7. Management von Nebenwirkungen

– Christiane Schieferstein-Knauer und Thomas Buhk –

Nebenwirkungen von Medikamenten – auch unerwünschte Medikamentenwirkungen genannt – können die Behandlung der HIV-Infektion erheblich erschweren. Im subjektiven Empfinden der Patienten können sie zu Hauptwirkungen werden: Adhärenzprobleme, Therapiewechsel oder -abbrüche können dann die Folge sein. Früher änderten mindestens 25 % der Patienten ihre erste ART innerhalb des ersten Jahres aufgrund von Nebenwirkungen (d`Arminio Monforte 2000, Yuan 2006). Zwischen 2003 und 2007 waren es mit 20 % nur unwesentlich weniger (Cicconi 2010). Die Verträglichkeit hat sich in den letzten drei Jahren durch neue Präparate noch einmal verbessert. Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen sind heute selten geworden (Carr 2009).

Verschiedene Faktoren korrelieren mit einem höheren Risiko, eine ART abzubrechen. Dazu zählen Armut, intravenöser Drogenkonsum, junges Alter, afro-amerikanische Herkunft, Hepatitis-Koinfektionen und regelmäßiger Alkoholkonsum (Robison 2008, Hendershot 2009).

Die Patienten sollten über mögliche Nebenwirkungen umfassend und verständlich informiert werden. Nierenfunktionsstörungen unter Tenofovir oder Leberschäden unter Nevirapin können so früher entdeckt und Organschäden verhindert werden. Bei einer Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir kann dies Leben retten. Außerdem werden Akzeptanz und Adhärenz verbessert. Sind Patienten über die Schwindelsymptomatik und lebhaften Träume unter Efavirenz gut aufgeklärt worden, hilft es ihnen diese unerwünschten Wirkungen besser einzuordnen oder auch zu akzeptieren. Allerdings dürfen die Patienten auch nicht verängstigt werden: die Beipackzettel tun hier oft ein Übriges. Vorweg sei deshalb betont, dass die meisten Patienten ihre ART über Jahre hinweg gut tolerieren.

Dennoch sind auch bei beschwerdefreien Patienten dreimonatige Kontrollen sinnvoll. Zu Beginn einer neuen ART empfehlen wir die erste Wiedervorstellung nach ein bis zwei Wochen und in den folgenden ersten vier Monaten in vierwöchentlichem Rhythmus. Anamnese (Allergien, Unverträglichkeiten?), eine symptomorientierte körperliche Untersuchung, sowie das Messen der Vitalparameter sind selbstverständliche Basiserhebungen. Das Routine-Labor umfasst ein kleines Blutbild, Leber-, Pankreas- und Nierenretentionswerte, Elektrolyte, ferner Nüchternblutfette und -glukose. Ein Urinstix kann bei Patienten, die Tenofovir einnehmen, eine Proteinurie entdecken helfen. Sensibler ist das Messen von b2-Mikroglobulin im Urin, einem frühen Marker für eine tubuläre Proteinurie (Gatanaga 2006).

Mitunter ist es unklar, ob ein Symptom durch die HIV-Infektion hervorgerufen wird oder durch die ART. Die genaue Anamnese (Intensität, Fluktuation und Reproduzierbarkeit der Beschwerden?) bleibt daher wichtig.

Gastrointestinale Beschwerden

Gastrointestinale Beschwerden  gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen und sind einer der häufigsten Gründe für den Therapieabbruch (Robison 2008, Chubineh 2008). Sie können bei fast allen antiretroviralen Medikamenten – insbesondere in der Anfangsphase – auftreten. Typische Symptome sind Völlegefühl, Appetitlosigkeit, Diarrhoen und Übelkeit bis hin zu Erbrechen. Weiterhin können Sodbrennen, abdominale Schmerzen, Meteorismus und gelegentlich auch Obstipation auftreten. Übelkeit war ein mögliches Symptom vor allem unter der heute kaum noch verwendeten AZT-Therapie. Diarrhoen können unter PI-haltigen Kombinationstherapien auftreten, seltener auch unter 3TC.

Neben der teilweise erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität können die gastrointestinalen Beschwerden zu Dehydrierung und zu Mangelernährung mit Gewichtsverlust führen, wie auch zu einer reduzierten Resorption der antiretroviral wirkenden Substanzen mit einem erhöhten Resistenzrisiko.

In den meisten Fällen treten die Symptome zu Beginn der Behandlung auf und lassen nach etwa ein bis vier Wochen nach. Treten gastrointestinale Beschwerden unter länger bestehender ART neu auf, sind andere Ursachen wie z. B. eine Gastritis oder eine infektiöse Enteritis wahrscheinlicher.

Übelkeit und Erbrechen

Führt die Einnahme auf nüchternen Magen zu Übelkeit und Erbrechen, so kann das Medikament auch zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Sollte allerdings die Nüchterneinnahme vorgeschrieben sein, können kleine Mengen an Salzstangen oder fettarme salzige Cracker die Übelkeit verringern. Ingwer, Pfefferminz oder Kamille als Tee oder Bonbons helfen ebenfalls.

Sinnvoll ist auch die Einnahme von häufigen kleinen Mahlzeiten. Mit Fett und Milchprodukten sollte vorsichtig umgegangen werden, Kaffee, Nikotin, Alkohol, Aspirin oder auch zu scharfes Essen sollten vermieden werden. Führt dies nicht zum Erfolg, kann medikamentös gegengesteuert werden. Bewährt hat sich Metoclopramid (Paspertin®, MCP®). Bei regelmäßiger Einnahme oder höheren Dosierungen sind Dyskinesien zu beachten. Auch in Frage kommen Dimenhydrinat (Vomex A®), Dimeticon (Sab simplex® Kautabletten), Simeticon (Sab simplex® Suspension) oder 5HT3-Antagonisten wie Ondansetron (Zofran®).

Antiemetika sollten nicht bei Bedarf, sondern für ein bis zwei Wochen regelmäßig eingenommen werden, am besten 30-45 Minuten vor jeder ART-Einnahme. Persistiert die Übelkeit über einen Zeitraum von zwei Monaten hinaus, so ist eine Therapieumstellung zu erwägen. Andernfalls sind Adhärenzprobleme vorprogrammiert.

Diarrhoen

Sind bei den Durchfällen andere Ursachen wie zum Beispiel Infektionen, eine Sprue oder eine Laktoseintoleranz mittels Stuhlkulturen, einer Magen-Darmspiegelung mit Biopsien und einem H2-Atemtest ausgeschlossen, empfiehlt sich das Vermeiden schwer verdaulicher Nahrungsmittel (wie Fett- und Zuckerreiches). Zudem helfen bewährte Hausmittel (Tabelle 1).

Wichtigste Maßnahme bei massivem Durchfall ist der Ausgleich von Flüssigkeits- und Mineralstoffverlusten. Bei Elektrolytverlusten sind Sportgetränke oder Kräutertees wie auch Elektrolytlösungen in Pulverform sinnvoll (z. B. Elotrans®, Oralpädon®, Santalyt®). Man kann eine Dehydrationslösung selbst herstellen: 5 Orangen auspressen, abgekochtes raumtemperiertes Wasser oder Tee zu einem Liter auffüllen und einen Teelöffel Jodsalz und zwei Esslöffel Zucker dazugeben.

Bei PI-assoziierten Diarrhoen sind Haferkleie-Tabletten wirksam. Sie können gleichzeitig mit der ART eingenommen werden (Tagesdosis 1500 mg).

Die orale Gabe von Glutamin (10-30 g/Tag) oder Alanyl-Glutamin (bis 44 g/Tag) kann Diarrhoen lindern und die Malabsorption antiretroviraler Medikamente wesentlich reduzieren (Bushen 2004, Heiser 2004). Flohsamen sind auch gut wirksam (Mucofalk®, 2-6 Mal täglich ein Teelöffel, max. 30 g/Tag). Sie sollten nicht mit Loperamid oder Opiumtropfen und zeitlich versetzt zu der ART eingenommen werden. Bei PI-assoziierten Diarrhoen kann Kalzium helfen (Turner 2004) und zwar in einer Dosierung von 2 x 500 mg/d (Kalziumkarbonat, z. B. Kalzium 500 dura® ). Weil Kalzium viele Substanzen bindet, sollte es ebenfalls in einem mindestens zweistündigen Abstand zur ART eingenommen werden.

Tabelle 1: „Hausmittel” zur Linderung von Durchfällen
PektinkostPektin ist ein unverdaulicher Ballaststoff, der Wasser und Giftstoffe bindet und so Durchfall lindert. Pektine enthalten:

  • Äpfel (roh mit Schale, aber ohne Kern und Kerngehäuse reiben)
  • Bananen (pürieren oder mit einer Gabel zerdrücken)
  • Karotten (gekocht und püriert – als Suppe zubereitet)
  • Johannesbrot (Hafer- oder Reisschleim mit Johannesbrotmehlpulver andicken.

Schleimsuppen

Haferschleim- oder Reisschleimsuppen wirken beruhigend auf den Magen-Darmtrakt und lassen sich mit pektinhaltigen Nahrungsmitteln und Jodsalz gut kombinieren.

Gerbstoffe

Schwarz- und Grüntee, getrocknete Heidelbeeren (Tee, Pulver) und dunkle Schokolade enthalten einen hohen Anteil an Gerbstoffen, die den Durchfall lindern helfen.

