6.9. Salvage-Therapie

– Christian Hoffmann –

Der Begriff der Salvage-Therapie (Salvage = Rettung) ist nicht definiert. Er wird – wie in der Onkologie – auch in der HIV-Medizin unterschiedlich verwendet. Während manche Behandler erst von Salvage sprechen, wenn alle Substanzklassen fehlgeschlagen sind, gilt dies für andere schon ab der zweiten Therapielinie. Viele sprechen heute von Salvage, wenn Resistenzen gegen mindestens zwei oder drei antiretrovirale Klassen bestehen. Von einer Dreiklassen-Resistenz (Triple Class Resistance, TCR) oder Dreiklassen-Versagen (Triple Class Failure, TCF) ist die Rede, wenn virale Resistenzmutationen gegen die drei herkömmlichen Klassen NRTIs, NNRTIs und PIs vorliegen oder trotz des Einsatzes dieser drei Klassen eine Viruslast nachweisbar bleibt. Dreiklassen-resistente Viren mit zusätzlichen Resistenzen werden dabei mitunter analog zur MDR-Tuberkulose auch MDR-Viren genannt („multi-drug resistant“). Einheitlich definiert sind diese Begriffe freilich auch nicht.

In den letzten Jahren hat es große Fortschritte für Patienten mit TCR- und/oder MDR-Viren gegeben. Innerhalb weniger Monate hat sich die Therapie-Landschaft dramatisch verändert. Lopinavir, T-20 und Tipranavir waren über Jahre die einzigen Medikamente dieser Art gewesen, als 2007/2008 innerhalb kurzer Zeit mit Darunavir, Maraviroc, Raltegravir und Etravirin gleich vier weitere Substanzen zugelassen wurden, die selbst bei multiplen Resistenzmutationen oft noch eine erstaunliche Wirkung haben. Das macht Mut – und verändert die Therapieziele. Auch bei intensiv vorbehandelten Patienten sollte deshalb alles versucht werden, die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken (Youle 2006).

Die Zahl der Patienten mit Dreiklassen-Versagen (TCF) nimmt übrigens keineswegs dramatisch zu, wie oft vermutet wird (Lohse 2005+2006, Napravnik 2007). In einer Analyse von über 30.000 Patienten aus Nordamerika sank der Anteil jener, deren zweite ART virologisch versagte, von 95/100 in 1996-97 auf nur noch 13/100 Personenjahre in 2004-05 (Deeks 2008). Die Mehrheit der Patienten mit TCF wurde mit Mono- und Duo-ART vorbehandelt (Lederberger 2004). In einer Analyse von fast 46.000 Patienten in Europa lag die TCF-Rate insgesamt bei nur 2,1 %. Fünf bzw. neun Jahre nach ART Beginn lag die Rate allerdings bei 3,4 bzw. 8,6 % (Plato 2010). Der Anteil der Patienten, die aufgrund TCF keine Viruslast unter 50 Kopien/ml erreichen, bleibt relativ stabil niedrig (Basnio 2010).

Durch die kleine Zahl dieser Patienten wird es allerdings immer schwerer, aussagefähige Studien zu realisieren. Homogene Populationen gibt es kaum, jeder Patient hat eine individuelle Therapievorgeschichte und Resistenzlage. In größeren Zentren werden oft mehr als 50 verschiedene Kombinationen eingesetzt. Dies macht es schwierig, neue Substanzen in Phase II/III zu testen. Das Design dieser Studien ist ebenfalls problematisch: Da der alleinige Einsatz einer neuen Substanz ethisch fragwürdig ist, muss immer die übrige ART optimiert werden (= OBT, optimized background therapy). Wenn die OBT zu gut ist, geht der Effekt der neuen Substanz möglicherweise unter, da zu viele Patienten auch nur mit OBT eine gute Virussuppression erreichen. Wenn die OBT dagegen zu schlecht ist, ist der Effekt der neuen Substanz oft nur vorübergehend bzw. zu schwach – das Fenster, in dem sich die Wirkung einer neuen Substanz zeigen lässt, ist klein. Das jüngste Scheitern des CCR5-Antagonisten Vicriviroc (Gathe 2010) ist nur ein Beispiel von vielen. Es zeigt, wie schwer es heute geworden ist, neue Substanzen auf den Markt zu bringen.

Allgemeines

Vorweg: Es sollte nicht versäumt werden, Patienten mit Resistenzproblemen, die oft auf eine lange Therapie zurückblicken und sich nun vermeintlich am Abgrund wieder finden, Mut zu machen. Wichtig ist, dass niemandem die Hoffnung genommen wird. Es gibt kein „austherapiert“; dieses Unwort ist in der HIV-Medizin noch mehr fehl am Platze als in anderen Fachrichtungen. Bis es nach dem virologischen zum immunologischen und schließlich zum klinischen Therapieversagen kommt, vergehen zudem meist Jahre. Glücklicherweise sind diese Patienten – die „alten Hasen“ jeder Ambulanz oder Schwerpunktpraxis, die meist schon fünfzehn Jahre und länger behandelt werden und vieles durchlebt und durchlitten haben – oft gar nicht so nervös wie ihre oft jüngeren HIV-Ärzte: Sie haben gelernt, dass es (fast) immer weitergeht…

Im individuellen Fall ist vieles möglich geworden. In Tabelle 9.1 ist ein Fall aufgeführt, der die Historie der antiretroviralen Therapie illustriert – obwohl stets nach dem jeweils neuesten Kenntnisstand gehandelt wurde, gelang es über Jahre hinweg nicht, die Viruslast auch nur unter 100.000 Kopien/ml zu senken. Der Patient konnte schliesslich durch neue Substanzen nach über 12 Jahren erstmals seinem Immunsystem eine (inzwischen mehr als dreijährige) Verschnaufpause verschaffen.

Tabelle 9.1: Fallbeispiel, was heute in der Salvage-Therapie möglich geworden ist
Datum (HA)ART

CD4-Zellen

Viruslast

Jun 95 AZT (später DDC, DDI)

0

k.A.

Jun 96 1. „HAART“: AZT+DDC+RTV

25

62.000

Okt 96 D4T+3TC+IDV

10

167.000

Jul 97 D4T+DDI+3TC+NVP+IDV

173

69.000

Jan 99 D4T+DDI+ABC+3TC+SQV/r

212

106.000

Sep 99 D4T+ABC+3TC+DLV+LPV/r

231

74.000

Dez 01 TDF+DDI+DLV+HU

174

84.000

Jun 03 TDF+3TC+FPV/r

143

145.000

Okt 03 TDF+3TC+DDI+TPV/r

77

733.000

Mai 04 AZT+3TC+TDF+LPV/r+T-20+DLV

43

123.000

Dez 04 AZT+3TC+TDF

32

204.000

Dez 07 AZT+3TC+TDF+DRV/r+RAL+T-20

7

> 1.000.000

Jan 08

54

< 50

Apr 09 AZT+3TC+TDF+DRV/r+RAL+ETV

83

< 50

Mar 11

111

< 50

Kommentar: Es wurden nicht alle Therapieumstellungen aufgeführt. Mit der Umstellung 2007 wurde gewartet, bis DRV und RAL verfügbar waren, um sie beide gleichzeitig einsetzen zu können. T-20 wurde zunächst „recycelt“, da nach der Resistenzlage unklar blieb, ob Darunavir noch aktiv war. Obwohl nicht vorhersehbar ist, wie lange dieser Therapieerfolg anhalten wird, so ist doch bemerkenswert, dass die Viruslast nach vielen Jahren im sechsstelligen Bereich nun erstmals vollständig supprimiert werden konnte. Eine Deeskalation der jetzigen Behandlung (13 Pillen, 7 Substanzen) scheint derzeit zu risikoreich.

