6.7. Wann eine ART umstellen?

– Christian Hoffmann –

Antiretrovirale Therapien müssen häufig modifiziert werden. Zwar ist die Zahl der Umstellungen und Abbrüche in den letzten Jahren gesunken, doch ist sie immer noch relevant. In Euro-SIDA waren von fast 1.200 Patienten mit ART-Beginn nach 1999 zwar nach einem Jahr noch 70 % auf ihrer Primärtherapie, doch 24 % hatten die ART geändert, 6 % ganz abgebrochen (Mocroft 2005). In der Schweizer Kohorte hatten unter 1.318 Patienten, die zwischen 2005 und 2008 eine ART begonnen hatten, immerhin 42 % die ART nach einem Jahr modifiziert, darunter 22 % aufgrund von Nebenwirkungen (Elzi 2010). Die Gründe einer Umstellung (Pausen werden gesondert besprochen), auf die hier näher eingegangen werden soll, sind vor allem

• akute Nebenwirkungen
• Langzeittoxizitäten bzw. die Sorge davor
• virologisches Versagen

7.1. Umstellung bei akuten Nebenwirkungen

Nicht immer muss sofort umgestellt werden. Milde Übelkeit oder Diarrhoen am Anfang können und sollten toleriert werden. Gastrointestinale Nebenwirkungen in den ersten Wochen sind ungefährlich, können gut behandelt werden (siehe Kapitel Nebenwirkungen) und bessern sich oft. Das gilt auch für milde ZNS-Störungen unter Efavirenz oder milde Allergien. Bei bestimmten Problemen (siehe Kasten) muss eine ART jedoch zügig umgestellt werden, um den Patienten nicht zu gefährden.

Nebenwirkungen, die fast immer eine Umstellung erfordern

7.2. Umstellungen bei/aus Sorge vor Langzeittoxizitäten

Viele Behandler haben in den letzten Jahren virologisch erfolgreiche Kombinationen aus Sorge vor Langzeittoxizitäten – vor allem Lipodystrophie und Dyslipidämien – umgestellt. Diese „Switch-Strategie“ beruht auf der Annahme, dass einzelne antiretrovirale Substanzen unterschiedlich toxisch sind. Die wichtigsten Switch-Studien werden im Folgenden besprochen.

Ersatz des Proteasehemmers durch andere Substanzen

PIs haben eine Reihe von Langzeitnebenwirkungen. Dazu zählen die Lipodystrophie mit einer Fettansammlung abdominal und nuchal, aber auch gastrointestinale Probleme und Dyslipidämien. Die Studienlage zum Ersatz eines virologisch ansonsten erfolgreichen PIs durch andere Klassen wie NNRTIs, NRTIs und neuerdings auch Integrasehemmern liefert derzeit folgendes Bild: Der Ersatz ist virologisch weitgehend sicher, wenn die Viruslast zuvor konstant supprimiert ist und keine Resistenzen bestehen (Tabelle 7.1).

In allen Studien (bis auf: Martinez 2003) wurde offen gegen die Fortführung des PIs randomisiert. Alle Patienten waren zum Switch-Zeitpunkt mehrere Monate unter PIs und hatten eine Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze. Viruslast im Switch-Arm versus fortführender Arm. Wo = Wochen, LD = Lipodystrophie, L = Lipide, n.s. = nicht signifikant.  *nur 62 % waren auf einem PI, der Rest war auf NNRTI oder Triple-Nuke.

Hinsichtlich der Lipide scheint der Ersatz des PIs einiges zu bewirken, bei der Lipodystrophie sind die Effekte aber eindeutig schwächer. Die Lipide verbessern sich am ehesten nach Wechsel auf Abacavir und Raltegravir, am wenigsten unter Efavirenz. Die Lebensqualität und Therapiezufriedenheit besserte sich in den meisten Studien in den Switch-Armen deutlich, wahrscheinlich schon aufgrund der Reduktion der Pillenzahl. In einer größeren Studie, die hauptsächlich die Lebensqualität untersuchte, zeigte sich eine deutliche Besserung nach Wechsel von PIs auf Efavirenz (Campo 2010).