Hefepilze oder Probiotica verdrängen unerwünschte Bakterien aus dem Darm, so dass sie sich bei infektiösen Enteritiden eignen. Auch medikamentenassoziierte Diarrhoen können sie gelegentlich bessern, so dass ein Versuch mit z. B. Saccharomyces boulardii (Perenterol®) oder Lactobacillus acidophilus und bifidus (z. B. Omnisept Durchfallkapseln®) erwogen werden können. Kohlekompretten oder Tannacomp® können auch symptomatisch gegen Durchfall helfen. Auch Pankreasenzyme (z.B. Kreon®, Panzytrat®) können versucht werden.

Reichen diese Maßnahmen nicht und lässt sich die ART nicht modifizieren, sollte mit Loperamid (Imodium®, anfangs 2-4 mg, dann jeweils 2 mg nach jedem Durchfallschub, maximal 16 mg am Tag) oder der Opiumtinktur die Darmmotilität gehemmt werden. Die Opiumtinktur (BTM-Rezept notwendig) lässt sich durch die Tropfenform recht gut dosieren. Begonnen wird mit ca. 5 Tropfen (maximal 15-20 Tropfen – cave Ileus-Gefahr bei Überdosierung). Zu beachten ist, dass Antidiarrhoika vor zwei Jahren durch den ‚Gemeinsamen Bundesausschuss‘ aus der Erstattungsfähigkeit durch gesetzliche Krankenkassen ausgeschlossen wurden. Lediglich bei schweren und länger andauernden Diarrhöen besteht der Verordnungsausschluss nicht. Als schwere Diarrhoen angesehen wird eine Stuhlfrequenz von 7 und mehr pro Tag und/oder heftige Krämpfe sowie eine Inkontinenz, die die Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigen.

Hepatotoxizität

ART bedingte Hepatotoxizität kompliziert die Behandlung von HIV: Leichte Leberwerterhöhungen sind unter ART häufig und können prinzipiell unter jeder ART auftreten, schwere Leberschäden kommen in bis zu 10 % (Price 2010) vor. Leberversagen ist dagegen sehr selten (Nunez 2005). Hepatotoxizität ist bei Patienten mit vorgeschädigter Leber häufiger (Soriano 2008).

Schwere, zum Teil fatale Leberschäden wurden unter Nevirapin, Ritonavir und Tipranavir beobachtet (Bjornsson 2006, Rachlis 2007, Chan-Tack 2008). Auch für Darunavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Tipranavir, Atazanavir, Efavirenz, Nelfinavir, verschiedene Nukleosidanaloga (Carr 2001, Clark 2002, Nunez 2010), aber auch für Maraviroc und Raltegravir gibt es Berichte über Leberenzymerhöhungen bis hin zu schweren hepatotoxischen Reaktionen.

Risikofaktoren für das Auftreten einer schweren Leberschädigung sind Transaminasenerhöhung vor Beginn der Therapie, chronische Hepatitis B oder C, die Einnahme von lebertoxischen Medikamenten, PI-Therapie,  höheres Lebensalter,  hoher BMI, weibliches Geschlecht, Thrombozytopenie, Alkoholabusus, hohe Viruslast und Niereninsuffizienz. Ein weiterer Risikofaktor ist ein Anstieg der CD4-Zellen um mehr als 50/ml unter ART (Nunez 2010, Servoss 2006, Sulkowski 2002). Bei vorgeschädigter Leber sollten unter ART die Leberenzyme engmaschig (siehe unten) kontrolliert werden.

Die Leberschädigungen werden durch vier mögliche Mechanismen hervorgerufen: Hypersensitivitätsreaktion,  mitochondriale Toxizität/Steatohepatitis, direkte Leberzellschädigung/Arzneimittelmetabolismus und  Immunrekonstitution.

Wichtige Hinweise auf die Ursache kann der Zeitpunkt des Auftretens geben:

Hypersensitivitätsreaktionen mit Leberbeteiligung, wie sie vor allem für NNRTIs typisch sind, treten in den ersten 4 bis 12 Wochen auf und führten zu Herstellerwarnungen für Nevirapin, Abacavir aber auch für den CCR5-Inhibitor Maraviroc. Die durch mitochondriale Toxizität verursachte hepatische Steatosis unter NRTIs wird nach mehr als 6 Monaten manifest (Montessori 2003). PIs können zu jedem Zeitpunkt durch direkte Leberzellschädigung zu Hepatotoxizität führen. Insbesondere bei Patienten mit chronischer viraler Hepatitis führen PIs bzw. geboostertes Atazanavir, Indinavir oder Tipranavir zu Leberschäden (Sulkowski 2004). Eine mögliche Ursache ist auch ein Immunrekonstitutionssyndrom unter ART mit erhöhter zytolytischer Aktivität gegen hepatitisvirusinfizierte Leberzellen. Dies tritt in der Regel innerhalb der ersten zwei Monate der ART auf und ist charakterisiert durch ein Rückgang der Viruslast und eine Erhöhung der CD4 Zellzahl.

Bei HBV-Koinfizierten kann das Absetzen oder das Auftreten einer Resistenz bei 3TC, FTC oder Tenofovir zu einer HBV-Reaktivierung und einer schweren akuten Hepatitis führen (Price 2010). Bei Verdacht auf eine hepatische Reaktion sollte das betreffende Medikament abgesetzt werden.

NNRTIs

Unter Nevirapin kommt es häufiger als bei anderen antiretroviralen Medikamenten zu Hepatotoxizität. Das Spektrum reicht von asymptomatischen Leberwerterhöhungen bis zu tödlichem Leberversagen. Da letzteres auch im Rahmen einer Postexpositionsprophylaxe möglich ist, ist Nevirapin als PEP kontraindiziert. Bei Einmalgabe zur Verhinderung der Mutter-Kind-Übertragung sind bisher keine tödlichen Verläufe bekannt (Jackson 2003, Bjornsson 2006, McKoy 2009).

Die Hepatoxizität unter Nevirapin scheint von verschiedenen Faktoren abzuhängen: Vor allem bei Frauen mit einem BMI < 18,5 war das Risiko in einer Studie deutlich erhöht (Sanne 2005). Ein weiterer Risikofaktor ist eine chronische Hepatitis C (Torti 2007). Auch der Immunstatus scheint eine Rolle zu spielen: Die retrospektive Analyse der Datenbank der Firma Boehringer Ingelheim zeigte ein erhöhtes Risiko für Frauen mit CD4-Zellzahlen über 250/µl und Männer über 400/µl. Obwohl dies von einigen Studien nicht nachvollzogen werden konnte (Manfredi 2006, Peters 2010), findet sich in der Fachinformation daher der Hinweis, dass Nevirapin bei diesen Patienten nur in Frage kommt, “falls der Nutzen das Risiko überwiegt“. Das erhöhte Risiko besteht allerdings offenbar nur bei therapienaiven Patienten; bei vorbehandelten Patienten, die auf Nevirapin wechseln, scheint das Risiko deutlich geringer zu sein, wie in den letzten Jahren einige Studien zeigten (Mallolas 2006, De Lazarri 2008, Kesselring 2009). Im September 2010 wurde die Fachinformation für Nevirapin aktualisiert. Patienten, deren Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt, können unabhängig von der CD4-Zellzahl auf Nevirapin wechseln.

Die Datenlage zu Nevirapin bei Schwangeren ist widersprüchlich. So fanden Studien einen Zusammenhang mit dem Immunstatus (Jamisse 2007), andere nicht (Ouyang 2010). Zu beachten ist, dass die Schwangerschaft per se mit einem erhöhten Risiko einer Hepatotoxizität verbunden ist (Ouyang 2009).

Bei HCV-koinfizierten Patienten sollten NNRTIs nur mit Vorsicht eingesetzt werden, insbesondere bei Leberzirrhose mit Child-Pugh-Stadium B oder C sollten NNRTIs, wenn möglich, nicht verwendet werden (Nunez 2010).

Die Lebertoxizität bei Nevirapin tritt in der Regel in den ersten 18 Wochen auf. Falls die Leberenzyme über das 3,5-fache der Norm ansteigen, muss Nevirapin sofort gestoppt werden. Haben sich die Leberwerte nach Absetzen wieder normalisiert und zeigt der Patient keine klinischen Zeichen einer Hepatitis, kein Exanthem und keine Allgemeinsymptome, kann man individuell entscheiden, ob Nevirapin – unter engmaschigen Kontrollen! – erneut eingesetzt wird. Bei erneutem Anstieg der Leberenzyme muss Nevirapin für immer abgesetzt werden.

Mäßige Leberwerterhöhungen kommen auch unter Efavirenz vor (Gutierrez 2008, Kontorinis 2003). Meist ist keine Umstellung notwendig. Dies gilt auch für Tenofovir (Lattuada 2008).

