrase-Inhibitor zugelassen (siehe Antiretrovirale Therapie).Der molekulare Mechanismus, der erklärt, warum HIV so schlecht in ruhenden CD4+ T-Zellen repliziert, war lange unbekannt. Inzwischen hat sich gezeigt, dass hierfür wohl zelluläre Proteine bedeutsam sind. Murr1 z. B. ist ein Genprodukt, das insbesondere im Kupferstoffwechsel eine Rolle spielt und in unstimulierten CD4+ T-Zellen die HIV-Replikation hemmen kann. Murr1 wurde in CD4+ T-Zellen nachgewiesen und interferiert mit der basalen und der nach Zytokinstimulation gesteigerten Aktivität von Nf-κB, einem Transkriptionsfaktor. Hemmt man Murr1 durch siRNA, so kann eine Replikation von HIV in ruhenden CD4+ T-Zellen beobachtet werden (Ganesh 2003). HIV versucht auch die Translokation von NFAT (nuclear factor of activated T cells) in den Zellkern zu forcieren, was es ihm ermöglicht, in ruhenden Zellen provirale DNA zu integrieren und Replikation zu induzieren (Cicala 2005). Die Persistenz von HIV in ruhenden CD4+ T-Zellen und in anderen Reservoirzellen ist sehr wahrscheinlich von zentraler Bedeutung dafür, warum HIV bisher nicht eradiziert werden kann und auch medikamentöse Therapien dieses Ziel nicht erreichten (Dinoso 2009, Lewin 2011). Eine detaillierte Kenntnis der molekularen Vorgänge, die die Etablierung dieser Reservoirzellen ermöglichen, könnte daher auch therapeutisch von Nutzen sein.An den Enden der doppelsträngigen HIV-DNA, im Bereich der LTR-Regionen („long terminal repeats“), finden sich Bindungsstellen für zelluläre Transkriptionsfaktoren wie NF-kB. Nach Stimulation durch Mitogene oder Zytokine wird NF-kB in den Nukleus transloziert, bindet dort an die HIV-LTR Region und initiiert somit die Transkription von HIV Genen. Diese initiale Transkription erlaubt die frühe Synthese von regulatorischen HIV-Proteinen wie z. B. tat oder rev. Tat wiederum bindet an TAR („transactivation response element”) im Zellkern und stimuliert dadurch die weitere Transkription, insbesondere die Ausbildung langer RNA-Transkripte. Rev aktiviert die Expression der strukturellen und enzymatischen Gene und inhibiert gleichzeitig die Produktion regulatorischer Proteine, so dass die Ausreifung viraler Partikel begünstigt wird.Die Produkte der HIV Gene pol und gag formieren den Kern der reifenden HIV-Partikel, die env Genprodukte hingegen bilden die gp120-„Spikes” der Virushülle. Diese Proteine der Virushülle werden als gp160-Präkursormoleküle synthetisiert und müssen von der HIV-Protease in gp120 und gp41 gespalten werden.In ähnlicher Weise leiten sich die HIV gag-Proteine von einem 53 kDa Präkursormolekül ab, von dem nach Spaltung durch die HIV-Protease p24, p17, p9 und p7 gag-Proteine entstehen. Ohne diesen Schritt entstehen keine infektiösen Viruspartikel (Kohl 1988). Die Inhibition von gag durch neue Verfahren der Steuerung und Applikation von siRNA blockiert effektiv die Virusreplikation (Song 2005).Die Bildung neuer Viruspartikel erfolgt schrittweise: zunächst formieren sich HIV-1-RNA, gag-Proteine und die verschiedenen pol-Enzyme als Viruskern zusammen und bewegen sich in Richtung Zelloberfläche. Die HIV-Protease spaltet die großen Präkursorproteine auf, was die Voraussetzung für die Ausknospung („budding”) infektiöser Partikel aus der Zelle ist. Interessanterweise zeigt die beim „budding” von der Wirtszelle erworbene Lipidhülle des Virus gegenüber der Plasmamembran eine Anreicherung bestimmter Phospholipide und Cholesterol, zudem werden zelluläre Proteine selektiv integriert.Die Replikation von Retroviren ist sehr fehlerträchtig, was eine hohe Mutationsrate zur Folge hat. Die Irrtumsrate der reversen Transkriptase wird auf durchschnittlich 10 Fehler pro Genom für jede Replikationsrunde geschätzt. Neben replikations-inkompetenten Viren entsteht so rasch eine Vielzahl von nah verwandten, aber doch genetisch unterschiedlichen HIV-Varianten bzw. „Quasispezies”. Einen Selektionsdruck auf bestimmte, in der Regel vorbestehende Virusmutanten üben dabei nicht nur Medikamente, sondern auch das Immunsystem (z. B. zytotoxische T-Zellen oder neutralisierende Antikörper) aus.Der Ort des Buddings kann je nach Zelltyp unterschiedlich sein. In Monozyten und Makrophagen wird HIV oft in zytoplasmatische Membransysteme hinein gebildet und häuft sich so in Vakuolen an. T-Zellen hingegen zeigen in vivo und in vitro ein Virusassembly an der Zelloberfläche, so dass die Viren direkt an den Extrazellulärraum abgegeben werden.

HIV und das ImmunsystemDie Bedeutung antigenpräsentierender Zellen

Dendritische Zellen

Antigenpräsentierende Zellen, zu denen dendritische Zellen, Makrophagen und B-Lymphozyten gerechnet werden, bilden das „immunologische Fenster” zur Außenwelt. Dendritische Zellen (DC) gehören zu den potentesten Induktoren einer adaptiven Immunantwort. Vorläufer der DC wandern aus dem Knochenmark in periphere Gewebe und primäre lymphatische Organe, können dort lösliche und zelluläre Antigene aufnehmen und prozessieren und migrieren zu den sekundären lymphatischen Organen, wo sie antigenspezifische T-Zellen aktivieren. Aufgrund ihrer zentralen Rolle in der adaptiven Immunantwort gegen HIV sind sie Zielstrukturen für Vakzinestrategien, die HIV-spezifische T-Lymphozyten induzieren oder expandieren sollten. Alternativ wurden DC von Patienten direkt aufgereinigt, mit inaktiviertem, nicht-infektiösem HIV inkubiert und zur Vakzinierung verabreicht (Lu 2004).

DC sind eine heterogene Familie von Zellen. Sowohl die funktionellen Eigenschaften als auch die Expression phänotypischer Marker hängen vom Mikroenvironment und dem jeweiligen Reifungsstadium ab. Unreife DC monozytären Ursprungs (MDDC) können vor allem Fremdantigen aufnehmen und prozessieren, zeigen aber nur eine geringe T-zellstimulatorische Aktivität. Reife MDDC zeichnen sich dagegen durch eine ausgeprägte immunstimulatorische Kompetenz über die Expression kostimulatorischer Moleküle aus. Gewebeständige DC und Langerhans-Zellen entsprechen einem unreifen Phänotyp; während der Migration zum Parakortex sekundärer lymphatischer Organe reifen sie aus. Plasmazytoide DC haben die Eigenschaft, bei Virusinfektionen nach Stimulation von Toll-like Rezeptoren (TLR) große Mengen von antiviral wirksamen IFN-α zu produzieren (Beignon 2005). Sie sind damit eine Verbindung zwischen unspezifischem und adaptivem Immunsystem.

Die Stimulation von CD8+ T-Lymphozyten und Ausbildung von zytotoxischen T-Zellen (CTL) gelingt nach Präsentation eines antigenen Peptids im Zusammenhang mit HLA-Klasse I Antigen. Werden DC mit Viren (z. B. Influenza) infiziert, so benutzen die Viren die zelleigene „Maschinerie”, um virale Proteine zu synthetisieren, die ebenso wie zelleigene Proteine durch Proteasomen in Peptide degradiert werden. Diese Peptide werden dann vom Zytosol ins endoplasmatische Retikulum transloziert und dort an HLA‑Klasse I‑Moleküle gebunden. Die resultierenden Peptid-HLA-Klasse-I-Komplexe wandern dann an die Zelloberfläche. Daneben wurde jedoch experimentell auch gezeigt, dass DC die Antigene nicht-replizierender Viren ebenso effektiv präsentieren können, wie wenn sie selber infiziert sind (Lu 2004). DC sind aber offenbar relativ resistent gegenüber einer Infektion mit HIV, und intrazellulär Erkennungsstrukturen tragen dazu bei, dass nach Eintritt von HIV unspezifische Immunabwehrmechanismen aktiviert werden (Manel 2011). Daneben können DC auch Antigene von absterbenden Zellen oder immunkomplexiertes Virus via HLA–Klasse I präsentieren. Die Präsentation exogener Antigene via HLA-Klasse I-Moleküle („cross-presentation“) spielt bei der HIV-Infektion für die Entwicklung von CTL eine Rolle (Larsson 2002, Maranon 2004).

Die Interaktion von dendritischen Zellen und B/T-Zellen

B- und T-Lymphozyten gelten als Effektoren der Immunantwort. Ihre Funktion wird von DC kontrolliert. DC können in der Peripherie Antigen aufnehmen und prozessieren. Sie exprimieren zudem Moleküle, die Lymphozyten aktivieren und migrieren zu den lymphatischen Organen. B-Zellen erkennen Antigen direkt durch Bindung an den B-Zellrezeptor, T-Zellen erst nach Prozessierung und Präsentation durch die DC. Die intrazelluläre Halbwertzeit der Peptide beeinflusst die Immunreaktion durch CD8+ T-Zellen (Lazaro 2011). Die T-Zellrezeptoren erkennen Fragmente von Antigen, die im Kontext mit HLA-Klasse I- bzw. II-Molekülen CD8+– bzw. CD4+ T-Zellen stimulieren. Die Fähigkeit von DC, autologe und allogene T-Zellen zu stimulieren, beruht sowohl auf zellulären Faktoren als auch auf der Sekretion von Zytokinen (z.B. IL-12).

DC haben eine enorme immunstimulatorische Potenz: nur wenige DC und eine geringe Menge Antigen reichen aus, um eine potente T-Zellantwort zu induzieren. Die Expression von Adhäsionsmolekülen und Lektinen wie DC-SIGN (Cell 2000) oder Mannoserezeptor (CD206) fördert die Aggregation von DC mit T-Zellen, das Engagement des T-Zellrezeptors, die wechselseitige Infektion zwischen den Zellen und damit die Verbreitung des Virus im Körper (Gringhuis 2010). DC-SIGN ist ein Typ C-Lektin und bindet Lentiviren wie HIV oder SIV über eine Interaktion von gp120 mit Karbohydraten. DC-SIGN ist in vivo nicht auf Langerhans-Zellen, sondern auf submukosalen und dermalen DC exprimiert. Das lässt vermuten, dass DC-SIGN neben CD4 und CCR5 bei der vertikalen und mukosalen Transmission von HIV bedeutsam ist.

Das lymphatische Gewebe als Ort der Virusreplikation

Im mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebe befinden sich die meisten CD4+ T-Zellen, von denen viele CCR5 exprimieren und als so genannte Gedächtniszellen (memory cells) eingeordnet werden. Eine Reihe wichtiger Studien (Mehandru 2004, Mattapallil 2005, Li 2005) hat gezeigt, dass eine zentrale Eigenschaft der SIV- und HIV-Infektion die massive Infektion und Depletion dieser CD4+CCR5+ memory T-Zellen ist. Dabei stammen in 80 % der infizierten Personen die Virusnachkommen von nur einem einzigen HI-Virus ab, welches die Infektion verursacht hat, wie die Einzelgenomanalysen viraler RNA von Patienten mit akuter HIV-Infektion gezeigt haben (Keele 2008). In der Frühphase der SIV-Infektion können am Gipfel der Virusreplikation bis zu 60 % der CD4+ T-Zellen in der intestinalen Lamina propria Virus-RNA enthalten. Die meisten dieser Zellen sind bereits wenige Tage später durch direkte und indirekte Zerstörung endgültig verloren. Die weitere Krankheitsprogression hängt offensichtlich von der Fähigkeit des Immunsystems ab, den Pool dieser Memory CD4+ T-Lymphozyten im mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebe wieder herzustellen (Picker 2004). Einige Forscher befürworten daher einen sofortigen ART-Beginn im Rahmen einer akuten HIV-Infektion, um den Schaden am Immunsystem zu begrenzen.

Bereits in der Frühphase der HIV-Infektion findet eine ausgeprägte Virusreplikation auch in anderen Bereichen des lymphatischen Gewebes und im hämatopoetischen System statt (Embretson 1993, Pantaleo 1993, Carter 2010). Es entwickelt sich gleichzeitig eine HIV-spezifische Immunantwort, die die initial ausgeprägte Plasmavirämie einzudämmen vermag. Virionen werden dabei im Bereich des Netzwerkes der follikulär dendritischen Zellen (FDC) des lymphatischen Gewebes in Form von Immunkomplexen festgehalten; Makrophagen und latent infizierte CD4+ T-Zellen etablieren sich früh als permanentes Virusreservoir und können potentiell weitere Zellen infizieren. Im gesamten Verlauf der HIV-Infektion findet die Virusreplikation vorwiegend im lymphatischen Gewebe statt. Die Frequenz von Zellen mit proviraler DNA ist im lymphatischen Gewebe ca. 5‑10 x höher als in mononukleären Zellen des peripheren Blutes, die Unterschiede in der Virusreplikation sind 10‑100-fach. Während in der Frühphase der Infektion die großen Virusmengen zumeist aus aktivierten T-Zellen und Makrophagen stammen, resultieren die niedrigeren Viruskonzentrationen später eher aus ruhenden T-Zellen, dendritischen Zellen und FDC.

Erst die Aktivierung der CD4+ T-Zelle nach Eintritt von HIV ermöglicht die Integration der proviralen DNA, was die Voraussetzung für die Synthese neuer Virionen ist. In vitro Untersuchungen zeigen zudem, das HIV-1 sich bevorzugt in aktive Gene (so genannte „hot spots“) integriert (Schroder 2002). In dieser Hinsicht bietet das Mikromilieu des lymphatischen Gewebes ideale Bedingungen für die Replikation von HIV. Der enge räumliche Kontakt zwischen antigenpräsentieren­den Zellen und CD4+ T-Zellen, die Anwesenheit infektiöser Virionen im Bereich der FDC und das Vorhandensein vieler proinflammatorischer Zytokine wie TNFα oder IL-6 (Stacey 2009) begünstigen die Induktion einer Virusreplikation in latent infizierten Zellen und verstärkt das Ausmaß der Virusvermehrung in bereits infizierten Zellen. Zudem kommt es durch den Übertritt von mikrobiellen Produkten aus dem Darm zu einer systemischen Immunaktivierung (Brenchley 2006, Klatt 2010), wodurch wieder CD4+ T-Zellen verloren gehen (Ciccone 2010) und die Progression der Erkrankung vorangetrieben wird (Estes 2010).

Die Bedeutung einer antigenbedingten Aktivierung von CD4+ T-Zellen wird durch in vitro und in vivo Studien unterstrichen, die einen Anstieg der HIV-Replikation nach Stimulation mit Antigenen wie Tetanustoxoid, Influenza oder im Rahmen einer Infektion mit Mycobacterium tuberculosis aufzeigen konnten (O’Brian 1995). Dies soll kein Argument gegen Impfungen sein, unterstreicht aber, dass jede Situation, in der das Immunsystem aktiviert wird, potentiell mit einem Anstieg der Virusreplikation einhergeht (siehe dazu auch Impfungen).