Die Umstellung bzw. Ersatz des PIs hat auch gewisse Risiken. Zu beachten ist dass nie sicher ist, ob unter einem neuen Regime die Virussuppression bestehen bleibt. Vor allem bei langjähriger Vorbehandlung ist Vorsicht geboten. Ein Beispiel dafür, was bei einer „strategischen“ Umstellung alles passieren kann, zeigt Tabelle 7.3. Dieser Fall zeigt auch, wie vorsichtig man mit Umstellungen sein muss, wenn in der Vorgeschichte insuffizient (Duotherapie!) therapiert wurde. Das Eis ist dünn!

Vor allem der Wechsel auf Abacavir, also eine reine Nuke-Therapie, birgt vor allem bei NRTI-Vortherapie ein erhöhtes Risiko für ein virologisches Versagen. Ähnliches war auch unter dem Integrasehemmer Raltegravir in den SWITCHMRK-Trials zu beobachten (Eron 2010). In diesen großen Phase II-Studien waren insgesamt 702 Patienten auf einer stabilen und funktionierenden Lopinavir-Therapie randomisiert worden, auf Raltegravir zu wechseln oder Lopinavir/r fortzuführen. Zwar besserten sich die Lipide durch den Wechsel, jedoch konnten die Ergebnisse nach 24 Wochen „eine Nicht-Unterlegenheit von Raltegravir im Vergleich zu Lopinavir/Ritonavir hinsichtlich der Viruslastsuppression nicht nachweisen“. Im Klartext: in der ITT-Analyse nach 24 Wochen waren nur 82 % unter Raltegravir unter der Nachweisgrenze unter 50 Kopien/ml, verglichen mit 88 % unter dem fortgeführten PI. Die Viruslast-Durchbrüche betrafen vor allem länger vorbehandelte Patienten mit vorherigem Therapieversagen (66 %). In einer kleineren, offen randomisierten Studie aus Spanien wurden diese Beobachtungen nicht gemacht, die Patienten waren allerdings länger unter der Nachweisgrenze gewesen (Martinez 2010).

Zu beachten sind schließlich die potentiellen Nebenwirkungen der neuen Medikamente, auf die umgestellt wird: Bei Nevirapin ist, wenngleich seltener als bei therapienaiven Patienten, bei einer Umstellung mit Rash bzw. Hepatotoxizität zu rechnen, bei Efavirenz mit ZNS-Störungen. Bei Abacavir droht ohne vorherige HLA-Typisierung die HSR. Zur Umstellung bzw. zu einem PI-Ersatz durch Maraviroc liegen noch keine Daten vor, allerdings wird dies derzeit untersucht.

Wechsel auf Atazanavir

Möglicherweise muss der PI nicht immer durch eine andere Klasse ersetzt werden. Bei Dyslipidämie kommt auch ein Wechsel auf Atazanavir in Frage, das mit einem vergleichsweise günstigen Lipidprofil assoziiert ist (Gatell 2007, Soriano 2008, Mallolas 2009). Möglicherweise verbessern sich dadurch auch Lipodystrophie und Glucosemetabolismus (Stanley 2009), nicht jedoch die Endothelfunktion (Flammer 2010, Murphy 2010). Bei Atazanavir kann es sich möglicherweise zusätzlich günstig auf die Lipide auswirken, wenn es ungeboostert gegeben bzw. auf Ritonavir verzichtet wird. Dies scheint bei vorbehandelten Patienten mit einer Viruslast unter der Nachweisgrenze relativ gefahrlos zu funktionieren (Sension 2009, Elion 2010, Ghosn 2010). Zu beachten ist freilich der für Atazanavir typische Ikterus, über den die Patienten informiert werden müssen.

Ersatz der Thymidinanaloga durch andere NRTIs

Neben den PIs werden häufig auch die Thymidin-Analogon D4T und AZT, denen eine führende Rolle bei der mitochondrialen Toxizität zugeschrieben wird (siehe Kapitel Mitochondriale Toxizität), durch andere NRTIs ersetzt, siehe auch Tabelle 7.2.  Trotz der Heterogenität der Patienten und Strategien in diesen Studien sind die Daten eindeutig: nach Ersatz von D4T und wohl auch AZT bessert sich die Lipoatrophie (aktueller Review: Curran 2011). Vor allem das subkutane Fettgewebe an Armen und Beinen nimmt zu, wenngleich die Verbesserungen oft klinisch zunächst gar nicht erkennbar und nur in DEXA-Scans detektierbar sind (Martin 2004). Histologische Untersuchungen ergaben, dass sich die erhöhte Apoptoserate bei Adipozyten nach Absetzen von D4T normalisiert (Cherry 2005, McComsey 2005).

