– Georg M. N. Behrens, Reinhold E. Schmidt –

Einleitung

Das Lipodystrophie-Syndrom ist eine mögliche Nebenwirkung der antiretroviralen Therapie, das sich jedoch heute – unter den gebräuchlichen Therapiekombinationen fortschrittlicher Gesundheitssysteme – deutlich seltener findet. Es beinhaltet klinische und metabolische Veränderungen. Die metabolischen Störungen bergen mögliche kardiovaskuläre Risiken, und vor allem die physischen Veränderungen wirken sich ungünstig auf Lebensqualität und Adhärenz der Patienten aus. Der heterogene Phänotyp des Lipodystrophie-Syndroms erschwert nicht nur den Konsens über eine formale Definition, sondern auch die eindeutige klinische Diagnose und damit auch den Vergleich wissenschaftlicher Studien. Vieles deutet auf eine multifaktorielle Genese hin, in der sowohl die HIV-Infektion, ART als auch patienteneigene Faktoren eine Rolle spielen.

Therapeutische Strategien zeigten bisher entweder keinen oder nur begrenzten Erfolg. Die Behandlungsversuche umfassen generelle Empfehlungen (Diät, körperliche Betätigung etc.), einen Wechsel der ART (z. B. Ersatz des PIs durch NNRTIs oder von D4T oder AZT durch andere NRTIs) sowie die Therapie mit metabolisch wirksamen Medikamenten. Basierend auf der derzeitigen Datenlage werden in diesem Kapitel Pathogenese, Diagnostik und Behandlungsversuche beschrieben.

Klinik

Bei HIV-Patienten unter antiretroviraler Therapie wurde schon in den ersten Publikationen der Begriff „Lipodystrophie-Syndrom” für einen Symptomenkomplex aus Fettverteilungs­störungen und metabolischen Veränderungen vorgeschlagen (Carr 1998). Eine einheitliche Definition oder eine validierte Klassifizierung liegen aber nicht vor. Welche Veränderungen also das Lipodystrophie-Syndrom bei HIV-Infektion umfasst und welche Symptome zur Diagnose vorliegen müssen, bestimmt oft die individuelle Interpretation mehr als ein gemeinsamer Konsens.

Klinisch imponiert der variabel ausgeprägte Verlust subkutanen Fettgewebes (Lipoatrophie) vor allem im Gesicht (periorbital, bukkal, temporal), am Gesäß und an den Extremitäten. Der subkutane Fettverlust kann isoliert oder zusammen mit einer Akkumulation von viszeralem Fettgewebe auftreten und ist meist persistent (Grunfeld 2010). Die zentrale Fettleibigkeit kommt auch isoliert vor, und im Laufe der Zeit kann eine Verfettung der Muskulatur und Leber hinzukommen. Nach Einführung der PIs wurden atypische Fettpolster im dorsozervikalen Bereich (sog. „Stiernacken“ oder „buffalo hump“) oder am Bauch beobachtet (Carr 1998), die heute jedoch nur noch sehr selten auftreten. Es gibt gute Hinweise dafür, dass die klinischen Komponenten des Lipodystrophie-Syndroms – Lipoatrophie, zentrale Adipositas oder die Kombination von beidem – Ausdruck unabhängiger Entwicklungsprozesse sind (Behrens 2000, John 2001).

Die Prävalenz des sichtbaren HIV-assoziierten Lipodystrophie-Syndroms wurde in älteren Querschnitts­untersuchungen mit 30-50 %, in einer prospektiven Studie mit 17 % nach 18 Monaten angegeben. Es kann prinzipiell unter fast allen Medikamentenkombinationen auftreten; neuere Regime führen jedoch offenbar deutlich seltener zu Fettverteilungsstörungen. Die Inzidenz für einen messbaren, aber klinisch nicht evidenten peripheren Fettgewebsverlust (mehr als 20 %) liegt pro Jahr in der Erstlinientherapie heute bei lediglich 5-10 % und scheint weniger progredient danach. Das Risiko für lipodystrophe Veränderungen steigt jedoch mit der Therapiedauer, ebenso wie mit dem Alter der Patienten und dem Ausmaß des Immundefekts (John 2001). Kinder können ebenso betroffen sein wie Erwachsene.

Verbunden mit den körperlichen Veränderungen sind häufig – aber nicht obligat – komplexe metabolische Veränderungen. Dazu gehören periphere und hepatische Insulinresistenz, Glukose­toleranzstörungen, Diabetes mellitus, Hypertriglyzerid-ämie, Hypercholesterinämie, erhöhte freie Fettsäuren und niedriges „high-density lipoprotein“ (HDL). Nicht selten gehen diese metabolischen Phänomene einer klinischen Fettverteilungsstörung voraus. Die Prävalenz der Insulinresistenz und Glukosetoleranzstörungen liegt je nach Studiendesign und Evaluationsverfahren bei 20 bis 50 % und ist bei Patienten mit abnormaler Fettverteilung und höherem Lebensalter am höchsten (Carr 1998, Walli 1998, Behrens 1999, Carr 1999, Hasse 2011). Die Prävalenz für den Diabetes mellitus ist mit 1–6 % deutlich niedriger, die Inzidenz war um das Jahr 2000 – nach Einführung der Pls – am höchsten, liegt aber noch immer höher als in seronegativen Kontrollkollektiven (Capeau 2011).

Hyperlipidämien sind eine häufige Begleit­erscheinung der antiretroviralen Therapie, vor allem unter geboosterten PIs. Neue Medikamente wie Raltegravir, Maraviroc oder auch Rilpivirin haben nach ersten Beobachtungen nur wenig Einfluss auf die Serumlipide (DeJesus 2010). Auf das bei vielen HIV-Patienten niedrige HDL haben die meisten Kombinationstherapien offenbar ebenfalls keinen weiteren negativen Einfluss, vor allem Nevirapine hat wiederholt in Studien zum positiven Anstieg vom HDL beigetragen. Hypertriglyzerid­ämien sind häufiger und ausgeprägter zu beobachten als Erhöhungen des Gesamtcholesterins. Beide Formen treten auch als kombinierte Hyperlipidämien auf. Sie bleiben unter unveränderter ART meist nach einer kurzen Progredienz auf einem individuellen Plateau konstant.

Dyslipidämien sind unter allen zugelassenen PIs beschrieben worden, die Ausprägung variiert jedoch: so scheinen Atazanavir und Darunavir weniger oft metabolische Komplikationen zu verursachen als Lopinavir. Ritonavir löst relativ häufig Hypertriglyzeridämien aus, die in ihrer Ausprägung mit der Dosis korrelieren. Lopinavir führte in der Erstlinientherapie zu einer Erhöhung des Gesamtcholesterins um 18 % und einem Anstieg der Triglyzeride um 40 % (Montes 2005). Typisch für therapieassoziierte Dyslipidämien sind eine Erhöhung des „low-density lipoprotein“ (LDL) und besonders der „very low-density lipoprotein“ (VLDL) bzw. eine Erhöhung von Apolipoprotein B, CIII und E. Erhöhungen des Lipoproteins (a) sind unter PI-­Therapie ebenfalls beobachtet worden (Behrens 1999, Carr 1998).

Hypercholesterinämien treten auch unter Efavirenz auf. In der Gilead 903-Studie wurden zudem unter D4T+3TC+Efavirenz signifikant höhere LDL-Konzentrationen beobachtet als unter Tenofovir+3TC+Efavirenz. Weitere Studien sprechen dafür, dass Tenofovir offenbar einen direkten leicht lipidsenkenden Effekt hat, der sich aber neben dem „schlechteren“ Gesamtcholesterin und LDL auch auf das „gute“ HDL auswirkt (Randell 2010). Schließlich kann schon die asymptomatische HIV-Infektion mit Störungen des Lipidstoffwechsels verbunden sein. Im Verlauf der Erkrankung fallen bei unbehandelten Patienten oft die Gesamtcholesterinwerte und HDL-Werte kontinuierlich, und milde Hyper­triglyzeridämien sind nicht selten. Letztere sind wahrscheinlich durch erhöhte Zytokinkonzentrationen (TNFα, IFNγ) sowie eine vermehrte Lipogenese bei beeinträchtigter postprandialer Triglyzerid-Clearance verursacht.