Die chronische Phase der HIV-Infektion dauert meist Jahre. Charakteristisch sind ein langsamer, kontinuierlicher Abfall der CD4+ T-Helferzellzahlen im peripheren Blut, eine weitgehend konstante Zahl infizierter CD4+ T-Lymphozyten und erhöhten Apoptoseraten von CD4+ und CD8+ T-Zellen. Besonders die vermehrte Apoptose wird als Ausdruck einer chronischen, generalisierten Immunaktivierung und als ursächlich für den späteren Abfall der Helferzellen angesehen. Selbst eine effektive HIV-Therapie kann diese Effekte nicht vollständig unterbinden (Sauce 2011). Diese Immunaktivierung (durch HIV und opportunistische Infektionen) bietet neues Substrat für HIV und virusinduzierten Zelluntergang (Lore 2005), konsumiert den Pool naiver und ruhender Gedächtniszellen bei gleichzeitiger Expansion kurzlebiger Effektor T-Helferzellen und führt zu Störungen im Zellzyklus mit vermehrter aktivierungsinduzierter Apoptose (Derdeyn 2005). Helferzellen, sind offensichtlich besonders anfällig für diese Schädigungen und der Transkriptionsfaktor FOXO3a hat bei der Regulation der Apoptoserate von Gedächtnis-Helferzellen offenbar ein besondere Rolle, wie Untersuchungen an HIV-Patienten mit wenig progredientem Infektionsverlauf zeigen (van Grevenynghe 2008). HIV kann infizierte Zellen direkt durch seine Hüllenproteine (Env) oder durch Caspaseaktivierung (Vpr) zerstören oder durch indirekte Effekte (z.B. Fas-FasLigand) zwischen infizierten und nicht-infizierten Zellen Apopotose induzieren. In einigen Affen führt die Infektion mit SIV nicht zu einer Immundefizienz, da Nef in diesen Tieren die Expression von CD3 sowie des T-Zellrezeptors herabreguliert und darüber die T-Zellaktivierung und den Zelluntergang inhibiert. Im Menschen hat Nef diese Fähigkeit offensichtlich verloren, was daher als ein Mechanismus für den Verlust von Helferzellen angesehen wird (Schindler 2006). Im Verlauf der unbehandelten HIV-Infektion ist parallel zum Abfall der CD4+ T-Zellen in der Regel ein Anstieg der Plasmavirämie zu beobachten. Im lymphatischen Gewebe entwickelt sich dabei als morphologisches Korrelat einer zunehmenden Immundefizienz an Stelle der follikulären Hyperplasie eine zunehmende Auflösung des FDC-Netzwerkes, eine progrediente Fibrose (Zeng 2011) sowie ein vermindertes virales „Trapping”.

Im lymphatischen Gewebe zeigt sich unter ART ein deutlicher Rückgang der Zahl der produktiv infizierten CD4+ T-Zellen (Tenner-Racz 1998). Trotzdem kann bei allen Patienten auch nach bis zu neunjähriger konstant effektiver ART weiterhin ein Pool latent infizierter CD4+ T-Zellen nachgewiesen werden (Chun 1997, Chun 2005). Die ständige Aktivierung latent infizierten CD4+ T-Zellen und die Virusverbreitung durch aktivierte Helferzellen führen dabei zu einer anhaltenden Viruspersistenz und Zerstörung des CD4+ T-Zell-Reservoirs. Die FDC dienen darüber hinaus zur Etablierung eines „Antigengedächtnisses“, da sie trotz unnachweisbarer Virusreplikation unter ART im Lymphknoten über Monate hinweg Hüllen- und Matrixantigene von HIV präsentieren und damit offenbar die Antikörperproduktion aufrechterhalten können (Popovic 2005).

Das HLA-System und die Immunantwort gegen HIV

CD8+ T-Zellen erkennen „ihr” Antigen im Zusammenhang mit HLA-Klasse-I-Antigenen auf antigenpräsentierenden Zellen, CD4+ T-Zellen benötigen das Antigen im Zusammenhang mit HLA-Klasse-II-Molekülen. Die Entwicklung einer spezifischen Immunantwort ist daher auch vom individuellen HLA-Muster abhängig: Antigenpräsentierende Zellen können HIV-Antigene in „Gruben” der HLA-Klasse-I-Moleküle so darbieten, dass CD8+ T-Lymphozyten optimal, eingeschränkt oder gar nicht aktiviert werden. In großen Patientenkohorten wurden HLA-Muster identifiziert, die mit einem günstigen oder ungünstigen Verlauf der Erkrankung assoziiert sind (Pereyra 2010). Allein das HLA-Muster ist für etwa 40 % der günstigen Verläufe bei Langzeitüberlebenden verantwortlich.

Homozygotie für HLA Bw4 gilt als protektiv. Allerdings wird sonst eine Heterozygotie der HLA-Klasse-I-Loci (versus Homozygotie) als günstig angesehen (Carrington 1999). Bereits 1996 beschrieb Kaslow, dass HLA B14, B27, B51, B57 und B63 sowie C8 mit einem langsameren Fortschreiten des Immundefektes assoziiert waren. HLA B18 gilt sogar als protektiv für die HIV-Infektion. HLA A23, B22, B35, B37 und B49 waren hingegen mit einem raschen Progress assoziiert. So waren alle Patienten mit HLA B35 nach 8 Jahren an AIDS erkrankt.

Es konnte auch gezeigt werden, dass nicht übereinstimmende HLA-Klasse-I-Antigene („Mismatch”) zwischen HIV-diskordanten Paaren einen protektiven Effekt haben (Lockett 2001). Für HLA B57 konnte nachgewiesen werden, dass tatsächlich HLA B57 restringierte CTL gegen HIV-Peptide vorhanden sind. Überhaupt übt die HLA-B restringierte Immunantwort einen größeren Selektionsdruck aus als die von HLA-A, und diese Qualität der Antwort wird schon bei der Selektion der Zellen im Thymus günstig beeinflusst (Kosmrlj 2010).

Bedacht werden muss jedoch, dass die Identifikation von HLA-Antigenen bzw. ‑Peptiden, die bei HIV-infizierten Patienten mit einem günstigen Verlauf assoziiert sind, nicht notwendigerweise auch sinnvolle Peptide sind, um eine protektive Immunantwort im Sinne einer Vakzinierung zu induzieren. So wurde gezeigt, dass CD8+ T-Lymphozyten HIV-exponierter, aber nicht-infizierter Afrikanerinnen andere Epitope erkennen als CD8+ T-Lymphozyten HIV-infizierter Afrikanerinnen (Kaul 2001). Offensichtlich kann es zu einem Verlust einer Epitop-Spezifität nach Serokonversion kommen. Dazu passen Ergebnisse, nach denen das individuelle HLA-Muster entscheidend die adaptive Immunantwort und die daraus resultierenden Virusmutationen beeinflusst (Friedrich 2004, Leslie 2004). So „zwingen“ die CTLs von z.B. Patienten mit HLA B57 und B58 die HI-Viren zu Mutationen im gag-Gen, die es dem Virus ermöglichen, der Immunantwort zu entkommen, dies jedoch oft zum Preis einer beeinträchtigten Replikationsfähigkeit. Wenn ein so selektioniertes Virus ein Individuum mit einem anderen HLA-Muster infiziert, kann die Viruslast bis zu 10fach niedriger liegen. Wenn mehrere Mutationen vorliegen (Goepfert 2008), verändert es sich jedoch vielfach wieder durch (Rück-)Mutation in der gag-Region, weil kein immunologischer Druck mehr besteht und das Virus somit wieder die volle Replikationsfähigkeit erlangt. Bei einer Infektion von SIV, das Fluchtmutationen enthält, kommt es nach Infektion zwischen Tieren mit identischem MHC nur vorübergehend zu einer Virämie mit Wildtypviren, bevor sich unter der identischen CTL-Antwort im neuen Tier wieder die ursprünglichen CTL-Fluchtmutationen etablieren (Barouch 2005). Gleiche HLA-Muster bei eineiigen Zwillingen wiederum führen, zumindest zu Beginn der Infektion, zu sehr ähnlichen CTL-Spezifitäten (Draenert 2006).

Seit 1997 ist bekannt, dass HIV-Patienten mit günstigem Verlauf HIV-spezifische CD4+ T-Zellen aufweisen (Rosenberg 1997). Die Identifikation protektiver bzw. ungünstiger HLA-Klasse-II-Antigene ist noch schlechter charakterisiert als für MHC-Klasse-I. An Kohorten von vertikal infizierten Kindern und HIV-infizierten Erwachsenen zeigte sich ein protektiver Effekt von HLA DR13 (Keet 1999).

Killer cell immunoglobulin like receptors (KIR) stellen Liganden von HLA-Klasse I Molekülen dar und können als stimulierende bzw. aktivierende Rezeptoren die Funktion von NK-Zellen kontrollieren. NK-Zellen (v. a. CD16+CD56dim) können durch KIR z.B. virusinfizierte Zellen oder Tumorzellen mit niedriger HLA-Klasse I-Expression identifizieren und diese Zellen durch zytotoxische Effekte zerstören. Wie wichtig dieser Faktor bei der Abwehr der HIV-Infektion ist, konnte bisher nicht sicher definiert werden (Fauci 2005). Eine kleinere Population von NK-Zellen (CD16CD56bright) erfüllt eher regulatorische Funktionen. Diese Zellen sezernieren CC-Chemokine wie CCL3, CCl4, CCL5, die evtl. die Infektion von Zellen durch HIV inhibieren. Das Vorliegen von KIR-Polymorphismen (z. B. KIR3DS1-Allel) im Kontext mit bestimmten HLA-Antigenen korreliert sehr gut mit einem günstigen bzw. weniger raschen Krankheitsverlauf (Carrington 1999, Martin 2002). Die HIV-Infektion selbst führt in NK-Zellen zu einer Beeinträchtigung der antikörperabhängigen Zytotoxizität, einer reduzierten direkten zytolytischen Aktivität, zu Veränderungen im Expressionsmuster von KIR und dem Verlust von NK-Zellen. Darüber hinaus sind niedrige NK-Zellzahlen eventuell mit einer rascheren Krankheitsprogression ohne HIV-Therapie assoziiert.

Auch andere genetisch determinierte Faktoren können den individuellen Verlauf der HIV-Infektion beeinflussen. Eine Punktmutation im Promoter von IL-6 (G174) ist mit einer erhöhten Produktion von IL-6 und klinisch einer erhöhten Inzidenz von Kaposi-Sarkomen assoziiert. Das Vorliegen einer Homozygotie im IL-10 Promoter (Codon 592) ist in vitro durch eine verminderte Produktion von IL-10 charakterisiert und klinisch mit einem rascheren Progress der Erkrankung assoziiert.

Zusammenfassend muss konstatiert werden, dass es trotz eindrucksvoller statistischer Korrelation von genetischen Markern mit dem Krankheitsverlauf bislang keine Hinweise gibt, dass die Kenntnis dieser genetischen Marker für den individuellen Krankheitsverlauf von Bedeutung ist oder gar Entscheidungsrelevanz hat.

Die HIV-spezifische zelluläre Immunantwort

Zytotoxische T-Zellen (CTL) können virusinfizierte Zellen erkennen und eliminieren. Die bisherigen Erkenntnisse zur Rolle von CTL bei der HIV-Infektion zeigen deutlich, dass besonders gag-spezifische CTL, für den Verlauf der Erkrankung von wesentlicher Bedeutung sind. Wahrscheinlich spielen sie jedoch bei der primären Prävention gegen HIV nur eine untergeordnete Rolle.Verglichen mit Patienten mit raschem Krankheitsverlauf findet sich bei sogenannten HIV-Langzeitüberlebende eine hohe Zahl HIV-spezifischer Vorläufer-CTL mit breiter Spezifität gegen verschiedenste Virusproteine. Die protektive Rolle der CTL wird auch dadurch deutlich, dass das Auftreten von viralen „Escape”-Mutanten spät im Krankheitsverlauf (nach 9-12 Jahren) mit der Krankheitsprogression assoziiert ist (Goulder 1997). Eine HIV-spezifische CTL-Antwort wurde auch bei HIV-exponierten, aber nicht infizierten Personen beobachtet: nef-spezifische CTL konnten bei seronegativen heterosexuellen Partnern von HIV-1 infizierten Individuen, env-spezifische CTL bei seronegativen Krankenschwestern nach Nadelstichverletzungen nachgewiesen werden (Pinto 1995). Leider wurde aber auch gezeigt, dass bei Patienten trotz guter CTL-Antwort Superinfektionen mit einem anderen HIV-Isolat möglich sind, obwohl sich die viralen Epitope, gegen die die CTL-Antwort in vitro gemessen werden konnte, nur geringfügig zwischen beiden Isolaten unterschieden (Altfeld 2002).Der Nachweis einer CTL-Antwort korreliert mit der Suppression der Plasmavirämie nicht nur während der Serokonversion, sondern auch während Therapiepausen. Goonetilleke (2009) konnte nachweisen, dass die erste HIV-1-spezifische CTL-Antwort einen wichtigen Beitrag zur Kontrolle der Virämie während der akuten HIV-Infektion leistet. Mit neuesten bildgebenden Methoden konnten erstmals die Relationen von Abwehrzellen und infizierten Zielzellen im Tiermodell dargestellt werden und welchen Einfluss diese Verhältnisse auf die Beseitigung oder Kontrolle der Infektion haben (Li 2009). Noch unklar ist, warum diese temporär effektive CTL-Antwort im Verlauf der Erkrankung nachlässt. Mehrere Gründe sind denkbar. Durch die Bildung von „Escape”-Mutanten wird die Erkennung durch CTL unmöglich. Das nef-Protein kann seinerseits HLA-Klasse-I-Antigene herunterregulieren und somit ebenfalls ein Erkennen verhindern. CD8+ T-Zellen können auch von HIV infiziert werden (Saha 2001), was eventuell einige dieser Beobachtungen erklären könnte. Schließlich wurde gezeigt, dass während der HIV-Infektion die spezifischen CTL vermehrt PD-1 exprimieren. Dieses Molekül führt dann nach Interaktion mit seinem Partner PD-1 Ligand zu einer Dysfunktion der CTL. Es vermittelt offenbar auch Effekte, die zu einer beeinträchtigten Helferzellfunktion führen (Said 2010). Die Blockade der Wechselwirkung durch z. B. einen Antikörper verbesserte die CTL-Funktion der HIV-Patienten: Proliferation, Zytokinproduktion und Zytotoxizität steigen wieder an (Trautmann 2006, Velu 2009).Mit sensitiven Technologien können peripher zirkulierende, HIV-spezifische CTL direkt gemessen werden (Ogg 1998). Diese CTL sind zwar HIV-spezifisch, enthalten jedoch nur wenig Perforin (Appay 2000). HIV-spezifische CTL sind offenbar nur dann gute Effektorzellen, wenn sie gleichzeitig Interferon-γ und TNFα produzieren (Lichtenfeld 2004). Andere Arbeitsgruppen postulieren Störungen bei der Ausreifung HIV-spezifischer CTL im Vergleich zu z.B. CMV-spezifischen CTL (Harari 2002).CTL sind bei ihrer Proliferation und Aktivierung oft auf die Hilfe von CD4+ T-Zellen angewiesen (Bevan 2004). Rosenberg (1997) wies erstmals auf die Bedeutung HIV-spezifischer CD4+ T-Zellen hin und zeigte, dass eine ART in der Frühphase der HIV-Infektion mit der Persistenz HIV-spezifischer CD4-T-Zellantworten assoziiert ist. Die HIV-spezifischen CD4+ T-Lymphozyten sind vorwiegend gegen Epitope aus gag und nef gerichtet (Kaufmann 2004). Berücksichtigt man, dass HIV-spezifische T-Zellen zu den ersten CD4+ T-Zellen gehören, die nach Eindringen von HIV in den Organismus aktiviert werden, so muss davon ausgegangen werden, dass sie andererseits auch selber bevorzugt infiziert werden könnten (Douek 2002). Somit ist aktuell unklar, ob der häufig zu beobachtende Verlust von HIV-spezifischer CTL-Aktivität einen intrinsischen Defekt der CTL widerspiegelt oder aber sekundär einen Verlust von HIV-spezifischen CD4+ T-Zellen reflektiert.Verschiedene therapeutische Vakzinestrategien wurden bislang zumeist an Rhesusaffen mit dem Ziel getestet, eine SIV-spezifische CTL-Antwort zu induzieren (McElrath 2010). Vielversprechende Ergebnisse berichteten Lu und Mitarbeiter (2003), die SIV-infizierte Rhesusaffen mit autologen dendritischen Zellen, beladen mit inaktiviertem SIV, impften. Die geimpften Affen zeigten im Vergleich zu den Kontrolltieren einen dramatischen Abfall der Viruslast und SIV-spezifische, zelluläre und humorale Immunantworten. Mit einer ähnlichen Impfstrategie konnten bei Patienten HIV-spezifische CD4+ T-Zellen, die Interferon-γ und/oder Interleukin-2 produzieren, sowie gag-spezifische CD8+ T-Zellen induziert werden (Lu 2004).Im Gegensatz zu der CTL-Aktivität HIV-spezifischer CD8+ T-Zellen, die vom Zell-Zellkontakt HLA-identischer Zellen abhängt, wurde bereits 1986 eine lösliche CD8-Suppressoraktivität identifiziert (Walker 1986), deren Identität allerdings bis heute nicht restlos geklärt ist. Zumindest ein Teil der zu beobachtenden Aktivität, die die HIV-Vermehrung sowohl in CD4+T-Zellen als auch in Makrophagen hemmt, ist durch die ß-Chemokine MIP-1a, MIP-1ß und RANTES erklärbar (Cocchi 1995). Als andere Kandidaten wurden IL-16 (Baier 1995) und das Chemokin MDC (Pal 1997) diskutiert.