Protease-Inhibitoren

Atazanavir und Indinavir inhibieren die UDP-Glucuronyltransferase und verursachen so in bis zu 50 % eine Erhöhung des indirekten Bilirubins (Torti 2009). Diese zeigt allerdings meist keinen Leberschaden an, sondern entspricht pathophysiologisch einem Morbus Meulengracht (Smith 2006). Dennoch brechen einige Patienten die Therapie wegen des Ikterus ab. Nach Absetzen normalisiert sich das Bilirubin rasch. Ist das Bilirubin isoliert und nur leicht erhöht (bis 3–5fache der Norm), ist eine Therapieumstellung nicht zwingend notwendig (Sulkowski 2004). Ist das Bilirubin deutlicher und dauerhaft erhöht, sollte Atazanavir abgesetzt werden: Niemand weiß um die Langzeitfolgen konstant erhöhter Werte und ein auch nur milder Sklerenikterus ist bei vorhandenen Alternativen niemandem zuzumuten. Zudem können sehr hohe Bilirubinwerte auch mit zentralnervösen unerwünschten Wirkungen (Benommenheit) und Hautjucken (Pruritus) einhergehen. Vorbestehende Lebererkrankungen scheinen das Risiko deutlicher Transaminasenerhöhungen unter geboostertem Atazanavir nicht wesentlich zu erhöhen (Pineda 2008). Bei Transplantations-Kandidaten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde diese durch ungeboostertes Atazanavir nicht verschlechtert (Guaraldi 2009).

Eine direkte dosisabhängige Leberzellschädigung kann bei Ritonavir und Tipranavir auftreten, höhere Ritonavir-Dosen (400 mg/Tag) erhöhten die Toxizität. Dagegen haben mit 200 mg oder weniger Ritonavir geboosterte PIs ein identisches Lebersicherheitsprofil wie ungeboosterte PIs (Sulkowski 2003+2004). Die Leberschäden unter Tipranavir können schwer sein. In den RESIST-Studien kam es signifikant häufiger Grad 3/4-Lebererhöhungen (mehr als das Fünffache der Norm) als unter anderen geboosterten PIs (Hicks 2006). Zwischen Juni 2005 und März 2007 wurden der FDA 12 Fälle tödlichen Leberversagens gemeldet (Chan-Tack 2008).

Bei chronischer Hepatitis B oder C besteht ein 2,5fach erhöhtes Risiko für erhöhte Transaminasen oder hepatische Dekompensation unter Tipranavir. Bei Lebervorschädigung und bei chronischer Hepatitis sollte Tipranavir nur zurückhaltend und unter regelmäßiger Kontrolle der Leberwerte eingesetzt werden. Bei Leberzirrhose Child B oder C ist Tipranavir kontraindiziert.

Vor ART-Beginn ist neben der Hepatitisserologie eine Oberbauch-Sonographie zu empfehlen, um strukturelle Leberveränderungen (z. B. nicht-alkoholische Steatohepatitis oder Leberzirrhose) frühzeitig zu erkennen und lebertoxische Medikamente zu vermeiden. Die Leberwerte sollten bei Beginn einer Therapie mit Nevirapin und PIs zunächst zweiwöchentlich (bei Patienten mit hepatischer Vorschädigung auch häufiger) kontrolliert werden. Bei allen anderen Medikamenten reichen anfangs monatliche Kontrollen. Sind GOT und GPT nur leicht erhöht (unter dem 3,5-fachen Wert der Norm) und zeigt sich keine klinische Symptomatik, kann die ART zunächst unter engmaschiger Kontrolle fortgesetzt werden. Wenn Enzymerhöhungen erst später, nach mehr als sechs Monaten, auftreten, ist eine umfangreiche Diagnostik indiziert (Hepatitis A-, B- und C-, CMV-, EBV- Serologie, Oberbauchsonographie). Auch an eine Laktatazidose (BGA, Laktatspiegel?), eine Abacavir-Hypersensitivitätsreaktion (siehe dort) oder andere lebertoxische Substanzen sollte gedacht werden. Die Genese der Steatosis hepatis ist durch die mitochondriale Toxizität der NRTIs erklärt. Eine Leberbiopsie kann eine NRTI-induzierte Steatose von anderen Leberschäden abgrenzen.

Um die Häufigkeit schwerer hepatischer Komplikationen zu reduzieren, ist die Hepatitis C-Koinfektion möglichst noch vor ART-Beginn zu behandeln (siehe Kapitel Hepatitis C). Bei chronischer Hepatitis B sollten HBV-wirksame Substanzen wie 3TC/FTC und Tenofovir in die ART integriert werden. Bei Leberschäden kann man mittels Plasmaspiegelbestimmung und eventueller Dosisanpassung ein vorschnelles Absetzen der ART vermeiden. Dies gilt vor allem bei PIs; für Nevirapin konnte hingegen keine eindeutige Beziehung zwischen Hepatotoxizität und Höhe der Plasmaspiegel nachgewiesen werden.

Schließlich ist an Interaktionen und an die hepatotoxischen Wirkungen anderer Medikamente zu denken bis hin zu Wechselwirkungen mit Kräutermischungen (van den Bout-van den Beukel 2008). Zuweilen neigen Spezialisten diesbezüglich zu einem Tunnelblick…

Nierenkomplikationen

Nierenkomplikationen treten vor allem bei Tenofovir, aber auch bei Atazanavir und bei dem heute nur noch sehr selten verwendeten PI Indinavir auf. Bei Indinavir und seltener bei Atazanavir kommt es durch Ausscheidung von Kristallen der Substanzen im Urin zu Nephrolithiasis (siehe Kapitel HIV und Niere).

Tenofovir

Tenofovir (Viread®, auch in Truvada® und Atripla®) ist eine potentiell nephrotoxische Substanz. Obwohl die mehrjährige Erfahrung mittlerweile zeigt, dass schwere Schäden selten sind, bleibt Tenofovir nicht ohne Einfluss auf die Nierenfunktion: In einer Studie zeigte sich bei 2,2 % eine Erhöhung des Serumkreatinins (Nelson 2007), in einer weiteren Studie an therapienaiven Patienten war Tenofovir mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion und einem höherem Risiko für eine proximale tubuläre Dysfunktion assoziiert. Eine Verschlechterung der Nierenfunktion, gemessen als Reduktion der GFR um mehr als 50 % war bei 4,8 % zu beobachten, verglichen mit 2,9 % ohne Tenofovir (Horberg 2010). Auch eine Metaanalyse von 17 Studien bestätigte die Verschlechterung der Nierenfunktion bei jedoch nur moderater klinischer Relevanz (Cooper 2010).

Die seltenen schweren Fälle präsentieren sich klinisch als akutes Nierenversagen, als proximale Tubulopathie mit Fanconi-Syndrom und als nephrogener Diabetes insipidus; eine hypophosphatämische Osteomalazie und Hypokaliämien sind ebenfalls selten (Rollot 2003, Saumoy 2004). Die Nephrotoxizität tritt oft erst nach mehreren Monaten auf, mitunter aber auch schneller (Hansen 2004, Izzedine 2004, Rifkin 2004). Risikofaktor ist eine relativ hohe Tenofovir-Exposition. Diese kann durch eine verminderte Ausscheidung bei Nierenfunktionseinschränkung bedingt sein, aber auch durch andere nephrotoxische Substanzen oder einem niedrigen BMI (Nelson 2007). Auch PIs wie Lopinavir/r und Atazanavir interagieren mit Tenofovir auf der Ebene des Transports organischer Anionen am proximalen Tubulus. Dies führt dort zu erhöhten Konzentrationen von Tenofovir (Izzedine 2004+2007, Rollot 2003). Ob die Kombination mit geboosterten PIs ein erhöhtes Risiko renaler Komplikationen birgt, wird unterschiedlich beurteilt. Einige Studien zeigten kein erhöhtes Risiko (Antoniou 2005, Gallant 2005, Crane 2007), andere sehr wohl, auch im Vergleich zu NNRTIs (Goicoechea 2008, Gallant 2009). Ein weiterer Risikofaktor scheint eine lange NRTI-Vormedikation zu sein (Saumoy 2004). Aber auch ohne diese prädisponierenden Faktoren ist eine Nephrotoxizität unter Tenofovir möglich (Barrios 2004).

Bei Nierenfunktionsstörungen sollte die Indikation für Tenofovir insbesondere bei niedrigem Körpergewicht sehr zurückhaltend gestellt bzw. die Dosis angepasst werden. Retentionsparameter, Kreatinin-Clearance, Proteinurie, Glukosurie, Phosphat im Serum und im Urin oder b2-Mikroglobulin im Urin sollten regelmäßig kontrolliert werden (Kinai 2005, Gatanaga 2006, Labarga 2009). Die Kreatinin-Clearance empfiehlt sich insbesondere bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht vor Beginn der Therapie, da das Serumkreatinin trotz eingeschränkter Nierenfunktion noch normal sein kann. Der Hersteller empfiehlt eine Verlängerung des Dosisintervalls von 24 auf 48 Stunden bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von 30–49ml/min). Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) soll Tenofovir nicht verordnet werden.

Die gleichzeitige Gabe mit anderen nephrotoxischen Medikamenten wie Aminoglykosiden, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder IL-2 gilt es zu vermeiden. In der Regel normalisiert sich Nierenfunktion rasch nach dem Absetzen (Izzedine 2004, Rifkin 2004, Roling 2006).

Neurologische Nebenwirkungen

Die periphere Polyneuropathie durch die sogenannten D-Drugs und die zentralnervösen Nebenwirkungen durch Efavirenz sind die wichtigsten Themen in diesem Kapitel; zu weiteren Details siehe das Kapitel Neuromuskuläre Erkrankungen.