Es scheint somit ratsam, sofern noch nicht geschehen, D4T durch andere NRTIs zu ersetzen. Einem Rote-Hand-Brief der Firma BMS vom März 2011 zufolge sollte D4T nur eingesetzt werden, „wenn andere antiretrovirale Arzneimittel nicht angewendet werden können. Die Dauer der Behandlung sollte auf den kürzest möglichen Zeitraum begrenzt werden“, Patienten sollten „wann immer möglich auf eine geeignete Therapiealternative umgestellt werden“ – wohl das vorläufige Ende dieser Substanz. Daran werden zumindest hierzulande auch Studien nichts ändern, die zeigen, dass durch eine Dosisreduktion Nebenwirkungen reduziert werden können – diese Strategie könnte in Ressourcen-armen Regionen noch eine Rolle spielen (McComsey 2008). Bei AZT sollte spätestens bei einer manifesten Lipoatrophie eine Umstellung erwogen werden.

Vor einer Umstellung auf Abacavir sollte der HLA-Status bekannt sein, da andernfalls die HSR ein Problem sein kann (Carr 2002).

Bei keiner Studie zeigte sich ein Unterschied hinsichtlich des virologischen Versagens. Wo = Wochen, LA = Lipoatrophie. Bei McComsey 2004 und Moyle 2005 wurden nur Patienten mit LA untersucht. *die Studie war nicht randomisiert.

Umstellung auf Tenofovir

In Studien an therapienaiven Patienten war Tenofovir weniger mitochondrial toxisch als D4T oder AZT (Gallant 2004+2006). Auch ein Switch auf Tenofovir kann helfen, Nebenwirkungen zu reduzieren. In der 903-Studie besserten sich die Lipide, wenn von D4T auf Tenofovir gewechselt wurde – auch das Extremitätenfett stieg nach drei Jahren signifikant an (Madruga 2007). Zahlreiche weitere, teilweise auch randomisierte Studien weisen in die gleiche Richtung. Lipide, Lipoatrophie, mitochondriale Toxizität und Zufriedenheit bessern sich jeweils unter Tenofovir (Milinkovic 2007, DeJesus 2008, Ribera 2008, Fisher 2010).

Die doppelblind-randomisierte Studie ACTG A5206 ergab kürzlich überraschende Resultate: Schon die bloße Hinzufügung von Tenofovir zu einer laufenden ART besserte die Lipide gegenüber Plazebo (Tungsiripat 2010). Wodurch der lipidsenkende Effekt zustande kommt, ist gleichwohl unklar. In einer retrospektiven Studie besserten sich neben den Lipiden auch die Leberwerte (Schewe 2006).

Zu beachten ist vor dem vorschnellen Wechsel auf Tenofovir, dass es auch durchaus negative Effekte geben kann. Insbesondere eine Verminderung der Knochendichte wurde in randomisierten Studien beobachtet, die deutlicher ist als unter anderen NRTIs (Martin 2009, Stellbrink 2010). Auch die potentielle Nephrotoxizität Tenofovirs ist zu beachten.

Ein Wechsel auf Tenofovir-haltige Triple-Nuke-Kombinationen ist zu vermeiden. Mehrere Studien zeigten, dass auch nach langjährig supprimierter ART ein Wechsel auf solche Kombinationen (Hoogewerf 2003, Perez-Elias 2005) ein hohes Risiko birgt, dass die Viruslast wieder ansteigt. Die Resistenzbarriere ist zu niedrig, siehe auch dazu das folgende Beispiel.

* Wegen der Lipodystrophie war im Februar 2003 die Kombination ABC+TDF+NVP geplant. Wegen möglicher Allergien gegen ABC und NVP wurde in zwei Schritten umgestellt. Tatsächlich trat im April 2003 unter NVP ein Exanthem mit Leberbeteiligung auf, sodass es durch 3TC ersetzt wurde – Triple-Nuke! Die nun detektierten Resistenzen waren sicher zum Teil schon unter AZT+DDC entstanden, aber unter PI-Therapie noch ausreichend unterdrückt. Erstaunlich das gute Ansprechen nach Wiederaufnahme der ursprünglichen Therapie.