ART, Lipodystrophie, kardiovaskuläres Risiko

Die Fettverteilungsstörungen ähneln, zusammen mit den serologischen Veränderungen des Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsels, sehr der Konstellation des so genannten „metabolischen Syndroms“. Über Kriterien und Konsequenzen der Diagnose eines metabolischen Syndroms ist in der Fachwelt ein heftiger Streit entbrannt. Einigkeit besteht aber darüber, dass zentrale Adipositas, Insulinresistenz mit Hyper-insulinämie, Hyperlipidämie (hohes LDL, niedriges HDL, hohes Lp(a), Hypertriglyzeridämie) sowie Gerinnungsstörungen (Hyper­koagulabilität) etablierte kardiovaskuläre Risikofaktoren sind.

Die meisten größeren, oft retrospektiven und aus Krankenunterlagen erhobenen Untersuchungen zeigen eine insgesamt geringe Zunahme an kardiovaskulären Ereignissen unter ART. So stiegen in einer amerikanischen Studie an über 5.600 ambulanten HIV-Patienten zwischen 1993 und 2001 nach Einführung der PIs die Raten von Angina pectoris, Myokardinfarkten und zerebrovaskulären Ereignissen (Holmberg 2002). Zu ähnlichen Ergebnissen kam eine französische Studie (Mary-Krause 2003). Da die mikrobielle Translokation aus dem Darm und die daraus resultierenden chronischen Entzündungsprozesse als wichtiger pathogenetischer Faktor in der HIV-Infektion angesehen werden, rückt auch die Atherosklerose als ein inflammatorischer Prozess wieder in den Diskussionsmittelpunkt. In der Auseinandersetzung um den Zeitpunkt des ART-Beginns wird ebenfalls angeführt, dass die HIV-Replikation und der beginnende Immundefekt ungünstig für die Atheroskloseentwicklung sind und deshalb für einen früheren Therapiebeginn ab 500 CD4-Zellen/µl sprechen (Klein 2011). Verlässlich klinische Daten zur Frage, ob ein erhöhtes Myokardinfarktrisiko bei Patienten mit z.B. 350 bis 500 CD4-Zellen/µl mit einer ART günstig beeinflusst werden kann, liegen freilich nicht vor.

Die größte prospektive Studie zu Myokardinfarkten bei HIV-Patienten berücksichtigte elf große Kohorten aus drei Kontinenten mit mehr als 23.000 Patienten (D:A:D, Data Collection on Adverse events of anti-HIV Drugs). Sie fand ein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkte innerhalb der ersten 7 Jahre nach Beginn einer ART (Friis-Møller 2003, El-Sadr 2005). Die Inzidenz der Myokardinfarkte stieg pro 1.000 Patientenjahre von 1,39 in unbehandelten Patienten über 2,53 (bei weniger als einem Jahr ART) auf bis zu 6,07 bei Patienten, die mindestens 6 Jahre behandelt wurden. Nach Adjustierung für andere Risikofaktoren verblieb ein 1,17-fach erhöhtes Infarktrisiko pro zusätzlichem Jahr ART (El-Sadr 2005). Nicht überraschend war, dass Rauchen, eine KHK, ein Diabetes mellitus oder hohe Cholesterinspiegel ebenfalls mit einem erhöhten Risiko verbunden waren. Später zeigte die D:A:D Studie einen unabhängigen Beitrag der PIs und der Triglyzeride zu Myokardinfarkten (Worm 2010a). Nach Kontrolle für die Exposition zu anderen Medikamentenklassen und etablierten kardiovaskulären Risikofaktoren (außer Lipiden) betrug das relative Infarktrisiko pro Jahr einer PI-Therapie 1,16 (95 % Konfidenzintervall 1,10 bis 1,23). Das relative Risiko betrug pro Jahr einer NNRTI-Therapie nur 1,05 (0,98 bis 1,13). Nach Adjustierung für die Serumlipidwerte reduzierte sich das relative Risiko pro Jahr PI oder NNRTI auf 1,10 bzw. 1,00. So ist also eine PI-Therapie, speziell die Behandlung mit Lopinavir oder Indinavir (Worm 2010b), über die Zeit mit einem Anstieg des Myokardinfarktrisikos verbunden, was zum Teil über die Lipide erklärbar ist (Friis-Møller 2007). Neuere Ergebnisse deuten darauf hin, dass vor allem Patienten mit einem ohnehin schon erhöhten kardiovaskulären Risikoprofil signifikant vermehrt Myokardinfarkte erleiden, wenn sie in den letzten sechs Monaten mit Abacavir (oder DDI) behandelt wurden (D:A:D 2008). Offensichtlich war dieses Risiko nicht durch die zugrunde liegenden Risikofaktoren erklärt und nach Beendigung der Abacavir-Therapie nicht mehr nachweisbar (Behrens 2010). Allerdings konnten nicht alle Kohortenuntersuchungen diese Assoziation bestätigen (Lang 2011). Nach einer Meta-Analyse prospektiver, randomisierter, kontrollierter Studien zu Abacavir zeichnet sich ab, dass das Risiko bei den in diesen Studien meist jungen Patienten mit niedrigem KHK-Risiko zu Beginn einer ART offenbar kaum relevant ist (Ding 2011). Viele Experten empfehlen, bevorzugt bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko (Framingham Risk Score >20 %) Alternativen für Abacavir zu berücksichtigen, um eine effektive Virussuppression zu erreichen.

Die SMART-Studie (El Sadr 2006) überraschte mit der Beobachtung, dass Patienten mit Therapiepausen ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen hatten (HR 1,6, 95% Konfidenzintervall 1,0-2,5; p=0,05). Weitere Studien deuten darauf hin, dass diese Patienten erhöhte Werte von Interleukin-6 und D-Dimeren und damit Zeichen einer vermehrten Immunaktivierung aufwiesen, die zu den kardiovaskulären Komplikationen vielleicht beigetragen haben.

Einige Studien beschrieben mit Hilfe sonografischer Techniken vermehrt atherosklerotische Veränderungen unter ART, insbesondere unter PIs, und stärkten damit die D:A:D-Daten (Currier 2005). Neue Daten zeigen aber auch eindrucksvoll, dass schon die HIV-Infektion zu einer deutlichen Endothelfunktionsstörung und proatherogener Konstellation führen kann (Grunfeld 2009). Auf die zentrale Frage, bei welchem HIV-Patienten zu welchem Zweck und mit welchem Erfolg eine Intervention ratsam ist, gibt es derzeit jedoch keine eindeutige Antwort. Aktuelle Empfehlungen finden sich z.B. bei der European AIDS Clinical Society (www.eacs.eu). Zwar ist die Annahme nicht völlig unbegründet, dass eine Hyperlipidämie bei HIV-Patienten ähnliche Langzeitkonsequenzen hat, aber schon die Dauer der Hyperlipidämie oder der Einfluss der Therapieumstellungen im Laufe einer langen HIV-Behandlung könnten die Risikokalkulation für die nächsten 10 Jahre beeinflussen (Behrens 2005). Über mögliche Arzneimittel­interaktionen liegen bislang nur unzureichende Ergebnisse weniger Pilotstudien vor. Die Evaluation bestehender oder kumulierender Risikofaktoren vor und während ART gewinnt aber zunehmend an Bedeutung, zumal die ART per se auf jeden Fall einen wichtigen kardiovaskulären Risikofaktor deutlich erhöht: das Alter der Patienten.

Pathogenese

Für das Verständnis der komplexen Stoffwechselveränderungen ist es hilfreich, Teilaspekte des Lipodystrophie-Syndroms gesondert zu betrachten (Adipozyten/ Fettverteilung, Hyperlipidämie, Kohlenhydratstoffwechsel). Darüber hinaus ist es nicht als ein stereotypes und monokausales Syndrom anzusehen, sondern eher als eine Zusammensetzung diverser klinischer Veränderungen. Aus den bisherigen Studien sind vermutlich zwei grundlegende Annahmen gerechtfertigt: Erstens sind Lipoatrophie und Lipoakkumulation wahrscheinlich nicht (oder nur teilweise) Ergebnisse gemeinsamer pathophysiologischer Prozesse; zweitens haben NRTIs, NNRTIs und PIs unterschiedlich ausgeprägte, wahrscheinlich überschneidende, sicher aber synergistische Effekte (Nolan 2001, Mallon 2003).