Periphere Polyneuropathie

Periphere Polyneuropathien (PNP) werden vor allem durch DDI, D4T und AZT verursacht, die allerdings heute nur noch selten Bestandteil einer ART sind (siehe Neuromuskuläre Erkrankungen). Sie zeigen dabei meist ein distal symmetrisches Verteilungsmuster mit sensomotorischen Ausfällen. Die Patienten klagen über Parästhesien und Schmerzen an Händen und Füßen, die häufig erst nach mehreren Monaten schleichend auftreten. Auch die HIV-Infektion selbst kann zu einer PNP führen. Die Patienten sollten über die Beschwerden informiert werden.

Andere Risikofaktoren, die die Entstehung einer PNP begünstigen oder verschlimmern können, sind Vitamin B12-Mangel, Alkoholabusus, Diabetes mellitus oder die Einnahme neurotoxischer Medikamente wie z. B. INH.

Die Symptome einer PNP bessern sich häufig in den ersten Monaten nach Absetzen der auslösenden Medikamente, können anfangs an Stärke aber noch zunehmen und sind manchmal nicht vollständig reversibel. Da es keine spezifische Therapie gibt, muss die PNP frühzeitig erkannt werden, damit die ART schnell umgestellt werden kann. Je länger und ausgeprägter eine PNP besteht, desto unwahrscheinlicher ist eine vollständige Rückbildung der Beschwerden.

Zur Früherkennung hat sich die semiquantitative Messung des Vibrationsempfindens bewährt, das bei einer PNP oft als erstes gestört ist. Dazu wird eine Stimmgabel nach Rydel-Seiffer auf die Knöchelinnen- und/oder -außenseite oder auf das Großzehengrundgelenk angesetzt. Sofort nach dem Anschlagen wird sie mit möglichst konstantem leichtem Druck aufgesetzt. Mittels der Skala der Stimmgabel kann das Vibrationsempfinden des Patienten quantitativ erfasst werden. Man kann auch das Vibrationsempfinden an den Füßen mit dem an den Händen vergleichen. Oft sind erste Anzeichen einer PNP durch diese einfache Methode gut zu erkennen.

Zur Therapie stehen Metamizol (Novalgin®), Paracetamol, Carbamazepin (Tegretal®), Amitriptylin (Saroten®), Gabapentin (Neurontin®) oder Opiate zur Verfügung. Seit März 2008 ist in Deutschland mit Versatis® ein Lidocainpflaster zur Behandlung polyneuropathischer Schmerzen erhältlich. Akupunktur oder die transkutane Nervenstimulation werden ebenfalls angewandt. Vitamin B-Komplexe (z. B. Neuroratiopharm®) können dazu beitragen, dass sich die PNP schneller wieder zurückbildet. Enges Schuhwerk und langes Stehen oder Gehen sollten vermieden werden, kalte Duschen sind insbesondere vor dem Zubettgehen schmerzlindernd.

ZNS-Störungen

Unter Efavirenz (Sustiva® oder auch in Atripla®) treten in bis zu 40 % zentralnervöse Symptome wie Schwindel, Schlafstörungen und Alpträume auf. Auch  Stimmungsschwankungen bis hin zu Depressionen, Wesensveränderungen und Suizidgedanken sind möglich. Man beobachtet sie vor allem in den ersten Tagen und Wochen; nur in 3 % ist ein Abbruch der Therapie notwendig. Es besteht eine Assoziation zu hohen Plasmaspiegeln (Marzolini 2001), die Folge von Interaktionen (Anamnese!) sein können. Andererseits spielt auch eine genetische Prädisposition eine Rolle. So wurden verschiedene Varianten im CYP2B6-Enzymsystem beschrieben, das für den Abbau von Efavirenz verantwortlich ist (Haas 2004). Bei bestimmten Genvarianten, die bei Afro-Amerikanern häufiger sind als bei Europäern, sind die Efavirenzspiegel erhöht (Wyen 2007).

Objektiv erwiesen ist, dass Efavirenz die Schlafarchitektur verändert, nämlich durch eine Verminderung des Stadium 2-Schlafes und eine Verlängerung des Tief- und REM-Schlafes (Moyle 2006). Insbesondere in der ersten Woche kann das Fahrvermögen beeinträchtigt sein. Vor Prüfungen oder anderen wichtigen Ereignissen ist es nicht ratsam, mit Efavirenz zu beginnen. Bleiben die Beschwerden über mehr als zwei bis vier Wochen bestehen, so kann es im Einzelfall sinnvoll sein, statt der 1 x 600 mg-Tablette (Sustiva® oder Atripla®) zur Nacht die 200 mg-Tabletten zu rezeptieren; die Dosis kann so in 400 mg zur Nacht und 200 mg morgens aufgeteilt werden. Diese Aufsplittung (nicht Reduktion!) reduziert nach unseren Erfahrungen bei der Hälfte der Patienten die Intensität der zentralnervösen Nebenwirkungen, möglicherweise durch eine Reduktion der Cmax. Kontrollierte Studien fehlen allerdings. Als medikamentöse Interventionen bei ZNS-Nebenwirkungen unter Efavirenz bieten sich z. B. Lorazepam (Tavor®) und Haloperidol (Haldol®) an, die wegen eigener unerwünschter Wirkungen und des vorhandenen Suchtpotentials jedoch restriktiv einzusetzen sind.

Bleiben die ZNS-Nebenwirkungen über einen Zeitraum von mehr als sechs Wochen bestehen, sollte Efavirenz z. B. gegen Nevirapin ausgetauscht werden.

Zu beachten ist, dass auch für den NNRTI Etravirin zentralnervöse Beschwerden beschrieben wurden (Madruga 2007), wenngleich sie deutlich seltener sind als unter Efavirenz. Auch unter 3TC oder Abacavir können – ebenfalls selten – Depressionen, Schlafstörungen oder Psychosen auftreten oder verstärkt werden (Foster 2004). Da die HIV-Infektion selber zu neurokognitiven Beeinträchtigungen führen kann, ist der möglichst frühe Start einer ART die beste Prävention (Fessel 2009).

Knochenstoffwechsel

Avaskuläre Knochennekrosen

Eine avaskuläre Nekrose (AN) tritt bei bis zu 4,4 % der HIV-Patienten auf und ist damit 45mal häufiger als in der Normalbevölkerung (Lawson-Ayayin 2005, Cazanave 2008). Eine anfänglich vermutete Assoziation mit PIs konnte bisher nicht bewiesen werden (Loiseau-Peres 2002). Risikofaktoren für AN sind Alkoholabusus, Hyperlipidämie, Steroide, Hyperkoagulabilität, Hämoglobinopathie, Traumata, Nikotinabusus, Vaskulitiden und chronische Pankreatitiden. CD4-Zellzahl, Viruslast oder die Einnahme einer ART sind dagegen offenbar ohne Einfluss (Mondy 2003, Lawson-Ayayin 2005).

Betroffen ist vor allem der Hüftkopf, seltener auch der Humeruskopf. Meist klagen die Patienten über belastungsabhängige Schmerzen, die sich über Tage und Wochen allmählich verschlimmern. Aber auch ein zunächst asymptomatischer Verlauf ist möglich, der dann oft abrupt in schwere Knochenschmerzen und eine verminderte Beweglichkeit übergeht. Bei der Femurkopfnekrose bestehen die Schmerzen in Hüfte oder Leiste, können aber auch bis zum Knie ziehen.

Bei allen HIV-Patienten, insbesondere bei Risikofaktoren (Steroide!), sollte man bei neu auftretenden Hüftschmerzen daher sehr wachsam sein: Schon bei moderaten Knochen- oder Gelenkschmerzen sollte ein orthopädisches Konsil mit dem Verdacht auf eine avaskuläre Knochennekrose veranlasst werden. Wichtig: Ein MRT ist sensitiver (Sensitivität ca. 90 %) als konventionelle Röntgenaufnahmen! In ca. 40 % ist die andere Seite mit betroffen. Eine frühe Diagnose und Behandlung kann den Patienten vor Schmerzen, Beweglichkeitsverlust und einer chirurgischen Intervention bewahren.

Verschiedene Therapien zur Reduktion des Knochen- und Gelenkschadens sowie der Schmerzen stehen zur Verfügung. Ihr Einsatz hängt vom Stadium der Lokalisation und der Ausprägung ab. Im Frühstadium ist oft eine Entlastung z. B. durch Unterarmgehstützen ausreichend. Chirurgisch ist auch eine medulläre Dekompression mit eventueller Spanplastik möglich. Im fortgeschrittenen Stadium ist die Alternative eine Osteotomie mit dem Nachteil, dass der Patient sehr lange Zeit in seiner Beweglichkeit eingeschränkt ist. Meist ist in schweren Fällen daher eine Endoprothese (TEP) notwendig.

Zusätzliche Risikofaktoren müssen identifiziert werden. Wenn möglich sollten Steroide ausgeschlichen werden. Die Umstellung auf ein nicht-PI-haltiges Regime ist wenig erfolgversprechend (Mondy 2003). Eine Physiotherapie ist wünschenswert, analgetisch sind nicht-steroidale Antirheumatika (z. B. Ibuprofen) Mittel der Wahl.