TH1/TH2 Immunantwort

Je nach dem Sekretionsmuster von Zytokinen werden TH1 und TH2-Antworten unterschieden. TH1 CD4+ T-Lymphozyten sezernieren vornehmlich Interleukin-2 (IL-2), Interferon-γ und damit Zytokine, die die Effektorfunktionen des Immunsystems (CTL, NK-Zellen, Makrophagen) unterstützen. TH2 Zellen produzieren vornehmlich Zytokine wie IL-4, IL-10, IL-5 und IL-6, die eher eine humorale Immunantwort begünstigen. Es wird diskutiert, ob eine HIV-spezifische TH1-Antwort protektiv sein kann, da TH1-Zytokine für die Ausbildung einer CTL-Antwort wesentlich sind. Andere Forscher glauben, dass besonders neutralisierende Antikörper protektiv sind, da sie freie Viren bei einer Neuinfektion attackieren können, während CTLs gegen bereits infizierte Zellen aktiv sind (Pantaleo 2004).Untersuchungen an HIV-exponierten, nicht infizierten Personen haben gezeigt, dass Zellen dieser Menschen nach in vitro Stimulation mit HIV-env-Antigenen (gp120/gp160) und Peptiden IL-2 sezernieren, nicht aber nicht-exponierte Kontrollpersonen (Clerici 1992). Auch Untersuchungen an medizinischem Personal nach Nadelstich­verletzungen und an Neugeborenen HIV-infizierter Mütter legen nahe, dass eine HIV-spezifische TH1-Antwort Ausdruck einer protektiven Immunantwort sein kann. Studien mit HIV-Langzeitüberlebenden lassen vermuten, dass eine wünschenswerte Immunantwort gegen HIV aus polyfunktionellen CD4+ T-Lymphozyten besteht, die IL-2 und/oder Interferon-γ produzieren.

Die HIV-spezifische humorale Immunantwort

Die Assoziation zwischen dem Auftreten einer humoralen Immunantwort gegen HIV und dem Krankheitsverlauf ist weniger gut charakterisiert. Im Affenmodell kann die Injektion eines Cocktails neutralisierender Antikörper eine mukosale SIV-Infektion verhindern (Ferrantelli 2004). Solche Antikörper scheinen in der sehr frühen Phase der HIV-Infektion besonders effektiv zu sein (Derdeyn 2004), und Tierversuche liefern erste Anhaltspunkte dazu, welche Antikörperkonzentrationen in Schleimhäuten für einen Schutz erforderlich sein werden (Hessell 2009). Die neutralisierenden Effekte lassen sich durch Interaktion mit Fc-Rezeptoren auf Makrophagen und NK-Zellen (Hessell 2007) sowie durch Wechselwirkungen mit CD4-gb120 Bindungsregion (Li 2007) erklären. Oft erkennen diese Antikörper konservierte Epitope, die auch für die virale Fitness sehr wichtig sind (Pietzsch 2010). Vieles spricht also dafür, dass für eine primäre Vakzine gegen HIV eine humorale Immunantwort unabdingbar ist, und in den letzten Jahren wurden große Fortschritte gemacht, die spezifischen Strukturen von HIV und seinen Oberflächenglykoproteinen zu charakterisieren, die durch neutralisierende Antikörper erkannt werden (Wu 2010, Zhou 2010), um davon neue Strategien für eine Vakzineentwicklung abzuleiten. Ähnlich wie bei den CTL üben neutralisierende Antikörper jedoch einen Selektionsdruck auf die Viren aus und bewirken dadurch Fluchtmutationen (Wei 2003). Werden bei Rhesusaffen B-Zellen mit Hilfe eines monoklonalen Antikörpers depletiert und die Tiere anschließend mit SIV infiziert, so zeigt sich kein Unterschied im Abfall der Plasmavirämie (Schmitz 2003). Ein verlangsamter Krankheitsverlauf korrelierte mit dem Fehlen einer Immunantwort gegen bestimmte Epitope von gp120 (Wong 1993), mit dem hochtitrigen Nachweis von p24-spezifischen Antikörpern (Hogervorst 1995) und der Persistenz neutralisierender Antikörper (Montefiori 1996) insbesondere gegen primäre HIV-Isolate und autologes Virus. LTNP haben häufig neutralisierende Antikörper gegen eine Vielzahl von Primärisolaten und eine Persistenz von Antikörpern gegen die eigenen Viren. Ob der Erhalt von neutralisierenden Antikörpern aber die Ursache der Protektion oder lediglich Ausdruck eines noch relativ intakten Immunsystems ist, ist unklar. Exponierte, aber nicht infizierte Personen haben möglicherweise eine lokale (mukosale IgA-Antikörper gegen HIV) oder eine temporäre Antikörperbildung, die ursächlich an der Protektion beteiligt ist, sich jedoch systemischen Messungen entzieht (Mazzoli 1997, Saha 2001).Therapeutisch wurde vor einigen Jahren versucht, Patienten mit weit fortgeschrittener HIV-Infektion mit angereichertem Plasma HIV-infizierter Patienten aus frühen Stadien zu behandeln. Ein signifikanter Effekt auf den Krankheitsverlauf war nicht feststellbar (Jacobson 1998). Erfolgreicher, aber noch nicht zufrieden stellend, verliefen Versuche mit passiver Immunisierung durch neutralisierende Antikörper bekannter Spezifität. Bei einigen akut oder chronisch HIV-infizierten Patienten ließ sich so die Viruslast nach Absetzen der ART zumindest vorübergehend kontrollieren (Trkola 2005).

Literatur

Ahuja SK, Kulkarni H, Catano G, et al. CCL3L1-CCR5 genotype influences durability of immune recovery during antiretroviral therapy of HIV-1-infected individuals. Nat Med 2008; 14:413-20.

Altfeld M, Allen TM, Yu XG, et al. HIV-1 superinfection despite broad CD8+ T-cell responses containing replication of the primary virus. WalkerNature. 2002; 420: 434-9.

Anzala AO, Ball TB, Rostron T, O’Brien SJ, Plummer FA, Rowland-Jones SL. CCR2-64I allele and genotype association with delayed AIDS progression in African women. Lancet 1998, 351: 1632-3.

Appay V, Nixon DF, Donahoe SM, et al. HIV-specific CD8+ T cells produce antiviral cytokines but are impaired in cytolytic function. J Exp Med 2000; 192: 63-75.

Arthos J, Cicala C, Martinelli E, et al. HIV-1 envelope protein binds to and signals through integrin α4β7, the gut mucosal homing receptor for peripheral T cells. Nat Immunol 2008; 9: 301-309.

Baier M, Werner A, Bannert N, Metzner K, Kurth R. HIV suppression by interleukin-16. Nature 1995, 378: 563.

Banda NK, Bernier J, Kurahara DK, et al. Cross-linking CD4 by HIV gp120 primes T cells for activation induced apoptosis. J Exp Med 1992, 176: 1099-106.

Barouch DH, Powers J, Truitt DM, et al. Dynamic immune responses maintain cytotoxic T lymphocyte epitope mutations in transmitted simian immunodeficiency virus variants. Nat Immunol 2005; 6: 247-52.

Barre-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F, et al. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for AIDS. Science 1983, 220: 868-71.

Beignon AS, McKenna K, Skoberne M, et al. Endocytosis of HIV-1 activates plasmacytoid dendritic cells via Toll-like receptor- viral RNA interactions. J Clin Invest 2005;

Bevan MJ. Helping the CD8(+) T-cell response. Nat Rev Immunol 2004; 4: 595-602.

Brenchley JM, Price DA, Schacker TW, et al. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. Nat Med 2006; 12: 1365-71.

Carrington M, Nelson GW, Martin MP, et al. HLA and HIV-1: heterozygote advantage and B*35-Cw*04 disadvantage. Science 1999: 12, 28: 1748-52.

Carter CC, Onafuwa-Nuga A, McNamara LA, et al. HIV-1 infects multipotent progenitor cells causing cell death and establishing latent cellular reservoirs. Nat Med 2010;16:446-51.

Chan DC, Fass D, Berger JM, Kim PS. Core structure of gp41 from the HIV envelope glycoprotein. Cell 1997, 89: 263-73.

Chen B, Vogan EM, Gong H, Skehel JJ, Wiley DC, Harrison SC. Structure of an unliganded simian immunodeficiency virus gp120 core. Nature 2005; 433: 834-41.

Chen JD, Bai X, Yang AG, et al. Inactivation of HIV-1 chemokine co-receptor CXCR-4 by a novel intrakine strategy. Nat Med. 1997,; 3:1110-6.

Chun TW, Carruth L, Finzi D, et al. Quantification of latent tissue reservoirs and total body viral load in HIV-1 infection. Nature 1997,387:183-8.

Chun TW, Nickle DC, Justement JS, et al. HIV-infected individuals receiving effective antiviral therapy for extended periods of time continually replenish their viral reservoir. J Clin Invest 2005; 115: 3250-3255.

Cicala C, Arthos J, Censoplano N, et al. HIV-1 gp120 induces NFAT nuclear translocation in resting CD4+ T-cells. Virology 2005;

Ciccone EJ, Read SW, Mannon PJ, et al. Cycling of gut mucosal CD4+ T cells decreases after prolonged anti-retroviral therapy and is associated with plasma LPS levels. Mucosal Immunol 2010;3:172-81.

Clavel F, Guetard D, Brun-Vezinet F, Chamaret S, Rey MA, Santos-Ferreira O. Isolation of a new human retrovirus from West African patients with AIDS. Science 1986, 233: 343

Clerici M, Giorgi JV, Chou CC, et al. Cell-mediated immune response to HIV (HIV) type-1 in seronegative homosexual men with a recent sexual exposure to HIV-1. J Infect Dis 1992, 165: 1012-9.

Cocchi F, DeVico AL, Garzino-Demo A, Arya S, Gallo RC, Lusso P. Identification of RANTES, MIP-1a, and MIP-1ß as the major HIV-suppressive factors produced by CD8+ T cells. Science 1995, 270: 1811-5.

Collins KL, Chen BK, Walker BD, Baltimore D. HIV-1 nef protein protects infected primary cells against killing by cytotoxic T lymphocytes. Nature 1998, 391: 397-401.

Cullen BR. HIV-1 auxiliary proteins: making connections in a dying cell. Cell 1998, 93: 685-92.

Dalgleish AG, Beverley PC, Clapham PR, et al. The CD4 (T4) antigen is an essential component of the receptor for the AIDS retrovirus. Nature 1984, 312: 763-7.

Dean M, Carrington M, Winkler C, et al. Genetic restrictions of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene. Science 1996, 273: 1856-62.

De Clercq E, Schols D. Inhibition of HIV infection by CXCR4 and CCR5 chemokine receptor antagonists. Antivir Chem Chemother 2001; 12: Suppl 1:19-31

Deng H, Liu R, Ellmeier W, et al. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1. Nature 1996, 381: 661-6.

Deng HK, Unutmaz D, Kewalramani VN, Littman DR. Expression cloning of new receptors used by simian and human immunodeficiency viruses. Nature 1997, 388: 296-300.

Derdeyn CA, Decker JM, Bibollet-Ruche F, et al. Envelope-constrained neutralization-sensitive HIV-1 after heterosexual transmission. Science 2004; 303: 2019-22.

Derdeyn CA, Silvestri G. Viral and host factors in the pathogenesis of HIV infection. Curr Opin Immunol 2005; 17: 366-73.

Dinoso JB, Kim SY, Wiegand AM, et al. Treatment intensification does not reduce residual HIV-1 viremia in patients on highly active antiretroviral therapy. Proc Natl Acad Sci U S A 2009m 106:9403-8.

Dolan MJ, Kulkarni H, Camargo JF, et al. CCL3L1 and CCR5 influence cell-mediated immunity and affect HIV-AIDS pathogenesis via viral entry-independent mechanisms. Nat Immunol 2007; 8: 1324-36.

Doranz BJ, Rucker J, Yi Y, et al. A dual-tropic primary HIV-1 isolate that uses fusin and the ß-chemo-kine receptors CKR-5, CKR-3, and CKR-2b as fusion cofactors. Cell 1996, 85: 1149-58.

Douek DC, Brenchley JM, Betts MR, et al. HIV preferentially infects HIV-specific CD4+ T cells. Nature 2002; 417: 95-98.

Draenert R, Allen TM, Liu Y, et al. Constraints on HIV-1 evolution and immunodominance revealed in monozygotic adult twins infected with the same virus. J Exp Med 2006; 203: 529-39.

Dragic T, Litwin V, Allaway GP, et al. HIV-1 entry into CD4+ cells is mediated by the chemokine receptor CC-CKR-5. Nature 1996, 381: 667-73.

Edwards TG, Hoffman TL, Baribaud F, et al. Relationships between CD4 independence, neutralization sensitivity and exposure of a CD4-induced epitope in an HIV-1 envelope protein. J Virol 2001, 75:5230-9.

Embretson J, Zupancic M, Ribas JL, et al. Massive covert infection of helper T lymphocytes and macrophages by HIV during the incubation period of AIDS. Nature 1993, 362: 359-62.

Estes JD, Harris LD, Klatt NR, et al. Damaged intestinal epithelial integrity linked  to microbial translocation in pathogenic simian immunodeficiency virus infections. PLoS Pathog 2010;6. pii: e1001052.