In der Praxis werden aus Sorge vor Langzeittoxizitäten häufig noch weitere, über den PI und/oder D4T/AZT hinausgehende Umstellungen vorgenommen, darunter auch der Ersatz von DDI. Diese werden begründet durch Laborstudien, die an Zellkulturen unterschiedlich starke mitochondriale Toxizitäten der NRTIs gezeigt haben (siehe Kapitel Mitochondriale Toxizität).

Viel beachtet werden derzeit weitere Therapievereinfachungen, in denen mit Mono- oder Nuke-Sparing-Strategien gearbeitet wird. Eindeutige Beweise für einen klinischen Benefit gibt es bislang nicht. Bei fehlenden Beschwerden ist deshalb eine Umstellung auf Monotherapien oder Nuke-Sparing nur aus theoretischen Überlegungen heraus kaum gerechtfertigt. Im Folgenden soll die aktuelle Datenlage zu dem Thema besprochen werden.

Umstellung auf Nuke-Sparing

Nuke-Sparing ist der Versuch, in einer antiretroviralen Therapie ganz auf NRTIs zu verzichten. Nuke-Sparing war bei therapienaiven Patienten virologisch effektiv (siehe vorheriges Kapitel) und wird nun auch verstärkt bei vorbehandelten Patienten untersucht, die bei gut supprimierter Viruslast auf ein solches Regime wechseln (Tabelle 7.4). Die bisherigen Daten sind allerdings noch limitiert.

In ACTG 5116, der bisher größten Studie an 236 Patienten unter einer gut funktionierenden ART, führte der Wechsel auf Lopinavir/r plus Efavirenz im Vergleich zu Efavirenz plus 2 NRTIs zu einer erhöhten Abbruchrate, und zwar sowohl aufgrund vermehrtem virologischen Versagen als auch Nebenwirkungen (Fischl 2007). Die Resultate dieser Studie stehen im Widerspruch zu einigen anderen Studien und zu den Ergebnissen zu Lopinavir/r plus Efavirenz bei therapienaiven Patienten (Riddler 2008). Zum jetzigen Zeitpunkt scheint es deshalb zu früh, um Nuke-Sparing als Switch-Strategie empfehlen zu können, sofern diesem nur theoretische Überlegungen zugrunde liegen.

Dies gilt auch nur für die neuen Substanzklassen Integrasehemmer und CCR5-Antagonisten, sondern auch für die Monotherapien mit geboosterten PIs (siehe unten). Gerade für Raltegravir werden allerdings derzeit zahlreiche Studien durchgeführt, und zwar in Kombination mit Atazanavir/r (BATAR), Darunavir/r (RALDAR, SPARE) und Lopinavir/r (KITE). Mit Ergebnissen ist in den nächsten ein, zwei Jahren zu rechnen.

LA = Lipoatrophie, NW = Nebenwirkungen * im Switch-Arm (diese Studien waren randomisiert) **7 Patienten erhielten andere PIs, darunter 4 Atazanavir

7.3. Umstellung bei virologischem Therapieversagen

Die Umstellung bei virologischem Therapieversagen erfordert Fingerspitzengefühl, aber auch Entschlossenheit. Und Erfahrung. Es kann viel falsch gemacht werden. Einerseits drohen bei virologischem Therapieversagen natürlich weitere Resistenzen (sofern sie nicht schon da sind), anderseits tendieren gerade unerfahrene Behandler oft zum raschen Umstellen, was nicht immer die richtige Lösung ist. Oft wird der Patient durch viele Therapiewechsel verunsichert und verwirrt. Wenn eine ART – aus welchen Gründen auch immer – nicht richtig genommen wird, so wird es die neue oft auch nicht. Mit einer Umstellung werden dann nur noch neue Missverständnisse und weitere Resistenzen generiert. Wichtig ist immer, dass den oft skeptischen Patienten („Soll ich mir die anderen Medikamente nicht für später aufsparen?“) erklärt wird, wann und warum gehandelt werden muss.