Osteopenie/Osteoporose und Osteomalazie

Die Knochendichte HIV-infizierter Personen ist im Vergleich zu nicht infizierten niedriger (Loiseau-Peres 2002). Zur Bestimmung der Knochendichte misst man die Absorption von Röntgenstrahlen (z. B. DEXA-Messung). Sie wird als Standardabweichung vom Normwert von jungen, gesunden Testpersonen angegeben. Weicht der Wert zwischen -1 und -2,5 Standardabweichungen (SD) ab, spricht man von einer Osteopenie, bei Werten größer als -2,5 SD von einer Osteoporose. Bei einer Knochenerweichung spricht man von einer Osteomalazie, Osteoporose/Osteopenie und Osteomalazie können auch kombiniert auftreten.

Die genauen Ursachen für die Verminderung der Knochendichte sind unklar. Neben der HIV-Infektion selbst spielen Mangelernährung, vermindertes Fettgewebe, Steroidtherapie, Hypogonadismus, Immobilisierung sowie möglicherweise auch die Therapie mit PIs und (N)NRTIs eine Rolle (Herzmann 2009). In einer Studie wurde mit Beginn der ART unabhängig von der Art der Therapie eine Verminderung in der Knochendichte beobachtet (Brown 2009). Zu der derzeit vieldiskutierten Assoziation von Tenofovir mit Knochenstoffwechsel-Störungen siehe das Kapitel Rheumatische Erkrankungen und ossäre Komplikationen.

Osteopenie bzw. Osteoporose sind häufig asymptomatisch. Eine Osteoporose tritt vor allem in den Wirbelkörpern, im Unterarm und an den Hüften auf.

Bei allen HIV-Patienten sollte bei einer Fraktur an das Vorliegen einer Osteoporose oder Osteopenie gedacht werden. Die Diagnostik mittels einer Knochendichtemessung ist bei gesetzlich versicherten Patienten eine selbst zu zahlende individuelle Gesundheitsleistung (IGEL). Im Blut können folgende Parameter des Knochenstoffwechsels bestimmt werden: Calcium, Phosphat und die alkalische Phosphatase.

Bei einer Osteopenie sind 1000 I.E. Vitamin D täglich (z. B. Vigantoletten®) und kalziumreiche Kost bzw. Kalziumtabletten in einer Dosierung von 1200 mg/d (z. B. Kalzium verla®) indiziert. Eine ART sollte zeitlich versetzt zum Kalzium eingenommen werden, da einer Komplexbildung zu einer verminderten Resorption führen kann. In Abhängigkeit von SD-Wert und Alter können bei manifester Osteoporose auch Bisphosphonate (z. B. 70 mg Fosamax® einmal wöchentlich) gegeben werden (McComsey 2007, Huang 2009). Viel Bewegung, Alkohol- und Nikotinkarenz wirken sich günstig auf den Knochenstoffwechsel aus. Zu weiteren Details siehe das Kapitel Rheumatische Erkrankungen und ossäre Komplikationen.

Allergien, Hautveränderungen

Allergien unter ART sind häufig. Sie kommen vor allem unter NNRTIs vor, aber auch bei Abacavir und den PIs Fosamprenavir, Atazanavir, Tipranavir und Darunavir. Fosamprenavir, Tipranavir und Darunavir enthalten einen Sulfonamidanteil, so dass sie bei Sulfonamidallergie nur mit Vorsicht gegeben werden sollten. Bei Patienten mit makulopapulärem Exanthem unter Fosamprenavir oder Darunavir kann eine Desensibilisierung erwogen werden (Marcos Bravo 2009). Das makulo- oder makulo-papuläre Exanthem unter Atazanavir tritt bei bis zu 6 % auf und ist meist so mild, dass die Therapie nicht abgesetzt werden muss (Ouagari 2006).

NNRTIs

Unter Nevirapin tritt ein meist leichtes Exanthem bei 15-30 % der Patienten auf, ca. 5 % davon brechen die Therapie ab. Bei Efavirenz und Etravirin ist das Exanthem seltener und führt nur selten zum Abbruch (Carr 2001). Allerdings gab es unter Etravirin tödliche Fälle von akuter toxischer Epidermolyse (Lyell-Syndrom) sowie Hypersensitivitätsreaktionen mit Leberversagen (Borrás-Blasco 2008).

Die NNRTI-Allergie ist eine reversible, immunologisch vermittelte, systemische Reaktion. Sie manifestiert sich typischerweise als makulopapulöses, juckendes und konfluierendes Exanthem – insbesondere am Körperstamm und an den Armen. Fieber kann vorausgehen. Weitere mögliche Symptome sind Myalgien, Müdigkeit und Schleimhaut-Ulzerationen. Die Allergie beginnt meist in der zweiten oder dritten Therapiewoche. Frauen sind häufiger und schwerer betroffen (Bersoff-Matcha 2001). Symptome mehr als 8 Wochen nach Therapiebeginn haben fast immer andere Gründe. Schwere Verläufe wie Stevens-Johnson-Syndrom, akute toxische Epidermolyse (Lyell-Syndrom) oder eine anikterische Hepatitis sind selten (Madruga 2007). Alarmsignale einer schweren Hautreaktion sind Schleimhautbeteiligung, Blasenbildung, Exfoliation, Transaminasenerhöhung (> 5fach über der Norm) oder Fieber > 39°C. Der NNRTI muss dann sofort und für immer abgesetzt werden.

Etwa 50 % der NNRTI-Allergien sind trotz Fortführung der Therapie rückläufig. Dabei können Antihistaminika hilfreich sein. Die prophylaktische Gabe von Kortikoiden oder Antihistaminika kann eine Nevirapin-Allergie nicht verhindern (Montaner 2003, The Grupo Estudio 2004). Nach schweren allergischen Reaktionen sollte keinesfalls eine Reexposition erfolgen.

Abacavir-Hypersensitivitätreaktion

Die Abacavir-Hypersensitivitätsreaktion (HSR) ist ein systemisches Geschehen, das fatal sein kann, wenn es nicht rechtzeitig erkannt wird (Hughes 2008), siehe auch das Kapitel Dermatologie. Sie manifestiert sich im Median nach acht Tagen und zu über 90 % in den ersten sechs Wochen. Die HSR tritt bei ca. 4-8 % der weißen Patienten und ist häufiger bei einmal täglicher Gabe. Bei therapienaiven oder akut infizierte Patienten, aber auch bei einer Nevirapin-Allergie, ist das Risiko erhöht.

Es besteht ein eindeutiger Zusammenhang mit dem HLA-B*5701-Allel, das in der weißen Bevölkerung in etwa 6 % vorliegt, in der schwarzen Bevölkerung tritt es deutlich seltener auf (0,4 %) (Orkin 2010). In prospektiven Predict-Studie (1.956 Patienten aus 19 Ländern) verhinderte die Bestimmung des HLA-B*5701-Status eine HSR relativ sicher, wenn bei positiven Patienten auf Abacavir verzichtet wurde (Mallal 2008). Vor dem Einsatz von Abacavir wird daher ein solches Screening dringend empfohlen – es hat die HSR selten gemacht (Phillips 2009). Durch das Screening werden HSR-bedingte Ausgaben reduziert – wahrscheinlich können insgesamt Kosten eingespart werden (Wolf 2010). Die HSR kann allerdings selten auch bei negativem HLA-Test auftreten, weshalb die Patienten trotzdem gut informiert werden sollten.

In 70 % der Fälle ist die Haut beteiligt, meist jedoch viel diskreter als bei den NNRTI-typischen Exanthemen. Fieber tritt zu ca. 80 % auf. Häufig sind neben einem von Tag zu Tag schlimmer werdenden Krankheitsgefühl auch begleitende gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und abdominale Schmerzen. Auch ein Stevens-Johnson-Syndrom wurde beschrieben (Bossi 2002). Selten bestehen respiratorische Symptome wie Dyspnoe, Husten und Halsschmerzen. Blutbildveränderungen, Erhöhung von Transaminasen, AP, Kreatinin und LDH können die HSR begleiten. Eine Eosinophilie beobachtet man in der Regel nicht.

Die Diagnose der HSR wird klinisch gestellt. Mitunter ist die differentialdiagnostische Abgrenzung eines IRIS, anderer Allergien (NNRTIs!) oder eines interkurrenten Infektes schwierig. Daher ist es nicht sinnvoll, NNRTIs und Abacavir gleichzeitig zu starten. Kriterien, die für eine HSR sprechen, sind das Auftreten der Symptome innerhalb der ersten 6 Therapiewochen, die Verschlimmerung mit jeder Dosis und das Vorhandensein von gastrointestinalen Beschwerden.

Wird Abacavir rechtzeitig abgesetzt, ist die HSR innerhalb weniger Tage vollständig reversibel. Wird die HSR nicht erkannt und Abacavir weiter eingenommen, kann sie tödlich verlaufen. Nach dem sofortigen Absetzen ist die Therapie supportiv: Intravenöse Hydrierung und eventuell Steroide. Entscheidet man sich, Abacavir wegen eines nur vagen Verdachtes auf eine HSR erst einmal nicht abzusetzen, so sollte der Patient täglich gesehen oder gesprochen werden. Verschlimmern sich die Symptome, ist von einer HSR auszugehen und die Therapie abzusetzen.