Fatkenheuer G, Pozniak AL, Johnson MA, et al. Efficacy of short-term monotherapy with maraviroc, a new CCR5 antagonist, in patients infected with HIV-1. Nat Med 2005; 11: 1170-2.

Fauci AS, Mavilio D, Kottilil S. NK cells in HIV infection: Paradigm for protection or targets for ambush. Nat Rev Immunol 2005; 5: 835-43.

Feng Y, Broder CC, Kennedy PE, Berger EA. HIV-1 entry cofactor: functional cDNA cloning of a seven-transmembrane, G protein-coupled receptor. Science 1996, 272: 872-7.

Ferrantelli F, Rasmussen RA, Buckley KA, et al. Complete protection of neonatal rhesus macaques against oral exposure to pathogenic simian-human immunodeficiency virus by human anti-HIV monoclonal antibodies. J Infect Dis 2004; 189: 2167-2173.

Forssmann WG, The YH, Stoll M, et al. Short-term monotherapy in HIV-infected patients with a virus entry inhibitor against the gp41 fusion peptide. Sci Transl Med 2010; 2:63re3.

Friedrich TC, Dodds EJ, Yant LJ, et al. Reversion of CTL escape-variant immunodeficiency viruses in vivo. Nat Med 2004; 10: 275-81.

Gallo RC, Sarin PS, Gelmann EP, et al. Isolation of human T cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science 1983, 220: 865-7.

Ganesh L, Burstein E, Guha-Niyogi A, et al. The gene product murr1 restricts HIV-1 replication in resting CD4+ lymphocytes. Nature 2003; 426: 853-857.

Geijtenbeek TB, Torensma R, van Vliet SJ, et al. Identification of DC-SIGN, a novel dendritic cell-specific ICAM-3 receptor that supports primary immuene responses. Cell 2000, 100: 575-85.

Gelderblom HR, Gentile M, Scheidler A, Özel M, Pauli G. Zur Struktur und Funktion bei HIV. AIFO 1993, 5: 231.

Goepfert PA, Lumm W, Farmer P, et al. Transmission of HIV-1 Gag immune escape mutations is associated with reduced viral load in linked recipients. J Exp Med 2008; 205:1009-17.

Goonetilleke N, Liu MK, Salazar-Gonzalez JF, et al. The first T cell response to transmitted/founder virus contributes to the control of acute viremia in HIV-1 infection. J Exp Med 2009, 206:1253-72.

Goulder PJ, Phillips RE, Colbert RA, et al. Late escape from an immundominant cytotoxic T-lymphocyte response associated with progression to AIDS. Nat Med 1997, 3: 212-7.

Gringhuis SI, van der Vlist M, van den Berg LM, den Dunnen J, Litjens M, Geijtenbeek TB. HIV-1 exploits innate signaling by TLR8 and DC-SIGN for productive infection of dendritic cells. Nat Immunol 2010;11:419-26.

Harari A, Rizzardi GP, Ellefsen K et al. Analysis of HIV-1 and CMV specific memory CD4 T cell responses during primary and chronic infec-tion. Blood 2002; 100: 1381-1387.

Herbeuval JP, Hardy AW, Boasso A, et al. Regulation of TNF-related apoptosis-inducing ligand on primary CD4+ T cells by HIV-1: role of type I IFN-producing plasmacytoid dendritic cells. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 13974-9.

Hessell AJ, Hangartner L, Hunter M, et al. Fc receptor but not complement binding is important in antibody protection against HIV. Nature 2007; 449: 101-4.

Hessell AJ, Poignard P, Hunter M et al. Effective, low-titer antibody protection against low-dose repeated mucosal SHIV challenge in macaques. Nat Med 2009;15:951-4.

Hogervorst E, Jurriaans S, de Wolf F, et al. Predictors for non-and slow progression in HIV type 1 infection: low viral RNA copy numbers in serum and maintenance of high HIV-1 p24-specific but not V3-specific antibody levels. J Infect Dis 1995, 171: 811-21.

Huang J, Wang F, Argyris E, et al. Cellular microRNAs contribute to HIV-1 latency in resting primary CD4+ T lymphocytes. Nat Med 2007; 13:1241-7.

Jacobson JM. Passive immunizytion for the treatment of HIV infection. Mt Sinai J Med 1998; 65: 22 – 26.

Jacobson JM, Israel RJ, Lowy I, et al. Treatment of advanced human immunodeficiency virus type 1 disease with the viral entry inhibitor PRO 542. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 423-9.

Kaslow RA, Carrington M, Apple R, et al. Influence of combinations of human major histocompatibility complex genes on the course of HIV-1 infection. Nat Med 1996: 2: 405-11.

Kaufmann DE, Bailey PM, Sidney J, et al. Comprehensive analysis of HIV type 1-specific CD4 responses reveals marked immunodominance of gag and nef and the presence of broadly recognized peptides. J Virol 2004; 78: 4463-77.

Kaul R, Rowland-Jones SL, Kimani J, et al. New insights into HIV-1 specific cytotoxic T-lymphocyte responses in exposed, persistently seronegative Kenyan sex workers. Immunol Lett 2001, 79: 3-13.

Keele BF, Giorgi EE, Salazar-Gonzalez JF, et al.  Identification and characterization of transmitted and early founder virus envelopes in primary HIV-1 infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:7552-7.

Keet IP, Tang J, Klein MR, et al. Consistent associations of HLA class I and II and transporter gene products with progression of HIV type 1 infection in homosexual men. J Infect Dis 1999, 180: 299-309.

Kilby JM, Hopkins S, Venetta TM, et al. Potent suppression of HIV-1 replication in humans by T-20, a peptide inhibitor of gp41-mediated virus entry. Nat Med 1998, 4: 1302-7.

Kirchhoff F, Greenough TC, Brettler DB, Sullivan JL, Desrosiers RC. Brief report: Absence of intact nef sequences in a long-term survivor with nonprogressive HIV-1 infection. N Engl J Med 1995, 332: 228-32

Klatt NR, Harris LD, Vinton CL et al. Compromised gastrointestinal integrity in pigtail macaques is associated with increased microbial translocation, immune activation, and IL-17 production in the absence of SIV infection. Mucosal Immunol 2010;3:387-98.

Klatzmann D, Champagne E, Chamaret S, et al. T-lymphocyte T4 molecule behaves as the receptor for human retrovirus LAV. Nature 1984, 312: 767-8.

Kohl NE, Emini EA, Schleif WA, et al. Active HIV protease is required for viral infectivity. Proc Natl Acad Sci USA, 1988, 85: 4686-90.

Kosmrlj A, Read EL, Qi Y et al. Effects of thymic selection of the T-cell repertoire on HLA class I-associated control of HIV infection. Nature 2010; 465:350-4.

Kühl A, Münch J, Sauter D, et al. Calcium-modulating cyclophilin ligand does not restrict retrovirus release. Nat Med. 2010;16:155-6

Larsson M, Fonteneau JF, Lirvall M, Haslett P, Lifson JD, Bhardwaj N. Activation of HIV-1 specific CD4 and CD8 T cells by human dendritic cells: roles for cross-presentation and non-infectious HIV-1 virus. AIDS 2002; 16: 1319-29.

Lataillade M, Kozal MJ. The hunt for HIV-1 integrase inhibitors. AIDS Patient Care STDS 2006; 20: 489-501.

Lazaro E, Kadie C, Stamegna P et al. Variable HIV peptide stability in human cytosol is critical to epitope presentation and immune escape. J Clin Invest 2011 (in press).

Leslie AJ, Pfafferott KJ, Chetty P, et al. HIV evolution: CTL escape mutation and reversion after transmission. Nat Med 2004; 10: 282-9.

Levy JA, Mackewicz CE, Barker E. Controlling HIV pathogenesis: the role of thenoncytotoxic anti-HIV response of CD8+ T cells. Immunol Today 1996,17: 217-24.

Lewin SR, Rouzioux C. HIV cure and eradication: how will we get from the laboratory to effective clinical trials? AIDS. 2011;25:885-97.

Li Q, Skinner PJ, Ha SJ et al. Visualizing antigen-specific and infected cells in situ predicts outcomes in early viral infection. Science 2009;323:1726-9.

Li Y, Migueles SA, Welcher B, et al. Broad HIV-1 neutralization mediated by CD4-binding site antibodies. Nat Med 2007; 13:1032-4.

Liao F, Alkhatib G, Peden KWC, Sharma G, Berger EA, Farber JM. STRL-33, a novel chemokine receptor-like protein, functions as a fusion cofactor for both macrophage-tropic and T cell line-tropic HIV-1. J Exp Med 1997, 185: 2015-23.

Lichterfeld M, Yu XG, Waring MT, et al. HIV-1 specific cytotoxicity is preferentially mediated by a subset of CD8+ T cells producing both interferon gamma and tumor necrosis factor alpha. J Exp Med 2004; 104, 487-494.

Liu R, Paxton WA, Choe S, et al. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection. Cell 1996, 86: 367-77.

Liu SL, Schacker T, Musey L, et al. Divergent patterns of progression to AIDS after infection from the same source: HIV type 1 evolution and antiviral responses. J Virol 1997, 71: 4284-95.

Lockett SF, Robertson JR, Brettle RP, et al. Mismatched human leukocyte antigen alleles protect against heterosexual HIV transmission. JAIDS 2001: 27: 277-80.

Lore K, Smed-Sorensen A, Vasudevan J, Mascola JR, Koup RA. Myeloid and plasmacytoid dendritic cells transfer HIV-1 preferentially to antigen-specific CD4+ T cells. J Exp Med 2005; 201: 2023-33.

Lu W, Arraes LC, Ferreira WT, Andrieu JM. Therapeutic dendritic-cell vaccine for chronic HIV-1 infection. Nat Med 2004; 10: 1359-1365.

Lu W, Wu X, Lu Y, Guo W, Andrieu JM. Therapeutic dendritic-cell vaccine for simian AIDS. Nat Med 2003; 9: 13-14.

Manel N, Hogstad B, Wang Y, Levy DE, Unutmaz D, Littman DR. A cryptic sensor  for HIV-1 activates antiviral innate immunity in dendritic cells. Nature 2010;467:214-7.

Maranon C, Desoutter JF, Hoeffel G, Cohen W, Hanau D, Hosmalin A. Dendritic cells cross-present HIV antigens from live as well as apopto-tic infected CD4+ T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 6092-7.

Mariani R, Chen D, Schröfelbauer B et al. Species-specific exclusion of APOBEC3G from HIV-1 virions by vif. Cell 2003; 114: 21-31

Martin MP, Gao X, Lee JH, et al. Epistatic interaction between KIR3DS1 and HLA-B delays the progression to AIDS. Nat Genet 2002, 31:429-34.

Mazzoli S, Trabattoni D, Lo Caputo S, et al. HIV-specific mucosal and cellular immunity in HIV-seronegative partners of HIV-seropositive individuals. Nat Med 1997, 3:1250-7.

McElrath MJ, Haynes BF. Induction of immunity to human immunodeficiency virus type-1 by vaccination. Immunity 2010;33:542-54.

Miller RH, Sarver N. HIV accessory proteins as therapeutic targets. Nat Med 1997, 3: 389-94.

Miyauchi K, Kim Y, Latinovic O, Morozov V, Melikyan GB. HIV enters cells via endocytosis and dynamin-dependent fusion with endosomes. Cell 2009;137:433-44.

Montefiori DC, Pantaleo G, Fink LM, et al. Neutralizing and infection-enhancing antibody responses to HIV type 1 in long-term nonprogres-sors. J Infect Dis 1996, 173: 60-7.

Neil SJD, Zang T, Bieniasz. Thetherin inhibits retrovirus relase and is antagonized by HIV-1 Vpu. Nature 2009; 451: 425-431.

O’Brien WA, Grovit-Ferbas K, Namazi A, et al. HIV-type 1 replication can be increased in peripheral blood of seropositive patients after influenza vaccination. Blood 1995, 86: 1082-9.

Ogg GS, Jin X, Bonhoeffer S, et al. Quantitation of HIV-1-specific cytotoxic T lymphocytes and plasma load of viral RNA. Science 1998, 279: 2103-6.

Olson W, Israel R, Jacobson J, et al. Viral resistance and pharmacologic analyses of phase I/II study patients treated with the HIV-1 entry inhibitor PRO542. Abstract 561, 10th CROI 2003, Boston.

Pal R, Garzino-Demo A, Markham PD, et al. Inhibition of HIV-1 infection by the ß-chemokine MDC. Science 1997, 278: 695-8.

Pantaleo G, Graziosi C, Demarest JF, et al. HIV infection is active and progressive in lymphoid tissue during the clinically latent stage of disease. Nature 1993, 362: 355-8.

Pantaleo G, Koup RA. Correlates of immune protection in HIV-1 infection: what we know, what we don´t know, what we should know. Nat Med 2004; 10: 806-10.

Pertel T, Hausmann S, Morger D et al. TRIM5 is an innate immune sensor for the retrovirus capsid lattice. Nature 2011;472:361-5.

Pereyra F, Jia X, McLaren Pj et al.The major genetic determinants of HIV-1 control affect HLA class I peptide presentation. Science 2010;330:1551-7.

Peter F. HIV nef: The mother of all evil? Immunity, 1998, 9: 433-7.

Pietzsch J, Scheid JF, Mouquet H et al. Human anti-HIV-neutralizing antibodies frequently target a conserved epitope essential for viral fitness. J Exp Med 2010; 207:1995-2002.

Pinto LA, Sullivan J, Berzofsky JA, et al. Env-specific cytotoxic T lymphocyte responses in HIV seronegative health care workers occupation-ally exposed to HIV contaminated body fluids. J Clin Invest 1995, 96: 867-76.

Pion M, Granelli-Piperno A, Mangeat B, et al. APOBEC3G/3F mediates intrinsic resistance of monocyte-derived dendritic cells to HIV-1 infection. J Exp Med 2006; 203: 2887-93.

Popovic M, Tenner-Racz K, Pelser C, et al. Persistence of HIV-1 structural proteins and glycoproteins in lymph nodes of patients under highly active antiretroviral therapy. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 14807-12.

Rosenberg ES, Billingsley JM, Caliendo AM, et al. Vigorous HIV-1-specific CD4+ T cell responses associated with control of viremia. Science 1997, 278: 1447-50.

Saha K, Zhang J, Gupta A et al. Isolation of primary HIV-1 that target CD8+ T lymphocytes using CD8 as a receptor. Nat Med 2001, 7: 65-72.

Said EA, Dupuy FP, Trautmann L, et al. Programmed death-1-induced  interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV  infection. Nat Med 2010;16:452-9.

Sarkar I, Hauber I, Hauber J, Buchholz F. HIV-1 proviral DNA excision using an evolved recombinase. Science 2007; 316: 1912-5.

Sauce D, Larsen M, Fastenackels S et al. HIV disease progression despite suppression of viral replication is associated with exhaustion of lymphopoiesis.  Blood. 2011 (in press).

Sauter D, Schindler M, Specht A ,et al. Tetherin-driven adaptation of Vpu and Nef function and the evolution of pandemic and nonpandemic HIV-1 strains. Cell Host Microbe 2009, 6:409-21.

Schindler M, Münch J, Kutsch O, et al. Nef-mediated suppression of T cell activation was lost in a lentiviral lineage that gave rise to HIV-1. Cell 2006; 125: 1055-67.

Schmitz JE, Kuroda MJ, Santra S, et al. Effect of humoral immune responses on controlling viremia during primary infection of rhesus monkeys with simian immunodeficiency virus. J Virol 2003; 77: 2165-2173.