Patienten mit Dreiklassen-Versagen (TCF) haben möglicherweise eine etwas schlechtere Prognose als Patienten ohne TCF (Lohse 2007). In einer Cox-Analyse aller TCF-Patienten zwischen 1995 und 2004 in Dänemark (n=179) waren mehr als 8 Resistenzmutationen unabhängig mit einer erhöhten Mortalität assoziiert (Relatives Risiko 2,3), und zwar unabhängig von CD4-Zellen, Viruslast, Jahr des TCF, vorheriger ART und Alter. Obgleich in dieser Studie auch das Jahr des TCF keine Rolle spielte, ist zumindest vorstellbar, dass die erhöhte Mortalität in den kommenden Jahren sinken wird, da sich für TCF-Patienten nun eine Vielzahl neuer Optionen bietet.

Andere Studien fanden zudem keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen Zahl der Resistenzen und der Mortalität (Lucas 2004). Bei guten CD4-Zellen ist die Gefahr auch trotz TCF relativ gering, an AIDS zu erkranken (Ledergerber 2004). MDR-Viren haben möglicherweise eine geringere Replikations-Fitness und sind vermutlich weniger aggressiv (Prado 2005). Außerdem geht der Fortschritt weiter. Neue Substanzen, neue Wirkstoffklassen werden kommen. Deshalb heißt es bei TCF oder MDR immer auch: Nerven behalten!

Wichtig ist jedoch, dass Patienten mit TCR- oder MDR-Viren besonders aufmerksam beobachtet und regelmäßig (monatlich) körperlich untersucht werden – etwas, was bei vielen HIV-Patienten heute über den langen Gesprächen über Blutwerte und Resistenztests oft vernachlässigt wird. Gewichtsabnahme, B-Symptomatik, Mundsoor, eine OHL oder kognitive Verschlechterungen sind frühe Zeichen einer möglichen Krankheitsprogression, die nicht übersehen werden sollten. Die Patienten sollten außerdem nach Möglichkeit in größeren Zentren mitbetreut werden, wo die neuen Optionen meist etwas schneller verfügbar sind und Erfahrungen mit komplexen Salvage-Regimen bestehen. Ein einzelnes neues Medikament sollte nicht immer gleich verpulvert werden – möglichst mehrere wirksame Substanzen einsetzen!

Salvage mit den neuen Substanzen – die Studien

Eine ganze Reihe von neuen Substanzen wurde in den letzten Jahren für die Behandlung vorbehandelter HIV-Patienten mit beschränkten Optionen zugelassen. Dazu zählen die PIs Tipranavir und Darunavir (dessen Anwendungsgebiet inzwischen auch auf therapienaive Patienten ausgeweitet wurde), der NNRTI Etravirin, der CCR5-Antagonist Maraviroc und der Integrase-Inhibitor Raltegravir. Sie haben die Salvage-Therapie revolutioniert und sind inzwischen bei resistenten Viren unverzichtbar. Andere Strategien sind deutlich in den Hintergrund getreten.

Die großen randomisierten Studien zur Salvage-Therapie der letzten Jahre und ihre wesentlichen Ergebnisse sind in Tabelle 9.2 und 9.3 aufgeführt.

Tabelle 9.2: Die „großen“ randomisierten Studien in der Salvage-Therapie
Literatur

Studie           (Substanz)

Wesentliche Einschlusskriterien 
Lalezari 2003, Lazzarin 2003, Nelson 2005

TORO 1+2
(T-20)

TCF oder TCR oder beides, VL > 5000
Hicks 2006

RESIST 1+2
(Tipranavir)

TCF und 1-2 primäre PI-Resistenz, VL > 1000
Clotet 2007

POWER 1+2
(Darunavir)

TCF und ≥ 1 primäre PI-Resistenz, VL > 1000
Lazzarin 2007, Madruga 2007, Katlama 2009

DUET 1+2
(Etravirin)

≥ 1 NNRTI-Resistenz und ≥ 3 primäre PI-Resistenz, VL > 5000
Gulick 2008, Fätkenheuer 2008

MOTIVATE 1+2
(Maraviroc)

TCR oder TCF oder beides, VL > 5000 (Pause zu Baseline erlaubt), nur R5-Tropismus
Cooper 2008,
Steigbigl 2008

BENCHMRK 1+2
(Raltegravir)

TCR, VL > 1000
TCR = Triple Class Resistance, TCF = Triple Class Failure, VL = Viruslast

Es fällt schon auf den ersten Blick auf, dass sich die Einschlusskriterien deutlich unterschieden. Teilweise war der Einschluss an bestimmte Resistenzmutationen gekoppelt, teilweise reichte ein Dreiklassen-Versagen. Auch die Patienten-Populationen waren sehr unterschiedlich, ebenso die Definition des Therapieversagens. Der Anteil der Patienten, die der Begleittherapie neu T-20 hinzufügten, reichte von 20-44 %. Zudem wurden unterschiedliche Resistenz-Scores verwendet, um die Zahl der wahrscheinlich noch aktiven Substanzen in der Background-Therapie zu ermitteln.

Entsprechend variierten die Erfolgsraten schon in den Plazeboarmen ganz erheblich. So lag hier der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen zwischen 10 und 40 %, bei Hinzugabe von T-20 sogar zwischen 11 und 62 %. Die Erfolgsaussichten für Patienten, die nach der Resistenzlage maximal eine aktive Substanz hatten und Plazebo erhielten, variierten noch zwischen 1 und 24 %.

Tabelle 9.3: Die „großen“ randomisierten Studien, wesentliche Daten
 

POWER

RESIST

MOTIVATE

BENCHMRK

DUET

Studienmedikament

DRV

TPV

MVC

RAL

ETV

n insgesamt

245

1509

1049

701

612

Baseline-Charakteristika

Mediane VL, log RNA/ml

4.5-4.6

4.7

4.9

4.5-4.7

4.8

Mediane CD4/µl

153-163

195-196

187-195

102-140

99-109

0-1 aktive* Substanz, %

49-55

43-45

38-44

48-51

54

Background-Therapie

mit de novo T-20, %

29-33

18-23

40-44

20

25

mit Darunavir, %

100

0

0

25-50

100

mit Tipranavir, %

0

100

14-16

19-23

0

Ansprechen n. 48 Wo**

insgesamt, %

45 vs. 10

23 vs. 10

44 vs. 17

64 vs. 34

61 vs. 40

mit de novo T-20, %

58 vs. 11

28 vs. 14

61 vs. 27

84 vs. 62

71 vs. 59

0-1 aktive Substanz, %

37 vs. 1

n.a.