Die Reexposition mit Abacavir nach eindeutiger HSR kann zu einer akut lebensbedrohlichen Reaktion führen und ist kontraindiziert. Bei nur vagem Verdacht ist eine Reexposition unter stationären Bedingungen möglich. Bei Therapiepausen oder bei der Umstellung von einer zweimal täglichen auf eine einmal tägliche Gabe ist zu beachten, dass eine HSR bei Wiederaufnahme der Therapie bzw. bei Umstellung sehr selten auch ohne vorherige HSR auftreten kann.

Vor der Gabe von Abacavir ist eine Aufklärung über die Symptome einer HSR notwendig. Patienten sollten wissen, an wen sie sich bei Verdacht auf HSR wenden können. Wichtig ist aber auch, dass die Patienten nicht verängstigt werden und die Therapie eigenständig zu früh abbrechen.

Enfuvirtide (T-20)

Die fast obligate Nebenwirkung von T-20 ist eine Reaktion an den Einstichstellen mit Hautrötung, Entzündung, Verhärtung und Juckreiz. Die meisten Patienten geben nur leichte Beschwerden an, und nur 3-7 % setzen deswegen die Therapie ab (Lazzarin 2003). Arzt und Patient müssen sich an Spritztechnik und Management der Hautreaktionen gewöhnen. Der Patient sollte in der Lage sein, das Medikament adäquat zu lagern, es korrekt zuzubereiten und sicher zu applizieren. Insbesondere bei lokalen kutanen Problemen (Hautrötungen oder Indurationen) lindern die Techniken in Tabelle 2 die Beschwerden (Clotet 2004). Eine Desensibilisierungstherapie für Patienten mit Hautauschlag ist möglich (Shahar 2005).

Bei Reisen ins Ausland sollte der Patient auf Fragen nach den Spritzen im Gepäck vorbereitet werden. Ein Attest mit dem Vermerk, dass eine subkutan zu verabreichende Therapie verordnet wird, kann dabei hilfreich sein.

Tabelle 2: Empfehlungen zur Prävention und zum Management von „Injection Side Reactions“ (ISR) und anderer Komplikationen

Injektion

  • Zubereitung der Lösung bei Raumtemperatur
  • Subkutan und langsam injizieren (nicht intramuskulär!)
  • Steriles Zubereitungs- und Injektionsverfahren (erst Hände waschen, Einmalhandschuhe benutzen, Injektionsstelle mit Alkoholtupfern reinigen, Nadel nicht berühren)
  • Nicht in bereits gerötete oder verhärtete Hautareale erneut injizieren
  • Unterschiedliche Injektionsstellen auswählen (abdominal, Oberschenkel, Oberarm)
  • Weder in die Gürtelregion noch zu nah am Bauchnabel injizieren
  • Leichte Massage der Region nach der Injektion

Umgang mit Hautreaktionen

1. Lokaler Schmerz

  • Topisches Anästhetikum (z.B. Lidocaingel)
  • Systemisches Analgetikum (z.B. Ibuprofen oder Metamizol)
  • Kühlung der Haut mit coolpack (vor/nach der Injektion)

2. Juckreiz der Haut

  • Systemische Antihistaminika (z.B. Citirizin
  • Hautsalben (z.B. Neribas) – ohne weitere Beimengungen

Hämatologische Veränderungen

Die HIV-Infektion kann eine Panzytopenie verursachen. Eine stark dezimierte CD4-Zellzahl kann daher selten einmal durch eine ausgeprägte Leukopenie bedingt sein; dabei ist der prozentuale Anteil der CD4-Zellen bzw. die CD4/CD8-Ratio nahezu normal. Zudem haben einige antiretrovirale Substanzen (vor allem AZT) ein myelosuppressives Potential, was vor allem zu einer Anämie führen kann (De Jesus 2004). Wird AZT mit myelosuppressiven Medikamenten wie Cotrimoxazol, Pyrimethamin, Amphothericin B, Ribavirin oder Interferon kombiniert, kann sich die Myelosuppression verstärken. Kommt es unter AZT zu einer starken Anämie – die normalerweise in den ersten drei Monaten auftritt – so ist es umgehend abzusetzen. Mitunter sind sogar Transfusionen notwendig. Das MCV ist auch ohne Anämie unter AZT immer erhöht, es eignet sich daher bedingt als Adhärenz-Parameter. Zu beachten ist, dass die AZT-Dosis in Combivir® höher ist als im Einzelpräparat. Es kann sinnvoll sein, von Combivir® auf Retrovir® und Epivir® umzusteigen.

Gibt es bei fortgeschrittener HIV-Infektion oder bei vorbestehenden multiplen Resistenzen wenig Spielraum bei der Umstellung auf ein weniger myelosuppressives Regime, so kann Erythropoetin sinnvoll sein (Henry 2004). Eine vorherige Rücksprache mit der Krankenkasse ist zu empfehlen. Bei Beteiligung der weißen Zellreihe bleiben die CD4-Zellen bisweilen trotz optimaler Virussuppression nach anfänglichem Anstieg auf niedrigem Niveau. In diesen Fällen sollte AZT möglichst ersetzt werden. Aber auch unter Abacavir, Tenofovir und Indinavir sind Leukozytopenien beobachtet worden. Eine auffällige CD4-Zellzahl-Verringerung wurde unter TDF+DDI beobachtet (siehe ART-Kapitel). Zur Thrombozytopenie siehe das Kapitel HIV-assoziierte Thrombozytopenie.

Erhöhte Blutungsneigung

Bei hämophilen HIV-Patienten wurden unter PI-haltigen Therapien gehäuft spontane Blutungen in die Gelenke und Weichteile beobachtet. Selten kommt es zu intrakraniellen und gastrointestinalen Blutungen. Die Blutungskomplikationen traten einige Wochen nach Beginn der PI-Therapie auf (Review: Wilde 2000). Die Ursache für die erhöhte Blutungsneigung bleibt bisher unklar.

Unter Tipranavir wurden selten tödliche Hirnblutungen (13 Fälle bei 6.840 Behandelten) beobachtet. Die Blutungen traten im Median mehr als ein Jahr nach Beginn mit Tipranavir auf. Die meisten Patienten hatten weitere Risikofaktoren für Blutungen wie anamnestische ZNS-Läsionen, Schädel-Hirntrauma, neurochirugische Behandlungen, Koagulopathie, arterielle Hypertonie oder Alkoholabusus, oder sie nahmen Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer ein. Ursache könnte die bei in-vitro- und in-vivo-Versuchen gesehene Inhibition der Thrombozytenaggregation sein (Graff 2007). Die Gerinnungsparameter dieser Patienten waren nicht verändert – eine Kontrolle unter Tipranavir ist daher nicht indiziert. Tipranavir sollte allerdings bei den oben genannten Risikofaktoren eher vermieden werden. Dies gilt auch bei gleichzeitiger Gabe von z.B. Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulantien. Die Patienten sollten auf das mögliche Blutungsrisiko hingewiesen werden.

Laktatazidose

 Die Laktatazidose ist eine durch mitochondriale Toxizität hervorgerufene sehr seltene, aber lebensgefährliche Komplikation. Sie tritt vorwiegend unter D4T und DDI auf, seltener auch unter AZT, ABC und 3TC (Garrabou 2009). Risikofaktoren sind Adipositas, weibliches Geschlecht, Schwangerschaft, verminderte Kreatinin-Clearance, ein niedriger CD4-Nadir und eine zusätzliche Therapie mit Ribavirin oder Hydroxyurea (Bonnet 2003, Butt 2003, Wohl 2006).

Eine routinemäßige Laktatbestimmung ist nicht sinnvoll (Brinkman 2001, Vrouenraets 2002). Indikationen für eine Laktatbestimmung bestehen dagegen bei symptomatischen Patienten, die über Müdigkeit, plötzlichen Gewichtsverlust, abdominale Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen oder plötzliche Atemnot klagen; schwangeren Frauen mit einer NRTI-haltigen Therapie und Patienten, die nach einer Laktatazidose erneut auf ein NRTI-haltiges Regime gesetzt werden (Carr 2003).

 Zur Pathogenese, Klinik und Behandlung siehe Mitochondriale Toxizität.

Literatur

Antoniou T, Raboud J, Chirhin S, et al. Incidence of and risk factors for tenofovir-induced nephrotoxicity: a retrospective cohort study. HIV Med 2005; 6:284-90.

Barrios A, Garcia-Benayas T, Gonzalez-Lahoz J, et al. Tenofovir-related nephrotoxicity in HIV-infected patients. AIDS 2004; 18:960-3.

Bersoff-Matcha SJ, Miller WC, Aberg JA, et al. Sex differences in nevirapine rash. CID 2001; 32:124-9.

Bjornsson E, Olsson R. Suspected drug-induced liver fatalities reported to the WHO database. Dig Liver Dis 2006, 38:33-8.

Bonnet F, Bonarek M, Morlat P, et al. Risk factors for lactic acidosis in HIV-infected patients treated with nucleoside reverse-transcriptase inhibitors: a case-control study. Clin Infect Dis 2003; 36:1324-8.

Borrás-Blasco J, Navarro-Ruiz A, Borrás C, et al. Adverse cutaneous reactions associated with the newest antiretroviral drugs in patients with human immunodeficiency virus infection. J Antimicrob Chemother 2008; 62:879-88.

Bossi P, Roujeau JC, Bricaire F, et al. Stevens-johnson syndrome associated with abacavir therapy. Clin Infect Dis 2002; 35:902.