Schooley RT, Merigan TC, Gaut P, et al. Recombinant soluble CD4 therapy in patients with AIDS and ARC. Ann Intern Med 1990, 112: 247-53.

Schroder AR, Shinn P, Chen H, Berry C, Ecker JR, Bushman F. HIV-1 integration in the human genome favors active genes and local hotspots. Cell 2002; 110: 521-9.

Sheehy AM, Gaddis NC, Choi JD, et al. Isolation of a human gene that inhibits HIV-1 infection and is suppressed by the viral vif protein. Nature 2002; 418: 646-650.

Song E, Zhu P, Lee SK, et al. Antibody mediated in vivo delivery of small interfering RNAs via cell-surface receptors. Nat Biotechnol 2005; 23: 709-17.

Stacey AR, Norris PJ, Qin L et al. Induction of a striking systemic cytokine cascade prior to peak viremia in acute human immunodeficiency virus type 1 infection, in contrast to more modest and delayed responses in acute hepatitis B and C virus infections. J Virol 2009;83:3719-33.

Stremlau M, Owens CM, Perron MJ et al. The cytoplasmic body component TRIM5alpha restricts HIV-1 infection in Old World monkey s. Nature 2004; 427: 848-853.

Tenner-Racz K, Stellbrink HJ, van Lunzen J, et al. The unenlarged lymph nodes of HIV-1-infected, asymptomatic patients with high CD4 T cell counts are sites for virus replication and CD4 T cell proliferation. The impact of HAART. J Exp Med 1998, 187: 949-59.

Trautmann L, Janbazian L, Chomont N, et al. Upregulation of PD-1 expression on HIV-specific CD8+ T cells leads to reversible immune dysfunction. Nat Med 2006; 12: 1198-202.

Trkola A, Kuster H, Rusert P, et al. Delay of HIV-1 rebound after cessation of antiretroviral therapy through passive transfer of human neutral-izing antibodies. Nat Med 2005; 11: 615-22.

Turelli P, Mangeat B, Jost S, Vianin S, Trono D. Inhibition of hepatitis B virus replication by APOBEC3G. Science 2004; 303: 1829.

Varthakavi V, Heimann-Nichols E, Smith RM et al. Identification of calcium-modulating cyclophilin ligand as a human host restriction to HIV-1 release overcome Vpu. Nat Med 2008; 14: 641-647.

van Grevenynghe J, Procopio FA, He Z, et al. Transcription factor FOXO3a controls the persistence of memory CD4+ T cells during HIV infection. Nat Med 2008; 14: 266-274.

Veazey RS, Klasse PJ, Schader SM, et al. Protection of macaques from vaginal SHIV challenge by vaginally delivered inhibitors of virus-cell fusion. Nature 2005; 438: 99-102.

Velu V, Titanji K, Zhu B, et al. Enhancing SIV-specific immunity in vivo by PD-1 blockade. Nature 2009; 458: 206-10

Walker CM, Moody DJ, Stites DP, Levy JA. CD8+ lymphocytes can control HIV infection in vitro by suppressing viral replication. Science 1986, 234: 1563-6.

Wei P, Garber ME, Fang SM, Fischer WH, Jones KA. A novel CDK9-associated C-type cyclin interacts directly with HIV-1 Tat and mediates its high-affinity, loop-specific binding to TAR RNA. Cell 1998, 92: 451-62.

Wei X, Decker JM, Wang S, et al. Antibody neutralization and escape by HIV-1. Nature 2003; 422: 307-12.

Winkler C, Modi W, Smith MW, et al. Genetic restriction of AIDS pathogenesis by an SDF-1 chemokine gene variant. Science 1998, 279: 389-93.

Wong MT, Warren RQ, Anderson SA, et al. Longitudinal analysis of the humoral immune response to HIV type 1 gp160 epitopes in rapidly progressing and nonprogressing HIV-1 infected subjects. J Infect Dis 1993, 168: 1523-7.

Wu X, Yang ZY, Li Y et al. Rational design of envelope identifies broadly neutralizing human monoclonal antibodies to HIV-1. Science 2010;329:856-61.

Wong-Staal F. HIVes and their replication. In: Fundamental Virology, Ed.: Fields BN, Knipe DM et al. Raven Press, Ltd., New York 1991.

Zack JA, Arrigo SJ, Weitsman SR, Go AS, Haislip A, Chen ISY. HIV-1 entry into quiescent primary lymphocytes: Molecular analysis reveals a labile, latent viral structure. Cell 1990, 61: 213-22.

Zeng M, Smith AJ, Wietgrefe SW, et al. Cumulative mechanisms of lymphoid tissue fibrosis and T cell depletion in HIV-1 and SIV infections. J Clin Invest. 2011;121:998-1008.

Zhou T, Georgiev I, Wu X et al. Structural basis for broad and potent neutralization of HIV-1 by antibody VRC01. Science, 2010;329:811-7.

Zou YR, Kottmann AH, Kuroda M, Taniuchi I, Littman DR. Function of the chemokine receptor CXCR4 in haematopoiesis and in cerebellar development. Nature 1998, 393: 595-9.

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4. Präventive HIV-1-Infektion

– von Thomas Harrer –

Die HIV-1-Pandemie wird nur durch eine effektive HIV-1-Impfung (Vakzine) unter Kontrolle gebracht werden können. Trotz intensiver Forschung ist es bislang noch nicht gelungen, eine solche Vakzine zu entwickeln. Das folgende Kapitel gibt eine Übersicht über den aktuellen Stand der Impfstoff-Entwicklung.

Induktion neutralisierender Antikörper

Analog zu wirkungsvollen Impfstoffen wie zum Beispiel gegen Hepatitis B-Viren war zunächst versucht worden, HIV-1-spezifische Vakzine zu entwickeln, die neutralisierende Antikörper induzieren können. So wurden in vielen Studien die Sicherheit und Effektivät von Vakzinen getestet, welche Antikörper gegen das Hüllprotein von HIV-1 induzieren sollten. Dazu wurden gp120, gp160, Teile von gp160 und Peptide aus gp160 unterschiedlicher HIV-1-Varianten verwendet. Diese Vakzine konnten zwar Antikörper stimulieren, welche in vitro zwar Laborviren, aber nur schlecht Viren aus Patienten neutralisieren konnten (Mascola 1996).

In zwei großen Phase III-Studien (AIDS Vax Trials) an gesunden Freiwilligen wurden zwei aus gp120 bestehende Vakzine getestet: In der VAX003-Studie in Thailand (Pitisuttithum 2006) wurden ein B-Clade gp120 aus HIV-1 MN und ein gp120 aus dem CRF01_AE HIV-1-Isolat verwendet; in der VAX004-Studie (USA, Niederlande; Flynn 2005) B-Clade gp120-Proteine aus HIV-1-MN und HIV-1-GNE8. In beiden Studien konnte die Rate an Neuinfektionen durch die Vakzine trotz der Induktion von Antikörpern gegen gp120 nicht vermindert werden. Offenbar kann das Hüllmolekül gp160 nur schlecht durch Antikörper in seiner biologischen Wirkung neutralisiert werden. Dies liegt unter anderem daran, dass vor der Bindung von gp120 an den CD4-Rezeptor die konservierten, für die biologische Funktion wichtigen Epitope versteckt in Einbuchtungen des gp120 Moleküls liegen. Diese werden zusätzlich durch variable Sequenzabschnitte und eine starke Glykosylierung maskiert (Kwong 2002). Dadurch können die Antikörper nur in geringem Ausmaß die gp160 Bindungsstelle für das CD4-Molekül blockieren. Erst nach Bindung eines gp160-Trimers an das CD4-Molekül wird durch eine Konformationsänderung des V3-Loops die Bindungsdomäne für die Korezeptoren CCR5 bzw. CXCR4 freigelegt. Antikörper gegen den V3-Loop können zwar neutralisieren, jedoch sind diese aktivierten Bindungsstellen nur kurzzeitig für Antikörper erkennbar, so dass hohe Antikörperkonzentrationen für eine effektive Neutralisation notwendig sind. Erschwerend kommt dazu, dass der gp160 Trimer die Interaktion zwischen dem V3-Loop und dem Korezeptor räumlich abschirmt, so dass die Antikörper den V3-Loop nur bedingt erreichen können (Labrijn 2003).

Infizierte Patienten bilden zwar neutralisierende Antikörper, doch sind diese meist gegen variable Sequenzabschnitte gerichtet; Viren können daher schnell mit Fluchtmutationen reagieren. Aufgrund der hohen Variabilität dieser Sequenzabschnitte richten sich in der Mehrzahl der Patienten die Antikörper gegen ihr eigenes Virusisolat, so dass die Antikörper nur ungenügend andere HI-Viren von anderen Patienten neutralisieren können.

Es gibt jedoch einige wenige Patienten mit einem breiten Spektrum neutralisierender Antikörper. Diese Antikörper erkennen konservierte Bindungsstellen für CD4 und die Korezeptoren in gp120 bzw. eine für die Fusion wichtige Domäne in gp41. Da vor allem die V3-Loop-Epitope im nativen gp120 für Antikörper unzugänglich sind, kann eine Impfung mit rekombinantem gp120 diese wichtigen Antikörper nicht induzieren. Daher wird versucht, durch die Entwicklung von Fusionsmolekülen aus gp120 und CD4 die bei der Bindung an das CD4-Molekül ablaufende Konformationsänderung im gp120 zu simulieren, so dass der wichtige V3-Loop nun für das Immunsystem besser erkennbar wird (Kwong 1998).

Ein ganz neuer Ansatz ist die passive genetische Immunisierung durch den Transfer von Genen von hochaktiven neutralisierenden Antikörpern und Antikörper-ähnlichen Molekülen. In Rhesusaffen konnte durch den Transfer von modifizierten Antikörpergenen in Muskelzellen mit Hilfe eines AAV-Vektors (AAV: Adeno-assoziiertes Virus) die Produktion von SIV-ENV-spezifischen, neutralisierenden Antikörper-Konstrukten induziert werden, welche die Affen gegen eine intravenöse Infektion durch SIV schützte (Johnson  2009). Diese spannenden Beobachtungen stimulieren gegenwärtig eine weltweite Suche nach den wenigen HIV-1-infizierten Menschen, welche einzigartige, hochpotente HIV-1-neutralisierende Antikörper aufweisen, die eine effektive genetische Immunisierung gegen HIV-1 bewirken könnten.

Induktion HIV-1-spezifischer T-Zellen

Die Schwierigkeiten bei der Induktion neutralisierender Antikörper haben das Interesse auf Impfstoffe verlagert, die eine Induktion HIV-1-spezifischer T-Zellen bewirken sollen. Zytotoxische T-Zellen (CTL) spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der HIV-1-Infektion (Koup 1994, Harrer 1996b, Pantaleo 1997). Auch im SIV-Modell ist die CTL-Antwort wesentlich: Bei SIV-infizierten Affen hatte die Depletion von CD8+ T-Zellen den Kontrollverlust über SIV zur Folge (Schmitz 1999). CTL können jedoch nur bereits infizierte Zellen erkennen, so dass sie im Gegensatz zu neutralisierenden Antikörpern keine sterilisierende Immunität bewirken. Angesichts der Beobachtung, dass in HIV-1-exponierten, nicht infizierten Menschen HIV-1-spezifische CTL nachweisbar waren (Herr 1998, Rowland-Jones 1998), besteht jedoch die Hoffnung, dass eine T-Zell-basierte HIV-1-Vakzine die Eindämmung von ersten, kleinen Infektionsherden und damit die Abwehr der Infektion bewirken könnte. Aber auch wenn eine T-Zell-basierte Vakzine die Infektion nicht verhindern könnte, besteht aufgrund der Studien im Affen-SIV-Modell die Möglichkeit, dass die HIV-1-Virämie reduziert und der Verlauf der Infektion günstig beeinflusst wird (Letvin 2006). So ist die Viruslast vier Monate nach der Infektion, der „viral Setpoint“, einer der wichtigsten prognostischen Parameter. Schon bei einer Senkung des viralen Setpoints um eine halbe Log-Stufe würde eine Vakzine einen klinischen Nutzen haben (Johnston 2007). Eine niedrigere Virämie würde zudem die Infektiosität vermindern und sich so günstig auf die Epidemie auswirken. Die klinische Evaluierung von Vakzinen, die nur den Krankheitsverlauf beeinflussen, ist jedoch nicht einfach – große Patientenzahlen müssen über sehr lange Zeiträume beobachtet werden.

HIV-1 kann sich durch Mutationen in T-Zell-Epitopen bzw. in Proteasomenschnittstellen der Erkennung durch CTL entziehen (Maurer 2008). Zumindest in konservierten Proteinen wie in Gag oder Protease ist ein wesentlicher Teil der Polymorphismen durch CTL selektioniert worden (Mueller 2007). Eigene Beobachtungen in langzeitüberlebenden Patienten haben gezeigt, dass die Qualität der CTL-Antwort mit Erkennung von konservierten CTL-Epitopen von großer Bedeutung ist (Harrer 1996a, Wagner 1999). Für die Effektivität einer Vakzine ist es daher entscheidend, dass für die jeweiligen HLA-Allele genügend hoch konservierte CTL-Epitope im Impfstoff enthalten sind.

Zur Induktion von CTL werden Vakzinierungstechniken benötigt, die in der Lage sind, HLA-Klasse-I-Moleküle mit viralen Peptiden zu beladen, die dann auf der Oberfläche von dendritischen Zellen den CTL präsentiert werden. Attenuierte Lebendvakzine, die gegen andere Infektionserreger wie Masern erfolgreich waren, sind bei der HIV-1-Infektion aus Sicherheitsgründen nicht akzeptabel. DNA-Vakzine sind alleine nicht sehr immunogen, können aber in einer Prime-Boost-Strategie die Immunogenität von nachfolgenden Vakzinierungen mit viralen Vektoren deutlich steigern. Lipopeptide ermöglichen die Induktion von CTL, können jedoch nur relativ wenige Epitope präsentieren.

Rekombinante virale Vektoren

Diese Vektoren ermöglichen die Induktion von CTL ohne große Sicherheitsprobleme. Derzeit werden verschiedene Vektoren klinisch getestet: Adenovirus 5-Vektoren, Canary-Pox-Viren (Kanarienpockenviren), MVA (modifiziertes Vaccinia Virus Ankara), NYVAC (Gomez 2007a+b), Adenovirus-assoziiertes Virus und Fowlpox-Vektoren.