NRTIs und Lipodystropie

Die Fettverteilungsstörungen unter NRTIs unterscheiden sich von denen, die vorwiegend unter PIs auftreten. So ist der periphere, subkutane Fettverlust die dominierende klinische Erscheinung vor allem unter Thymidinanaloga. Dagegen ist die Zunahme des abdominalen Fettgewebes unter NRTIs, obwohl in geringem Maße in einigen Studien beobachtet, deutlich geringer als unter PIs (Mallal 2000).

In ACTG 5142 wurde das Auftreten eines mindestens 20%igen peripheren Fettverlustes bei 753 Patienten untersucht, die entweder mit Efavirenz (+2 NRTIs), Lopinavir (+2 NRTIs) oder Efavirenz+Lopinavir behandelt wurden (Haubrich 2009). Erneut zeigte sich die ausgeprägte Assoziation zwischen D4T und AZT und der peripheren Lipoatrophie; allerdings hatten in der univariaten Analyse signifikant weniger Patienten unter Lopinavir (17 %) als unter Efavirenz (32 %) einen peripheren Fettverlust. Patienten mit Efavirenz+Lopinavir hatten die niedrigste Rate (9 %). Ob Efavirenz einen unabhängigen Effekt auf diese frühe Form der Lipoatrophie hatte oder Lopinavir einen protektiven Effekt ausübt, ist unklar. In Hinblick auf die metabolische Komponente ist ein unabhängiger Effekt von NRTIs auf den Lipidmetabolismus geringer.

NRTIs können zur Entwicklung einer Insulinresistenz beitragen. Auch sind milde Anstiege von Triglyzeriden, LDL und ein weiterer Abfall von HDL unter NRTIs möglich. Die Gabe von z. B. D4T zu einer bestehenden Zweifach-PI-Behandlung führt zwar zu keinem (weiteren) Anstieg von Cholesterin oder Triglyzeriden, doch finden sich in der Gilead 903-Studie Hinweise darauf, dass D4T in Kombination mit 3TC+Efavirenz Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie begünstigt.

Erklären lassen sich lipodystrophe Veränderungen vielleicht durch die mitochondriale Toxizität bzw. die so genannte „pol-γ-Hypothese“ (Brinkman 1999; siehe auch das folgende Kapitel). Zur Aufrechterhaltung der bioenergetischen Funktionen in allen metabolisch aktiven Zellen ist eine kontinuierliche Polymerase γ-vermittelte mitochondriale (mt) DNA-Synthese notwendig. Die mitochondriale DNA-Polymerase-γ hat sowohl eine DNA- als auch RNA-abhängige DNA-Polymeraseaktivität. Letztere ist wahrscheinlich Grund für die HIV-Reverse-Transkriptase-Aktivität und damit die Inhibition durch NRTIs. Mechanismen der NRTI-induzierten mitochondrialen Dysfunktion beinhalten kompetitive Inhibition mit resultierender mtDNA-Depletion, Einbau in mtDNA mit vorzeitigem Kettenabbruch, Beeinträchtigung mitochondrialer Enzyme, Entkoppelung der oxidativen Phosphorylierung und Apoptoseinduktion. Es gilt als sicher, dass diese Mechanismen auch weiteren NRTI-Nebenwirkungen mit anderen Organmanifestationen zugrunde liegen (z. B. Myopathie, Hyperlaktatämie, mikrovesikuläre Steatose, Steatohepatitis mit Laktatazidose). Es wird aber immer deutlicher, dass zusätzlich Faktoren eine Rolle spielen könnten, da mtDNA Verlust und mitochondriale Dysfunktion im Fettgewebe auch bei unbehandelten Patienten beobachtet wurden (Garrabou 2011) und die Messungen von mtDNA im Blut nur wenig Aussagekraft für Fettgewebsveränderungen hatten. Es ist sehr wahrscheinlich, dass noch zusätzliche oder alternative Mechanismen, wie z. B. die Störung der Genregulation von Mitochondrien und Adipozyten an der Entstehung einer Lipoatrophie beteiligt sind (Mallon 2005).

Proteaseinhibitoren und Lipodystrophie

PIs sind vor allem für die metabolischen Veränderungen des Lipodystrophie-Syndroms verantwortlich. In vielen Studien stiegen die Triglyzeride und triglyzeridreichen Lipoproteine (VLDL), begleitet von LDL-Erhöhungen, nach Beginn einer PI-Behandlung an und besserten sich nach Beendigung oder Ersatz durch zum Beispiel Abacavir oder Nevirapin. Häufig werden die hyperlipämischen Veränderungen von Hyperinsulinämie und Insulinresistenz begleitet. In vitro Experimente zeigen, dass Saquinavir, Indinavir und Ritonavir über eine Inhibition der humanen Proteasomen die Degradierung von Apolipoprotein B (ApoB) beeinflussen und es unter hohen Spiegeln von Fettsäuren dann zu einer vermehrten zellulären Ausschüttung von ApoB kommt (Liang 2001). Isotopenuntersuchungen in vivo zeigen, dass es unter PIs zu einem drastisch erhöhten Umsatz freier Fettsäuren mit erhöhter Lipolyse und eingeschränkter Clearance Triglyzerid-reicher VLDL und Chylomikronen kommt (Sekhar 2002). Diese Phänomene weisen auf einen gestörten insulingesteuerten postprandialen Lipidmetabolismus hin, da Insulin normalerweise die Aufnahme freier Fettsäuren sowie die Triglyzeridsynthese steigert, die Fettoxidation zugunsten der Glukoseoxidation bremst und die Lipolyse inhibiert. Es ist aber nicht völlig geklärt, ob initial eine gestörte Insulinwirkung zur Störung des Lipidhaushaltes führt oder umgekehrt. Sicherlich können die Lipidstörungen, insbesondere die erhöhten freien Fettsäuren maßgeblich zum Ausmaß der peripheren Insulinresistenz der Skelettmuskulatur beitragen (van der Valk 2001, Gan 2002, Meininger 2002, Torriani 2005). Zahlreiche in vitro Untersuchungen haben gezeigt, dass nahezu alle PIs direkt Insulinresistenz in Adipozyten verursachen können. Vierwöchige Kurzzeitbehandlungen, ja sogar einmalige Gaben von Indinavir führten in gesunden Probanden zu einer akut reduzierten insulinvermittelten Gesamtkörper-glukoseaufnahme – gemessen im sog. „hyperinsulinämisch-euglykämischen clamp“ (Noor 2001). Ein wahrscheinlicher Mechanismus ist dabei die Inhibition von Glukosetransportmolekülen (GLUT4) (Murata 2002, Noor 2002). Unter Umständen tragen auch Störungen der Insulinfreisetzung zur gestörten Glukosehomeostase bei (Koster 2003). Andere Mechanismen, z. B. eine beeinträchtigte Glukosephosphorylierung können während der Entwicklung lipodystropher Veränderungen hinzukommen (Behrens 2002). Die periphere Insulinresistenz trägt möglicherweise auch zu einer weiteren Erhöhung des Ruhe­energie­umsatzes bei.

HIV und Wirtsfaktoren

Zahlreiche Studien haben zusätzliche Veränderungen bei Patienten mit Lipodystrophie-Syndrom beschrieben, die pathogenetisch vermutlich relevant, jedoch ursächlich noch nicht genau zugeordnet sind (Addy 2003). So korrelierten die Konzentrationen von Adiponektin und Leptin, zwei von Adipozyten freigesetzten Substanzen, in zahlreichen Studien mit Parametern der Fettverteilungsstörungen und des Glukose- und Fettmetabolismus (v. a. Hypoadiponektinämie und Hypoleptinämie bei Lipoatrophie). Eine Hypoadiponektinämie könnte als primärer Faktor zur Lipodystrophie und Insulinresistenz beitragen. Auch für Konzentrationen von TNFα, oder die Genexpression von PPAR-γ, PPAR-γ co-activator 1 (PGC-1), IL-6, und CD45 sind Veränderungen im Blut oder Fettgewebe von Lipodystrophie-Patienten beschrieben worden (Kannisto 2003, Lihn 2003). Faktoren, die den Medikamentenmetabolismus beeinflussen (Domingo 2011) und weitere genetische Prädispositionen in pathogenetisch plausiblen und anderen Genen (Montes 2010, Pinti 2010, Wangsomboonsiri 2010) scheinen ebenfalls beizutragen.