Als Faustregel mag dennoch gelten: Die ART sollte bei nicht ausreichender Virussuppression und/oder einem Wiederanstieg der Plasmavirämie zügig umgestellt werden, da sonst unter Umständen zukünftige Optionen verloren gehen können. Von einer nicht ausreichenden Virussuppression bzw. virologischem Versagen ist auszugehen, wenn die Viruslast wiederholt nicht unter der Nachweisgrenze liegt. Zu dem Problem der vorübergehenden Virämie (Blips), das eher keine Umstellung zur Folge haben sollte, siehe das Kapitel „Therapieprinzipien“.

Schon einzelne Resistenzmutationen können ein Problem werden: So verlieren mit der K65R-Mutation, die häufig unter Tenofovir-haltigen Triple-Nuke-Therapien selektiert wird, sowohl Abacavir, 3TC, FTC als auch DDI deutlich an Wirkung. Virale Replikation bei insuffizienten Plasmaspiegeln ist ein idealer Nährboden für Resistenzen. Bei eindeutigem virologischen Versagen darf deshalb nicht lange gefackelt werden: Je länger gewartet wird, desto schwieriger wird es. Eine nicht ausreichende Virussuppression bedeutet wie gesagt eine wiederholte Viruslast über der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml. Manche Behandler tolerieren allerdings auch über Monate Werte bis 500 oder sogar 1.000 Kopien/ml. Bei Patienten mit guten Optionen für Folgeregime und guter Compliance halten wir, von wenigen Ausnahmen abgesehen, ein solches Abwarten nicht für gerechtfertigt. Auch der vom Patienten oft vorgetragene Verweis auf die aktuelle Beschwerdefreiheit zieht nicht!

Offensichtlich spielen diese Überlegungen in der klinischen Realität nicht immer eine Rolle: in einer Analyse aus Großbritannien blieben 34 % von 694 Patienten mehr als 6 Monate auf einer virologisch versagenden Kombination. Faktoren, die mit einem raschen Wechsel assoziiert waren, waren niedrige CD4-Zellen, eine hohe Viruslast und höheres Lebensalter (Lee 2008).

Wenn allerdings erst einmal die wichtigsten Resistenzen da sind und das Kind in den Brunnen gefallen ist, sieht die Situation anders aus. Studien, die randomisiert untersuchen, ob bei virologischem Versagen sofort oder verzögert umgestellt werden soll, gibt es nur ganz wenige. Erste Ergebnisse kleiner, aber immerhin randomisierter Studien deuten darauf hin, dass man in solchen Fällen auch ein wenig warten kann (Nasta 2006, Tenorio 2009). Diese Studien litten allerdings an kleinen Fallzahlen – ganz offensichtlich ist es schwierig, Patienten und Behandler für solche Strategiestudien zu motivieren.

Zumindest bei versagenden PI-Therapien hat man wohl etwas mehr Zeit. In der prospektiven John Hopkins-Kohorte bestand unter den Patienten mit virologischem Versagen zumindest bei den PI-behandelten Patienten keinen Zusammenhang zwischen der Verzögerung der ART-Modifikation und der Mortalität im Verlauf (Petersen 2008). So spielte in der TITAN-Studie die Zahl der acquirierten PI-Mutationen für den Erfolg von Darunavir keine Rolle, wohl aber für den Erfolg von Lopinavir (De Meyer 2008).

Bei klinischem Therapieversagen (AIDS) oder immunologischem Versagen (CD4-Abfall oder mangelnder Anstieg) ist, sofern die Viruslast unter 50 Kopien/ml liegt, der Erfolg einer Umstellung fraglich. Einige Kombinationen wie Tenofovir plus DDI sind für die immunologische Rekonstitution eher ungünstig; bei einer solchen Kombination sollte gewechselt werden. Auch AZT kann man versuchen zu ersetzen. Mit Umstellungen der antiretroviralen Therapie allein kann man allerdings ansonsten immunologisch kaum etwas verbessern.