Großes Aufsehen erregte Ende 2007 der Abbruch zweier plazebokontrollierter Phase-II-Studien, nämlich von HVTN 502, auch als STEP-Studie bekannt (Buchbinder 2008), und HVTN 503, auch Phambili-Studie genannt (www.stepstudies.com). In beiden Studien wurde ein Gemisch von drei rekombinanten, nicht-replikativen Adenoviren Typ 5 der Firma Merck ((MRKAd5 V520) verwendet, welche die drei HIV-1 Proteine Gag, Pol und Nef exprimieren. In die STEP-Studie waren seit 2004 ca. 3.000 Freiwillige in Nordamerika, in Südamerika, in der Karibik und in Australien aufgenommen worden. Der Impfstoff war immunogen und konnte in 73 % der Geimpften HIV-1-spezifische CD8-T-Zellen und in 41 % HIV-1-spezifische CD4-T-Zellen induzieren (McElrath 2008). Dennoch wurde die Studie im September 2007 abgebrochen, da sich kein Hinweis für eine Wirksamkeit der Vakzine zeigte. So konnte weder die Zahl der Infektionen noch der virale „Setpoint“ gesenkt werden. Von den 83 in der Studie infizierten Probanden waren 82 Männer (in der Mehrzahl homosexuell) und nur eine Frau. Wurde die Analyse auf männliche Teilnehmer begrenzt, wurden im Verumarm (49 Infektionen bei 914 Probanden) sogar mehr Infektionen als im Plazeboarm (33 Infektionen bei 922 Probanden) beobachtet, wobei der Unterschied nicht signifikant war. Es zeigte sich bei den Patienten mit deutlichen präexistierenden Antikörpern gegen den Adenovirus 5-Vektor (neutralisierender Antikörpertiter >200) sogar ein Trend für eine höhere Infektionsrate im Verumarm (21 versus 9 Infektionen unter Plazebo). Dagegen wurden keine signifikanten Unterschiede bei den Probanden mit fehlenden oder geringen Antikörpertitern (< 200) gegen Adenovirus 5 beobachtet (28 versus 24 Infektionen). Da nicht ausgeschlossen werden konnte, dass zumindest bei einer starken Immunantwort gegen Adenovirus 5 diese Vakzine eine HIV-1-Infektion sogar begünstigen könnte, wurde auch die Phambili-Studie abgebrochen. Auch in dieser Studie war die MRKAd5 Vakzine nicht wirksam. Bei den 400 Probanden mit mindestens einer Impfung traten 33 neue HIV-1 Infektionen auf; bei den 400 Probanden in der Plazebogruppe waren es 27, wobei der Unterschied nicht signifikant war.

Die STEP-Studie wirft eine Reihe wichtiger Fragen auf, die erst durch weitere Untersuchungen der Probanden und der übertragenen Viren beantwortet werden kann. Derzeit werden intensive Anstrengungen unternommen, um herauszufinden, warum die Probanden mit hohen Antikörperspiegeln gegen Adenovirus Typ 5 in STEP ein erhöhtes HIV-1-Infektionsrisiko hatten. Die Tatsache, dass das erhöhte Infektionsrisiko mit dem Antikörpertiter gegen den Vektor korrelierte, spricht gegen ein generell erhöhtes Infektionsrisiko durch eine Immunisierung gegen HIV-1 und weist auf die besondere Rolle der vorbestehenden Immunität gegen den Adenovirusvektor.  Die richtige Programmierung der Immunantwort durch einen Impfvektor ist vermutlich der entscheidende Schlüssel für Erfolg oder Misserfolg einer Vakzine. Eine wichtige positive Erkenntnis aus STEP ist, dass große internationale Vakzine-Studien organisiert werden können, die eine Beurteilung der Effektivität erlauben. Zur Entwicklung protektiver Vakzine muss die Grundlagenforschung weiter intensiv vorangetrieben werden, damit die immunologischen Mechanismen für die Kontrolle von HIV-1 besser verstanden werden. Aufgrund der in STEP gemachten Erfahrungen werden derzeit neue Adenovirusvektoren entwickelt, die sich von weniger verbreiteten Adenovirus-Serotypen abgeleiten. Zwei Phase-1 Studien zeigten in gesunden Freiwilligen die Immunogenität von neuen HIV-1-Impfstoffen, die aus den Adenovirus-Serotypen AD26 (AD26.ENVA.01) und AD35 (AD35-GRIN/ENV) entwickelt wurden (Keefer 2010, Barouch 2010).

Im Gegensatz zu STEP zeigte die RV144 Studie (Rerks-Ngarm 2009) einen moderaten protektiven Effekt durch einen Kombinationsimpfstoff mit einer signifikanten Reduktion neuer HIV-1 Infektionen um ca. 31 %. In dieser Studie erhielten 16.000 thailändische Probanden innerhalb von 6 Monaten vier Impfungen mit einem rekombinanten Canarypox-Vektor der Firma Sanofi-Pasteur (ALVAC-HIV vCP1521), der die Proteine Gag und Protease vom HIV-1 Subtyp B und das Hüllprotein vom HIV-1 Subtyp E exprimiert. Anschließend wurden zwei Boosterimpfungen mit den AIDSVAX B/E gp120 Glykoproteinen verabreicht. Unter den 8.198 Probanden im Plazeboarm traten innerhalb der dreijährigen Beobachtungsphase 74 neue HIV-1 Infektionen auf, wohingegen nur 51 neue HIV-1 Infektionen bei den 8.197 geimpften Patienten beobachtet wurden. Die Impfungen hatten keinen Effekt auf den viralen Setpoint bei den Probanden, die sich im Verlauf der Studie infizierten. Dies könnte vermutlich dadurch erklärt werden, dass die Impfung nur eine schwache T-Zellantwort induzieren konnte. Gemessen mit der ICS-Methode (intrazelluläre Zytokinfärbung) konnten nur bei 33 % der Geimpften gp120-spezifische CD4 T-Zellen detektiert werden. Weiterhin wurden fast keine Gag-spezifischen CD4 T-Zellen (1 % der Geimpften) und keine messbaren HIV-1-spezifischen CD8 T-Zellen induziert. Dagegen entwickelten fast alle Geimpften hohe Titer an Envelope-spezifischen Antikörpern, die jedoch nur eine schwache bis mäßige Fähigkeit zur Neutralisation verschiedener HIV-1 Varianten hatten. Derzeit ist der Mechanismus des protektiven Effekts dieser Impfung noch ungeklärt. Diskutiert wird eine Rolle der Antikörper-abhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC).

Die einzige derzeit noch laufende Wirksamkeitsstudie zu einer präventiven HIV-1-Vakzine, die HVTN 505 Studie, hat 2009 mit der Rekrutierung begonnen. In dieser Studie wird ein sogenanntes Prime Boost-Verfahren getestet. Dabei wird zunächst dreimal mit einer DNA-Vakzine geimpft, anschließend mit einem rekombinanten Adenovirus 5-Vektor (rAd5), der zusätzlich zu den Gag-, Pol- und Nef-Proteinen auch das Envelope-Protein exprimiert.

Eine weitere Möglichkeit zur Entwicklung effektiverer HIV-1-Vakzine ist die Testung von Impfstoffen in HIV-1-infizierten Menschen unter einer ART mit anschließender Unterbrechung der ART (Harrer 2005). Die Fähigkeit zur Kontrolle einer HIV-1-Virämie in der Therapiepause ist ein gutes Messinstrument, um die Vakzine zu identifizieren, welche auch in der Prävention wirksam sein könnten.

Literatur

Barouch D. Alternative serotype adenovirus vectors. AIDS Vaccine Conference 2010, Atlanta 28.9.-1.10.2010.

Buchbinder SP, Mehrotra DV, Duerr A, et al. Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind, randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial. Original Text

Lancet 2008; 372: 1881-1893.

Flynn NM, Forthal DN, Harro CD, Judson FN, Mayer KH, Para MF. Placebo-controlled phase 3 trial of a recombinant glycoprotein 120 vaccine to prevent HIV-1 infection. J Infect Dis 2005; 191:654-65.

Gomez CE, Najera JL, Jimenez EP, et al. Head-to-head comparison on the immunogenicity of two HIV/AIDS vaccine candidates based on the attenuated poxvirus strains MVA and NYVAC co-expressing in a single locus the HIV-1BX08 gp120 and HIV-1(IIIB) Gag-Pol-Nef proteins of clade B. Vaccine 2007a; 25:2863-85.

Gomez CE, Najera JL, Jimenez V, et al. Generation and immunogenicity of novel HIV/AIDS vaccine candidates targeting HIV-1 Env/Gag-Pol-Nef antigens of clade C. Vaccine 2007b; 25:1969-92.

Harrer E, Bauerle M, Ferstl B, et al. Therapeutic vaccination of HIV-1-infected patients on HAART with a recombinant HIV-1 nef-expressing MVA: safety, immunogenicity and influence on viral load during treatment interruption. Antivir Ther 2005; 10:285-300

Harrer T, Harrer E, Kalams SA, et al. Cytotoxic T lymphocytes in asymptomatic long-term nonprogressing HIV-1 infection. Breadth and specificity of the response and relation to in vivo viral quasispecies in a person with prolonged infection and low viral load. J Immunol 1996a; 156:2616-23.

Harrer T, Harrer E, Kalams SA, et al. Strong cytotoxic T cell and weak neutralizing antibody responses in a subset of persons with stable nonprogressing HIV type 1 infection. AIDS Res Hum Retroviruses 1996b; 12:585-92.

Herr W, Protzer U, Lohse AW, Gerken G, Meyer zum Büschenfelde KH, Wölfel T. Quantification of CD8+ T lymphocytes responsive to human immunodeficiency virus (HIV) peptide antigens in HIV-infected patients and seronegative persons at high risk for recent HIV exposure. JID 1998; 178:260-265.

Johnson PR, Schnepp BC, Zhang J, et al. Vector-mediated gene transfer engenders long-lived neutralizing activity and protection against SIV infection in monkeys. Nat Med 2009, 15: 901-906.

Johnston MI, Fauci AS. An HIV vaccine-evolving concepts. NEJM 2007; 356:2073-81.

Keefer MC, Hachaambwa L, Bunce C et al. Preliminary results of safety and immunogenicity of Ad35-GRIN/ENV HIV Vaccine in HIV-uninfected subjects (IAVI B001). AIDS Vaccine Conference 2010, Atlanta 28.9.-1.10.2010. AIDS Res Hum Retroviruses 2010: 26, A16-17.

Koup RA, Safrit JT, Cao Y, et al. Temporal association of cellular immune responses with the initial control of viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 syndrome. J Virol 1994; 68:4650-4655.

Kwong PD, Doyle ML, Casper DJ, et al. HIV-1 evades antibody-mediated neutralization through conformational masking of receptor-binding sites. Nature 2002; 420:678-82.

Kwong PD, Wyatt R, Robinson J, Sweet RW, Sodroski J, Hendrickson WA. Structure of an HIV gp120 envelope glycoprotein in complex with the CD4 receptor and a neutralizing human antibody. Nature 1998; 393:648-59.

Labrijn AF, Poignard P, Raja A, et al. Access of antibody molecules to the conserved coreceptor binding site on glycoprotein gp120 is sterically restricted on primary human immunodeficiency virus type 1. J Virol 2003; 77:10557-65.

Letvin NL, Mascola JR, Sun Y, et al. Preserved CD4+ central memory T cells and survival in vaccinated SIV-challenged monkeys. Science 2006; 312:1530-3.

Mascola JR, Snyder SW, Weislow OS, et al. Immunization with envelope subunit vaccine products elicits neutralizing antibodies against laboratory-adapted but not primary isolates of human immunodeficiency virus type 1. J Infect Dis 1996; 173:340-8.

Maurer K, Harrer EG, Goldwich A, et al. Role of CTL-mediated immune selection in a dominant HLA-B8-restricted CTL epitope in Nef. J AIDS 2008; 48:133-141.

McElrath MJ, de Rosa SC, Moodie Z, et al. HIV-1 vaccine-induced immunity in the test-of-concept Step Study. Lancet 2008; 372: 1894-1905.

Mueller SM, Schaetz B, Eismann K, et al. Dual selection pressure by drugs and HLA class I-restricted immune responses on HIV-1 protease. J Virol 2007; 3:3.

Pantaleo G, Demarest JF, Schacker T, et al. The qualitative nature of the primary immune response to HIV infection is a prognosticator of disease progression independent of the initial level of plasma viremia. PNAS 1997; 94:254-258.

Pitisuttithum P, Gilbert P, Gurwith M, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy trial of a bivalent recombinant glycoprotein 120 HIV-1 vaccine among injection drug users in Bangkok, Thailand. J Infect Dis 2006; 194:1661-71.

Rerks-Ngarm S, Pitisuttithum P, Nitayaphan S, et al. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. N Engl J Med 2009, 361:2209-20.

Schmitz JE, Kuroda MJ, Santra S, et al. Control of viremia in simian immunodeficiency virus infection by CD8+ lymphocytes. Science 1999; 283:857-60.

Wagner R, Leschonsky B, Harrer E, et al. Molecular and functional analysis of a conserved CTL epitope in HIV-1 p24 recognized from a long-term nonprogressor: constraints on immune escape associated with targeting a sequence essential for viral replication. J Immunol 1999; 162:3727-34.

Ein Kommentar

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5. Die akute HIV-1-Infektion

– von Hendrik Streeck und Marcus Altfeld –

Einleitung

Die akute HIV-1-Infektion verursacht in 40–90 % der Fälle vorübergehend Symptome, was mit einer hohen Replikationsrate von HIV-1 und einer expandierenden virus-spezifischen Immunantwort einhergeht. Mit weltweit täglich 7.000 Fällen und circa 80 Fällen in Europa ist die akute HIV-1-Infektion eine wichtige Differentialdiagnose bei Fieber unklarer Genese, makulopapulärem Hautausschlag und Lymphadenopathie (UNAIDS 2010).

Die akute Infektion wird jedoch in der Mehrzahl nicht diagnostiziert, da oft andere virale Erkrankungen („Grippe“ oder Mononukleose) für die Symptome verantwortlich gemacht werden. Zudem sind in diesem frühen Stadium keine HIV-1-spezifischen Antikörper nachweisbar; die Diagnose erfordert daher neben dem klinischen Verdacht, basierend auf Klinik und Anamnese (Expositionsrisiko), zusätzliche spezifische Tests wie den Nachweis von HIV-1-RNA oder p24-Antigen.

Eine schnelle Diagnose ist aus mehreren Gründen von großer Bedeutung. So werden wahrscheinlich etwa 50 % aller HIV-1-Neuinfektionen durch ebenfalls frisch infizierte Patienten verursacht (Brenner 2007). Tatsächlich lassen sich solche Cluster anhand phylogenetischer Sequenzanalysen nachweisen. Die akute HIV-Infektion scheint somit ein entscheidender Katalysator der weltweiten Pandemie zu sein. Eine schnelle Diagnose ist aber auch wichtig, da es Hinweise dafür gibt, dass eine kurzfristige antiretrovirale Therapie während dieser Phase einen langfristigen immunologischen Vorteil für den Patienten haben könnte (siehe unten).

Definition und Klassifikation

Die „akute“ HIV-1-Infektion (AHI) wird definiert durch entweder eine hohe HIV-1-Viruslast in der Abwesenheit eines positiven anti-HIV-1 ELISA – oder bei einem positiven HIV Test, wenn der Western Blot in weniger als drei Banden positiv ist. Von der „akuten“ ist die „frühe“ HIV-1 Infektion (EHI) zu unterscheiden, unter der man eine HIV-1-Infektion innerhalb der letzten sechs Monate versteht. Diese ist  unabhängig von dem Serokonversionsstatus, allerdings muss ein negativer HIV-1 Test in den letzten 6 Monaten dokumentiert sein. AHI und EHI werden unter dem Begriff „primäre HIV-1 Infektion“ (PHI) zusammengefasst.

Ein 2009 vor allem aus wissenschaftlichen Zwecken eingeführtes Klassifizierungssystem (Fiebig 2009) unterteilt die akute HIV-1 Infektion noch genauer nach immunpathologischen Merkmalen(siehe Abbildung 1). Dabei handelt es sich vereinfacht beim Stadium I-III um die akute HIV-1 infektion, Stadium IV-VI entsprechen eher der frühen Infektion.