Diagnostik

Über die Frage, welche metabolischen Parameter wie häufig und vor allem mit welcher Konsequenz bei HIV-Patienten gemessen werden sollen, gehen die Auffassungen auseinander. Die Diagnose basiert daher im klinischen Alltag meist auf den Symptomen und Beschreibungen der Patienten. Je schlimmer und rascher die Veränderungen, desto leichter die Diagnose. Dies mag für den klinisch erfahrenen HIV-Behandler oft ausreichen, für die Planung und Interpretation klinischer Studien ist es jedoch fatal. Überdies entwickelt sich das Lipodystrophie-Syndrom oft als ein schleichender Prozess, der schon lange vor klinischen Symptomen begonnen hat. Auch gibt es keine objektiven Methoden, die unzweifelhaft die Diagnose erlauben – zu groß sind interindividuelle Schwankungen im Hinblick auf eine „normale“ Verteilung von peripherem und zentralem Fettgewebe. Dennoch kann regionales Fett mittels „dual energy x-ray absorptiometry“ (DEXA), CT, MRT oder Sonografie bestimmt werden. Mit diesen Methoden sind Veränderungen der Fettverteilung im Vergleich zu Kontrollgruppen schon messbar, bevor sie klinisch manifest werden. Einfacher – aber auch ungenauer – sind anthropometrische Methoden wie Messungen des Taillenumfangs (waist circumference) oder des Taillen-Hüft-Quotienten (waist-to-hip ratio).

Bildgebende Techniken reichen von sagittalen Scans des Abdomens oder der Extremitäten bis hin zu komplexen dreidimensionalen Rekonstruktionen. Sie sind oft nicht verfügbar, technisch aufwendig, teilweise sehr kostspielig und für die Diagnose des Lipodystrophie-Syndroms nicht standardisiert. Die DEXA hat sich z. B. in epidemiologischen Studien als wertvoll für die Messung des Extremitätenfetts erwiesen, kann jedoch am Stamm nicht zwischen subkutanem und viszeralem Fett unterscheiden. Sie misst Knochen, Muskeln und Fettgewebe aufgrund ihrer unterschiedlichen Dichten bzw. Strahlendurchlässigkeit. Zusammenfassend sind DEXA, CT und MRT bis auf Ausnahmesituationen (atypische Fettpolster wie z. B. Stiernacken oder zur Differentialdiagnose raumfordernder maligner Prozesse oder Infektionen etc.) nur in klinischen Studien sinnvoll. Eine Messung der Körperzusammensetzung durch eine Bioimpedanzanalyse ist für die Diagnose von Fettverteilungsstörungen ungeeignet.

Mit Hilfe einiger der genannten bildgebenden Methoden hat eine große internationale Multicenterstudie Kriterien zur Definition des Lipodystrophie-Syndroms zusammengefasst (Carr 2003). Dieses Modell ist jedoch vorwiegend für wissenschaftliche Studien sinnvoll (siehe auch www.med.unsw.edu.au/nchecr). In Phase II- und III-Studien für neue Medikamentenkombinationen ist es heute üblich, in einer Auswahl von Patienten mittels DEXA den Verlust an peripherem Fettgewebe zu quantifizieren und kategorisieren (10 % oder 20 % Verlust), um das „Lipoatrophie-Potential“ einer Therapie einzuschätzen.

Patienten sollten routinemäßig auf kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Rauchen, arteriellen Hypertonus, Adipositas und Diabetes mellitus befragt bzw. untersucht werden. Wichtig ist, auch die Familienanamnese zu berücksichtigen. Für die aussagekräftige Messung von Triglyzeriden und Cholesterin sollte der Patient nüchtern sein (minimal 8 Stunden nach letzter Nahrungsaufnahme). Sie ist vor Therapiebeginn und mindestens alle ca. 6 Monate nach Beginn der ART zu empfehlen. Bei persistierender Hypercholesterinämie sollten LDL und HDL bestimmt werden (www.eacs.eu).

Die Nüchternglukose sollte routinemäßig bei allen HIV-Patienten bestimmt werden. Ein oraler Glukosetoleranztest (OGTT) ist ein adäquates Verfahren zur Messung einer Insulinresistenz oder Glukosetoleranzstörung. Er erscheint angebracht bei Verdacht auf periphere Insulinresistenz wie z. B. bei Adipositas (BMI > 27 kg/m²), früherem Gestationsdiabetes oder Nüchternglukosewerten zwischen 110 und 126 mg/dl („impaired fasting glucose“). Screening von HbA1c-Werten sind deutlich weniger verlässlich als bei seronegativen Patienten (Kim 2009, Eckhardt 2011).

Die Diagnose eines Diabetes mellitus ergibt sich bei einer Nüchternglukose über 126 mg/dl, bei Glukosewerten über 200 mg/dl unabhängig von der Nahrungsaufnahme oder einem 2-Stunden-Wert im OGTT von über 200 mg/dl. Immer sollten auch andere auslösende bzw. verstärkende Faktoren einer Dyslipidämie und/oder Insulinresistenz berück­sichtigt werden (Alkohol, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Nieren- und Leber­erkran­kungen, Hypogonadismus, Begleitmedikation wie z. B. Steroide, Betablocker, Thiaziddiuretika etc.).

Therapie

Die bisherigen Versuche, die körperlichen Veränderungen z. B. durch Therapie­umstellung zu verbessern oder gar rückgängig zu machen, waren nur eingeschränkt erfolgreich. Besonders der periphere Fettverlust scheint therapieresistent zu sein, Besserungen zeigen sich oft erst nach Monaten bis Jahren. Die metabolischen Veränderungen ließen sich dagegen eher günstig beeinflussen (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Therapeutische Option bei HIV-assoziierter Lipodystrophie und metabolischen Komplikationen

Allgemeine Maßnahmen (Diät, körperliche Betätigung, Nikotinentwöhnung) Umstellung der ART – Ersatz des Proteaseinhibitors, Ersatz des Thymidinanalogons Statine, z. B. Atorvastatin (Sortis®) oder Pravastatin (Pravasin®) Fibrate, z. B. Gemfibrozil (Gevilon®) oder Bezafibrat (Cedur®) Metformin (z. B. Glucophage®) Glitazone (z. B. Pioglitazon®) Rekombinante humane Wachstumshormone (z. B. Serostim®) oder Analoga (z. B. Tesamorelin®) Chirurgische Maßnahmen

Der klinische Nutzen einer lipidsenkenden oder insulinsensitivierenden Therapie für Patienten mit HIV-assoziierter Lipodystrophie ist durch die derzeitige Studienlage nicht belegt. Aktuelle Therapieempfehlungen sind von der Europäischen AIDS-Gesellschaft (EACS) präsentiert worden und im Internet verfügbar (www.eacs.eu). Prinzipiell sollten alle kardiovaskulären Risikofaktoren (arterieller Bluthochdruck, Glukose- und Lipidstoffwechsel) berücksichtigt und ggf. behandelt werden.