37 vs. 6***

48 vs. 12

57 vs. 24

*Die Definition einer aktiven Substanz war uneinheitlich (es wurde verschiedene Resistenzscores verwendet) **Ansprechen definiert als Viruslast < 50 Kopien/ml ***Daten zu Woche 24. n.a. = nicht angegeben

Dies macht vor allem eines deutlich: Die Effektivität der neuen Substanzen sollte anhand dieser Studien nicht verglichen werden. Obwohl aus Marketing-Gründen immer wieder gerne Versuche in diese Richtung unternommen werden: Darunavir ist nach diesen Studien nicht besser als Tipranavir, Raltegravir nicht effektiver als Maraviroc. Es kommt auf den individuellen Fall an.

Konkretes Vorgehen bei Dreiklassen-Resistenz

Zunächst sollte ein aktueller Resistenztest vorliegen, der möglichst nicht während einer Therapiepause gemacht wird. Alte Resistenztests sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Es ist davon auszugehen, dass früher detektierte Resistenzmutationen noch vorhanden sind, auch wenn sie momentan nicht nachweisbar sind. Wichtig ist auch, sich noch einmal zu verdeutlichen, welche Unverträglichkeiten in den vergangenen Jahren aufgetreten sind, damit dem Patienten unnötige Nebenwirkungen bzw. gefährlich Reexpositionen erspart bleiben.

Einige Pilot-Studien berichten über gute Erfolge, wenn nur neue Medikamente verwendet wurden. Von 103 intensiv vorbehandelten Patienten mit TCF erreichten in der französischen TRIO-Studie unter der Kombination RAL+ETV+DRV/r immerhin 86 % eine Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen (Yazdanpanah 2009). In einer kleineren italienischen Studie an 28 Patienten waren es unter RAL+ETV+MVC sogar 92 % (Nozza 2010+2011).

Aber müssen es immer ausschließlich neue Substanzen sein? Man sollte vor jeder Umstellung einmal der Reihe nach, je nach individueller Resistenzlage, alle – auch die alten! – Wirkstoffklassen durchgehen. Tabelle 9.4 gibt eine Übersicht über einige der wesentlichen Salvage-Strategien.

Tabelle 9.4: Salvage-Strategien bei Dreiklassen-Resistenz gegen NRTIs, NNRTIs, PIs
Medikamente Zu erwägende Strategien, Bemerkungen
NRTIs Möglichst immer versuchen, Replikationsfitness-reduzierende Resistenzen zu konservieren, wie M184V mit 3TC (FTC). Evtl. auch AZT und TDF gleichzeitig/zusätzlich geben wegen divergierender Resistenzpfade
NNRTIs Bei < 3 NNRTI-Resistenzen Etravirin (nur mit geboostertem PI/r zugelassen), sonst NNRTIs absetzen
PIs Darunavir (gute Daten mit Etravirin) oder Tipranavir
Maraviroc Tropismus-Test? Wegen Gefahr nicht detektierter dualtroper Viren möglichst 2 sicher aktive Substanzen wie Raltegravir und T-20 (wenn sonst nichts wirkt) verwenden, an Dosisadaptionen bei geboosterten PIs denken
Raltegravir Mindestens 1-2 aktive Substanzen zusätzlich, Cave rasche Resistenzentwicklung
T-20 Spätestens erwägen, wenn außer Raltegravir oder Maraviroc nicht sicher mindestens noch eine andere Substanz aktiv ist

 

NRTIs: Auch wenn nach dem Resistenztest kein NRTI mehr effektiv ist, kann es sinnvoll sein, wenigstens mit 3TC oder FTC fortzufahren. HIV wird so gezwungen, die M184V-Mutation zu konservieren, die die Replikationsfitness reduziert (Eron 2004, Campbell 2005, Castagna 2006). Auch kann man überlegen, AZT und TDF aufgrund divergierender Resistenzpfade zu geben. Dies gilt auch, wenn die Patienten mit diesen Substanzen bereits behandelt wurden. Die bloße Hinzugabe von AZT kann schon reichen, bei Patienten mit K65R über eine Resensitivierung die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken (Stephan 2010). Auch Recycling mit DDI ist möglich: In der Jaguar-Studie erhielten 168 Patienten mit über 1.000 Kopien/ml und im Median 4 NRTI-Mutationen unter einer stabilen ART entweder zusätzlich DDI oder Plazebo (Molina 2005). Die Viruslastreduktion lag bei 0,60 Logstufen nach 4 Wochen. 68 % der Patienten hatten zuvor bereits DDI erhalten. Selbst bei diesen sank die Viruslast noch um 0,48 Logstufen. Eine neuere Studie lässt allerdings bezweifeln, dass die Hinzugabe von NRTIs, die nach dem Resistenztest wirkungslos sind, etwas bringt, wenn mindestens drei neue Medikamente eingesetzt werden (Imaz 2011).

NNRTIs: Bei weniger als 3 NNRTI-Resistenzmutationen ist Etravirin zu erwägen, das allerdings nur in Kombination mit geboosterten PIs zugelassen ist (am besten Darunavir). Andernfalls sind die NNRTIs abzusetzen. Es ist davon auszugehen, dass einmal generierte bzw. nachgewiesene Resistenzen bestehen bleiben. Allerdings: Bei Schwangeren, die unter der Geburt einmalig Nevirapin zur Transmissionsprophylaxe erhalten hatten, war unter einer späteren Nevirapin-haltigen ART keine erhöhte Rate virologischen Therapieversagens zu beobachten, wenn die ART später als sechs Monate nach der Geburt begonnen wurde – zumindest theoretisch scheint es somit möglich, dass NNRTI-Resistenzen auch wieder verschwinden bzw. eine spätere Therapie nicht beeinträchtigen, wenn länger gewartet wird (Lockman 2007). Über ein mögliches Recycling von NNRTIs bei früheren Resistenzen gibt es abseits der Transmissionsprophylaxe jedoch keine Daten.

PIs: vorzugsweise sind die geboosterten PIs Darunavir/r oder Tipranavir/r zu empfehlen, die wahrscheinlich distinkte Resistenzprofile haben. Bei unklaren Resistenzbefunden sollte man diese durchaus mit dem zuständigen Labormediziner bzw. Virologen besprechen: dafür ist er da. Sofern Darunavir/r und Tipranavir/r nicht verfügbar sind oder nicht vertragen werden, kann man noch Lopinavir/r versuchen, alle anderen PIs machen wenig Sinn.