 

Klinik

Nach einer Inkubationszeit von einigen Tagen bis wenigen Wochen nach der HIV-Exposition manifestiert sich meist eine akute, grippeähnliche Erkrankung, die unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann. Patienten mit schwerer und lang persistierender Symptomatik zeigen eine schnellere Progression zu AIDS (Pedersen 1989, Keet 1993, Vanhems 1998). Die klinischen Symptome der akuten HIV-1-Infektion wurden zuerst als Mononukleose-ähnliche Erkrankung beschrieben (Cooper 1985). Die häufigsten Symptome sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Fast immer tritt Fieber zwischen 38°C und 40°C auf, das für circa 5-8 Tage besteht. Darüber hinaus tritt auch häufig ein makulopapulärer Hautausschlag auf, typischerweise 48-72 Stunden nach Fieber-Beginn. Dieser besteht dabei vor allem am Rumpf, der Halsregion und Gesicht. Weiterhin sind schmerzhafte orale Ulzerationen, Lymphadenopathie, Arthralgien, Pharyngitis, Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, aseptische Meningitis und Myalgien (Kahn 1998) beschrieben worden; in seltenen Fällen kann auch eine Myokarditis, Pankreatitis oder ein Nierenversagen auftreten.

Tabelle 1: Leitsymptome der akuten HIV-1-Infektion (aus: Hecht 2002)
Symptom

Häufigkeit

Odds Ratio (95% CI)

Fieber

80 %

5,2 (2,3-11,7)

Hautausschlag

51 %

4,8 (2,4-9,8)

Orale Ulzera

37 %

3,1 (1,5-6,6)

Arthralgie

54 %

2,6 (1,3-5,1)

Pharyngitis

44 %

2,6 (1,3-5,1)

Appetitverlust

54 %

2,5 (1,2-4,8)

Gewichtsverlust > 2,5 kg

32 %

2,8 (1,3-6,0)

Allgemeine Abgeschlagenheit

68 %

2,2 (1,1-4,5)

Myalgie

49 %

2,1 (1,1-4,2)

Fieber und Hautausschlag

46 %

8,3 (3,6-19,3)

In einer Studie zeigten Fieber (80 %) und Abgeschlagenheit (68 %) die höchste Sensitivität für die klinische Diagnose, Gewichtsverlust (86 %) und orale Ulzerationen (85 %) dagegen die höchste Spezifität (Hecht 2002). Die Symptome Fieber und Hautausschlag (besonders in Kombination), gefolgt von oralen Ulzerationen und Pharyngitis, hatten den höchsten prädiktiven Wert für die Diagnose der akuten HIV-1-Infektion. In einer anderen Studie (Daar 2001) waren Fieber, Hautausschlag, Myalgien, Arthralgien und Nachtschweiß die besten Prädiktoren. Die symptomatische Phase der akuten HIV-1-Infektion dauert 7-10 Tage, selten länger als 14 Tage. Die unspezifische Natur der Symptome unterstreicht die Bedeutung einer detaillierten Risikoanamnese.

Diagnostik

Obwohl eine akute HIV-1-Infektion aufgrund der Symptome und entsprechender Anamnese vermutet werden kann, ist die Labordiagnostik unerlässlich. Diese basiert auf dem Nachweis der HIV-1-Replikation, da diese früher als HIV-1-Antikörper zu finden ist. Verschiedene Tests stehen für die Diagnose zur Verfügung, die sensitivsten basieren auf dem Nachweis von HIV-1-RNA im Plasma.

In der oben bereits zitierten Studie von Hecht (2002) zeigten alle getesteten Nachweisverfahren für HIV-1-RNA (branched chain DNA, PCR und GenProbe) eine Sensitivität von 100 %, erbrachten aber in 2-5 % falsch positive Ergebnisse. Diese falsch positiven Testergebnisse liegen meistens unter 2.000 Kopien HIV-1-RNA/ml und somit weit unterhalb der hohen Werte, die normalerweise während der akuten HIV-1-Infektion auftreten (in eigenen Studien im Durchschnitt 13 x 106 Kopien HIV-1-RNA/ml, mit einer Spannbreite von 0,25–95,5 x 106 Kopien HIV-1-RNA/ml). Die wiederholte Bestimmung der HIV-1-RNA aus der gleichen Probe mit dem gleichen Test führte in allen falsch positiven Fällen zu einem negativen Testergebnis. Im Gegensatz dazu hat der Nachweis von p24-Antigen nur eine Sensitivität von 79 %, bei einer Spezifität von 99,5–99,96 %. Die Diagnose der akuten HIV-1-Infektion muss dann innerhalb der folgenden Wochen mit einem positiven HIV-1-Antikörper-Test (Serokonversion) bestätigt werden.

 

Derzeit sind vier verschiedene „HIV-Tests“ auf dem Markt, mit denen eine HIV-1-Infektion in der frühen Phase unterschiedlich gut diagnostiziert werden kann. Für eine korrekte Interpretation der Testergebnisse ist es dabei sehr wichtig, die unterschiedliche Sensitivität dieser Tests zu kennen: Die EIA-Tests der ersten und zweiten Generation weisen nur IgG-Antikörper nach und werden folglich erst positiv, wenn ein gewisser IgG-Antikörperspiegel erreicht ist. Drittgenerations-EIAs sind etwas sensitiver, weil sie auch IgM-Antikörper nachweisen können, die schon früher gebildet werden. Sie scheinen etwa drei Viertel der akuten Infektionen identifizieren zu können (Hecht 2002). Die Viertgenerations-EIA kombinieren einen p24 Antigen-EIA und einen Antikörper-EIA. Somit werden auch jene Patienten identifiziert, die zwar noch keine Antikörper, wohl aber bereits p24-Antigen gebildet haben. Dadurch wird die Zeitspanne zwischen Infektion und frühestmöglicher Diagnose zwar verkürzt (Ly 2007), allerdings öffnet sich ein zweites diagnostisches Fenster, wenn sich für eine kurze Zeit Antikörper und Antigen neutralisieren.

Während der akuten HIV-1-Infektion findet sich häufig ein deutlicher Abfall der CD4-Zellzahl, die später wieder ansteigt, meist aber nicht mehr den Ausgangswert erreicht. Im Gegensatz dazu steigt die CD8-Zellzahl zunächst an, was in einer CD4/CD8-Ratio von unter 1 resultieren kann. Klinisch ist die Infektiöse Mononukleose („Pfeiffersches Drüsenfieber“) die wichtigste Differentialdiagnose der akuten HIV-Infektion. Hepatitis, Influenza, Toxoplasmose, Lues und Medikamenten-Nebenwirkungen kommen ebenso in Frage.

Zusammenfassend besteht die wichtigste Aufgabe bei der Diagnose der akuten HIV-1-Infektion darin, diese überhaupt als Differentialdiagnose zu berücksichtigen. Der klinische Verdacht erfordert dann lediglich einen HIV-1-Antikörper-Test und möglicherweise die wiederholte Bestimmung der HIV-1-Viruslast, wie in Abbildung 1 dargestellt.

Immunologische und virologische Ereignisse

Während der akuten HIV-1-Infektion findet eine außerordentlich starke Virusvermehrung statt. Ohne die zu diesem Zeitpunkt noch nicht nachweisbare adaptive Immunantwort erreicht die Viruslast oft mehr als 100 Millionen Kopien HIV-1-RNA/ml. Es wird angenommen, dass während dieser Zeit wichtige pathogene Prozesse stattfinden. Dazu gehören die Aussaat der Viren in verschiedene Gewebe und die Zerstörung von CD4-T-Lymphozyten vor allem in Lymphgewebe und im lymphatischen Gewebe des Magen-Darm Trakts. Während der akuten HIV-1-Infektion fällt die CD4-Zellzahl deutlich ab. Gelegentlich werden sogar Werte beobachtet, die bereits zu diesem Zeitpunkt opportunistische Infektionen ermöglichen (Gupta 1993, Vento 1993). Obwohl die CD4-Zellzahl nach der Primärinfektion wieder ansteigt, erreicht sie ohne ART nur selten wieder die Ausgangswerte. Die sehr hohe HIV-1-Virämie ist meist nur von kurzer Dauer, was darauf hindeutet, dass sie durch eine Immunantwort oder einen Verlust der Zellen, die eine Virusreplikation erlauben, kontrolliert wird. In den folgenden Wochen fällt die Virämie um einige Logstufen ab, bis ein viraler Setpoint erreicht wird. Die Höhe dieses Setpoints ist ein starker Prädiktor für die spätere Krankheitsprogression (Mellors 1996+2007).

Im Unterschied zur Hepatitis B oder C ist die akute HIV-1 Infektion mit einer dramatischen Zytokinkaskade assoziiert. Bereits nach sieben Tagen kommt es zum rapiden Anstieg von Zytokinen der angeborenen Immunantwort mit folgender Hochregulierung von vielen anderen Zytokinen bei steigender Viruslast. Es ist anzunehmen, dass diese Zytokine, auch wenn sie teilweise zur Kontrolle der Infektion dienen, zum großen Teil auch zur Immunpathogenese beitragen (Stacey 2009). So konnte gezeigt werden, dass zytotoxische NK (natural killer)–Zellen während dieser Phase aktiviert sind und expandieren (Alter 2007). Obwohl während der akuten Phase nur selten gegen HIV gerichtete neutralisierende Antikörper gefunden werden, ist eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität nachzuweisen (Chung 2011), deren Rolle aber noch nicht erforscht ist. Darüberhinaus scheinen Marker auf CD4-Zellen in der akuten Infektion mit der Breite der neutralisierenden Immunantwort, die sich über die Jahre entwickelt, zusammenzuhängen (Mikell 2011). Dies spricht für eine wichtige Rolle der CD4-Zellen in der bislang nur wenig erforschten adaptiven Immunantwort gegen HIV.

Verschiedene Faktoren können die HIV-1 Replikation in der akuten Phase und somit auch den frühen viralen Setpoint beeinflussen. Hierzu gehört nicht nur die Replikationsfähigkeit („Viral Fitness“) des infizierenden Virus (Troyer 2009), sondern auch genetische Faktoren und die verschiedenen Arme der Immunantwort.

Die HIV-1-spezifische zelluläre Immunantwort nimmt eine Schlüsselstellung in der Kontrolle der HIV-Replikation ein: So steht der initiale Abfall der Virämie in engem zeitlichen Zusammenhang mit dem Erscheinen HIV-1-spezifischer CD8-T-Zellen (Koup 1994, Borrow 1994). Diese können HIV-1-infizierte Zellen direkt durch MHC-Klasse I-restringierte Zytolyse eliminieren oder indirekt durch die Produktion von Zytokinen, Chemokinen oder anderen löslichen Faktoren begrenzen (Yang 1997). Ein weiterer Hinweis auf die antivirale Aktivität HIV-1-spezifischer zytotoxischer T-Lymphozyten (CTL) während der akuten HIV-1-Infektion ist die rasche Selektion viraler Spezies mit Mutationen der CTL-Epitope. Diese unter Selektionsdruck entstehenden Spezies können schon wenige Wochen nach HIV-1- und SIV-Infektion in Menschen nachgewiesen werden (Price 1997); einige der CTL-Mutationen haben zudem einen starken Einfluss auf die virale Fitness. Dabei scheinen besonders die ersten CD8-T-Zellantworten aus der akuten HIV-1-Infektion einen effektiven Einfluss auf die virale Replikationsfähigkeit zu haben, da Patienten, die eine starke CTL-Antwort während der akuten HIV-1 Infektion haben, einen signifikant niedrigeren frühen viralen Setpoint haben (Streeck 2009). Dies gilt nicht für CD8-T-Zellantworten, die zu einem späteren Zeitpunkt während der chronischen HIV-Infektion aufkommen (Frahm 2004). Interessanterweise konnte eine Studie mit Peptiden, die genau der Sequenz des Virus in jeweiligem Patienten entsprachen (so genannte autologe HIV-1 peptide), zeigen, dass wahrscheinlich weit mehr Immunantworten zur initialen Kontrolle der Infektion beitragen (Goonetilleke 2009). Viele dieser frühen CTL-Antworten sind durch  HLA-Klasse I-Allele restringiert, die sich günstig auf den weiteren Verlauf der Infektion auswirken, wie zum Beispiel HLA B57 oder HLA B27 (Altfeld 2006). Diese immunodominanten protektiven Immunantworten sind gegen Epitope gerichtet, die nicht weit verstreut über das HIV-1-Genom liegen, sondern in Clustern in einer definierten Region von p24 Gag auftreten (Streeck 2007), einer Region, die wichtig für die Stabilität des HIV-Kapsids zu sein scheint (Schneidewind 2007). Dass besonders die frühen CD8-T-Zellantworten effektiv in der Kontrolle der HIV-Replikation sind, kann an der Präsenz antigen-spezifischer CD4-T-Zellen liegen, die jedoch bevorzugt durch HIV infiziert werden und dadurch früh verloren gehen (Douek 2002).

Neben dem Verlust der HIV-spezifischen CD4-T-Zellen sind qualitative Einschränkungen der CD4-T-Zellfunktion charakteristisch, die bereits während der akuten Infektion zu beobachten sind (Rosenberg 1997, Lichterfeld 2004). Die Einschränkung und der Verlust der HIV-1-spezifischen CD4-T-Zellfunktion während der akuten Infektion können schließlich zu einer funktionellen Einschränkung der HIV-1-spezifischen CD8-T-Zellen führen (Lichterfeld 2004).

Die Rolle der CD4-Zellen für eine effektive HIV-spezifische CD8-T-Zellantwort ist nur unzureichend verstanden. Neuere Studien konnten jedoch zeigen, dass eine HIV-spezifische IL21-Sezernierung der CD4-Zellen die Effektivität der CD8-Zellantworten steigern kann (Chevalier 2010). Überdies zeigen Studien aus dem LCMV-Maus-Modell, dass für Entwicklung und Erhalt einer langlebigen CD8-Gedächtniszellantwort die Präsenz von CD4-T-Helferzellen bereits während der ersten Stunden der Generation neuer CD8-T-Zellantworten notwendig ist (Janssen 2003, Williams 2006). Bisher ist jedoch nicht genau bekannt, welche Signale der CD4-T-Zellen für den Erhalt HIV-spezifischer CD8-T-Zellen notwendig sind. Die im Verlauf nachlassende Funktionalität und Effektivität der CD8-T‑Zellen steht zu einem gewissen Grad in einem direkten Zusammenhang mit der Höhe der Viruslast.

Im LCMV-Mausmodell konnte auch gezeigt werden, dass CD8-T‑Zellen im Verlauf nach und nach verschiedene wichtige Funktionen einbüßen. Zuerst geht die Fähigkeit verloren, Interleukin-2 zu produzieren, gefolgt von der Fähigkeit zu proliferieren und der zytotoxischen Aktivität. Gleichzeitig scheint die Sensitivität für eine fas-induzierte Zellapoptose anzusteigen (Wherry 2004). Dieser graduell ablaufende Funktionsverlust konnte in indirekte Korrelation mit der Expression inhibitorischer Rezeptoren gesetzt werden, wie zum Beispiel programmed death-1 (PD-1) (Day 2006, Trautman 2006), das auf den HIV-spezifischen CD8-T-Zellen heraufreguliert ist. Die Bedeutung der Identifikation solcher Rezeptoren mag in der Erforschung möglicher Immuntherapien liegen, die zum Beispiel über eine Blockade dieser Rezeptoren das körpereigene Immunsystem gegen HIV reaktivieren.

Neben der Immunantwort des Wirts spielen auch genetische Faktoren eine wichtige Rolle, und zwar sowohl für Suszeptibilität und Resistenz gegen die HIV-1-Infektion als auch für die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression. Der bedeutendste dieser Faktoren ist eine Deletion am Gen des wichtigsten Korezeptors für den Eintritt von HIV-1 in die CD4-T-Zelle, dem CCR5-Chemokin-Rezeptor (siehe Kapitel Grundlagen und im ART-Kapitel den Abschnitt Korezeptorantagonisten).