Es empfiehlt sich bei jedem Patienten vor und 6 Monate nach der Einleitung oder Umstellung einer ART ein Profil aus mindestens Cholesterin, HDL und Triglyzeriden (nüchtern), wenn möglich auch mit LDL. Die zusätzliche Ermittlung von Risikofaktoren ist wichtig für die therapeutischen Überlegungen und immer sollten auch nicht-medikamentöse Therapieversuche unternommen werden

Zu den Risikofaktoren zählen Zigarettenkonsum, arterieller Bluthochdruck (≥ 140 mm Hg) oder antihypertensive Therapie, HDL < 40 mg/dl, KHK in der Familienanamnese (männlicher Verwandter ersten Grades < 55 Jahre, weiblicher Verwandter ersten Grades < 65 Jahre) und Alter (> 45 Jahre für Männer, > 55 Jahre für Frauen). Ab einem HDL von mindestens 60 mg/dl kann ein Risikofaktor abgezogen werden. Es lässt sich nun ein 10-Jahres Risiko basierend auf den Daten Framingham Heart Study kalkulieren (http://hin.nhlbi.nih.gov/atpiii/calculator.asp).

Wenn dieses Risiko über 20 % liegt, sollte eine Ernährungsanpassung und Bewegungstherapie bzw. die Umstellung der ART erwogen werden. Liegt eine KHK bzw. ein Diabetes mellitus Typ 2 vor, ist darüber hinaus eine lipidsenkende Therapie zu empfehlen. Die aktuellen EACS-Guidelines (EACS 2011) empfehlen Gesamtcholesterinwerte von < 190 mg/dl (< 5 mmol/l) als Standard, optimal wären für Patienten mit KHK oder Diabetes Werte < 155 mg/dl (< 4 mmol/l). Für das LDL-Cholesterin sollten gewöhnlich Werte < 115 mg/dl (< 3 mmol/l) bzw. im besten Fall bei Patienten mit KOK oder Diabetes von < 80 mg/dl (< 2 mmol/l) erreicht werden.

Allgemeine Maßnahmen

Diätetische Maßnahmen werden allgemein als erste Therapieoption der Hyperlipidämie empfohlen, und zwar vor allem bei Hypertriglyzeridämie). Sie sollten möglichst auch jede medikamentöse Lipidsenkung begleiten. Dazu gehört z. B. die Reduktion des Fettanteils an der Gesamtkalorienaufnahme auf 25-35 %, sowie die Reduktion bzw. Vermeidung von Alkohol und Fruchtsäften (schnellresorbierbare Zucker). Eine Ernährungsberatung des Patienten und ggf. der Lebenspartner ist erstrebenswert, insbesondere für Patienten mit extremer Hypertriglyzeridämie (> 1.000 mg/dl) wegen der Gefahr einer Pankreatitis (v.a. bei positiver Anamnese oder weiteren Risikofaktoren). Zu den weiteren Maßnahmen zählen der Ersatz von tierischen Fetten durch Omega-3 gesättigte Fettsäuren wie zum Beispiel aus Fischölprodukten (De Truchis 2007), oder mehrfach ungesättigte Fettsäuren wie in Olivenöl. Regelmäßige körperliche Aktivität kann sich günstig auf Triglyzeride, Insulinresistenz und evtl. auch abnormale Fettverteilung auswirken und ist unbedingt zu empfehlen. Regelmäßiges körperliches Ausdauertraining, kombiniert mit einer Ernährungsumstellung, reduzierte bei HIV-Patienten die Cholesterin- und Triglyzeridwerte um 11-18 % bzw. 25 % (Barrios 2002, Driscoll 2004). Nikotinabusus ist zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos strikt zu vermeiden und bei HIV-Patienten effektiv (Petoumenos 2010).

Spezifische Maßnahmen

Da PIs eine bedeutende Ursache für die metabolischen Nebenwirkungen sind, liegt es nahe, sie gegen alternative antiretrovirale Medikamente auszutauschen. Tatsächlich hat der Wechsel auf Kombinationen aus drei NRTIs oder 2 NRTIs plus 1 NNRTI in einigen sogenannten „Switch-Studien“ eine Verbesserung (selten Normalisierung) von Serumlipiden und/oder Insulinresistenz gebracht (siehe Kapitel Antiretrovirale Therapie). Die lipodystrophen Veränderungen zeigten sich dagegen klinisch auch nach Monaten meist unbeeinflusst oder nur wenig gebessert, und nur in der bildgebenden Diagnostik ergaben sich leichte Verbesserungen. Am erfolgreichsten scheint der Ersatz von D4T durch z. B. Tenofovir oder Abacavir (Moyle 2006) bzw. eine Therapie ganz ohne NRTIs zu sein (Tebas 2009). Die Gabe von Uridine (NucleomaxX^®) hatte keinen günstigen Einfluss bei Patienten mit Lipoatrophie (McComsey 2010). Die günstigsten metabolischen Verbesserungen mit Rückgang der Hyperlipidämie und Insulinresistenz zeigten sich bei einem Wechsel zu Nevirapin bzw. dem Ersatz von D4T in der Therapiekombination mit Abacavir oder Tenofovir. Auch innerhalb der Gruppe der PIs sind Umstellungen möglich, bei einer ausgeprägten Hyperlipidämie z. B. auf Atazanavir, ohne dass man ein virologisches Versagen von zuvor effektiv behandelten Patienten befürchten müsste (Moebius 2005, Mallolas 2009). Diese Wechseloptionen sind jedoch nicht immer erfolgreich und können nicht generell empfohlen werden. Die Entscheidung dazu muss im Hinblick auf die antiretrovirale Vortherapie, Viruslast und Resistenzsituation sowie den klinischen Wert des angestrebten „metabolischen Zieles“ individuell abgewogen werden. So war in nahezu allen Switch-Studien eine mehrmonatige Virussuppression wesentliche Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie.

HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren (Statine) sind in Pilotstudien erfolgreich zusammen mit Ernährungs­umstellungen bei HIV-Patienten v.a. mit Hyper-cholesterinämie eingesetzt worden. Aufgrund gemeinsamer Metabolisierungswege von PIs (sowie Itraconazol, Erythromycin, Diltiazem u.v.a.m.) und vieler Statine über das Cytochrom P450 3A4 sind jedoch unerwünschte Medikamentenwirkungen (Leber- und Muskelenzym­erhöhungen etc.) durch einen massiven Anstieg der Statinspiegel möglich. Begrenzte pharmako­kinetische Studien empfehlen den vorsichtigen Einsatz von z. B. täglich 10 mg Atorvastatin (Sortis^®), 20 mg Pravastatin (Pravasin^®) oder 40 mg Fluvastatin (Locol^®). Die Dosis kann vorsichtig gesteigert werden, was effektiver zu sein scheint als das Ersetzen eines PIs (Calza 2005). Dagegen sollten Lovastatin (Mevinacor^®) und Simvastatin (Zocor^®) nicht zusammen mit PIs eingenommen werden. Statine bieten sich bei hohen LDL-Werten oder erhöhten Non-LDL-Werten und Triglyzeriden zwischen 200-500 mg/dl an (Stein 2004). Sie haben auch einen moderaten Effekt auf erhöhte Triglyzeride und sind bei kombinierten Hyperlipidämien indiziert. Pravastatin hatte in einer Studie sogar einen günstigen Effekt auf das periphere Fettgewebe (Mallon 2006). Ezetemib (Ezetrol^®) soll zusammen mit Pravastatin einer offenen Studie zufolge einen günstigen Effekt auf das LDL haben (Negredo 2006). Ein negativer Einfluss auf die Resorption von Nevirapin und Lopinavir wurde nicht beobachtet, aber die Interaktion von Ezetemib ist sicher noch in größeren prospektiven Studien zu untersuchen.

Fibrate wie Gemfibrozil (Gevilon^® 600 mg zweimal täglich) oder Bezafibrat (Cedur^® 200 mg zweimal täglich) senken vor allem die Triglyzeride (Rao 2004, Badiou 2004, Miller 2002). Sie sollten vor allem bei exzessiver Hypertriglyzeridämie (>1000 mg/dl) eingesetzt werden, wenn konservative Maßnahmen nicht ausreichen. Die Erfahrungen bei ART-assoziierten Dyslipidämien sind ähnlich limitiert wie für Statine. Unter Fibraten kann man bei HIV-Patienten mit einer Senkung der Triglyzeride von bis zu 50 % rechnen (Calza 2003, Calza 2005). Je höher die Ausgangswerte, desto ausgeprägter die Senkung. Interaktionen über das Cytochromsystem sind nicht zu erwarten, wohl aber überschneidende Nebenwirkungen mit Statinen, weshalb die Kombination Gefahren birgt (Rhabdomyolyse, Lebertoxizität).