Brinkman K. Management of hyperlactatemia: no need for routine lactate measurements. AIDS 2001; 15:795-7.

Brown TT, McComsey GA, da Silva BA, et al. Loss of Bone mineral density after antiretroviral therapy initiation, independent of antiretroviral regimen. JAIDS 2009, 51:554-561.

Bushen OY, Davenport JA, Bezerra Lima A, et al. Diarrhea and reduced levels of antiretroviral drugs: improvement with glutamine or alanyl-glutamine in a randomized controlled trial in Northeast Brazil. Clin Infect Dis 2004, 38:1764–70

Butt AA. Fatal lactic acidosis and pancreatitis associated with ribavirin and didanosine therapy. AIDS Read 2003; 13:344-8.

Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet 2001; 356:1423-30.

Carr A, Morey A, Mallon P, et al. Fatal portal hypertension, liver failure, and mitochondrial dysfunction after HIV-1 nucleoside analogue-induced hepatitis and lactic acidaemia. Lancet 2001; 357:1412-4.

Carr A. Lactic acidemia in infection with HIV. Clin Infect Dis 2003; 36:S96-S100.

Carr A and Amin J. Efficacy and tolerability of initial antiretroviral therapy: a systematic review. AIDS 2009, 23:343-353.

Cazanave C, Dupon M,  Lavignolle-Aurillac, et al. Reduced bone mineral density in HIV-infected patients: prevalence and associated factors. AIDS 2008, 22:395-402.

Chan-Tack KM, Struble KA, Birnkrant DB. Intracranial hemorrhage and liver-associated deaths associated with tipranavir/ritonavir: review of cases from the FDA’s Adverse Event Reporting System. AIDS Patient Care STDS 2008; 11:843-50.

Chubineh S, McGowan J. Nausea and vomiting in HIV: a symptom review. Int J STD AIDS 2008; 11;723-8.

Cicconi P, Cozzi-Lepri A, Castagna A, et al. Insights into reasons for discontinuation according to year of starting first regimen of highly antiretroviral therapy in a cohort of antiretroviral-naive patients. HIV Medicine 2010, 11:104-113.

Clark SJ, Creighton S, Portmann B, et al. Acute liver failure associated with antiretroviral treatment for HIV: a report of six cases. J Hepatol 2002, 36:295-301.

Clotet B, Raffi F, Cooper D, et al. Clinical management of treatment-experienced, HIV infected patients with the fusion inhibitor enfuvirtide: consensus recommendations. AIDS 2004; 18:1137–1146.

Cooper RD, Wiebe N, Smith N, et al. Systematic review and meta-analysis: renal safety of tenofovir disoproxil fumarate in HIV-infected patients. Clin Infect Dis. 2010; 51:496-505.

Crane HM, Kestenbaum B, Harrington RD, et al. Amprenavir and didanosine are associated with declining kidney function among patients receiving tenofovir. AIDS 2007, 21:1431-1439.

D’Arminio Monforte A, Lepri AC, Rezza G, et al. Insights into the reasons for discontinuation of the first highly active antiretroviral therapy regimen in a cohort of antiretroviral naïve patients. AIDS 2000; 14:499-507.

De Jesus E, Herrera G, Teofilo E, et al. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiretroviral-naive HIV-infected adults. Clin Infect Dis 2004; 39:1038-46.

De Lazzari E, León A, Arnaiz JA, et al. Hepatotoxicity of nevirapine in virologically suppressed patients according to gender and CD4 cell counts. HIV Med 2008, 9:221-6.

Fessel WJ. Impaired neurocognition in HIV-infected patients: antecedents and treatment. AIDS 2009, 23:1731-1733.

Foster R, Taylor C, Everall IP. More on abacavir-induced neuropsychiatric reactions. AIDS 2004; 18:2449.

Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3-year randomized trial. JAMA 2004; 292:191-201

Gallant JE, Moore RD. Renal function with use of a tenofovir-containing initial antiretroviral regimen. AIDS 2009; 23: 1971-1975.

Garrabou G, Morén C, Miró O, et al. Genetic and functional mitochondrial assessment of HIV-infected patients developing HAART-related hyperlactatemia. JAIDS 2009, 52:443-451.

Gatanaga H, Tachikawa N, Kikuchi Y et al. Urinary beta2-microglobulin as a possible sensitive marker for renal injury caused by tenofovir disoproxil fumarate. AIDS Res Hum Retroviruses 2006; 22:744–748.

Goicoechea M, Liu S, Best B, et al. Greater tenofovir-associated renal function decline with protease inhibitor-based versus NNRTI-based therapy. J Infect Dis 2008; 1:102-8.

Graff J, von Hentig N, Kuczka K, et al. Significant effects of tipranavir on platelet aggregation and thromboxane B2 formation in vitro and in vivo. J Antimicrob Chemother 2008; 61:394-9.

Guaraldi G, Cocchi S, Motta A, et al. Efficacy and safety of atazanavir in patients with end-stage liver disease. Infection 2009;37:250-5.

Gutierrez S, Guillemi S, Jahnke N, et al. Tenofovir-based rescue therapy for advanced liver disease in 6 patients coinfected with HIV and hepatitis B virus and receiving lamivudine. Clin Infect Dis 2008; 46:e28-e30.

Haas DW, Heather JR, Richard BK, et al. Pharmacogenetics of efavirenz and central nervous system side effects: an Adult AIDS Clinical Trials Group study. AIDS 2004; 18:2391–2400.

Hansen AB, Mathiesen S, Gerstoft J. Severe metabolic acidosis and renal failure in an HIV-1 patient receiving tenofovir. Scand J Infect Dis 2004; 36:389-92.

Heiser CR, Ernst JA, Barrett JT, et al. Probiotics, soluble fiber, and L-Glutamine (GLN) reduce nelfinavir (NFV)- or lopinavir/ritonavir (LPV/r)-related diarrhea. J Int Assoc Physicians AIDS Care 2004; 3:121-9.

Hendershot CS, Stoner SA, Simoni JM, et al. Alcohol use and antiretroviral adherence: review and meta-analysis. JAIDS 2009, 52:180-202.

Henry DH, Volberding PA, Leitz G. Epoetin Alfa for Treatment of Anemia in HIV-Infected Patients Past, Present, and Future. JAIDS 2004; 37:1221-7.Herzmann C and Arastéh K. Efavirenz induced osteomalacia. AIDS 2009, 23:274-275.

Hicks CB, Cahn P, Cooper DA, et al. Durable efficacy of tipranavir-ritonavir in combination with an optimised background regimen of antiretroviral drugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients at 48 weeks in the Randomized Evaluation of Strategic Intervention in multi-drug resistant patients with Tipranavir (RESIST) studies: an analysis of combined data from two randomised open-label trials. Lancet 2006; 9534:466-75

Horberg M, Tang B, Towner W, et al. Impact of tenofovir on renal function in HIV-infected, antiretroviral-naive patients. J AIDS 2010;53:62-9.

Huang J, Meixner L, Fernandez S, et al. A double-blinded, randomized controlled trial of zoledronate therapy for HIV-associated osteopenia and osteoporosis. AIDS 2009; 23:51-7.

Hughes CA, Foisy MM, Dewhurst N, et al. Abacavir hypersensitivity reaction: an update. Ann Pharmacother 2008; 3:387-96.

Izzedine H, Isnard-Bagnis C, Hulot JS, et al. Renal safety of tenofovir in HIV treatment-experienced patients. AIDS 2004; 18:1074-6.

Izzedine H, Deray G. The nephrologist in the HAART era. AIDS 2007; 21:409-421.

Jackson JB, Musoke P, Fleming T, et al. Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: 18-month follow-up of the HIVNET 012 randomised trial. Lancet 2003; 362:859-68.

Jamisse L, Balkus J, Hitti J, et al. Antiretroviral-associated toxicity among HIV-1-seropositive pregnant women in Mozambique receiving nevirapine-based regimens. J AIDS 2007, 44:371-6.

Kesselring AM, Wit FW, Sabin CA; et al. Risk factors for treatment-limiting toxicities in patients starting nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS 2009; 23:1689-1699.

Kinai E, Hanabusa H. Renal tubular toxicity associated with tenofovir assessed using urine-beta 2 microglobulin, percentage of tubular reabsorption of phosphate and alkaline phosphatase levels. AIDS 2005; 19:2031–2033

Kontorinis N, Dieterich DT. Toxicity of nonnucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors. Semin Liver Dis 2003; 23:173-182.

Labarga P, Barreiroa P, Martin-Carboneroa L, et al. Kidney tubular abnormalities in the absence of impaired glomerular function in HIV patients treated with tenofovir. AIDS 2009; 23:689–696.

Lattuada E, Lanzafame M, Carolo G, et al. Does tenofovir increase efavirenz hepatotoxicity? AIDS 2008; 22:995.

Lawson-Ayayin S, Bonnet F, Bernardin E, et al. Avascular necrosis in HIV-Infected patients: A case-control study from the Aquitaine Cohort, 1997–2002, France. Clin Infect Dis 2005; 40:1188–93.

Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med 2003; 348:2186-95.

Loiseau-Peres S, Delaunay C, Poupon S, et al. Osteopenia in patients infected by the HIV. A case control study. Joint Bone Spine 2002; 69:482-5.