Raltegravir, Maraviroc, T-20: Wenn unter NRTIs, NNRTIs und PIs noch mindestens eine Substanz wirksam ist, reicht häufig eine der beiden neuen Substanzen Maraviroc oder Raltegravir, um die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken. Selbst in dieser schwierigen Situation hätte man sich dann noch eine weitere Option mit dem jeweils anderen Medikament bewahrt, das dann mit T-20 kombiniert werden kann. Bei Maraviroc sollte immer ein aktueller, validierter Tropismus-Test vorliegen. Wenn Maraviroc oder auch Raltegravir nach der Resistenzlage die einzigen aktiven Substanzen sind, können und sollten sie auch gemeinsam gegeben werden. Eine relevante Interaktion besteht zum Glück nicht (Baroncelli 2010). Spätestens wenn Maraviroc aufgrund des Tropismus-Tests nicht zum Einsatz kommen kann, sollte über T-20 nachgedacht werden.

Es ist auch in dieser Situation wichtig, strategisch zu denken: was kommt nach dieser Therapie, was kann man tun, wenn sie fehlschlägt? Wie sehr steht der Patient immunologisch mit dem Rücken zur Wand, wie hoch ist die AIDS-Gefahr? Je niedriger die CD4-Zellen und je höher die Viruslast, umso mehr aktive Substanzen müssen verwendet werden, damit das Virus noch mal kontrolliert werden kann. Bei schlechten Werten ist es deshalb oft besser, alles in einen „letzten Schuss“ (der dann auch treffen sollte) mit möglichst mehr als zwei aktiven Substanzen zu setzen, statt sich weitere Optionen aufzusparen (die dann auch keine wirklichen mehr sind).

Solche komplexen Entscheidungen sollten möglichst im Team besprochen werden, möglichst mit erfahrenen HIV-Behandlern, aber auch einem Virologen, der Licht ins Dunkel der Resistenzlage bringen kann. Natürlich sollte auch der behandelnde Arzt zugegen sein, der am besten über die individuelle Situation und Compliance des Patienten informiert ist und weiß, was diesem zugemutet werden kann.

Salvage-Therapie, praktische Regeln

  1. Vorweg klären: Welche Vortherapien wurden wie lange mit welchem Erfolg gegeben? Und: aktuelle Resistenzlage testen (nicht während Therapiepausen)
  2. Möglichst viele neue (aktive) Substanzen wählen
  3. Eine einzige neue Substanz nicht gleich verpulvern – wenn es der klinische Zustand und CD4-Zellen erlauben, möglichst noch auf eine zweite aktive Substanz warten
  4. Nicht zu lange warten und dem Virus so die Chance geben, weitere Resistenzmutationen zu generieren – je höher die Viruslast bei der Umstellung, je schlechter die Erfolgsaussichten
  5. Patienten nicht überfordern! Nicht jeder ist geeignet für „Mega-HAART“
  6. Patienten möglichst in größeren Zentren vorstellen, da dort mehr Erfahrungen mit Salvage-Therapien bestehen
  7. Dem Patienten Mut machen! Ein „austherapiert“ gibt es nicht, mitunter ist ein „Überwintern“ möglich
  8. Dem Wildtyp keine Chance geben – auch bei fehlenden Optionen sollte eine „versagende“ Therapie fortgeführt werden

Im Folgenden sollen noch einige Salvage-Strategien besprochen werden, die, eventuell auch kombiniert, erfolgversprechend sind. Anfang dieses Jahrzehnts, vor der Einführung der neuen Medikamente, waren sie wichtige Elemente der Therapie, inzwischen spielen sie allerdings nur noch eine untergeordnete Rolle.

Salvage mit Doppel-PI-Kombinationen

Doppel-PI-Strategien haben seit der Einführung neuer Substanzen kaum noch eine Bedeutung. Sie sollen dennoch kurz besprochen werden, da einige Patienten auch heute noch so behandelt werden – oft bestand bislang nicht unbedingt ein Grund, auf eine andere Therapie zu wechseln.

Lopinavir/r+Saquinavir: in vitro bestehen synergistische Effekte (Molla 2002). In der LopSaq-Studie erhielten 128 vorbehandelte Patienten aus verschiedenen Gründen (Resistenz, Toxizität) eine NRTI-freie Kombination aus Lopinavir/r plus Saquinavir. Zu Woche 48 erreichten 61 % eine Viruslast unter 400 Kopien/ml. Das Ansprechen war bei ausgeprägten PI-Resistenzen und niedrigen CD4-Zellen schlechter (Staszewski 2006, von Hentig 2007).

Atazanavir/r+Saquinavir: Pilot-Studien berichteten von deutlich steigenden Saquinavir-Spiegeln und insgesamt gutem Ansprechen bei vorbehandelten Patienten (von Hentig 2007, Winston 2007, Manosuthi 2008). Trotz Steigerung der Saquinavir-Spiegel durch Atazanavir muss immer Ritonavir gegeben werden  (Haas 2003, Johnson 2005). Angesichts der schlechten Daten bei therapienaiven Patienten dürfte diese Kombination kaum weiter eine Rolle spielen (Landman 2009). Tabelle 9.5 gibt eine Übersicht über weitere Doppel-PI-Kombinationen.

Fazit: Es gibt heute keinen vernünftigen Grund mehr, Patienten neu auf Doppel-PIs einzustellen. Bei Patienten, die noch auf Doppel-PI-Kombinationen sind, sollte, sofern noch nicht erfolgt, eine Vereinfachung erwogen werden.

Eine neuere Studie zeigt, dass Patienten mit stabiler Virussuppression unter Doppel-PIs gefahrlos auf Darunavir/r-Mono wechseln können (Cohen 2009). Dadurch könnten zumindest schon mal Kosten gespart werden. Obwohl Darunavir der teuerste PI ist, ist er immer noch deutlich billiger als zwei ältere PIs zusammen.

Tabelle 9.5: Doppel-PI-Kombinationen, zu denen ausreichend Daten vorliegen
Kombination Tägliche Dosis/Kommentar Quelle (Auswahl)
Eher günstig
Lopinavir/r + Saquinavir

800/200/2000

Staszewski 2006
Atazanavir/r + Saquinavir

300/200/2000

von Hentig  2007
Saquinavir/r + Fosamprenavir

2000/200/1400

Boffito 2004
Lopinavir/r + Indinavir

800/200/1600

Staszewski 2003
Eher ungünstig
Lopinavir/r + Fosamprenavir

Schlechte PK-Daten

Kashuba 2005
Lopinavir/r + Atazanavir

Schlechte Wirksamkeit

Ulbricht 2008
Lopinavir/r + Nelfinavir

Schlechte PK-Daten, Diarrhoen

Klein 2003
Atazanavir + Indinavir

Bilirubin-Erhöhungen

Atazanavir/r + Fosamprenavir

Schlechte Wirksamkeit

Landman 2009
Atazanavir + Saquinavir ohne /r

Schlechte Wirksamkeit

Johnson 2005
Tipranavir/r + LPV/APV/SQV

Schlechte PK-Daten

Walmsley 2004
Indinavir + Nelfinavir

Relativ schlechte Wirksamkeit

Riddler 2002

„Mega-HAART“ mit T-20, Therapiepausen

Kombinationen mit fünf oder mehr Substanzen – „Mega“- oder „Giga-HAART“ – können durchaus funktionieren. Es kommen allerdings nur motivierte Patienten in Frage. Mögliche Interaktionen sind oft kaum zu überblicken. Eventuell macht es Sinn, zumindest am Anfang für eine gewisse Zeit T-20 hinzuzufügen, wie die kleine randomisierte INTENSE-Studie zeigte (Clotet 2008).