Nikotinsäure wird für die Erstlinientherapie bei HIV-Patienten und besonders solchen mit Lipoatrophie nicht empfohlen, da sie eine Insulinresistenz verursachen oder verschlimmern kann (Gerber 2004).

Metformin (Glucophage^®, 2 x 500-750 mg täglich) ist in zwei Studien zum Lipodystrophie-Syndrom eingesetzt worden. Es zeigte einen positiven Effekt auf Insulinresistenz sowie eine tendenzielle Reduktion des intraabdominalen (aber auch subkutanen) Fettgewebes. Außerdem kann es zusammen mit Ausdauertraining die muskuläre Verfettung rückgängig machen (Driscoll 2004).

Thiazolidine wie z. B. Rosiglitazone (Avandia^®) oder Pioglitazone (Actos^®) erhöhen über eine Stimulation des PPAR-γ u. a. die Insulinsensitivität. Studien zum Einsatz bei HIV-Patienten zeigten positive Effekte auf die Insulinresistenz, jedoch negative Einflüsse auf die Serumlipide und eher widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich einer Besserung der Fettverteilungsstörung (Sutinen 2003, Carr 2004, Hadigan 2004, Cavalcanti 2005, Sheth 2010). Lediglich Pioglitazone führte in einer Studie zur peripheren Fettvermehrung und hatte keinen negativen Einfluss auf die Lipide (Slama 2008). Einen mittels DEXA messbaren Zuwachs des Fettgewebes ließ sich unter Rosiglitazone nur zeigen, wenn Thymidinanaloga nicht mehr weiter verabreicht wurden (El Bejjani 2009). Klinisch evidente Verbesserungen der Lipoatrophie sind vielleicht erst über einen längeren Beobachtungszeitraum nachzuweisen. Zu denken gibt auch, dass Rosiglitazone die Bioverfügbarkeit von Nevirapin, nicht aber von Efavirenz oder Lopinavir verringert (Oette 2005). Derzeit können Thiazolidine nicht generell für die Behandlung der Lipoatrophie empfohlen werden, sollten ggf. aber bei diabetischen Patienten berücksichtigt werden.

Rekombinante humane Wachstumshormone (HGH, z. B. Serostim^®, 4-6 mg/d s.c.) sind in verschiedenen Studien über 8-12 Wochen erfolgreich zur Reduktion ausgeprägter viszeraler Fettansammlungen getestet worden. Leider waren die Effekte nach Absetzen nicht von Dauer. Daten zu einer Erhaltungstherapie mit niedrigeren Dosen liegen noch nicht vor (Kotler 2004). Mögliche Nebenwirkungen sind Arthralgien, Ödeme, periphere Insulinresistenz und Hyperglykämien. In weiteren Studien hat sich die Gabe von rekombinantem „growth hormone releasing hormone“ (Tesamorelin^®) als effektiv und nebenwirkungsärmer erwiesen (Falutz 2007). In den USA ist es mittlerweile zur Behandlung der viszeralen Fettakkumulation von der FDA zugelassen worden.

Chirurgische Interventionen (z. B. Fettabsaugung) sind bei lokaler subkutaner Fettakkumula­tion erfolgversprechend, jedoch sind Rezidive und operative Sekundärkomplikationen nicht selten (Guaraldi 2011). Plastische Eingriffe zur Korrektur der fazialen Lipoatrophie mit recht kostspieligen Injektionen von Polylaktat, Polyvinyl-Gel oder autologen Fettzellen (wenn ausreichend vorhanden) wurden durchgeführt (Guaraldi 2005, Mest 2004, Casavantes 2004, Behrens 2008). Die meist viermalige Unterspritzung mit poly-L-lactic acid (New-Fill^®) bei ausgeprägter Lipoatrophie im Gesicht wurde in mehreren Studien an über 200 Patienten untersucht (Lafaurie 2003, Valantin 2003) und hat aufgrund ihrer Erfolgsrate eine Zulassung von der FDA für die Behandlung der fazialen Lipoatrophie erhalten (Sculptra^®). Nach den Ergebnissen der Ultrasonografie und der Befragung der Patienten in diesen Studien scheint diese Methode für einige eine erfolgversprechende Option zu sein. Sie gehört allerdings in erfahrene Hände, um negative Langzeitergebnisse zu vermeiden.

Literatur

Addy CL, Gavrila A, Tsiodras S, et al. Hypoadiponectinemia is associated with insulin resistance, hypertriglyceridemia, and fat redistribution in HIV–infected patients treated with HAART. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:627-36.

Badiou S, Merle De Boever C, Dupuy AM, et al. Fenofibrate improves the atherogenic lipid profile and enhances LDL resistance to oxidation in HIV-positive adults. Atherosclerosis 2004; 172: 273-279.

Barrios A, Blanco F, Garcia-Benayas T, et al. Effect of dietary intervention on highly active antiretroviral therapy-related dyslipemia. AIDS 2002; 16: 2079-2081.

Behrens GMN. Treatment option for lipodystrophy in HIV-positive patients. Expert Opin Pharmacother 2008; 9:39-52.

Behrens G, Dejam A, Schmidt H, et al. Impaired glucose tolerance, beta cell function and lipid metabolism in HIV patients under treatment with protease inhibitors. AIDS 1999; 13:F63-70.

Behrens GM, Reiss P. Abacavir and cardiovascular risk. Curr Opin Infect Dis 2010;23:9-14.

Behrens GM, Stoll M, Schmidt RE. Lipodystrophy syndrome in HIV infection: what is it, what causes it and how can it be managed? Drug Saf 2000; 23:57-76.

Behrens GMN, Boerner AR, Weber K, et al. Impaired glucose phosphorylation and transport in skeletal muscle causes insulin resistance in HIV-1 infected patients with lipodystrophy. J Clin Invest 2002; 110:1319-1327.

Behrens GMN. Cardiovascular risk and body-fat abnormalities in HIV-infected adults. N Engl J Med 2005; 352:1721-1722.

Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss, P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet 1999; 354:1112-1115.

Calza L, Manfredi R, Chiodo F. Statins and fibrates for the treatment of hyperlipidaemia in HIV-infected patients receiving HAART. AIDS 2003; 17: 851-859.

Calza L, Manfredi R, Chiodo F. Comparison between switching therapy from protease inhibitors to a NNRTI and lipid-lowering therapy with pravasin or bezafibrate for the management of HAART-related dyslipidemia. Abstract 859, 12^th CROI 2005, Boston.

Capeau J, Bouteloup V, Raffi F et al. Diabetes Mellitus in Treated HIV-infected Patients: Incidence over 10 Years in 1046 patients from the ANRS CO8 APROCO-COPILOTE Cohort. Abstract 850, 18^th CROI 2011, Boston.

Carr A, Emery S, Law M, Puls R, Lundgren JD, Powderly WG. An objective case definition of lipodystrophy in HIV-infected adults: a case-control study. Lancet 2003; 361:726-35.

Carr A, Law M. An objective lipodystrophy severity grading scale derived from the Lipodystrophy Case Definition Score. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 33:571-576.

Carr A, Samaras K, Burton S, et al. A syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS 1998; 12:F51-8.

Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, et al. Diagnosis, prediction, and natural course of HIV-1 protease-inhibitor-associated lipodystrophy, hyperlipidaemia, and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet 1999; 353:2093-9.

Carr A, Workman C, Carey D, et al. No effect of rosiglitazone for treatment of HIV-1 lipoatrophy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004; 363:429-38.

Casavantes LC, Gottlieb M. Bio-Alcamid, a high-volume injectable posthesis for facial reconstruction in HIV-related lipoatrophy: a report on 100 patients. Antivir Ther 2004; 9:L37.

Cavalcanti R, Kain K, Shen S, Raboud J, Walmsley S. A randomized placebo controlled trial of rosoglitazone for the treatment of HIV lipodystrophy. Abstract 854, 12^th CROI 2005, Boston.