Madruga JV, Cahn P, Grinsztejn B, et al. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2007; 9581:29-38.

Mallolas J. Nevirapine-associated hepatotoxicity in virologically suppressed patients—role of gender and CD4+ cell counts. AIDS Rev 2006; 8:238-9.

Mallal S, Phillips E, Carosi G, et al. HLA B5701 Screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med 2008, 358:568-79.

Manfredi R, Calza L. Nevirapine versus efavirenz in 742 patients: no link of liver toxicity with female sex, and a baseline CD4 cell count greater than 250 cells/microl. AIDS 2006; 20:2233-6.

Marcos Bravo MC, Ocampo Hermida A, Martinez Vilela J, et al. Hypersensitivity reaction to darunavir and desensitization protocol. J Investig Allergol Clin Immunol 2009; 19:250-1.

Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA, et al. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1-infected patients. AIDS 2001; 15:71-75.

McComsey GA, Kendall MA, Tebas P, et al. Alendronate with calcium and vitamin D supplementation is safe and effective for the treatment of decreased bone mineral density in HIV. AIDS 2007, 21:2473-2482.

McKoy JM, Bennett CL, Scheetz MH, et al. Hepatotoxicity associated with long- versus short-course HIV-prophylactic nevirapine use: a systematic review and meta-analysis from the Research on Adverse Drug events And Reports (RADAR) project. Drug Saf 2009; 32:147-58.

Montaner JS, Cahn P, Zala C, et al. Randomized, controlled study of the effects of a short course of prednisone on the incidence of rash associated with nevirapine in patients infected with HIV-1. J AIDS 2003; 33:41-6.

Mondy K, Tebas P. Emerging bone problems in patients infected with HIV. Clin Infect Dis 2003; 36:S101-5.

Montessori V, Harris M, Montaner JS. Hepatotoxicity of nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Semin Liver Dis 2003; 23:167-72.

Moyle G , Fletcher C, Brown H, et al. Changes in sleep quality and brain wave patterns following initiation of an efavirenz-containing triple antiretroviral regimen. HIV Med 2006, 7:243-7.

Nelson MR, Katlama C, Montaner JS, et al. The safety of tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HIV infection in adults: the first 4 years. AIDS 2007; 21:1273-81.

Nunez M, Soriano V. Hepatotoxicity of antiretrovirals: incidence, mechanisms and management. Drug Saf 2005, 28:53-66.

Núñez M. Clinical syndromes and consequences of antiretroviral-related hepatotoxicity. Hepatology 2010, 52:1143-55.

Orkin C, Wang J, Bergin C, et al. An epidemiologic study to determine the prevalence of the HLA-B*5701 allele among HIV-positive patients in Europe. Pharmacogenet Genomics 2010; 20:307-14.

Ouagari Z, Tubiana R, Mohand HA, et al. Skin rash associated with atazanavir: report of three cases. AIDS 2006, 20:1207-8.

Ouyang DW, Shapiro DE, Lu M, et al.  Increased risk of hepatotoxicity in HIV-infected pregnent women receiving antiretroviral therapy independent of nevirapine exposure. AIDS 2009, 23:2425-2430.

Ouyang DW, Brogly SB, Lu M, et al. Lack of increased hepatotoxicity in HIV-infected pregnant women receiving nevirapine compared with other antiretrovirals. AIDS 2010; 24:109-14.

Peters PJ, Stringer J, McConnell MS, et al. Nevirapine-associated hepatotoxicity was not predicted by CD4 count ≥250 cells/μL among women in Zambia, Thailand and Kenya. HIV Med 2010; 11:650-60.

Phillips E, Mallal S. Successful translation of pharmacogenetics into the clinic: the abacavir example. Mol Diagn Ther 2009;13:1-9.

Pineda JA, Santos J, Rivero A, et al. Liver toxicity of antiretroviral combinations including atazanavir/ritonavir in patients co-infected with HIV and hepatitis viruses: impact of pre-existing liver fibrosis. J Antimicrob Chemother 2008; 4:925-32.

Price JC, Thio CL.Liver disease in the HIV-infected individual. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8:1002-12.

Rachlis A, Clotet B, Baxter J, et al. Saftey, tolerability and efficacy of darunavir (TMC114) with low-dose ritonavir in treatment-experienced, hepatitis B od C co-infected patients in POWER1 and 3. HIV Clin Trials 2007; 4:213-220.

Rifkin BS, Perazella MA. Tenofovir-associated nephrotoxicity: Fanconi syndrome and renal failure. Am J Med 2004; 117:282-4.

Robison LS, Westfall AO, Saag MS, et al. Short-term discontinuation of HAART regimens more common in vulnerable patient populations. AIDS Res. 2008; 24: 1347-1355.

Roling J, Schmid H, Fischereder M, et al. HIV-associated renal diseases and highly active antiretroviral therapy-induced nephropathy. Clin Infect Dis 2006; 42:1488-95.

Rollot F, Nazal EM, Chauvelot-Moachon L, et al. Tenofovir-related Fanconi syndrome with nephrogenic diabetes insipidus in a patient with AIDS: the role of lopinavir-ritonavir-didanosine. Clin Infect Dis 2003; 37:e174-6.

Sanne I, Mommeja-Marin H, Hinkle J, et al. Severe hepatotoxicity associated with nevirapine use in HIV-infected Subjects. J Infect Dis 2005; 191 :825-829.

Saumoy M, Vidal F, Peraire J, et al. Proximal tubular kidney damage and tenofovir: a role for mitochondrial toxicity? AIDS 2004; 18:1741-2.

Servoss JC, Kitch DW, Andersen JW, et al. Predictors of antiretroviral-related hepatotoxicity in the adult AIDS Clinical Trial Group (1989-1999). J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 1;43:320-3.

Shahar E, Moar C, Pollack S. Successful desensitization of enfuvirtide-induced skin hypersensitivity reaction. AIDS 2005; 19:451.

Smith DE, Jeganathan S, Ray J. Atazanavir plasma concentrations vary significantly between patients and correlate with increased serum bilirubin concentrations. HIV Clin Trials 2006.;7:34-8.

Soriano V, Puoti M, Garcia-Gasco P, et al. Antiretroviral drugs and liver injury. AIDS 2008, 22:1-13.

Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, et al. Hepatotoxicity associated Nevirapine or Efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of Hepatitis C and B Infection. Hepatology 2002; 35:182-9.

Sulkowski MS. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy containing HIV-1 protease inhibitors.Semin Liver Dis. 2003;23:183-94.

Sulkowski MS. Drug-induced liver injury associated with antiretroviral therapy that includes HIV-1 protease inhibitors. Clin Infect Dis 2004; 38:S90-7.

Sulkowski MS, Mehta SH, Chaisson RE, et al. Hepatotoxicity associated with protease inhibiotor-based antiretroviral regimens with or without concurrent ritonavir. AIDS 2004; 18:2277-84.

The Grupo Estudio Syndrome Immunodeficiencies Adquirida 26/02 Study Group. Failure of cetirizine to prevent nevirapine-associated rash: A double-blind placebo-controlled trial for the GESIDA 26/01 Study. J AIDS 2004; 37:1276-1281.

Torti C, Costarelli S, De Silvestri A, et al. Analysis of severe hepatic events associated with nevirapine-containing regimens: CD4+ T-cell count and gender in hepatitis C seropositive and seronegative patients. Drug Saf 2007, 30:1161-9.

Torti C, Lapadula G, Antinori A, et al. Hyperbilirubinemia during atazanavir treatment in 2,404 patients in the Italian atazanavir expanded access program and MASTER Cohorts. Infection 2009; 37:244-9.

Turner MJ, Angel JB, Woodend K. The efficacy of calcium carbonate in the treatment of protease inhibitor-induced persistent diarrhea in HIV-infected patients. HIV Clin Trials 2004; 5:19-2.

Van den Bout – van den Beukel CJ, Bosch ME, Burger D, et al.  Toxic lopinavir concentrations in an HIV-1 infected patient taking herbal medications. AIDS 2008; 22:1243-4.

Vrouenraets SM, Treskes M, Regez RM, et al. Hyperlactataemia in HIV-infected patients: the role of NRTI-treatment. Antivir Ther 2002; 7:239-44.

Wilde JT. Protease inhibitor therapy and bleeding. Haemophilia 2000; 6:487-90.

Wohl DA, McComsey G, Tebas P, et al. Current concepts in the diagnosis and management of metabolic complications of HIV infection and its therapy. Clin Infect Dis 2006, 43:645-53.

Wolf E, Blankenburg M, Bogner JR  et al. Cost impact of prospective HLA-B*5701-screening prior to abacavir/lamivudine fixed dose combination use in Germany. Eur J Med Res. 2010;15:145-51.

Wyen C, Hendra H, Vogel M, et al. Impact of CYP2B6 983T>C polymorphism on non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor plasma concentrations in HIV-infected patients. J Antimicrob Chemother 2008, 61:914-8.

Yuan Y, L’italien G, Mukherjee J, et al. Determinants of discontinuation of initials highly active antiretroviral therapy regimens in a US HIV-infected patient cohort. HIV Med 2006;7:156-62.

Advertisements

Hinterlasse einen Kommentar

Eingeordnet unter 7. Management von Nebenwirkungen, Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART)

Die Kommentarfunktion ist geschlossen.