Bringen Therapiepausen einen Effekt? Die Antwort lautet nein. Nach ersten positiven Daten aus der GIGHAART-Studie (Katlama 2004) überwiegt inzwischen klar die Zahl der Studien, in denen Therapiepausen ungünstige Auswirkungen hatten. In der CPRC064-Studie wurde vor einer Salvage-Therapie jeweils vier Monate pausiert. Hinsichtlich des virologischen Ansprechens zeigten sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne Therapiepause (Lawrence 2003).

Stattdessen hatten die Pausen-Patienten im weiteren Verlauf nicht nur schlechtere CD4-Zellen, sondern auch häufiger schwere klinische Ereignisse. Weitere randomisierte Studien fanden ebenfalls keinen virologischen Benefit, wenn Therapiepausen vor einer Salvage-Therapie gemacht wurden (Ruiz 2003, Beatty 2006, Benson 2006, Walmsley 2007, Holodniy 2011), so dass von dieser Strategie grundsätzlich abzuraten ist.

Die NNRTI-„Überempfindlichkeit“ ausnutzen

Eine Überempfindlichkeit bzw. „Hypersuszeptibilität“ liegt vor, wenn die IC50 (50 %ige Hemmkonzentration) in phänotypischen Resistenztests für NNRTIs niedriger ist als die des Wildtyps. Dieses im Jahr 2000 erstmals beschriebene Phänomen (Whitcomb 2000) ist bei NRTIs sehr selten, bei NNRTIs dagegen relativ häufig – vor allem bei Viren, die bereits Resistenzmutationen gegen NRTIs generiert haben (Albrecht 2001, Haubrich 2002). Bei mehr als 17.000 Blutproben lag die Prävalenz bei NRTI-naiven Patienten für Efavirenz und Nevirapin bei 9 und 11 %, bei NRTI-vorbehandelten Patienten bei 26 und 21 % (Whitcomb 2002). Vor allem NRTI-Mutationen an den Codons 215, 208 und 118 sind mit einer NNRTI-Hypersuszeptibilität assoziiert (Shulman 2004, Clark 2006).

Einiges spricht dafür, dass sich das Ansprechen der Therapie bei einer NNRTI-Hypersuszeptibilität verbessert. Von 177 vorbehandelten (aber NNRTI-naiven) Patienten hatten 29 % eine verminderte IC50 gegenüber einem oder mehreren NNRTIs (Haubrich 2002). Unter den 109 Patienten, die ein NNRTI-haltiges Regime erhielten, lag die Viruslast bei NNRTI-Hypersuszeptibilität nach 12 Monaten signifikant niedriger, auch die CD4-Zellen waren stärker angestiegen. Die replikative Fitness scheint keine Rolle zu spielen (Clark 2006). Auch wenn die wirkliche Bedeutung und das molekulare Korrelat der NNRTI-Hypersuszeptibilität weiterhin im Dunkeln liegen, so ist die Konsequenz doch schon jetzt klar: Patienten mit NRTI-Mutationen und ohne NNRTI-Resistenzen sollten, wenn irgend möglich, immer einen NNRTI in das neue Regime integrieren.

„Überwintern“ und evtl. sogar die ART vereinfachen

Mitunter lässt sich trotz aller Therapieversuche die Viruslast nicht unter die Nachweisgrenze senken. Was tun mit diesen Patienten? Die Antwort ist: Weitermachen, sofern die Therapie vertragen wird und nicht durch weitere Resistenzen zukünftige Optionen bedroht werden. Multiresistente Viren sind zumindest für eine gewisse Zeit etwas weniger aggressiv als der Wildtyp. So hat 3TC bei der M184V-Resistenz noch einen positiven Effekt auf die Viruslast. In einer kleinen Studie, in der 6 Patienten mit MDR-Viren nur 3TC absetzten, stieg die Viruslast um 0,6 Logstufen (Campbell 2005). In einer italienischen Studie (Castagna 2006, Gianotti 2008) wurden 50 Patienten mit einer Viruslast von über 1.000 Kopien/ml unter einem 3TC-haltigen Regime, einer M184V-Mutation und mindestens 500 CD4-Zellen/μl randomisiert, ihre Therapie entweder komplett zu pausieren oder lediglich 3TC fortzuführen. Rationale auch hier: Die M184V vermindert die replikative Fitness von HIV. Und tatsächlich: Patienten unter 3TC hatten einen geringeren Anstieg der Viruslast (0,6 versus 1,2 Logstufen) und verloren über 24 Wochen weniger CD4-Zellen (73 versus 153/μl). Bei allen Patienten unter 3TC blieb die M184V-Mutation bestehen, es kam zu keiner Akkumulation neuer Mutationen. Ohne 3TC war dagegen immer ein Shift zum Wildtyp zu beobachten. Der günstige Effekt war über Zeiträume bis zu 144 Wochen zu beobachten (Castagna 2007), wenn 3TC täglich weiter gegeben wurde. Auch FTC täglich scheint wirksam zu sein, nicht jedoch die wöchentliche Gabe (Soria 2010).

Patienten mit schlechtem Immunsystem und hohem AIDS-Risiko sollten ihre ART daher nie ganz ab- oder unterbrechen. Stattdessen muss versucht werden, das Virus wenigstens teilweise weiter in Schach zu halten. So kann im Sinne eines „Überwinterns“ evtl. die Zeit überbrückt werden, bis neue Optionen zur Verfügung stehen. Eine schlechte ART ist besser als keine, ein wenig Virussuppression besser als gar nichts (Deeks 2000). In einer randomisierten Studie, in der Patienten mit einer Viruslast von mindestens 2.500 Kopien/ml trotz ART diese entweder für 12 Wochen abbrachen oder fortführten, zeigte sich ein deutlicher CD4-Zell-Benefit bei jenen, die auf der „versagenden“ ART blieben – die CD4-Zellen fielen lediglich um 15 versus 128/µl (Deeks 2001). In einer großen Kohorte zeigte sich, dass die CD4-Zellen nicht abfallen, so lange die Viruslast unter 10.000 Kopien/ml oder wenigstens 1,5 Logstufen unter dem individuellen Setpoint bleibt (Lederberger 2004).