Currier JS, Kendall MA, Zackin R, et al. Carotid artery intima-media thickness and HIV infection: traditional risk factors overshadow impact of protease inhibitor exposure. AIDS 2005; 19: 927-33.

D:A:D Study Group. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitor and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a mulit-cohort collaboration. Lancet 2008; 371: 1417-26.

d’Arminio A, Sabin CA, Phillips AN, et al. Cardio- and cerebrovascular events in HIV-infected persons. AIDS 2004; 18: 1811-1817.

Ding X, Andraca-Carrera E, Cooper C et al. No Association of Myocardial Infarction with ABC Use: An FDA Meta-analysis. Abstract 808, 18^th CROI 2011, Boston.

Domingo P, Cabeza MC, Pruvost A et al. Association of thymidylate synthase genep olymorphisms with stavudine triphosphate intracellular levels and lipodystrophy. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55:1428-35.

DeJesus E, Cohen C, Lennox J, et al. Metabolic profiles and body composition changes in treatment-naive HIV-infected patients treated with raltegravir 400 mg twice-daily vs efavirenz 600 mg each bedtime combination therapy: 96-week follow-up. Abstract 720, 17^th CROI 2010b, San Francisco

De Truchis P, Kirstetter M, Perier A, et al. Reduction in triglyceride level with N-3 polyunsaturated fatty acids in HIV-infected patients taking potent antiretroviral therapy: a randomized prospective study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007; 44: 278-85.

Driscoll SD, Meininger GE, Lareau MT, et al. Effects of exercise training and metformin on body composition and cardiovascular indices in HIV-infected patients. AIDS 2004, 18: 465-473.

EACS. European Guidelines for HIV infected adults in Europe. Non-infectious co-morbidities in HIV http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp (accessed May 2011).

Eckhardt B, Holzman R, Kwan C, Baghdadi J, Aberg J. Glycated Hemoglobin A1C as screening for diabetes mellitus in HIV-infected Individuals. Abstract 849, 18^th CROI 2011, Boston.

El Bejjani D, Tungsiripat  M, Rizk N, et al. Rosiglitazone improves lipoatrophy in patients receiving thymidine-sparing regimens. Abstract 42LB, 16^th CROI 2009, Montreal.

El Sadr WM, Lundgren JD, Neaton JD, et al. CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment. N Engl J Med; 2006; 355:2283-2296.

Falutz J, Allas S, Blot K, et al. Metabolic effects of a growth hormone-releasing factor in patients with HIV. N Engl J Med 2007; 357:2359-70.

Friis-Moller N, Sabin CA, et al. for the Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD) Study Group.Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 349: 1993-2003

Friis-Moller N, Reiss P, El-Sadr W, et al. Class of antiretroviral drugs and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med. 2007; 356:1723-35.

Gan SK, Samaras K, Thompson CH, et al. Altered myocellular and abdominal fat partitioning predict disturbance in insulin action in HIV protease inhibitor-related lipodystrophy. Diabetes 2002; 51:3163-9.

Garrabou G, López S, Morén C et al. Mitochondrial damage in adipose tissue of untreated HIV-infected patients. AIDS. 2011; 25:165-70.

Gerber MT, Mondy KE, Yarasheski KE, et al. Niacin in HIV-infected individuals with hyperlipidemia receiving potent antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004; 39: 419-25.

Grinspoon S, Carr A. Cardiovascular risk and body-fat abnormalities in HIV-infected adults. N Engl J Med 2005; 352:48-62.

Grunfeld C, Saag M, Cofrancesco J Jr et al. Study of Fat Redistribution and Metabolic Change in HIV Infection (FRAM). Regional adipose tissue measured by MRI over 5 years in HIV-infected and control  participants indicates persistence of HIV-associated lipoatrophy. AIDS 2010; 24:1717-26.

Grunfeld C et al. HIV infection is an independent risk factor for atherosclerosis similar in magnitude to traditional cardiovascular disease risk factors. Abstract 146, 16^th CROI 2009, Montreal.

Guaraldi G, Fontdevila J, Christensen LH et al. Surgical correction of HIV-associated facial lipoatrophy. AIDS. 2011; 25:1-12.

Guaraldi G, Orlando G, De Fazio D, et al. Comparison of three different interventions for the correction of HIV-associated facial lipoatrophy: a prospective study. Antivir Ther 2005; 10: 753-9.

Hadigan C, Yawetz S, Thomas A, et al. Metabolic effects of rosiglitazone in HIV lipodystrophy: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med  2004; 140:786-94.

Hasse B, Ledergerber B, Egger M et al. Aging and Non-HIV-associated Co-morbidity in HIV+ Persons: The SHCS. Abstract 792, 18^th CROI 2011, Boston.

Haubrich RH, Riddler S, Dirienzo G, et al. Metabolic outcomes in a randomized trial of nucleoside, nonnucleoside and protease inhibitor-sparing regimens for initial HIV treatment. AIDS 2009, May 4. [Epub ahead of print]

Hicks CB, Cahn P, Cooper DA, et al. Durable efficacy of tipranavir-ritonavir in combination with an optimised background regimen of antiretroviral drugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients at 48 weeks in the RESIST studies: an analysis of combined data from two randomised open-label trials. Lancet 2006; 368: 466-75.

Holmberg SD, Moorman AC, Williamson JM, et al. Protease inhibitors and cardiovascular outcomes in patients with HIV-1. Lancet 2002; 360:1747-8.

Hsue PY, Giri K, Erickson S, et al. Clinical features of acute coronary syndromes in patients with human immunodeficiency virus infection. Circulation 2004; 109: 316-319.

John M, Nolan D, Mallal S. Antiretroviral therapy and the lipodystrophy syndrome. Antivir Ther 2001; 6:9-20.

Kannisto K, Sutinen J, Korsheninnikova E, et al. Expression of adipogenic transcription factors. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator, IL-6, and CD45 in subcutaneous adipose tissue in lipodystrophy associated with highly active antiretroviral therapy. AIDS 2003; 17:1753-62.

Kim PS, Woods C, Georgoff P, Crum D, Rosenberg A, Smith M, Hadigan C. A1C underestimates glycemia in HIV infection. Diabetes Care. 2009; 32:1591-3.

Klein D, Leyden W, Xu L et al. Contribution of Immunodeficiency to CHD: Cohort Study of HIV⁺ and HIV^– Kaiser Permanente Members. Abstract 810, 18^th CROI 2011, Boston.

Koster JC, Remedi MS, Qiu H, Nichols CG, Hruz PW. HIV protease inhibitors acutely impair glucose-stimulated insulin release. Diabetes 2003; 52:1695-1700.

Kotler DP, Muurahainen N, Grunfeld C, et al. Effects of growth hormone on abnormal visceral adipose tissue accumulation and dyslipidemia in HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35: 239-52.

Lafaurie M, Dolivo M, Boulu D, et al. Treatment of facial lipoatrophy with injections of polylactic acid in HIV-infected patients. Abstract 720, 10^th CROI 2003; Boston.

Lang S, Mary-Krause M, Cotte L et al. Impact of individual antiretroviral drugs on the risk of myocardial infarction in human immunodeficiency virus-infected patients: a case-control study nested within the French Hospital Database on HIV ANRS cohort CO4. Arch Intern Med. 2010; 170:1228-38.

Liang JS, Distler O, Cooper DA, et al. HIV protease inhibitors protect apolipoprotein B from degradation by the proteasome: A potential mechanism for protease inhibitor-induced hyperlpidemia. Nat Med 2001; 7:1327-1331.

Lihn AS, Richelsen B, Pedersen SB, et al. Increased expression of TNFα, IL-6, and IL-8 in HIV-associated lipodystrophy syndrome. Implications for reduced expression and plasma levels of adiponectin. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 86: E8-13.

Mallal SA, John M, Moore CB, James IR, McKinnon EJ. Contribution of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors to subcutaneous fat wasting in patients with HIV infection. AIDS 2000; 14:1309-16.

Mallolas J, Podzamczer D, Milinkovic A, et al. Efficacy and safety of switching from boosted lopinavir to boosted atazanavir in patients with virological suppression receiving a LPV/r-containing HAART: the ATAZIP study. J AIDS 2009; 51: 29-36.