Wichtig ist, dass bei einem virologischen Versagen die individuelle Situation des Patienten genau analysiert wird. Im Speziellen sollte man sich einige Fragen stellen:

Was ist der Grund für die (wieder/noch immer) messbare Viruslast? Eine Viruslast von über 50 Kopien/ml bedeutet nicht unbedingt, dass es bereits zu Resistenzen gekommen ist. Eine häufige, wenn nicht sogar die häufigste Ursache sind Blips, vorübergehende Viruslast-Anstiege, die meist ohne Bedeutung sind (siehe ausführliche Diskussion in dem Kapitel Therapieprinzipien). Sie liegen fast immer in einem Bereich unter 400 Kopien/ml. Erst nach einer kurzfristigen Kontrolle nach 4 Wochen und weiterhin messbarer Viruslast sollte man sich Gedanken über eine Umstellung machen. Aber an der Therapie kann es selbstverständlich auch liegen: Die Plasmaspiegel können möglicherweise nicht ausreichen (Plasmaspiegel messen!), was wiederum unterschiedliche Ursachen haben kann: Malabsorption oder auch eine zu niedrige Dosierung (zum Beispiel bei sehr großen, schweren Patienten). Auch Interaktionen mit einer möglichen Begleittherapie sind wichtig.

Wie steht es um die Compliance des Patienten? Sie spielt eine entscheidende Rolle. Man sollte sie offen ansprechen und mögliche Probleme bei der Einnahme besprechen. Wird die Therapie wirklich jeden Tag so genommen wie besprochen? Falls man fündig wird: Ist es die Pillenzahl, die Einschränkung bei der Nahrungsaufnahme? Wäre Once-Daily besser? Gibt es andere Ursachen (Depressionen)? Missverständnisse über die Dosierungen? Viele Patienten wissen auch nach Jahren nicht, welche Medikamente sie genau nehmen. Fehler sind damit vorprogrammiert. Die Resistenz-Gefahr durch eine schlechte Compliance sollte wiederholt angesprochen werden. Bei ausreichenden Plasmaspiegeln und wiederholt nachweisbarer Viruslast sollte zügig umgestellt werden.

Wie vulnerabel ist die jetzige Kombination? NNRTIs sind sehr empfindlich, denn es droht besonders schnell eine Kreuzresistenz innerhalb der gesamten Klasse – die schnelle Umstellung eines NNRTI-Regimes ist deshalb noch wichtiger als bei den anderen Substanzklassen. Wenige Tage und Wochen können schon zu viel sein! Auch bei 3TC (und FTC), wahrscheinlich aber auch bei dem Integrasehemmer Raltegravir, ist schnell mit einer Resistenz zu rechnen. Bei PI-haltigen Regimen ohne NNRTIs hat man wahrscheinlich etwas mehr Zeit. Auch hier gilt jedoch: Je höher die Viruslast zum Zeitpunkt der Umstellung, umso niedriger sind die Erfolgsaussichten – zu lange sollte man nicht warten.

Welche Optionen gibt es und welche Konsequenzen hätte die Umstellung? Je mehr Optionen man noch hat und je einfacher diese umzusetzen sind, desto eher sollte man sie nutzen. Oft kann man mit relativ wenig Aufwand eine Therapie intensivieren (zum Beispiel durch Hinzugabe von Abacavir plus einem NNRTI). In diesen Fällen fällt die Entscheidung zur Umstellung bzw. Intensivierung leichter.

Andererseits kann es bei einem Patienten mit drei NRTIs unter Umständen sinnvoll sein, die Therapie weiterlaufen zu lassen, auch wenn die Plasmavirämie nicht komplett supprimiert ist. Oft steigt die Viruslast nicht wieder auf die Baseline-Werte, und die CD4-Zellen bleiben stabil oder steigen sogar an. Es gibt Experten, die in einem solchen Fall ein Abwarten befürworten. Es ist dadurch zwar mit Resistenzen im Bereich der Nukleosidanaloga zu rechnen, dafür kann man sich NNRTIs, PIs und neue Wirkstoffklassen vorerst aufsparen.

Auch wenn bereits multiple Resistenzen da sind, kann wahrscheinlich erst einmal gewartet werden (siehe oben). Vor allem wenn und solange die Compliance unsicher ist, macht es wenig Sinn, neue Substanzklassen zu verschleudern. Immer sollte man daher vor der Umstellung klären, ob der Patient überhaupt zu einer intensiveren bzw. neuen Therapie in der Lage ist.

Virologisches Versagen: Was vor der Umstellung zu bedenken ist