Tabelle 9.6: Beispiel für ein erfolgreiches „Überwintern“ über drei Jahre
Datum (HA)ART

CD4-Zellen

Viruslast

bis 1997 AZT, AZT+DDC, AZT+DDI

40 (Nadir)

107.000

Mär 97 AZT+3TC+SQV-HGC

84

259.000

Okt 97 D4T+3TC+SQV+NFV

211

67.000

Jun 98 D4T+3TC+NVP+IDV/r

406

1.200

Jan 00 AZT+3TC+ABC+NVP+IDV/r

370

1.030

Mär 02 AZT+3TC+ABC+TDF+NVP+IDV/r

429

3.350

Sep 02 D4T+DDI+3TC+NVP+LPV/r

283

5.000

Nov 02*

348

7.600

Jan 03

315

16.400

Feb 03 AZT+3TC+ABC

379

6.640

Mai 03

241

2.400

Dez 04 AZT+3TC+ABC+TDF**

298

4.200

Jan 06

323

5.800

*Resistenztest ergab insgesamt 20 Mutationen bzw. Resistenzen gegen alle getesteten Substanzen. Der Patient ist compliant, alle Plasmaspiegel waren stets ausreichend. **TDF wurde wegen einer chronischen Hepatitis B hinzugesetzt. Anmerkung: Die Viruslast ist seit April 2006 unter AZT+3TC+TDF+TPV/r+RAL unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml.

Wie intensiv muss die Therapie sein, mit der überwintert wird, was kann abgesetzt werden? Quadruple-Nuke scheint zu reichen, wie eine retrospektive Studie zeigt (Llibre 2008). Auf NNRTIs kann man sicher verzichten, weil die replikative Fitness durch die NNRTI-Mutationen nicht beeinträchtigt wird (Piketty 2004); und um weitere NNRTI-Mutationen zu vermeiden, die Zweitgenerations-NNRTIs wie Etravirin kompromittieren. Gleiches gilt wohl auch für Integrasehemmer (Wirden 2009). Einer Pilotstudie zufolge kann man wohl auch die PIs absetzen: 18 Patienten, bei denen trotz ART über mindestens 6 Monate die Viruslast nachweisbar geblieben war, hatten ihre Therapie jeweils um die PIs reduziert, die NRTIs hingegen fortgesetzt (Deeks 2005). Bei keinem Patienten kam es innerhalb der ersten 2 Wochen zu einem Anstieg von mehr als 0,5 Logstufen, und selbst nach 16 Wochen war bei den meisten Patienten kein Anstieg zu beobachten (nur bei 5/18 zwischen 0,5 und 1 Logstufe, beim Rest gar kein Anstieg oder sogar ein Abfall). Auch ein negativer immunologischer Effekt war nur bei einigen Patienten zu sehen und dann nur moderat. Wiederholte Resistenztests zeigten, dass bei allen Patienten in den ersten 12 Wochen sämtliche PI-Mutationen persistierten, obwohl keine PIs mehr eingenommen wurden. Ins gleiche Horn bläst auch eine retrospektive Studie, bei denen bei HIV-infizierten Kindern die PIs abgesetzt wurden. Unter fortgeführter NRTI-Therapie kam es zu keinem Anstieg der Viruslast (Legrand 2005). Eine andere Studie zeigte jedoch, dass die PIs auch noch Restaktivität besitzen (Opravil 2009).

Der Verlauf eines Patienten, bei dem dies über Jahre funktionierte, ist in Tabelle 9.6 dargestellt. Resistenztests zeigten, dass es zu keinen Veränderungen des MDR-Virus kam. Möglicherweise scheint also bei einigen Patienten mit einer einfachen NRTI-Therapie ein solches „Überwintern“ eine gewisse Zeit möglich zu sein. Die Ursache für dieses Phänomen ist noch unklar, aber möglicherweise sind MDR-Viren nicht ohne weiteres in der Lage, zurückzumutieren. Mit einer alleinigen PI-Therapie scheint das dagegen nicht zu funktionieren – bei 5/5 Patienten, die nur NRTIs abgesetzt hatten, stieg die Viruslast rasch und deutlich (Deeks 2005).

Da die Patientenzahlen sehr klein sind, bleiben Fragen offen. Wie lange und bei welchen Patienten werden diese Strategien funktionieren? Man ist gut beraten, die CD4-Zellen engmaschig zu kontrollieren.

Literatur zu Salvage-Therapien

Abgrall S, Yeni PG, Bouchaud O, et al. Comparative biological and clinical outcomes after a switch from a virologically unsuccessful first protease inhibitor-containing antiretroviral combination to a 3-drug regimen containing efavirenz, nevirapine, or abacavir. Clin Infect Dis 2007, 44:120-7.

Albrecht MA, Bosch RJ, Hammer SM, et al. Nelfinavir, efavirenz, or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. N Engl J Med 2001, 345:398-407.

Bansi L, Sabin C, Delpech V, et al. Trends over calendar time in antiretroviral treatment success and failure in HIV clinic populations. HIV Med. 2010 Feb 8. [Epub ahead of print]

Baroncelli S, Villani P, Weimer LE, et al. Raltegravir plasma concentrations in treatment-experienced patients receiving salvage regimens based on raltegravir with and without maraviroc coadministration. Ann Pharmacother 2010, 44:838-43.

Beatty G, Hunt P, Smith A, et al. A randomized pilot study comparing combination therapy plus enfuvirtide versus a treatment interruption followed by combination therapy plus enfuvirtide. Antivir Ther 2006; 11: 315-9.

Benson CA, Vaida F, Havlir DV, et al. A randomized trial of treatment interruption before optimized antiretroviral therapy for persons with drug-resistant HIV: 48-week virologic results of ACTG A5086. J Infect Dis 2006; 194: 1309-18.

Boffito M, Dickinson L, Hill A, et al. Steady-state pharmacokinetics of saquinavir hard-gel/ritonavir/fosamprenavir in HIV-1-infected patients. J AIDS 2004, 37:1376-1384.

Campbell TB, Shulman NS, Johnson SC, et al. Antiviral activity of lamivudine in salvage therapy for multidrug-resistant HIV-1 infection. Clin Infect Dis 2005, 41:236-42.

Castagna A, Danise A, Galli L, et al. 144-week clinical and immunological outcome of HIV-1-infected subjects receiving lamivudine monotherapy or treatment interruption. Abstract 516, 14th CROI 2007, Los AngelesA. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/Abstracts/28962.htm

Castagna A, Danise A, Menzo S, et al. Lamivudine monotherapy in HIV-1-infected patients harbouring a lamivudine-resistant virus: a randomized pilot study (E-184V study). AIDS 2006;20:795-803.

Clark SA, Shulman NS, Bosch RJ, Mellors JW. Reverse transcriptase mutations 118I, 208Y, and 215Y cause HIV-1 hypersusceptibility to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. AIDS 2006;20:981-4.

Clotet B, Bellos N, Molina JM, et al. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 infection in POWER 1 and 2. Lancet 2007;369:1169-78.

Clotet B, Capetti A, Soto-Ramirez LE, et al.  A randomized, controlled study evaluating an induction treatment strategy in which enfuvirtide was added to an oral, highly active antiretroviral therapy regimen in treatment-experienced patients: the INTENSE study. J Antimicrob Chemother 2008, 62:1374-8.