Mallon PWG, Miller J, Cooper DA, Carr A. Prospective evaluation of the effects of antiretroviral therapy on body composition in HIV-1-infected men starting therapy. AIDS 2003; 17:971-79.

Mallon PW, Miller J, Kovacic JC, et al. Effect of pravastatin on body composition and markers of cardiovascular disease in HIV-infected men–a randomized, placebo-controlled study. AIDS 2006; 20: 1003-10.

Mallon PWG, Unemori P, Sedwell R, et al. In vivo nucleoside reverse transcriptase inhibitors alter expression of both mitochondrial and lipid metabolism genes independent of HIV infection. Antivir Ther 2004; 9:L11.

Mary-Krause M, Cotte L, Simon A, et al. Increased risk of myocardial infarction with duration of protease inhibitor therapy in HIV-infected men. AIDS 2003; 17:2479-86.

McComsey GA, Walker UA, Budhathoki CB, et al.  Uridine supplementation in the treatment of HIV lipoatrophy: results of ACTG. AIDS 2010; 24:2507-15.

Meininger G, Hadigan C, Laposata M, et al. Elevated concentrations of free fatty acids are associated with increased insulin response to standard glucose challenge in human immunodeficiency virus-infected subjects with fat redistribution. Metabolism 2002; 51:260-266.

Mest DR, Humble G. Safety and efficacy of intradermal poly-L-lactic acid (Sculptra^TM) injections in patients with HIV-associated facial lipoatrophy. Antivir 2004; 9:L36.

Miller J, Brown D, Amin J, et al. A randomized, double-blind study of gemfibrozil for the treatment of protease inhibitor-associated hypertriglyceridaemia. AIDS 2002; 16: 2195-2200.

Möbius U, Lubach-Ruitman M, Castro-Frenzel B, et al. Switching to atazanavir improves metabolic disorders in patients with severe hyperlipidemia. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 39:174-180.

Montes ML, Pulido F, Barros C, et al. Lipid disorders in antiretroviral-naive patients treated with lopinavir/ritonavir-based HAART: frequency, characterization and risk factors. J Antimicrob Chemother 2005; 55: 800-4.

Montes AH, Valle-Garay E, Suarez-Zarracina T et al. The MMP1 (-16071G/2G) single nucleotide polymorphism associates with the HAART-related lipodystrophic syndrome. AIDS 2010; 24:2499-506.

Moyle GJ, Sabin CA, Cartledge J, et al. A randomized comparative trial of tenofovir DF or abacavir as replacement for a thymidine analogue in persons with lipoatrophy. AIDS 2006; 20: 2043-50.

Murata H, Hruz PW, Mueckler M. Indinavir inhibits the glucose transporter isoform Glut4 at physiologic concentrations. AIDS 2002; 16:859-863.

Negredo E, Molto J, Puig J, et al. Ezetimibe, a promising lipid-lowering agent for the treatment of dyslipidaemia in HIV-infected patients with poor response to statins. AIDS 2006; 20: 2159-64.

Nolan D, John M, Mallal S. Antiretroviral therapy and the lipodystrophy syndrome, part 2: concepts in aetiopathogenesis. Antivir Ther 2001; 6:145-60.

Noor MA, Lo JC, Mulligan K, et al. Metabolic effects of indinavir in healthy HIV-seronegative men. AIDS 2001; 15:F11-F18.

Noor MA, Seneviratne T, Aweeka FT, et al. Indinavir acutely inhibits insulin-stimulated glucose disposal in humans: a randomized, placebo-controlled study. AIDS 2002; 16:F1-F8.

Oette M, Kurowski M, Feldt T, et al. Impact of rosiglitazone treatment on the bioavailability of antiretroviral compounds in HIV-positive patients. J Antimicrob Chemother 2005; 56:416-419.

Petoumenos K, Worm S, Reiss P, et al. Rates of cardiovascular disease following smoking cessation in patients with HIV infection: results from the D:A:D study. Abstract 124, 17^th CROI 2010, San Francisco

Pinti M, Gibellini L, Guaraldi G et al.  Upregulation of nuclear-encoded mitochondrial LON protease in HAART-treated HIV-positive patients with lipodystrophy: implications for the pathogenesis of the disease. AIDS 2010;24:841-50.

Randell PA, Jackson AG, Zhong L, Yale K, Moyle GJ. The effect of tenofovir disoproxil fumarate on whole-body insulin sensitivity, lipids and adipokines in healthy volunteers. Antiviral Therapy 2010; 15:227-233

Rao A, D’Amico S, Balasubramanyam A, Maldonado M. Fenofibrate is effective in treating hypertriglyceridemia associated with HIV lipodystrophy. Am J Med Sci 2004; 327: 315-318.

Schambelan M, Benson CA, Carr A, et al. Management of metabolic complications associated with antiretroviral therapy for HIV-1 infection: recommendations of an International AIDS-Society-USA panel. J AIDS 2002; 31:257-275.

Sekhar RV, Jahoor F, White AC, et al. Metabolic basis of HIV-lipodystrophy syndrome. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;283:E332-7.

Sheth SH, Larson RJ. The efficacy and safety of insulin-sensitizing drugs in HIV-associated lipodystrophy syndrome: a meta-analysis of randomized trials. BMC Infect Dis 2010;10:183.

Slama L, Lanoy E, Valentin MA, et al. Effect of pioglitazone on HIV-1-related lipodystrophy: a randomized double-blind placebo-controlled trial (ANRS 113). Antivir Ther 2008, 13:67-76.

Stein JH, Merwood MA, Bellehumeur JL, et al. Effects of pravastatin on lipoproteins and endothelial function in patients receiving human immunodeficiency virus protease inhibitors. Am Heart J  2004; 147: E18.

Stein JH, Wu Y, Kawabata H, Iloeje UH. Increased use of lipid-lowering therapy in patients receiving human immunodeficiency virus protease inhibitors. Am J Cardiol 2003, 92: 270-274.

Sutinen J, Hakkinen AM, Westerbacka J, et al. Rosiglitazone in the treatment of HAART-associated lipodystrophy – a randomized double-blinded placebo controlled study. Antivir Ther 2003; 8:199-207.

Tebas P, Zhang J, Hafner R, et al. Peripheral and visceral fat changes following a treatment switch to a non-thymidine analogue or a nucleoside-sparing regimen in HIV-infected subjects with peripheral lipoatrophy: results of ACTG A5110. J Antimicrob Chemother 2009; 63: 998-1005.

Torriani M, Thomas BJ, Barlow RB, Librizzi J, Dolan S, Grinspoon S. Increased intramyocellular lipid accumulation in HIV-infected women with fat redistribution. J Appl Physiol 2006, 100: 609-14.

Valantin MA, Aubron-Olivier C, Ghosn J, et al. Polylactic acid implants (New-Fill) to correct facial lipoatrophy in HIV-infected patients: results of the open-label study VEGA. AIDS 2003; 17: 2471-7.

van der Valk M, Bisschop PH, Romijn JA, et al. Lipodystrophy in HIV-1-positive patients is associated with insulin resistance in multiple metabolic pathways. AIDS 2001; 15:2093-2100.

Wangsomboonsiri W, Mahasirimongkol S, Chantarangsu S et al. Association between HLA-B*4001 and lipodystrophy among HIV-infected patients from Thailand who received a stavudine-containing antiretroviral regimen. Clin Infect Dis 2010; 50:597-604.

Worm S, Kamara A, El-Sadr W, et al. Triglycerides and the risk of myocardial infarction in the D:A:D study. Abstract 127, 17^th CROI 2010b, San Francisco

Worm SW, Sabin C, Weber R, et al. Risk of myocardial infarction in patients with HIV infection exposed to specific individual antiretroviral drugs from the 3 major drug classes: the data collection on adverse events of anti-HIV drugs (D:A:D) study. J Infect Dis 2010b; 201:318-30.

Walli R, Herfort O, Michl GM, et al. Treatment with protease inhibitors associated with peripheral insulin resistance and impaired oral glucose tolerance in HIV-1-infected patients. AIDS 1998; 12:F167-73.