Neben Mutationen an Chemokin-Rezeptor-Genen wurden mehrere HLA-Klasse I-Allele sowohl mit niedrigeren viralen Setpoints als auch mit langsamerer Krankheitsprogression assoziiert, wie z. B. HLA B27 und B57 (O’Brien 1997, Kaslow 1996). Patienten, die diese Allele exprimieren, haben eine starke antivirale CTL-Immunantwort gegen eine bestimmte Region in p24 Gag und können wahrscheinlich dadurch die virale Replikation besser als andere kontrollieren (Altfeld 2006, Streeck 2007). Im Gegensatz dazu zeigen Patienten, die eine bestimmte Isoform von HLA B35 exprimieren (HLA B35px oder HLA B3502/HLA B3503), einen erheblich schnelleren Krankheitsverlauf. Die Ursache für diesen Unterschied ist bisher nicht geklärt.

Weiterhin konnte gezeigt werden, dass bestimmte killer-immunoglobulin-like Rezeptoren (kurz: KIR), die vornehmlich auf NK-Zellen, aber auch auf T-Zellen exprimiert werden, in Kombination mit einer Gruppe von HLA-B-Allelen (Bw4-80I) ebenfalls einen signifikant langsameren Progressionsverlauf haben (Martin 2002, Martin 2007), was auf eine Rolle der NK-Zellen in der HIV-Immunpathogenese hindeuten kann.

Diese Daten legen somit nahe, dass genetische Wirtsfaktoren die klinische Manifestation der akuten HIV-1-Infektion beeinflussen können. Wirtsfaktoren sind damit wichtige Determinanten für den späteren viralen Setpoint und die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression.

Therapie

Die möglichen Ziele einer antiretroviralen Behandlung der akuten HIV-1-Infektion sind: die symptomatische Phase zu verkürzen und zu mildern, die Anzahl infizierter Zellen zu verringern, HIV-1-spezifische Immunantworten zu erhalten und möglicherweise langfristig den viralen Setpoint zu erniedrigen. Mehrere Studien haben in den letzten Jahren gezeigt, dass die Behandlung der akuten HIV-1-Infektion eine langfristige Virussuppression erlaubt, die HIV-1-spezifischen T-Helferzell-Antworten erhält bzw. sogar stärkt und letztlich eine sehr homogene Viruspopulation konserviert. Die klinische Relevanz dieser Effekte ist allerdings weiterhin unklar.

Pilotstudien an Patienten, die während der akuten HIV-1-Infektion behandelt wurden und anschließend strukturierte Therapiepausen unternahmen, zeigen, dass die meisten Patienten zumindest eine temporäre Kontrolle der Virusreplikation erreichen (Rosenberg 2000, Vogel 2006). Allerdings kommt es meist im weiteren Verlauf zu einem Wiederanstieg der Viruslast (Markowitz 1999, Kaufmann 2004). In einer prospektiven Studie von Patienten, die sich noch während der akuten Infektion für (n=12) oder gegen (n=8) eine 24-wöchige ART entschieden hatten, war die Viruslast 24 Wochen nach Therapieende zwischen beiden Gruppen nicht unterschiedlich (Streeck 2006).

Im Gegensatz dazu stehen die Resultate einer retrospektiven Studie, in der 337 unbehandelte mit 58 behandelten Patienten verglichen wurden. Letztere hatten entweder (n=13) noch in der akuten Infektionsphase oder während der ersten 6 Monate nach Infektion (n=45) mit einer ART begonnen. In dieser Studie hatte die frühe Behandlungsgruppe nach 24 Wochen höhere CD4-Zellzahlen und eine geringere Viruslast, einige Patienten auch noch nach 72 Wochen (Hecht 2006). Beide Studien haben Schwächen. In der ersten prospektiven und nicht-randomisierten Studie war die Teilnehmerzahl klein, in der großen, retrospektiven Studie waren Behandlungsdauer und Regime sehr variabel (Kinloch-de Loes 2006). Eine weitere Studie zeigte kürzlich ebenfalls einen Vorteil für eine Therapie während der akuten HIV Infektion (Grijsen 2011). Allerdings wurde auch hier den Patienten die Entscheidung für oder gegen eine Therapie freigestellt. Da die Schwere der Symptomatik stark von der Viruslast abhängt, beantwortet daher auch diese Studie nicht die Frage, ob eine Therapie in den ersten Wochen der akuten Infektion sinnvoll ist.

Es ist daher eine randomisierte Studie notwendig, um den Nutzen einer frühen ART bei akut infizierten Patienten zu klären. Angesichts der noch offenen Fragen sollten Patienten mit akuter HIV-1-Infektion in kontrollierten Studien behandelt werden. Falls dies nicht möglich ist, sollte die Option einer First-Line-Standardtherapie angeboten und diskutiert werden. Es ist wichtig, die Patienten aufzuklären über

  • die mangelnde Datenlage zum klinischen Benefit einer frühen ART
  • die Risiken der antiretroviralen Therapie und Therapiepausen
  • Medikamententoxizität und Resistenzentwicklung
  • das akute retrovirale Syndrom während des Wiederanstiegs der Viruslast
  • mögliche HIV-Übertragung/Superinfektion während Therapiepausen

Literatur

Alter G, Martin MP, Teigen T, et al. Differential natural killer cell-mediated inhibition of HIV-1 replication based on distinct KIR/HLA subtypes. J Exp Med 2007, 204:3027-3036.

Altfeld M, Kalife ET, Qi Y, et al. HLA alleles associated with delayed progression to AIDS contribute strongly to the initial CD8(+) T cell response against HIV-1. PLoS Med 2006, 3:e403.

Altfeld M, Addo MM, Rosenberg ES, et al.  Influence of HLA-B57 on clinical presentation and viral control during acute HIV-1 infection. AIDS. 2003, 17:2581-91.

Borrow P, Lewicki H, Hahn BH, Shaw GM, Oldstone MB. Virus-specific CD8+ cytotoxic T-lymphocyte activity associated with control of viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 infection. J Virol 1994, 68:6103-6110.

Brenner BG, Roger M, Routy JP, et al. High rates of forward transmission events after acute/early HIV-1 infection. J Infect Dis 2007, 195:951-959.

Chung AW, Navis M, Isitman G, et al. Activation of NK Cells by ADCC Responses During Early HIV Infection. Viral Immunol 2011, 24:171-5.

Chevalier MF, Jülg B, Pyo A, et al. HIV-1-specific interleukin-21+ CD4+ T cell responses contribute to durable viral control through the modulation  of HIV-specific CD8+ T cell function. J Virol 2011, 85:733-41.

Cooper DA, Gold J, Maclean P, et al. Acute AIDS retrovirus infection. Definition of a clinical illness associated with seroconversion. Lancet 1985,1:537.

Daar ES, Little S, Pitt J, et al. Diagnosis of primary HIV-1 infection. Ann Intern Med 2001,134:25-29.

Day CL, Kaufmann DE, Kiepiela P, et al. PD-1 expression on HIV-specific T cells is associated with T-cell exhaustion and disease progression. Nature 2006, 443:350-354.

DHHS of Health and Human Services. November 3, 2008; 1-139. Available at http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.

Douek DC, Brenchley JM, Betts MR, et al. HIV preferentially infects HIV-specific CD4+ T cells. Nature 2002, 417:95-98.

 Fiebig EW, Wright DJ, Rawal BD, et al. Dynamics of HIV viremia and antibody seroconversion in plasma donors: implications for diagnosis and staging of primary HIV infection. AIDS 2003; 17:1871-9.

Frahm N, Korber BT, Adams CM, et al. Consistent cytotoxic-T-lymphocyte targeting of immunodominant regions in human immunodeficiency virus across multiple ethnicities. J Virol 2004, 78:2187-2200.

Goonetilleke N, Liu MK, Salazar-Gonzalez JF, Ferrari G, et al. The first T cell response to transmitted/founder virus contributes to the control of acute viremia in HIV-1 infection. J Exp Med.2009, 206:1253-72.

Gray C, Mlotshwa M, Riou C, et al. Human immunodeficiency virus-specific gamma interferon enzyme–linked immunospot assay responses targeting specific regions of the proteome during primary subtype c infection are poor predictors of the course of viremia and set point. J Virol 2009, 83:470-478.

Gupta KK. Acute immunosuppression with HIV seroconversion. N Engl J Med 1993,328:288-289.

Grijsen M, Steingrover R, Wit F,  et al. An RCT comparing no treatment with 24 or 60 weeks of temporary ART during primary HIV infection. Abstract 161´, 18th CROI 2011, Boston.

Hecht FM, Busch MP, Rawal B, et al. Use of laboratory tests and clinical symptoms for identification of primary HIV infection. AIDS 2002,16:1119-1129.

Hecht FM, Wang L, Collier A, et al. A multicenter observational study of the potential benefits of initiating combination antiretroviral therapy during acute HIV infection. J Inf Dis 2006, 194:725-33.

Janssen EM, Lemmens EE, Wolfe T, et al. CD4+ T cells are required for secondary expansion and memory in CD8+ T lymphocytes. Nature 2003, 421:852-856.

Kahn JO, Walker BD. Acute human immunodeficiency virus type 1 infection. New England Journal of Medicine 1998, 339:33-39.

Kaslow RA, Carrington M, Apple R, et al. Influence of combinations of human major histocompatibility complex genes on the course of HIV-1 infection. Nat Med 1996, 2:405-411.

Kaufmann DE, Lichterfeld M, Altfeld M, et al. Limited durability of viral control following treated acute HIV infection. Plos Med 2004, 1:e36.

Keet IP, Krijnen P, Koot M, et al. Predictors of rapid progression to AIDS in HIV-1 seroconverters. AIDS 1993,7:51-57.

Kinloch-de Loes S. Treatment of acute HIV-1 infection: Is it coming of age? JID 2006, 194:721-4.

Koup RA, Safrit JT, Cao Y, et al. Temporal association of cellular immune responses with the initial control of viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 syndrome. J Virol 1994,68:4650-4655.

Lichterfeld M, Kaufmann DE, Yu XG, et al. Loss of HIV-1-specific CD8+ T cell proliferation after acute HIV-1 infection and restoration by vaccine-induced HIV-1-specific CD4+ T cells. J Exp Med 2004, 200:701-12.

Ly TD, Ebel A, Faucher V, Fihman V, Laperche S. Could the new HIV combined p24 antigen and antibody assays replace p24 antigen specific assays? J Virol Methods 2007, 143:86-94.

Markowitz M, Vesanen M, Tenner-Racz K, et al. The effect of commencing combination antiretroviral therapy soon after human immunodeficiency virus type 1 infection on viral replication and antiviral immune responses. J Infect Dis 1999,179:527-537.

Martin MP, Qi Y, Gao X, et al. Innate partnership of HLA-B and KIR3DL1 subtypes against HIV-1. Nat Genet 2007, 39:733-740.

McMichael AJ, Borrow P, Tomaras GD, Goonetilleke N, Haynes BF. The immune response during acute HIV-1 infection: clues for vaccine development. Nat Rev Immunol 2010; 10:11-23.

Martin MP, Gao X, Lee JH, et al. Epistatic interaction between KIR3DS1 and HLA-B delays the progression to AIDS. Nat Genet 2002, 31:429-434.

Mellors JW, Kingsley LA, Rinaldo CR, et al. Quantitation of HIV-1 RNA in plasma predicts outcome after seroconversion. Ann Int Med 1995,122:573-9.

Mellors JW, Margolick JB, Phair JP, et al. Prognostic value of HIV-1 RNA, CD4 cell count, and CD4 cell count slope for progression to AIDS and death in untreated HIV-1 infection. JAMA 2007, 297:2349-2350.

Mikell I, Sather DN, Kalams SA, Altfeld M, Alter G, Stamatatos L.Characteristics of the earliest cross-neutralizing antibody response to HIV-1. PLoS Pathog 2011, 7:e1001251.

O’Brien SJ, Gao X, Carrington M. HLA and AIDS: a cautionary tale. Trends Mol Med 2001,7:379-381.

Pedersen C, Lindhardt BO, Jensen BL, et al. Clinical course of primary HIV infection: consequences for subsequent course of infection. BMJ 1989,299:154-157.

Price DA, Goulder PJ, Klenerman P, et al. Positive selection of HIV-1 cytotoxic T lymphocyte escape variants during primary infection. Proc Natl Acad Sci U S A 1997,94:1890-1895.

Rosenberg ES, Altfeld M, Poon SH, et al. Immune control of HIV-1 after early treatment of acute infection. Nature 2000,407:523-526.

Rosenberg ES, Billingsley JM, Caliendo AM, et al. Vigorous HIV-1-specific CD4+ T cell responses associated with control of viremia. Science 1997,278:1447-1450.

Schneidewind A, Brockman MA, Yang R, et al. Escape from the dominant HLA-B27-restricted cytotoxic T-lymphocyte response in Gag is associated with a dramatic reduction in HIV type 1 replication. J Virol 2007, 81:12382-12393.

Stacey AR, Norris PJ, Qin L, Haygreen et al. Induction of a striking systemic cytokine cascade prior to peak viremia in acute human immunodeficiency virus type 1 infection, in contrast to more modest and delayed responses in acute hepatitis  B and C virus infections. J Virol 2009, 83:3719-33.

Streeck H, Jessen J, Alter G, et al. Immunological and virological impact of HAART initiated during acute HIV-1 infection. J Inf Dis 2006, 194:734-739.

Streeck H, Lichterfeld M, Alter G, et al. Recognition of a defined region within p24 gag by CD8+ T cells during primary HIV type 1 infection in individuals expressing protective HLA class I alleles. J Virol 2007, 81:7725-7731.

Streeck H, Jolin J, Qi Y, et al. HIV-1-specific CD8+ T cell responses during primary infection are major determinants of the viral set point and loss of CD4+ T cells. AIDS Vaccine Conference, October 2008, Cape Town 2008

Trautmann L, Janbazian L, Chomont N, et al. Upregulation of PD-1 expression on HIV-specific CD8+ T cells leads to reversible immune dysfunction. Nat Med 2006, 12:1198-1202.

Troyer RM, McNevin J, Liu Y, et al.. Variable fitness impact of HIV-1 escape mutations to cytotoxic T lymphocyte (CTL) response. PLoS Pathog 2009, 5:e1000365.

Vanhems P, Lambert J, Cooper DA, et al. Severity and prognosis of acute hiv type 1 illness: a dose-response relationship. Clin Inf Dis 1998, 26:323-9.

Vento S, Di Perri G, Garofano T, Concia E, Bassetti D. 1993. Pneumocystis carinii pneumonia during primary HIV-1 infection. Lancet 342:24-5

Vogel M, Lichterfeld M, Kaufmann DE. Structured treatment interruptions following immediate initiation of HAART in eight patients with acute HIV-1 seroconversion. Eur J Med Res 2006, 11:273-8.

Wherry EJ, Ahmed R. Memory CD8 T-cell differentiation during viral infection. J Virol 2004, 78:5535-5545.

Williams MA, Tyznik AJ, Bevan MJ. IL-2 signals during priming are required for secondary expansion of CD8+ memory T cells. Nature 2006, 441:890-3.

Yang OO, Kalams SA, Trocha A, et al. Suppression of human immunodeficiency virus type 1 replication by CD8+ cells: evidence for HLA class I-restricted triggering of cytolytic and noncytolytic mechanisms. J Virol 1997, 71:3120-8.

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