Cohen C, Liporace R, deJesus E, et al. Use of twice-daily darunavir as a substitution for dual-boosted Pis in virologically suppressed patients: primary endpoint results of a pilot randomized clinical trial. Abstract PS4/2, 12th EACS 2009, Cologne.

Cooper DA, Steigbigel RT, Gatell JM, et al. Subgroup and resistance analyses of raltegravir for resistant HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:355-65.

Deeks S, and North American AIDS Cohort Collaboration on Research and Design (NA-ACCORD) of the IeDEA. Trends in second virologic failure and predictors of subsequent mortality among ART-experienced patients: North american experience. Abstract 41, 15th CROI 2008, Boston.

Deeks SG, Barbour JD, Martin JN, Swanson MS, Grant RM. Sustained CD4+ T cell response after virologic failure of protease inhibitor-based regimens in patients with HIV infection. J Inf Dis 2000, 181:946-53.

Deeks SG, Hoh R, Neilands TB, et al. Interruption of Treatment with individual therapeutic drug classes in adults with multidrug-resistant HIV-1 infection. J Inf Dis 2005, 192:1537-44.

Eron JJ Jr, Bartlett JA, Santana JL, et al. Persistent antiretroviral activity of nucleoside analogues after prolonged zidovudine and lamivudine therapy as demonstrated by rapid loss of activity after discontinuation. J AIDS 2004, 37:1581-1583.

Fätkenheuer G, Nelson M, Lazzarin A. Subgroup analysis of maraviroc in previously treated R5 HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:1442-1455.

Gathe J, R Diaz R, Fätkenheuer G, et al. Phase 3 trials of vicriviroc in treatment-experienced subjects demonstrate safety but not significantly superior efficacy over potent background regimens alone. Abstract 54LB, 17th CROI 2010, San Francisco.

Gianotti N, Tiberi S, Menzo S, et al. HIV-1 replication capacity and genotype changes in patients undergoing treatment interruption or lamivudine monotherapy. J Med Virol 2008;80:201-8.

Gulick RM, Lalezari J, Goodrich J, et al. Maraviroc for previously untreated patients with R5 HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:1429-1441

Haas DW, Zala C, Schrader S, et al. Therapy with atazanavir plus saquinavir in patients failing highly active antiretroviral therapy: a randomized comparative pilot trial. AIDS 2003, 17:1339-49.

Haubrich RH, Kemper CA, Hellmann NS, et al. The clinical relevance of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor hypersusceptibility: a prospective cohort analysis. AIDS 2002, 16:F33-40.

Hicks CB, Cahn P, Cooper DA, et al. Durable efficacy of tipranavir-ritonavir in combination with an optimised background regimen of antiretrovi-ral drugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients at 48 weeks in the RESIST studies: an analysis of combined data from two randomised open-label trials. Lancet 2006, 368:466-475.

Holodniy M, Brown ST, Cameron DW, Results of Antiretroviral Treatment Interruption and Intensification in Advanced Multi-Drug Resistant HIV Infection from the OPTIMA Trial. PLoS One 2011, 6:e14764.

Imaz A, Llibre JM, Mora M, et al.  Efficacy and safety of nucleoside reverse transcriptase inhibitor-sparing salvage therapy for multidrug-resistant HIV-1 infection based on new-class and new-generation antiretrovirals. J Antimicrob Chemother 2011, 66:358-62.

Johnson M, Grinsztejn B, Rodriguez C, et al. Atazanavir plus ritonavir or saquinavir, and lopinavir/ritonavir in patients experiencing multiple virological failures. AIDS 2005, 19:685-694.

Kashuba AD, Tierney C, Downey GF, et al. Combining fosamprenavir with lopinavir/ritonavir substantially reduces amprenavir and lopinavir exposure: ACTG protocol A5143 results. AIDS 2005, 19:145-52.

Katlama C, Dominguez S, Gourlain K, et al. Benefit of treatment interruption in HIV-infected patients with multiple therapeutic failures: a randomized controlled trial (ANRS 097). AIDS 2004, 18:217-26.

Katlama C, Haubrich R, Lalezari J, et al. Efficacy and safety of etravirine in treatment-experienced, HIV-1 patients: pooled 48 week analysis of two randomized, controlled trials. AIDS 2009, 23:2289-300.

Klein C, Bertz R, Ashbrenner E, et al. Assessment of the multiple-dose pharmacokinetic interaction of lopinavir/ritonavir with nelfinavir. Abstract 536, 10th CROI 2003, Boston.

Lalezari JP, Henry K, O’Hearn M, et al. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America. N Engl J Med 2003, 348:2175-85.

Landman R, Capitant C, Descamps D, et al. Efficacy and safety of ritonavir-boosted dual protease inhibitor therapy in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: the 2IP ANRS 127 study. J Antimicrob Chemother 2009, 64:118-25.

Lawrence J, Mayers DL, Hullsiek KH, et al. Structured treatment interruption in patients with multidrug-resistant HIV. N Engl J Med 2003, 349:837-46.

Lazzarin A, Campbell T, Clotet B, et al. DUET-2 study group. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2007; 370:39-48.

Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med 2003, 348:2186-95.

Ledergerber B, Lundgren JD, Walker AS, et al. Predictors of trend in CD4-positive T-cell count and mortality among HIV-1-infected individuals with virological failure to all three antiretroviral-drug classes. Lancet 2004, 364:51-62.

Legrand FA, Abadi J, Jordan KA, et al. Partial treatment interruption of protease inhibitors augments HIV-specific immune responses in vertically infected pediatric patients. AIDS 2005, 19:1575-1585.

Llibre JM, Bonjoch A, Iribarren J, et al. Targeting only reverse transcriptase with zidovudine/lamivudine/abacavir plus tenofovir in HIV-1-infected patients with multidrug-resistant virus: a multicentre pilot study. HIV Med 2008., 9:508-513

Lockman S, Shapiro RL, Smeaton LM, et al. Response to antiretroviral therapy after a single, peripartum dose of nevirapine. N Engl J Med 2007;356:135-47.

Lohse N, Jorgensen LB, Kronborg G, et al. Genotypic drug resistance and long-term mortality in patients with triple-class antiretroviral drug failure. Antivir Ther 2007;12:909-17.

Lohse N, Obel N, Kronborg G, et al. Declining prevalence of HIV-infected individuals at risk of transmitting drug-resistant HIV in Denmark during 1997-2004. Antivir Ther 2006;11:591-600.

Lohse N, Obel N, Kronborg G, et al. Declining risk of triple-class antiretroviral drug failure in Danish HIV-infected individuals. AIDS 2005, 19:815-22.

Lucas GM, Gallant JE, Moore RD. Relationship between drug resistance and HIV-1 disease progression or death in patients undergoing resistance testing. AIDS 2004, 18:1539-48.

Madruga JV, Cahn P, Grinsztejn B, et al. DUET-1 study group. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2007; 370:29-38.

Manosuthi W, Sungkanuparph S, Ruxrungtham K, et al. Plasma levels, safety, and 60-week efficacy of a once-daily double-boosted protease inhibitor regimen of atazanavir, saquinavir, and ritonavir. J AIDS 2008;47:127-9.

Molina JM, Marcelin AG, Pavie J, et al. Didanosine in HIV-1-infected patients experiencing failure of antiretroviral therapy: a randomized placebo-controlled trial. J Infect Dis 2005;191:840-7.

Molla A, Mo H, Vasavanonda S, Han L, et al. In vitro antiviral interaction of lopinavir with other protease inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46:2249-53.

Napravnik S, Keys JR, Quinlivan EB, Wohl DA, Mikeal OV, Eron JJ Jr. Triple-class antiretroviral drug resistance: risk and predictors among HIV-1-infected patients. AIDS 2007;21:825-34.

Nozza S, Galli L, Bigoloni A, et al. Durability and safety of a novel salvage therapy in R5-tropic HIV-infected patients: maraviroc, raltegravir, etravirine. J AIDS 2011, 56:e113-5.

Nozza S, Galli L, Visco F, et al. Raltegravir, maraviroc, etravirine: an effective protease inhibitor and nucleoside reverse transcriptase inhibitor-sparing regimen for salvage therapy in HIV-infected patients with triple-class experience. AIDS 2010, 24:924-8.

Opravil M, Klimkait T, Louvel S, et al. Prior Therapy Influences the Efficacy of Lamivudine Monotherapy in Patients with Lamivudine-resistant HIV-1 Infection. J AIDS 2009, Oct 15. [Epub ahead of print]

Piketty C, Gerard L, Chazallon C, et al. Virological and immunological impact of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor withdrawal in HIV-infected patients with multiple treatment failures. AIDS 2004, 18:1469-71.

PLATO II. Triple-class virologic failure in HIV-infected patients undergoing antiretroviral therapy for up to 10 years. Arch Intern Med 2010, 170:410-9.

Prado JG, Parkin NT, Clotet B, Ruiz L, Martinez-Picado J. HIV type 1 fitness evolution in antiretroviral-experienced patients with sustained CD4+ T cell counts but persistent virologic failure. Clin Infect Dis 2005, 41:729-37.

Ribera E, Lopez RM, Diaz M, et al. Steady-state pharmacokinetics of a double-boosting regimen of saquinavir soft gel plus lopinavir plus minidose ritonavir in HIV-infected adults. Antimicrob Agents Chemother 2004, 48:4256-62.

Riddler SA, Havlir D, Squires KE, et al.  Coadministration of indinavir and nelfinavir in HIV type 1-infected adults: safety, pharmacokinetics, and antiretroviral activity. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46: 3877-3882.

Ruiz L, Ribera E, Bonjoch A, et al. Role of structured treatment interruption before a five-drug salvage antiretroviral regimen: the Retrogene Study. J Infect Dis 2003, 188:977-985.

Shulman NS, Bosch RJ, Mellors JW, et al. Genetic correlates of efavirenz hypersusceptibility. AIDS 2004, 18:1781-5.

Soria A, Danise A, Galli L, et al. Viro-immunological dynamics in HIV-1-infected subjects receiving once-a-week emtricitabine to delay treatment change after failure: a pilot randomised trial. J Clin Virol 2010, 47:253-7.

Staszewski S, Babacan E, Stephan C, et al. The LOPSAQ study: 48 week analysis of a boosted double protease inhibitor regimen containing lopinavir/ritonavir plus saquinavir without additional antiretroviral therapy. J Antimicr Chemoth 2006; 58: 1024-30.

Staszewski S, Dauer B, Gute P, et al. The CrixiLop Cohort Study: preliminary results from a salvage study of HIV-positive patients treated with indinavir and lopinavir/ritonavir without the addition of reverse transcriptase inhibitors. Abstract H-853, 43rd ICAAC 2003, Chicago.

Steigbigel RT, Cooper DA, Kumar PN, et al. Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:339-354.

Stephan C, Dauer B, Bickel M, et al. Intensification of a failing regimen with zidovudine may cause sustained virologic suppression in the presence of resensitising mutations including K65R. J Infect 2010, 61:346-50.

Ulbricht K, Stoll M, Behrens G, et al. Double protease inhibitor, RTI-sparing therapy regimen in naïve HIV-1-infected patients: 24-week virologic response analysis of the LORAN trial. Abstract 780, 15th CROI 2008, Boston

von Hentig N, Babacan E, Staszewski S, et al. Predictive factors for response to a boosted dual HIV-protease inhibitor therapy with saquinavir and lopinavir in extensively pre-treated patients. Antivir Ther 2007;12:1237-46.

von Hentig N, Muller A, Rottmann C, et al. Pharmacokinetics of saquinavir, atazanavir, and ritonavir in a twice-daily boosted double-protease inhibitor regimen. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:1431-9.

Walmsley S, Leith J, Katlama C, et al. Pharmacokinetics and safety of tipranavir/ritonavir (TPV/r) alone and in combination with saquinavir (SQV), amprenavir (APV), or lopinavir (LPV): Interim analysis of BI1182.51. Abstract WeOrB1236, XV IAC 2004; Bangkok, Thailand.

Walmsley SL, Thorne A, Loutfy MR, et al. A prospective randomized controlled trial of structured treatment interruption in HIV-infected patients failing HAART (Canadian HIV Trials Network Study 164). J AIDS 2007;45:418-25.

Whitcomb JM, Deeks S, Huang W. Reduced susceptibility to NRTI is associated with NNRTI hypersensitivity in virus from HIV-1-infected patients. Abstract 234, 7th CROI 2000, San Francisco, USA. http://www.retroconference.org/2000/abstracts/234.htm

Whitcomb JM, Huang W, Limoli K, et al. Hypersusceptibility to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors in HIV-1: clinical, phenotypic and genotypic correlates. AIDS 2002, 16:F41-7.

Winston A, Mallon PW, Satchell C, et al. The safety, efficacy, and pharmacokinetic profile of a switch in ART to saquinavir, ritonavir, and atazanavir alone for 48 weeks and a switch in the saquinavir formulation. CID 2007;44:1475-83.

Wirden M, Simon A, Schneider L, et al. Raltegravir has no residual antiviral activity in vivo against HIV-1 with resistance-associated mutations to this drug. J Antimicrob Chemother 2009, 64:1087-90.

Yazdanpanah Y, Fagard C, Descamps D, et al. High rate of virologic suppression with raltegravir plus etravirine and darunavir/ritonavir among treatment-experienced patients infected with multidrug-resistant HIV: Results of the ANRS 139 TRIO trial. Clin Infect Dis 2009, 49:1441-9.

Youle M, Staszweski S, Clotet B, et al. Concomitant use of an active boosted protease inhibitor with enfuvirtide in treatment-experienced, HIV-infected individuals: recent data and consensus recommendations. HIV Clin Trials 2006; 7: 86-96.

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